JPS6121529B2 - - Google Patents
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- JPS6121529B2 JPS6121529B2 JP14163379A JP14163379A JPS6121529B2 JP S6121529 B2 JPS6121529 B2 JP S6121529B2 JP 14163379 A JP14163379 A JP 14163379A JP 14163379 A JP14163379 A JP 14163379A JP S6121529 B2 JPS6121529 B2 JP S6121529B2
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、注射用アセチルサリチル酸塩の粉末
製剤に関するものであり、さらに詳しくは、製剤
中にアミノ酢酸を安定化剤として含有することを
特徴とする注射用アセチルサリチル酸塩の粉末製
剤に関する。 アセチルサリチル酸（アスピリン）は鎮痛薬、
解熱薬および抗リウマチ薬として古くから使用さ
れ、近年非ステロイド系抗炎症薬としてリウマ
チ、関節炎、神経痛、筋肉痛などの治療に広く用
いられている。 従来アセチルサリチル酸の投与法としては本品
が水に難溶（約0.3％）であるため現在まで内服
薬として使用されている。しかし内服の場合は胃
液の強い酸性により加水分解を受けてサリチル酸
を形成し、これが胃壁を刺戟するので腸溶錠その
他の製剤上の工夫がなされているが、製剤上の修
飾によつても内服の場合は完全に吸収されず、特
にアスピリン分子の血中濃度は静脈内に投与した
時の約半量でしかない。又、アセチルサリチル酸
を静脈内に投与したときの効果は、同量を経口投
与したときの効果より約４倍高いと云われてい
る。本発明者らはさきにアセチルサリチル酸の投
与法を改善するため注射液の調整に適した誘導体
の製造を企図し、アセチルサリチル酸と塩基性ア
ミノ酸を１：１モル比で結合させて水に易溶（40
％以上）の水溶性塩を得ることに成功した（特開
昭48―56815号）。このアセチルサリチル酸の塩基
性アミノ酸塩（以下アセチルサリチル酸塩とい
う）は水溶液中で不安定なため、注射剤として使
用時まで安定に保持するには粉末の剤形が必要と
される。粉末化の方法は上記公開公報においては
凍結乾燥法および含水アルコール溶液に析出剤を
加える結晶化法により実施されている。 アセチルサリチル酸塩は熱に対しても安定性に
乏しく、このため注射剤として工業的に製造する
際に多くの困難があつた。すなわちアセチルサリ
チル酸塩を注射剤として使用するための加熱によ
る滅菌処理及び乾燥方法において、通常の滅菌法
および乾燥法では多量のアセチルサリチル酸塩の
分解が起こるので、本発明者らはこれらの欠点を
解決するためさきに反応条件を研究し、反応溶
媒、析出剤等の適正なものを選定することによつ
てその製法を完成した（特開昭51―44623）。 かくして本発明者らは、注射用アセチルサリチ
ル酸塩の工業的製法を完成したのであるが、この
ものの粉末製剤は、なお保存安定性にとぼしく、
４℃保存では安定と言えるが、温度の上昇と共に
アセチルサリチル酸が分解してサリチル酸が生成
し、室温における長期保存には不安定であつた。
注射用アセチルサリチル酸塩は、静脈投与のよう
な生体内における早急な効果を期待して製造され
た医薬品であり、その必要時にそなえていつでも
使用できる状態で各病院に備えられていることは
大切なことである。このことは、該製剤が安定性
高く、長期保存に耐えるものであることが要求さ
れる。それにもかかわらず、提供されうる製剤
が、保存にともなつて夾雑物を生成することは、
製剤の副作用の原因ともなり、商品価値の著しい
低下とともに、さらには不良品として商品の無価
値化ともなるものである。 本発明者らは、先にアセチルサリチル酸塩の粉
末製剤の保存安定性の改善のための方策を種々検
討し、その結果、安定剤として塩化カルシウムを
添加することで、より安定な製剤を完成した（特
願昭54―88596）。 この研究と同時に、本発明者らは保存安定性の
別の観点として着色化防止の検討をなした。製品
の着色化は、かならずしもその製品の分解・生理
活性の低下を導くものではないが、何等かの製品
における変性がおこつていることは推測され、商
品の市場価値を低めることになる。そこで本発明
者らは、アセチルサリチル酸塩の粉末製剤の着色
防止法として選ばれた安定剤を添加することで目
的を達成することが可能であることを見い出し本
発明を完成した。 本発明の目的は、アセチルサリチル酸と塩基性
アミノ酸を反応させて得られる注射用アセチルサ
リチル酸塩の粉末製剤においてアミノ酢酸を１〜
15％（W/W）含有することを特徴とする医薬組
成物を提供することである。 本発明のアセチルサリチル酸塩は、特開昭51―
44623、特開昭48―56815等の方法に従つて製造で
きるが、反応に供される塩基性アミノ酸として
は、DL―形のリジンが用いられる。この塩基性
アミノ酸とアセチルサリチル酸との塩は、両者が
１：１のモル比で結合している。 その一般式は、 一般名：DL―リジンモノアセチルサリシレート 分子式：C15H22O6N2 M.W.：326.35 であり、白色の結晶粉末で、臭気はない。その製
造例を以下に示す。 製造例 反応液調製工程 蒸留水（パイロジエン・フリー）100中に、
DL―リジン23.25Kgを加えて溶解させ、活性炭約
600ｇを加えて処理し、主にDL―リジンに由来す
る着色物質を除く。この液に、別に準備した、
アセトン60中にアセチルサリチル酸30Kgを懸濁
した液を加えて混合する。加えたアセチルサリチ
ル酸が澄明に溶解したのち、この反応液を除菌
過して、次の結晶析出槽中に入れる。 結晶析出工程 除菌過した上記の反応液中に、アセトン150
を除菌過して加える。ゆるくかくはんしたの
ち、冷室（０〜６℃）に約20時間静置し、結晶の
種を析出させる。それに、除菌過したアセトン
150を追加して、冷室に24時間静置し結晶を成
長させる。この結晶を無菌的に取する。 洗浄・乾燥工程 取した結晶に、除菌過した90％アセトン水
溶液100を加えて洗浄したのち、更にアセトン
200を用いて洗浄し、含水分を1.0％以下となる
まで通気乾燥して無菌の結晶約33Kgを得る。 製剤は、塩化カルシウムの含有により安定化さ
れたものが好ましく、その調製は清浄にした分注
用容器に安定化剤として塩化カルシウムを適量
（製剤中１％（W/W）以上、好ましくは３〜５％
（W/W）となる量）分注し、後これを150〜180℃
で４時間加熱し、デシケーター（五酸化燐上）ま
たは乾燥箱中で放冷する。室温以下に冷却した塩
化カルシウム入り容器にアセチルサリチル酸塩１
ｇ及び着色防止剤としてグリシン（アミノ酢酸）
を１〜15％（W/W）となる量の割合で無菌的に
バイヤルに分注し、熔封又は巻締して製剤とす
る。この際各製剤成分を粉末状で混合することが
好ましく、例えば無菌のボールミルなどがこのた
めに用いられる。なお各成分の添加順序はどのよ
うであつてもよい。また、安定剤としての塩化カ
ルシウムが存在しなくとも、本発明はアセチルサ
リチル酸塩の黄色化を防止する。 アミノ酢酸の添加効果に関する実験。 アミノ酢酸の添加効果を検討するため試料を次
のように調製した。 アミノ酢酸添加量：前記製造例に於いて製造さ
れたアセチルサリチル酸―DL―リジ
ン塩１ｇ当り200、100、10、５、０mg
の５群 塩化カルシウムの添加量：アセチルサリチル酸
―DL―リジン塩１ｇ当り各50mg及び
０mgの７群 保存温度：37℃、45℃、日光下の３群 ４℃保存群及び製造直後の製剤群を対照とし
て、各々の試料について、10週目に試験を行つ
た。試験項目としては、外観の着色状態、O.
D.440nmでの吸光度、高速液体クロマトグラフイ
ー法によつてアセチルサリチル酸塩の定量をおこ
なつた。得られた結果を表１に示した。 表１よりにるとアミノ酢酸量に応じて製剤の着
色化が抑制されていることが判る。この結果より
塩化カルシウムは、本発明においてもサリチル酸
の生成を抑制することが示される。
製剤に関するものであり、さらに詳しくは、製剤
中にアミノ酢酸を安定化剤として含有することを
特徴とする注射用アセチルサリチル酸塩の粉末製
剤に関する。 アセチルサリチル酸（アスピリン）は鎮痛薬、
解熱薬および抗リウマチ薬として古くから使用さ
れ、近年非ステロイド系抗炎症薬としてリウマ
チ、関節炎、神経痛、筋肉痛などの治療に広く用
いられている。 従来アセチルサリチル酸の投与法としては本品
が水に難溶（約0.3％）であるため現在まで内服
薬として使用されている。しかし内服の場合は胃
液の強い酸性により加水分解を受けてサリチル酸
を形成し、これが胃壁を刺戟するので腸溶錠その
他の製剤上の工夫がなされているが、製剤上の修
飾によつても内服の場合は完全に吸収されず、特
にアスピリン分子の血中濃度は静脈内に投与した
時の約半量でしかない。又、アセチルサリチル酸
を静脈内に投与したときの効果は、同量を経口投
与したときの効果より約４倍高いと云われてい
る。本発明者らはさきにアセチルサリチル酸の投
与法を改善するため注射液の調整に適した誘導体
の製造を企図し、アセチルサリチル酸と塩基性ア
ミノ酸を１：１モル比で結合させて水に易溶（40
％以上）の水溶性塩を得ることに成功した（特開
昭48―56815号）。このアセチルサリチル酸の塩基
性アミノ酸塩（以下アセチルサリチル酸塩とい
う）は水溶液中で不安定なため、注射剤として使
用時まで安定に保持するには粉末の剤形が必要と
される。粉末化の方法は上記公開公報においては
凍結乾燥法および含水アルコール溶液に析出剤を
加える結晶化法により実施されている。 アセチルサリチル酸塩は熱に対しても安定性に
乏しく、このため注射剤として工業的に製造する
際に多くの困難があつた。すなわちアセチルサリ
チル酸塩を注射剤として使用するための加熱によ
る滅菌処理及び乾燥方法において、通常の滅菌法
および乾燥法では多量のアセチルサリチル酸塩の
分解が起こるので、本発明者らはこれらの欠点を
解決するためさきに反応条件を研究し、反応溶
媒、析出剤等の適正なものを選定することによつ
てその製法を完成した（特開昭51―44623）。 かくして本発明者らは、注射用アセチルサリチ
ル酸塩の工業的製法を完成したのであるが、この
ものの粉末製剤は、なお保存安定性にとぼしく、
４℃保存では安定と言えるが、温度の上昇と共に
アセチルサリチル酸が分解してサリチル酸が生成
し、室温における長期保存には不安定であつた。
注射用アセチルサリチル酸塩は、静脈投与のよう
な生体内における早急な効果を期待して製造され
た医薬品であり、その必要時にそなえていつでも
使用できる状態で各病院に備えられていることは
大切なことである。このことは、該製剤が安定性
高く、長期保存に耐えるものであることが要求さ
れる。それにもかかわらず、提供されうる製剤
が、保存にともなつて夾雑物を生成することは、
製剤の副作用の原因ともなり、商品価値の著しい
低下とともに、さらには不良品として商品の無価
値化ともなるものである。 本発明者らは、先にアセチルサリチル酸塩の粉
末製剤の保存安定性の改善のための方策を種々検
討し、その結果、安定剤として塩化カルシウムを
添加することで、より安定な製剤を完成した（特
願昭54―88596）。 この研究と同時に、本発明者らは保存安定性の
別の観点として着色化防止の検討をなした。製品
の着色化は、かならずしもその製品の分解・生理
活性の低下を導くものではないが、何等かの製品
における変性がおこつていることは推測され、商
品の市場価値を低めることになる。そこで本発明
者らは、アセチルサリチル酸塩の粉末製剤の着色
防止法として選ばれた安定剤を添加することで目
的を達成することが可能であることを見い出し本
発明を完成した。 本発明の目的は、アセチルサリチル酸と塩基性
アミノ酸を反応させて得られる注射用アセチルサ
リチル酸塩の粉末製剤においてアミノ酢酸を１〜
15％（W/W）含有することを特徴とする医薬組
成物を提供することである。 本発明のアセチルサリチル酸塩は、特開昭51―
44623、特開昭48―56815等の方法に従つて製造で
きるが、反応に供される塩基性アミノ酸として
は、DL―形のリジンが用いられる。この塩基性
アミノ酸とアセチルサリチル酸との塩は、両者が
１：１のモル比で結合している。 その一般式は、 一般名：DL―リジンモノアセチルサリシレート 分子式：C15H22O6N2 M.W.：326.35 であり、白色の結晶粉末で、臭気はない。その製
造例を以下に示す。 製造例 反応液調製工程 蒸留水（パイロジエン・フリー）100中に、
DL―リジン23.25Kgを加えて溶解させ、活性炭約
600ｇを加えて処理し、主にDL―リジンに由来す
る着色物質を除く。この液に、別に準備した、
アセトン60中にアセチルサリチル酸30Kgを懸濁
した液を加えて混合する。加えたアセチルサリチ
ル酸が澄明に溶解したのち、この反応液を除菌
過して、次の結晶析出槽中に入れる。 結晶析出工程 除菌過した上記の反応液中に、アセトン150
を除菌過して加える。ゆるくかくはんしたの
ち、冷室（０〜６℃）に約20時間静置し、結晶の
種を析出させる。それに、除菌過したアセトン
150を追加して、冷室に24時間静置し結晶を成
長させる。この結晶を無菌的に取する。 洗浄・乾燥工程 取した結晶に、除菌過した90％アセトン水
溶液100を加えて洗浄したのち、更にアセトン
200を用いて洗浄し、含水分を1.0％以下となる
まで通気乾燥して無菌の結晶約33Kgを得る。 製剤は、塩化カルシウムの含有により安定化さ
れたものが好ましく、その調製は清浄にした分注
用容器に安定化剤として塩化カルシウムを適量
（製剤中１％（W/W）以上、好ましくは３〜５％
（W/W）となる量）分注し、後これを150〜180℃
で４時間加熱し、デシケーター（五酸化燐上）ま
たは乾燥箱中で放冷する。室温以下に冷却した塩
化カルシウム入り容器にアセチルサリチル酸塩１
ｇ及び着色防止剤としてグリシン（アミノ酢酸）
を１〜15％（W/W）となる量の割合で無菌的に
バイヤルに分注し、熔封又は巻締して製剤とす
る。この際各製剤成分を粉末状で混合することが
好ましく、例えば無菌のボールミルなどがこのた
めに用いられる。なお各成分の添加順序はどのよ
うであつてもよい。また、安定剤としての塩化カ
ルシウムが存在しなくとも、本発明はアセチルサ
リチル酸塩の黄色化を防止する。 アミノ酢酸の添加効果に関する実験。 アミノ酢酸の添加効果を検討するため試料を次
のように調製した。 アミノ酢酸添加量：前記製造例に於いて製造さ
れたアセチルサリチル酸―DL―リジ
ン塩１ｇ当り200、100、10、５、０mg
の５群 塩化カルシウムの添加量：アセチルサリチル酸
―DL―リジン塩１ｇ当り各50mg及び
０mgの７群 保存温度：37℃、45℃、日光下の３群 ４℃保存群及び製造直後の製剤群を対照とし
て、各々の試料について、10週目に試験を行つ
た。試験項目としては、外観の着色状態、O.
D.440nmでの吸光度、高速液体クロマトグラフイ
ー法によつてアセチルサリチル酸塩の定量をおこ
なつた。得られた結果を表１に示した。 表１よりにるとアミノ酢酸量に応じて製剤の着
色化が抑制されていることが判る。この結果より
塩化カルシウムは、本発明においてもサリチル酸
の生成を抑制することが示される。
【表】
【表】
本発明により得られる製剤の使用に際しては、
注射用蒸留水を加えて（製剤１ｇに対して約５〜
20ml）静脈内又は筋肉内に投与する。投与量は、
成人に対しては、通常１バイアル（1050mg）乃至
２バイアルである。反復使用の場合は、１日用量
５バイアルを超えないことが好ましい。乳幼児に
対する常用１日量は体重Kg当りアセチルサリチル
酸として10〜25mgを１日２〜３回に分けて投与す
る。 本発明製剤の適応疾患は 鎮痛剤の経口投与を適応とする手術後疼痛およ
びその他のすべての疼痛、 リウマチ疾患（特に進行性のものに効果が期待
しうる）、神経痛ならびに神経炎、 高熱（感冒、気管支炎、その他中枢原因の発
熱）である。 急性毒性試験 実験動物として体量20±１ｇのdd系のマウス
の雌雄（週令４〜５）を用いた。後記製剤例に示
した製剤を蒸留水で各種濃度に溶解し、静脈内、
皮下および経口の経路より投与した。各投与群と
も雌雄各々10匹を使用した。 薬剤投与後７日間まで、その毒性症状および死
亡状況を観察し、観察期間中に死亡した動物およ
び投与後７日間まで生存した動物についても全例
剖検を行ない、肉眼的に異常の有無を観察した。
マウスのLD50値についてまとめ表２に示す。
注射用蒸留水を加えて（製剤１ｇに対して約５〜
20ml）静脈内又は筋肉内に投与する。投与量は、
成人に対しては、通常１バイアル（1050mg）乃至
２バイアルである。反復使用の場合は、１日用量
５バイアルを超えないことが好ましい。乳幼児に
対する常用１日量は体重Kg当りアセチルサリチル
酸として10〜25mgを１日２〜３回に分けて投与す
る。 本発明製剤の適応疾患は 鎮痛剤の経口投与を適応とする手術後疼痛およ
びその他のすべての疼痛、 リウマチ疾患（特に進行性のものに効果が期待
しうる）、神経痛ならびに神経炎、 高熱（感冒、気管支炎、その他中枢原因の発
熱）である。 急性毒性試験 実験動物として体量20±１ｇのdd系のマウス
の雌雄（週令４〜５）を用いた。後記製剤例に示
した製剤を蒸留水で各種濃度に溶解し、静脈内、
皮下および経口の経路より投与した。各投与群と
も雌雄各々10匹を使用した。 薬剤投与後７日間まで、その毒性症状および死
亡状況を観察し、観察期間中に死亡した動物およ
び投与後７日間まで生存した動物についても全例
剖検を行ない、肉眼的に異常の有無を観察した。
マウスのLD50値についてまとめ表２に示す。
【表】
【表】
を含有する。
有効成分のアセチルサリチル酸―DL―リジン
塩900mgは、アセチルサリチル酸498mgとDL―リ
ジン402mgとからなる塩である。
塩900mgは、アセチルサリチル酸498mgとDL―リ
ジン402mgとからなる塩である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アセチルサリチル酸と塩基性アミノ酸を反応
させて得られる注射用アセチルサリチル酸塩を含
む粉末製剤において、アミノ酢酸を１〜15％
（W/W）以上含有することを特徴とする医薬組成
物。 ２ 注射用アセチルサリチル酸塩を含む粉末製剤
が安定剤としての塩化カルシウムを含む製剤であ
る特許請求の範囲の第１項記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14163379A JPS5665816A (en) | 1979-11-01 | 1979-11-01 | Acetylsalicylate pharmaceutical for injection |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14163379A JPS5665816A (en) | 1979-11-01 | 1979-11-01 | Acetylsalicylate pharmaceutical for injection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5665816A JPS5665816A (en) | 1981-06-03 |
| JPS6121529B2 true JPS6121529B2 (ja) | 1986-05-27 |
Family
ID=15296572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14163379A Granted JPS5665816A (en) | 1979-11-01 | 1979-11-01 | Acetylsalicylate pharmaceutical for injection |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5665816A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01112835U (ja) * | 1988-01-26 | 1989-07-28 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63307824A (ja) * | 1987-06-09 | 1988-12-15 | Teisan Seiyaku Kk | 安定化注射用粉末製剤 |
| US7230014B1 (en) | 1997-10-14 | 2007-06-12 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| AU1361399A (en) * | 1997-10-14 | 1999-05-03 | Eisai Co. Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| DE102005025283A1 (de) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Bayer Healthcare Ag | Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin |
| JP2008114896A (ja) * | 2006-11-07 | 2008-05-22 | Kyocera Mita Corp | 梱包製品の取り出し補助板 |
-
1979
- 1979-11-01 JP JP14163379A patent/JPS5665816A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01112835U (ja) * | 1988-01-26 | 1989-07-28 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5665816A (en) | 1981-06-03 |
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