JPH0255383B2 - - Google Patents
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- JPH0255383B2 JPH0255383B2 JP60056147A JP5614785A JPH0255383B2 JP H0255383 B2 JPH0255383 B2 JP H0255383B2 JP 60056147 A JP60056147 A JP 60056147A JP 5614785 A JP5614785 A JP 5614785A JP H0255383 B2 JPH0255383 B2 JP H0255383B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- iron
- solution
- colloidal
- colloidal solution
- iron hydroxide
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- Compounds Of Iron (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は安定な水酸化鉄コロイド溶液に関し、
さらに詳しくは、ヒトの血液とほぼ同じ弱アルカ
リ性PHにおいても安定であり、鉄利用率が高く且
つ副作用が殆んどなく、鉄欠乏性貧血等の処置の
ための静注用鉄剤として有用な水酸化鉄コロイド
溶液に関するものである。
さらに詳しくは、ヒトの血液とほぼ同じ弱アルカ
リ性PHにおいても安定であり、鉄利用率が高く且
つ副作用が殆んどなく、鉄欠乏性貧血等の処置の
ための静注用鉄剤として有用な水酸化鉄コロイド
溶液に関するものである。
鉄の吸収障害によるヒトの鉄欠乏性貧血の処置
のための薬剤として、生体利用率が高い鉄コロイ
ド溶液が静注用として開発され、現在のところ鉄
利用に関する実験の結果から、デキストランを保
護コロイドとする水酸化鉄のコロイド溶液がアメ
リカを中心に広く用いられている〔Goodman
and Gilman：The pharmacological basis of
therapeutics、MacMillan、New York 1980、
p1325−1326参照〕。また、日本では、副作用が
少なく鉄利用率の高いコンドロイチン硫酸鉄コロ
イド溶液が用いられており〔Seno，Awai and
Ose：Iron Metabolism in Rabbits After the
Intravenous Introduction of ａ Ferric
Colloid，Proceedings 3rd Intern.Cong.
Hematology vol.2，1961、Pan−Pacific，
Tokyo，p1257−1258参照〕、また、ヨーロツパ
では、鉄−ポリ（ソルビトールグルコン酸）錯塩
が用いられている〔前記Goodman and Gilman
の報文参照〕。これらの鉄製剤は比較的生体利用
率が高いが、高分子保護膠質を用いたものはしば
しば頭痛、吐気、発熱、発疹、アナフイラキシ−
シヨツク等の副作用を呈し、アナフイラキシ−シ
ヨツクによる死亡例すら報告されている〔上記
Goodman and Gilmanの報文参照〕。
のための薬剤として、生体利用率が高い鉄コロイ
ド溶液が静注用として開発され、現在のところ鉄
利用に関する実験の結果から、デキストランを保
護コロイドとする水酸化鉄のコロイド溶液がアメ
リカを中心に広く用いられている〔Goodman
and Gilman：The pharmacological basis of
therapeutics、MacMillan、New York 1980、
p1325−1326参照〕。また、日本では、副作用が
少なく鉄利用率の高いコンドロイチン硫酸鉄コロ
イド溶液が用いられており〔Seno，Awai and
Ose：Iron Metabolism in Rabbits After the
Intravenous Introduction of ａ Ferric
Colloid，Proceedings 3rd Intern.Cong.
Hematology vol.2，1961、Pan−Pacific，
Tokyo，p1257−1258参照〕、また、ヨーロツパ
では、鉄−ポリ（ソルビトールグルコン酸）錯塩
が用いられている〔前記Goodman and Gilman
の報文参照〕。これらの鉄製剤は比較的生体利用
率が高いが、高分子保護膠質を用いたものはしば
しば頭痛、吐気、発熱、発疹、アナフイラキシ−
シヨツク等の副作用を呈し、アナフイラキシ−シ
ヨツクによる死亡例すら報告されている〔上記
Goodman and Gilmanの報文参照〕。
一方、低分子錯塩、例えばクエン酸鉄錯塩は、
上記のような副作用を示さないが、鉄の生体利用
率が低く、大部分はそのまま排泄されるため、十
分な治療効果ぎ期待することができない。
上記のような副作用を示さないが、鉄の生体利用
率が低く、大部分はそのまま排泄されるため、十
分な治療効果ぎ期待することができない。
そこで、本発明者は、鉄の生体利用率が高く、
しかも副作用の極めて少ない静注用鉄コロイド製
剤を開発すべく鋭意研究を行なつた結果、今回、
水酸化鉄コロイド溶液を副作用の心配のないトリ
カルボン酸又はその塩で安定化することができ、
しかも安定化されたコロイド溶液は血液のPHとほ
ぼ同じ弱アルカリ性PH領域でも極めて安定であ
り、静注用鉄製剤として有望であることを見い出
し本発明を完成するに至つた。
しかも副作用の極めて少ない静注用鉄コロイド製
剤を開発すべく鋭意研究を行なつた結果、今回、
水酸化鉄コロイド溶液を副作用の心配のないトリ
カルボン酸又はその塩で安定化することができ、
しかも安定化されたコロイド溶液は血液のPHとほ
ぼ同じ弱アルカリ性PH領域でも極めて安定であ
り、静注用鉄製剤として有望であることを見い出
し本発明を完成するに至つた。
しかして、本発明によれば、トリカルボン酸又
はその塩により安定化されていることを特徴とす
る中性乃至弱アルカリ性、殊にPH7.0〜8.5の範囲
において安定な水酸化鉄コロイド溶液が提供され
る。
はその塩により安定化されていることを特徴とす
る中性乃至弱アルカリ性、殊にPH7.0〜8.5の範囲
において安定な水酸化鉄コロイド溶液が提供され
る。
水酸化鉄のコロイド溶液は、例えば、塩化第二
鉄の水溶液を沸騰している蒸留水中に滴下するこ
とにより調製することができ〔例えば、佐野豊：
「組織化学研究法」南山堂、東京、1976、461頁参
照〕、また、塩化第二鉄水溶液に常温において希
薄なアルカリ水溶液を加えることによつてもつく
ることができる。
鉄の水溶液を沸騰している蒸留水中に滴下するこ
とにより調製することができ〔例えば、佐野豊：
「組織化学研究法」南山堂、東京、1976、461頁参
照〕、また、塩化第二鉄水溶液に常温において希
薄なアルカリ水溶液を加えることによつてもつく
ることができる。
このようにして調製される水酸化鉄のコロイド
溶液におけるコロイド粒子は正電荷をもちPH1.5
〜2.0の範囲では安定であるが、PHが約３を越え
ると不安定となり、PH７では完全に沈殿する。こ
れらの水酸化鉄のコロイド溶液をヒトの血液のPH
とほぼ同じ弱アルカリ性においても安定な状態に
保持するため、従来は前述したように、デキスト
ラン、コンドロイチン硫酸等の保護コロイドが安
定化のために用いられてきたが、これらで安定化
された水酸化鉄コロイド溶液をヒトに静脈内投与
した場合には前述したような副作用が現われるの
で好ましくない。
溶液におけるコロイド粒子は正電荷をもちPH1.5
〜2.0の範囲では安定であるが、PHが約３を越え
ると不安定となり、PH７では完全に沈殿する。こ
れらの水酸化鉄のコロイド溶液をヒトの血液のPH
とほぼ同じ弱アルカリ性においても安定な状態に
保持するため、従来は前述したように、デキスト
ラン、コンドロイチン硫酸等の保護コロイドが安
定化のために用いられてきたが、これらで安定化
された水酸化鉄コロイド溶液をヒトに静脈内投与
した場合には前述したような副作用が現われるの
で好ましくない。
そこで、本発明者はかかる副作用の心配がなく
且つ毒性においても問題のない低分子化合物の中
から、水酸化鉄コロイド溶液の安定化に有効な物
質を見い出すべく種々の化合物について検討を重
ねた結果、今回、或る種のトリカルボン酸又はそ
の塩が水酸化鉄コロイド溶液の安定化に極めて有
用であることが判明した。
且つ毒性においても問題のない低分子化合物の中
から、水酸化鉄コロイド溶液の安定化に有効な物
質を見い出すべく種々の化合物について検討を重
ねた結果、今回、或る種のトリカルボン酸又はそ
の塩が水酸化鉄コロイド溶液の安定化に極めて有
用であることが判明した。
本発明において用いうるトリカルボン酸として
は、特に脂肪族系のものが好ましく、例えば、ク
エン酸、イソクエン酸、トリカルバリル酸、ニト
リロ三酢酸等が挙げられるが、中でも、クエン酸
及びイソクエン酸が好適である。これらトリカル
ボン酸はまた、塩の形で使用することもでき、か
かる塩は好ましくは製薬学的に許容されうる無機
又は有機の塩であり、例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩、アンモニウム塩等が有利に用いられ
る。
は、特に脂肪族系のものが好ましく、例えば、ク
エン酸、イソクエン酸、トリカルバリル酸、ニト
リロ三酢酸等が挙げられるが、中でも、クエン酸
及びイソクエン酸が好適である。これらトリカル
ボン酸はまた、塩の形で使用することもでき、か
かる塩は好ましくは製薬学的に許容されうる無機
又は有機の塩であり、例えば、ナトリウム塩、カ
リウム塩、アンモニウム塩等が有利に用いられ
る。
これらのトリカルボン酸又はその塩を用いて水
酸化鉄コロイド溶液を安定化する方法としては、
前述の如くして予め調製された水酸化鉄コロイド
溶液にトリカルボン酸又はその塩を添加する方
法、或いはこれらトリカルボン酸又はその塩（ト
リカルバリル酸を除く）と水溶性鉄化合物、例え
ば塩化第二鉄とから予め該トリカルボン酸と鉄の
錯塩を形成させ、次いで液を弱アルカリ性とした
後加熱して水酸化鉄コロイド溶液に変える方法等
を用いることができる。
酸化鉄コロイド溶液を安定化する方法としては、
前述の如くして予め調製された水酸化鉄コロイド
溶液にトリカルボン酸又はその塩を添加する方
法、或いはこれらトリカルボン酸又はその塩（ト
リカルバリル酸を除く）と水溶性鉄化合物、例え
ば塩化第二鉄とから予め該トリカルボン酸と鉄の
錯塩を形成させ、次いで液を弱アルカリ性とした
後加熱して水酸化鉄コロイド溶液に変える方法等
を用いることができる。
水酸化鉄コロイド溶液の安定化に必要なトリカ
ルボン酸又はその塩の量は、該コロイド溶液の濃
度やトリカルボン酸又はその塩の種類等に応じて
異なるが、一般には、安定化すべき水酸化鉄コロ
イド溶液のコロイド粒子中の鉄１グラム原子あた
り、トリカルボン酸又はその塩は５〜20モル、好
ましくは10〜15モルの範囲内の割合で用いるのが
適当である。
ルボン酸又はその塩の量は、該コロイド溶液の濃
度やトリカルボン酸又はその塩の種類等に応じて
異なるが、一般には、安定化すべき水酸化鉄コロ
イド溶液のコロイド粒子中の鉄１グラム原子あた
り、トリカルボン酸又はその塩は５〜20モル、好
ましくは10〜15モルの範囲内の割合で用いるのが
適当である。
本発明に従い安定化された水酸化鉄コロイド溶
液は、静注用鉄剤として使用する場合には、7.0
〜7.5の範囲内のPHをもつことが望ましく、その
ため必要があるときはアルカリ又は酸を加えるこ
とにより上記PH範囲内に調節することができ、ま
た、グルコース等の糖を加えることにより血液と
等張とすることもできる。
液は、静注用鉄剤として使用する場合には、7.0
〜7.5の範囲内のPHをもつことが望ましく、その
ため必要があるときはアルカリ又は酸を加えるこ
とにより上記PH範囲内に調節することができ、ま
た、グルコース等の糖を加えることにより血液と
等張とすることもできる。
本発明により提供される安定化された水酸化鉄
コロイド溶液は、ヒトの血液のPH（約7.3）を含
む7.0〜8.5のPH領域において極めて安定であり、
且つ鉄の生体利用率が高く、しかも従来の高分子
保護膠質を用いた鉄コロイド溶液のような副作用
の心配もなく安全であり、静注用鉄剤として、鉄
欠乏による異常症状に悩む貧血患者の処置におい
て優れた効果を発揮することが期待される。
コロイド溶液は、ヒトの血液のPH（約7.3）を含
む7.0〜8.5のPH領域において極めて安定であり、
且つ鉄の生体利用率が高く、しかも従来の高分子
保護膠質を用いた鉄コロイド溶液のような副作用
の心配もなく安全であり、静注用鉄剤として、鉄
欠乏による異常症状に悩む貧血患者の処置におい
て優れた効果を発揮することが期待される。
次に実施例を掲げて本発明のコロイド溶液の製
造法をさらに具体的に説明する。
造法をさらに具体的に説明する。
実施例 １
0.1Mの塩化第二鉄水溶液１容を沸騰蒸留水９
容に、該蒸留水の温度が低下しないよう注意しな
がら（ほぼ沸騰状態を維持しながら）徐々に加え
る。加え終つたら、液を室温まで冷却する。得ら
れた水酸化鉄コロイド溶液１容に対して、0.1M
のクエン酸ナトリウム水溶液５容を加え、充分に
撹拌した後、1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液で
溶液のPHを7.3に調節し、さらにグルコースを加
えて液の浸透圧を生理的な等張液とする。かくし
て得られたコロイド溶液は極めて安定であり、25
℃で６ケ月間保存した後も何ら変化がなく、元の
コロイド溶液の状態を保持していた。
容に、該蒸留水の温度が低下しないよう注意しな
がら（ほぼ沸騰状態を維持しながら）徐々に加え
る。加え終つたら、液を室温まで冷却する。得ら
れた水酸化鉄コロイド溶液１容に対して、0.1M
のクエン酸ナトリウム水溶液５容を加え、充分に
撹拌した後、1Nの炭酸水素ナトリウム水溶液で
溶液のPHを7.3に調節し、さらにグルコースを加
えて液の浸透圧を生理的な等張液とする。かくし
て得られたコロイド溶液は極めて安定であり、25
℃で６ケ月間保存した後も何ら変化がなく、元の
コロイド溶液の状態を保持していた。
なお、上記のクエン酸ナトリウムの代りに、ク
エン酸アンモニウム、イソクエン酸ナトリウム、
イソクエン酸アンモニウム、トリカルバリル酸ナ
トリウム、又はトリカルバリル酸アンモニウムを
用いた場合にも、同様に安定な鉄コロイド溶液を
得ることができた。
エン酸アンモニウム、イソクエン酸ナトリウム、
イソクエン酸アンモニウム、トリカルバリル酸ナ
トリウム、又はトリカルバリル酸アンモニウムを
用いた場合にも、同様に安定な鉄コロイド溶液を
得ることができた。
実施例 ２
0.1Mのクエン酸ナトリウム水溶液９容に0.1M
の塩化第二鉄水溶液１容を加えて、淡緑色のクエ
ン酸鉄錯塩の水溶液を生成させる。次いでこの溶
液に1Nの炭酸水素ナトリウムを加えてPHを8.5と
した後、１〜２分間煮沸する。これにより赤褐色
のコロイド溶液が得られる（最終PH約9.5）。この
コロイド溶液に1Nの塩酸を加えてPHを7.3に調節
した後、グルコースを加えて溶液の浸透性を生理
学的に等張とする。かくして得られたコロイド溶
液は25℃で６ケ月間保存した後も何らの変化がな
く安定であつた。
の塩化第二鉄水溶液１容を加えて、淡緑色のクエ
ン酸鉄錯塩の水溶液を生成させる。次いでこの溶
液に1Nの炭酸水素ナトリウムを加えてPHを8.5と
した後、１〜２分間煮沸する。これにより赤褐色
のコロイド溶液が得られる（最終PH約9.5）。この
コロイド溶液に1Nの塩酸を加えてPHを7.3に調節
した後、グルコースを加えて溶液の浸透性を生理
学的に等張とする。かくして得られたコロイド溶
液は25℃で６ケ月間保存した後も何らの変化がな
く安定であつた。
実施例 ３
0.1Mのイソクエン酸ナトリウム水溶液９容に
0.1Mの塩化第二鉄水溶液１容を加えて、淡黄緑
色のイソクエン酸鉄錯塩の水溶液を生成させる。
次いでこの溶液に1Nの炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えてPHを7.5とした後、１〜２分間煮沸す
る。これにより赤褐色のコロイド溶液が得られる
（最終PH約8.8）。このコロイド溶液に1Nの塩酸を
加えてPHを7.3に調節した後、グルコースを加え
て溶液の浸透圧を生理学的に等張とする。かくし
て得られたコロイド溶液は25℃で６ケ月間保持し
た後も何らの変化がなく安定であつた。
0.1Mの塩化第二鉄水溶液１容を加えて、淡黄緑
色のイソクエン酸鉄錯塩の水溶液を生成させる。
次いでこの溶液に1Nの炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えてPHを7.5とした後、１〜２分間煮沸す
る。これにより赤褐色のコロイド溶液が得られる
（最終PH約8.8）。このコロイド溶液に1Nの塩酸を
加えてPHを7.3に調節した後、グルコースを加え
て溶液の浸透圧を生理学的に等張とする。かくし
て得られたコロイド溶液は25℃で６ケ月間保持し
た後も何らの変化がなく安定であつた。
実施例 ４
前記実施例１と同様にして得られた水酸化鉄コ
ロイド溶液１容に対して0.1Mのニトリロ三酢酸
水溶液５容を加え、充分に撹拌した後、1Nの炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液のPHを7.3
に調整し、さらにグルコースを加えて液の浸透性
を生理的な等張液とする。かくして得られた溶液
は極めて安定であり、25℃で６ケ月間保存した後
も何ら変化は認められなかつた。
ロイド溶液１容に対して0.1Mのニトリロ三酢酸
水溶液５容を加え、充分に撹拌した後、1Nの炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて溶液のPHを7.3
に調整し、さらにグルコースを加えて液の浸透性
を生理的な等張液とする。かくして得られた溶液
は極めて安定であり、25℃で６ケ月間保存した後
も何ら変化は認められなかつた。
Claims (1)
- １ トリカルボン酸又はその塩により安定化され
ていることを特徴とする中性乃至弱アルカリ性で
安定な水酸化鉄コロイド溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5614785A JPS61218522A (ja) | 1985-03-22 | 1985-03-22 | 中性乃至弱アルカリ性で安定な水酸化鉄コロイド溶液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5614785A JPS61218522A (ja) | 1985-03-22 | 1985-03-22 | 中性乃至弱アルカリ性で安定な水酸化鉄コロイド溶液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61218522A JPS61218522A (ja) | 1986-09-29 |
| JPH0255383B2 true JPH0255383B2 (ja) | 1990-11-27 |
Family
ID=13018969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5614785A Granted JPS61218522A (ja) | 1985-03-22 | 1985-03-22 | 中性乃至弱アルカリ性で安定な水酸化鉄コロイド溶液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61218522A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6232852B1 (en) * | 1999-02-16 | 2001-05-15 | Andrew Passive Power Products, Inc. | Temperature compensated high power bandpass filter |
| GB0206711D0 (en) | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Isis Innovation | HIF Inhibitor |
| US8952061B2 (en) * | 2006-08-22 | 2015-02-10 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compounds regulating the erythroid response to iron deficiency |
| JP5674083B2 (ja) * | 2009-09-02 | 2015-02-25 | 多木化学株式会社 | オキシ水酸化鉄ゾル及びその製造方法 |
-
1985
- 1985-03-22 JP JP5614785A patent/JPS61218522A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61218522A (ja) | 1986-09-29 |
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