JPS61218522A - 中性乃至弱アルカリ性で安定な水酸化鉄コロイド溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安定な水酸化鉄コロイド溶液に関し、さらに詳
しくは、ヒトの血液とほぼ同じ弱アルカリ性ｐＨにおい
ても安定でラシ、鉄利用率が高く且つ副作用が殆んどな
く、鉄欠乏性貧血等の処置のための静注用鉄剤として有
用な水酸化鉄コロイド溶液に関するものである。

鉄の吸収障害によるヒトの鉄欠乏性貧血の処置のための
薬剤として、生体利用率が高い鉄コロイド婁溶液が静注
用として開発され、現在のところ鉄利用に関する実験の
結果から、デキストランを保護コロイドとする水酸化鉄
のコロイド溶液がアメリカを中心に広く用いられている
（Ｇｏｏｄｍａｎａｎｄ　　にイ１ｔｎａｘ　：　Ｔｈ
ａｔ　　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅａｌｂａｓｉｓ　
　ｏｆ　　ｔｈｔｔｒａｐｅｓｔｉｃｓ、ＭａａＭｔｌ
ｌａｎ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　　１９８０．　ｐ１３２５−１３２
６参照〕。また、日本では、副作用が少なく鉄利用率の
高いコンドロイチン硫酸鉄コロイド溶液が用いられてお
Ｉ）ｌ：Ｓｇｎｏ、Ａｗａｉ　　ａｎｄ　　Ｏｓｓ　；
Ｉｒｏｎ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｉｎ　Ｒａｂｂｉｔ
ｓＡｆｔｅｒ　　ｔｈｅ　　Ｉｎ、ｔｒａｖｔｔｎｏｗ
ａ　　Ｉｎｔｒｏｄｘｃ−ｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ａ　　
Ｆｇｒｒイｃ　　Ｃｏ１１ｏｉｄ、　　ｐｒｏ−ｃｅｅ
ｄｉｎｇｓ　５ｒｄ　　Ｉｎｔｅｒｎ、Ｃｏｎｇ。

Ｈｔｔｍａｔｏｌｏｇｙ　　ｖｏｌ、２．ｊ９６１、ｐ
ａｎ−ｐａｃｉｆイ０１　　ＴｏｋｅＯ，ｐ１２５７−
１２５８参照〕、また、ヨーロッパでは、鉄−ポリ（ソ
ルビトールグルコン酸）錯塩が用いられている〔前記Ｇ
ｏｏｄｒｎａｎ　　ａｎｄ　Ｇｔｌｍａｎの報文参照〕
。

発熱、発疹、アナフィラキシ−ショック等ノ副作用を呈
し、アナフィラキシ−ショックによる死亡例すら報告さ
れている〔上記Ｑｏｏｄｍａ＠αｎｄＧｉｌ常α外の報
文参照〕。

一方、低分子錯塩、例えばクエン酸鉄錯塩は、上記のよ
うな副作用を示さないが、鉄の生体利用率が低く、大部
分はそのｔま排泄されるため、十分な治療効果を期待す
ることができない。

そこで、本発明者は、鉄の生体利用率が高く、しかも副
作用の極めて少ない靜注用鉄コロイド製剤を開発すべく
鋭意研究を行なった結果、今回、水酸化鉄コロイド溶液
を副作用の心配のないトリカルボン酸又はその塩で安定
化することができ、しかも安定化されたコロイド溶液は
血液の７２Ｈとほぼ同じ弱アルカリ性ｐＨ領域でも極め
て安定であシ、静注用鉄製剤として有望でらることを見
い出し本発明を完成するに至った。

しかして、本発明によれば、トリカルボン酸又はその塩
によシ安定化されていることを特徴とする中性乃至弱ア
ルカリ性、殊にｆ）Ｈ７，０−ａ５の範囲において安定
な水酸化鉄コロイド溶液が提供される。

水酸化鉄のコロイド溶液は、例えば、塩化第二鉄の水溶
液を沸騰している蒸留水中に滴下することによシ調製す
ることができ〔例えば、佐野豊：「組織化学研究法」南
山堂、東京、１９７６．４６１頁参照〕、また、塩化第
二鉄水溶液に常温において希薄なアルカリ水溶液を加え
ることによってもつくることができる。

このようにして調製される水酸化鉄のコロイド溶液にお
けるコロイド粒子は正電荷をもちｐＨ１，５り２．０の
範囲では安定であるが、’Ｉ’Ｈが約３を越えると不安
定となり、’Ｊ）Ｈ７では完全に沈殿する。これらの水
酸化鉄のコロイド溶液をヒトの血液のｐＨとほぼ同じ弱
アルカリ性においても安定な状態に保持するため、従来
は前述したように、安定化された水酸化鉄コロイド溶液
をヒトに静脈内投与した場合には前述したような副作用
が現われるので好ましくない。

そこで、本発明者はかかる副作用の心配がなく且つ毒性
においても問題のない低分子化合物の中から、水酸化鉄
コロイド溶液の安定化に有効な物質を見い出すべく種々
の化合物について検討を重ねた結果、今回、成る種のト
リカルボン酸又はその塩が水酸化鉄コロイド溶液の安定
化に極めて有用であることが判明した。

本発明において用いうるトリカルボン酸としては、特に
脂肪族系のものが好ましく、例えば、クエン酸、イソク
エン酸、トリカルバリル酸、ニトリロ三酢酸等が挙げら
れるが、中でも、クエン酸及びイソクエン酸が好適であ
る。これらトリカルボン酸はまた、塩の形で使用するこ
ともでき、かかる塩は好ましくは製薬学的に許容されう
る無機スは有機の塩でちり、例えば、ナトリウム塩、カ
リクム塩、アンモニウム塩等が有利に用いられる。

これらのトリカルボン酸又はその塩を用いて水酸化鉄コ
ロイド溶液、を安定化する方法としては、前述の如くし
て予め調製された水酸化鉄コロイド溶液にトリカルボン
酸又はその塩を添加する方法、或いはこれらトリカルボ
ン酸又はその塩（トリカルバリル酸を除く）と水溶性鉄
化合物、例えば塩化第二鉄とから予め該トリカルボン酸
と鉄の錯塩を形成させ、次いで液を弱アルカリ性とした
後加熱して水酸化鉄コロイド溶液に変える方法等を用い
ることができる。

水酸化鉄コロイド溶液の安定化に必要なトリカルボン酸
又はその塩の量は、該コロイド溶液の濃度やトリカルボ
ン酸又はその塩の種類等に応じて異なるが、一般には、
安定化すべき水酸化鉄コロイド溶液のコロイド粒子中の
鉄１グラ轟原子あたシ、トリカルボン酸又はその塩は５
〜２０モル、好ましくは１０〜１５モルの範囲内の割合
で用いるのが適当である。

本発明に従い安定化された水酸化鉄コロイド溶液は、静
注用鉄剤として使用する場合には、ＺＯ〜Ｚ５の範囲内
のｐＨをもつことが望ましく、そのため必要がある七き
はアルカリ又は酸を加えることにより上記ｐＨ範囲内に
調節することができ、また、グルコース等の糖を加える
ことによシ血液本発明によシ提供される安定化された水
酸化鉄コロイド溶液は、ヒトの血液のｆ）Ｈ（約７．３
）を含む７．０〜ａ５のｐＨ領域において極めて安定で
オシ、且つ鉄の生体利用率が高く、シかも従来の高分子
保護膠質を用いた鉄コロイド溶液のような副作用の心配
もなく安全でアシ、静注用鉄剤として、鉄欠乏による異
常症状に悩む貧血患者の処置において優れた効果を発揮
することが期待される。

次に実施例を掲げて本発明のコロイド溶液の製造法をさ
らに具体的に説明する。

実施例　１ ０．１Ｍの塩化第二鉄水溶液１容を沸騰蒸留水９容に、
該蒸留水の温度が低下しないよう注意しながら（はぼ沸
騰状態を維持しなからｙ徐々に加える。加え終ったら、
液を室温まで冷却する。得られた水酸化鉄コロイド溶液
１容に対して、０．１Ｍのクエン酸ナトリウム水溶液５
容を加え、充分に攪拌した後、１Ｎの炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で溶液のｐＨをＺ３に調節し、さらにグルコー
スを加えて液の浸透圧を生理的な等張液とする。かくし
て得られたコロイド溶液は極めて安定であシ、２５℃で
６ケ月間保存した後も何ら変化がなく、元のコロイド溶
液の状態を保持していた。

なお、上記のクエン酸ナトリウムの代りに、りエン酸ア
ンモニウム、インクエン酸ナトリクム、イソクエン酸ア
ンモニウム、トリカルバリル酸ナトリウム、又はトリカ
ルバリル酸アンモニウムを用いた場合にも、同様に安定
な鉄コロイド溶液を得ることができた。

実施例　２ ０．１Ｍのクエン酸ナトリウム水溶液９容にα１Ｍの塩
化第二鉄水溶液１容を加えて、淡緑色のクエン酢鉄錯塩
の水溶液を生成させる。次いでとの溶液に１Ｎの炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えてｐＨをａ５とした後、１〜
２分間煮沸する。これによシ赤褐色のコロイド溶液が得
られる（最終ｐＨ７ｌＪ９．５）。このコロイド溶液に
１Ｎの塩酸を加えてｐ′Ｅｔ−７５に調節した後、グル
コースを加えて溶液の浸透圧を生理学的に等張とする。

かくして得られたコロイド溶液ｆ１２５℃で６ケ月間保
存した後も何らの変（’ｆｓがなく安定であった。

実施例　３ ＣＬＬＭのインクエン酸ナトリウム水溶液９容に０．１
Ｍの塩化第二鉄水溶液１容を加えて、淡黄緑色のイソク
エン酸鉄錯塩の水溶液を生成させる。

次いでこの溶液に１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてｐＨを７５とした後、１〜２分間煮沸する。これに
よシ赤褐色のコロイド溶液が得られる（最終ｐＨ約ａ８
）。このコロイド溶液に１Ｎの塩酸を加えてｐＥｔ−７
，３に調節した後、グルコかくして得られたコロイド溶
液は２５℃で６ケ月間保持した後も何らの変化がなく安
定であった。

実施例　４ 前記実施例１と同様にして得られた水酸化鉄コロイド溶
液１容に対して０．１Ｍのニトリロ三酢酸水溶液５容を
加え、充分に攪拌した後、１Ｎの炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて溶液のｐＨを７Ｚ３に調整し、さらにグル
コースを加えて液の浸透圧を生理的な等張液とする。か
くして得られた溶液は極めて安定で１．２Ｎ℃で６ケ月
間保存した後も何ら変化は認められなかった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. トリカルボン酸又はその塩により安定化されていること
   を特徴とする中性乃至弱アルカリ性で安定な水酸化鉄コ
   ロイド溶液。