PT92142B - Processo para a preparacao de solucoes parentericas estaveis contendo 2-fenil- -1,2-benzisoselenazol-3 (h)-ona - Google Patents
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PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SOLUÇOES PARENTERICAS ESTÁVEIS CONTENDO 2-FENIL-l,2-BENZISOSELENAZOL-3(H)-ONA
A presente invenção refere-se a novas soluções que podem ser administradas por via parentérica e que contêm 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen), em associação com um ou mais fosfolípidos numa proporção em peso de 1:2500 a 1:15 e, possivelmente, um ou mais agentes auxiliares. A presente invenção refere-se ainda à produção destas soluções assim como â sua utilização na produção de medicamentos que contêm 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen) e um ou mais fosfolipidos.
Ebselen é um produto conhecido (patente de invenção alemã N§ DE-PS 3027073). Pode preparar-se pelo processo de R. Weber e M. Renson, Boletin de la Soc. Chim, de France, 7/8 (1976), 1124-1126, que consiste em submeter a 2-metilseleno-N-fenilbenzamida a uma reacção com pentacloreto de fósforo e a uma hidrólise subsequente para se obter o produto. As preparações que contêm Ebselen podem utilizar-se no tratamento de muitas doenças tais como na profilaxia e terapêutica de infenções, terapêutica de tumores malignos (patente de invenção alemã N^ DE-OS 3630124).
E ainda considerada a aplicação das propriedades antiarteriosclerôticas e anti-inflamatórias do Ebselen
e a sua aplicação na terapêutica de doenças reumáticas (patente de invenção alemã Ns DE-OS 3027073). 0 Ebselen é ainda um agente importante aplicável na terapêutica de deficiências provocadas pelo stress oxidativo (patente de invenção alemã N9 DS-OS 3616920), tais como deficiências hepáticas, enfarte do miocárdio, psoríase e doenças provocadas pelas radiações. S ainda conhecido um medicamento para aplicação tópica de Ebselen (patente de invenção alemã Ns DS-OS 3620674), que se pode utilizar em tratamento externo de doenças cutâneas alérgicas e inflamatórias tais como a psoríase.
Sste largo espectro de propriedades está em contraste com uma muito baixa solubilidade do Ebselen na água. Devido a este facto está impedida a utilização de soluções de Ebselen para aplicação parentérica. As preparações que contêm dissolventes orgânicos e Ebselen dissolvido nestes não proporcionam resultados satisfatórios porque a diluição destas soluções com água para injectáveis ou com soluções de cloreto de sódio fisiológicas provoca a precipitação de cristais de Ebselen.
Descobriu-se agora que, surpreendentemente, se podem preparar soluções aquosas estáveis de 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen) com um pH fisiológico por associação de Ebselen com um ou mais fosfolípidos naturais ou sintéticos e isto numa proporção em peso de Ebselen para o fosfolípido numa relação compreendida entre 1:2500 e 1:15. possivelmente, podem adicionar-se outros agentes auxiliares.
Neste sentido, preparam-se novas soluções de
- 3 Ebselen em associação com um ou mais fosfolípidos. Estas soluções são muito apropriadas para a administração parentérica em vez da administração intramuscular ou endovenosa, e estas soluções mostram uma eficácia prolongada. Para a preparação destas soluções, os seus componentes são misturados uns com os outros e agitados para se obterem soluções homogénicas de um modo habitual, por exemplo com o auxílio de homogeneizadores de alta pressão. Em alguns casos ê possível obterem-se soluções por simples agitação. Outra possibilidade para produzir as soluções é o tratamento com ultra-sons ou utilizando-se a designada French Press.
Os produtos para a produção de soluções isotónicas podem adicionar-se antes ou após a preparação das soluções homogéneas. Estes produtos são o cloreto de sódio, a glucose, etc.. Pode ser vantajoso adicionar uma base, por exemplo lixívia de soda ou um agente tampão a fim de se obter um pH próximo do pH fisiológico. A soluções preparadas podem esterilizar como habitualmente e encher em ampolas.
Devido â sensibilidade dos fosfolípidos à luz e ao oxigénio, é preferível trabalhar na ausência de oxigénio e sob uma atmosfera protectora e na ausência de luz.
Podem utilizar-se quer fosfolípidos naturais quer sintéticos.
Os fosfolípidos naturais, de origem vegetal ou animal são, em particular, a fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinosit, fosfatidilglicol, cardiolipina ou plasmalogénios que se podem obter a partir da soja e dos ovos. São ainda úteis misturas de vários fosfolípidos ?
tais como os produtos comercializados:
Phospholipon 100
Phospholipon 100 H
Phospholipon 80 (fosfatidilcolina natural a 95% proveniente da soja) (fosfatidilcolina de soja totalmente hidrogenada a 98%) (fosfolípidos da soja compreendendo 76% de fosfatidilcolina e 12% de fosfatidil-etanolamina).
Os fosfatideos sintéticos são, por exemplo:
di-hexadecanoilfosfatidilcolina, ditetradecanoilfosfatidilcolina, dioleilfosfatidilcolina, dilinolilfosfatidilcolina, em especial dipalmatoilfosfatidilcolina e dipãlmatoilfosfatidilglicerol.
São agentes auxiliares, por exemplo, o colesterol, derivados dos ácidos biliares e seus sais, álcool benzílico, óleos neutros (Migliol 812) e glicerol.
A produção das preparações de acordo com a presente invenção são melhor ilustradas nos exemplos seguintes.
EXEMPLO 1
| Ebselen | 0,110 | g |
| DPPG (dipalmatoilfos f a tidilcolina) | 13,330 | g |
| DPPG (dipalmatoilfosfatidilglicerol) | 1,330 | g |
| Colesterol | 6,450 | cr o |
| Agente tampão para pH 4 atê | 1000 ml | |
| Dissolvem-se o Ebselen, | DPPC, DPPG | e o coles |
terol numa mistura de 1 parte de metanol e 1 parte de clorofórmio. Elimina-se o dissolvente e a película resultante e hidrata-se com um agente tampão sob uma atmosfera inerte. Juntam-se contas de vidro e formam-se lipossomas por agitação. Filtra-se de um modo convencional sob condições estéreis e enchem-se ampolas.
EXEMPLO 2
| Ebselen | 0,150 | |
| DPPC | 18,180 | |
| DPPG | 1,818 | |
| Colesterol | 8,790 | |
| Água para injectãveis | até | 1000 ml |
Misturam-se os produtos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 1.
- 6 EXEMPLO 3
Ebselen
DPPC
DPPG
Colesterol
Agente tampão
0,250 g
30,300 g
3,030 g
14,650 g até 1000 ml
Misturam-se os produtos e continua-se o processo como descrito no EXSMPL01.
| EXEMPLO 4 | |
| Ebselen | 0,330 |
| DPPC | 39,970 |
| DPPG | 3,997 |
| Colesterol | 19,333 |
| Agente tampão | até 1000 ml |
Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 1.
| EXEMPLO 5 | |
| Ebselen | 0,400 |
| DPPC | 48,480 |
| DPPG | 4,848 |
| Colesterol | 23,440 |
| Agente tampão | até 1000 ml |
- 7 Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 1.
EXEMPLO 6
| Ebselen | 0,430 g |
| DPPC | 50, 170 g |
| DPPG | 5,017 g |
| Colesterol | 24, 112 g |
| Agente tampão | até 1000 ml |
Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 1.
EXEMPLO 7
| Ebselen | 0,100 g |
| Phospholipon 100 | 45,215 g |
| desoxicolato de sódio | 17,621 g |
| álcool benzílico | 15,700 g |
| água para injectáveis | até 1000 ml |
Dissolve-se o Ebselen e o Phospholipon 100 em etanol. Apôs a eliminação do dissolvente sob vazio agita-se a mistura resultante numa solução de desoxicolato de sódio. Apôs adição de álcool benzílico e de água como descrito no EXEMPLO 1, filtra-se a solução sob condições estéreis e enchem-se ampolas.
Ζ
L
EXEMPLO 8
| Ebselen Phospholipon 100 | 0,300 g 116,900 g |
| desoxicolato de sódio | 45,900 g |
| álcool benzílico | 15,700 g |
| água para injectáveis | até 1000 ml |
Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 7.
EXEMPLO 9
Ebselen
Phosfolipon 100 ácido glicocolínico hidróxido de sódio álcool benzílico água para injectáveis
EXEMPLO 10
Ebselen
Phospholipon 80 ácido imerocolínico hidróxido de sódio álcool benzílico água para injectáveis
0,300 g
116,900 g
58,200 g
5,000 g
15,700 g até 1000 ml
0,300 g
116,900 g
64,370 g
5,000 g
15,700 g até 1000 ml /
Misturam-se os compostos e continua-se o processo como descrito no EXEMPLO 7.
EXEMPLO 11
Ebselen
Phospholipon 100 colato de sódio álcool benzílico água para injectáveis
0,450 g
110,440 g
40,125 g
15,700 g até 1000 ml
Misturam-se os compostos e continua-se a preparação como descrito no EXEMPLO 7.
EXEMPLO 12
Ebselen 0,500 g
Phospholipon 80 108,700 g água para injectáveis até 1000 ml
Dispersa-se o Ebselen e o phospholipon '
100 sob agitação em água para injectáveis. Trata-se a mistura resultante num homogeneizador de alta pressão. A filtração subsequente sob condições estéreis e o enchimento das ampolas são realizados como descrito no EXEMPLO 1.
EXEMPLO 13
Ebselen 0,420 g
Posfolipon 80 111,250 g água para injectáveis até 1000 ml
Misturam-se os compostos e continua-se a preparação como descrito no EXEMPLO 12.
EXEMPLO 14
| Ebselen | 0,200 g |
| lecitina | 20,000 g |
| Migliol 812 | 170,000 g |
| glicerol | 16,000 g |
| água para injectáveis | até 1000 ml |
Migliol 812
Dissolve-se o Ebselen no Migliol 812 na lecitina (solução I). Adiciona-se glicerol à água para injectáveis (solução II). Misturam-se ambas as soluções e tratam-se num homogeneizador de alta pressão. Esteriliza-se a emulsão resultante na autoclave e enchem-se ampolas do modo habitual.
EXEMPLO 15
Ebselen 0,500 g lecitina 24,000 g
200,000 g
| glicerol | 32,000 g |
| água para injectáveis | até 1000 ml |
Misturam-se os compostos e continua-se a pre paração como descrito no EXEMPLO 14.
EXEMPLO 16
Ebselen 1,000 g
| lecitina | 24,000 g |
| Migliol 812 | 200,000 g |
| glicerol | 32,000 g |
| água para injectáveis | até 1000 ml |
Misturam-se os compostos e continua-se a pre paração como descrito no EXEMPLO 14.
EXEMPLO 17
| Ebselen | 2,000 g |
| lecitina | 32,000 g |
| Migliol 812 | 220,000 g |
| glicerol | 37,000 g |
| água para injectáveis | até 1000 ml |
| Misturam-se os compostos e | continua-se a pre |
| paração como descrito no EXEMPLO 14. |
-129
J
Claims (5)
1.- Processo para a preparação de soluções parentéricas estáveis sob a forma de uma associação solúvel na ãgua,caracterizado pelo facto de se misturar 2-fenil-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen) com um fosfolípido ou com uma mistura de vários fosfolípidos e, eventualmente, um ou mais agentes auxiliares adicionais diversos, de se adicionar essa mistura a uma solução fisiológica de cloreto de sódio, de se adicionarem, eventualmente, agentes auxiliares para neutralizarem a solução obtida e, finalmente, de se esterilizar a solução resultante, encontrando-se a proporção em pe so de 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona e de fosfolípido ou fosfolípidos compreendida entre 1:2500 e 1:15.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem fosfolípido(s) naturais ou sintéticos.
3. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
1 e 2, caracterizado pelo facto de se utilizar lecitina de soja ou lecitina de ovo ou uma sua fracção muito pura como fosfolípido natural .
4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se utilizar fospatidil-colina, fospatidil-glicerol ou uma sua mistura como fosfolípido sintético.
5. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de medicamentos, caracterizado pelo facto de se mistu rar uma solução constituída por uma associação de 2-fenil-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-ona (Ebselen) e de um ou vários fosfolípidos, preparada de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, como ingrediente activo, com um ou mais agentes auxiliares de formulação apropriados.
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