JPS6122017A - 動脈硬化用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２，６−ジメチｔｖ−４−（３−ニトロフェニ
／ｖ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−シカμボ
ン酸２−（４−ジフエニμメチ／ｖ−１−ビペッジニ／
Ｌ／）エチルメチ／Ｌ／（以下化合物工と略記する）ま
たはその生理学的に許容されうる塩を有効成分として含
有する動脈硬化用剤に関する。

従来の技術 化合物工の化学構造式は下式で表わされ、特開昭５８−
２０１７６５号公報には化合物工ま九はｌその生理学的
に許容されうる塩の製造法とその理化学的性状ならびに
その作用効果として血圧下降作゛用、末梢血管拡張作用
、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用および腎血管拡張作
用が記載されてい５る。

（Ｉ） 発明が解決しようとする問題点 先進国における死亡率統計で、死亡の場合の５０９６以
上の原因として診断される心臓血管病は、脈管系の動脈
部分における粥状硬化など硬化性変化にその原因がある
ことが非常に多い。

血管内腔の部分的または完全な閉塞をもたらし得るこの
タイプの動脈硬化性変化は組織損傷の原因となシ、局所
的組織壊死、たとえば心臓および脳に訃ける梗塞を誘発
させ得る。

本発明は、顕著な血漿総コレステロ−！低下作用を示し
、かつ動脈硬化性指数を大巾に改善しうる薬剤を提供す
ることＫある。

る　めの手段 本発明者らは化合物工について研究を重ねた結果、化合
物工が強力な血漿コレステロ−μ低下作用を有し、かつ
動脈硬化性指数（低比重リポ蛋白コレステロ−＃（（Ｌ
ＤＬ４４ＬＤＬ）−Ｃｈ））／高比重リボ蛋白コレステ
ローＡ／　（ＨＤＬ−Ｃｈ　）　）を著しく改善するこ
とを知見し、この知見にもとづき、本発明を完成するに
至り九。

すなわち、本発明は、化合物工またはその生理学的に許
容されうる塩を有効成分として含有する動脈硬化用剤で
ある。

生理学的に許容され得る塩としては、無毒性の塩が好ま
しく、たとえば無機酸との塩（塩酸塩。

臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸との塩
（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、
リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスμホン酸塩など）など
があげられる。

上記化合物工またはその生理学的に許容されうる塩のう
ち、ζ、二塩酸塩のラットにおける急性毒性試験結果は
以下のようである。

（注）０内は９５第信頼限界を示す。

本化合物Ｉｔたはその樵を動脈硬化用剤として使用する
場合、成人１日あＩＪ）の投与量は、経口投与の場合５
〜ａｏｏｑ、好ましくけ１０〜１５０ダであると推定さ
れる。

本化合物を人に投与する場合、投与方法は経口的、非経
口的いずれのμ−トによってもよい。

経口投与のための組成物としては、固体または液体の剤
層、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠
を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カブ七μ剤（ソフトカ
プセル剤を含む）、シロ、プ剤、乳剤、１％濁剤などが
あげられる。かかる組成物は自体公知の方法によって製
造され、製剤分野において通常用いられる担体もしくは
賦形剤を含有するものである。たとえば、錠剤用の担体
、賦形剤としては乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸
マグネシウムなどがあげられる。

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
串刺などがあげられ、注射剤は皮下注射剤、皮肉注射剤
、筋肉注射剤などの剤層を包含する。かかる注射剤は自
体公知の方法、すなわち化合物工を通常注射剤に用いら
れる無菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化するこ
とによって調製される。注射用の水性液としては生理食
塩水。

等張渡などがあげられ、必要により適当な懸濁化剤、た
とえば力μボキシメチμセμロースナトリウム、非イオ
ン性界面活性剤などと併用してもよい。油性液としては
ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息
香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよ
い。調製された注射液は通常適当なアンプルに充填され
る。

「発明の効果」 本発明の薬剤は、強力な血漿コレステロ−！低下作用を
有し、かつ動脈硬化性指数（低比重リボ蛋白：Ｉ　ｖｙ
、　テａ−＊（（ＬＤＬ＋ｖＬＤＬ）−ｃｈ））／高比
重リボ蛋白コレステローＡ／　（ＨＤＩ、−Ｃｈ　））
を著しく改善することができる。

ま九、化合物工およびその塩は低毒性なので高脂血症、
動脈硬化症およびこれらによって引き起ヒされる種々の
疾患の治療薬としてきわめて有用である。

化合物工の二塩酸塩（化合物Ｉ・２ＨＣ１）を用い、そ
の脂質低下作用、−脈硬化性指数の改善を市販の動脈硬
化用剤であるクロフィブレートと比較検討し九結果は以
下のとおルである。

（以下余白） 上表から明らかな如く、化合物工・２ＨＣ１け高コレス
テロール血症ラットにおいて、著しい血漿総コレステリ
ーμ低下作用を示し、かつ動脈硬化性指数を大巾に改善
した。これらの作用はクロフィブレートよりも明らかＫ
すぐれている。

つぎに、本薬剤の脂質低下作用の試験方法を示す。

試験方法 ６週令の雄ＥｘＴｉＣツット（Ａｔｈｅｒｏａｃｌｅｒ
ｏｓｉ＠２８巻、４５３頁、１９１Ｔ年参照］（各群７
匹）を使用し、ＣＥ−２飼料（日本タレア社）にｌｊｌ
スレステロ−Ａ／（Ｃｈ）、０．２％コーμ酸ナトリウ
ム及び５でオリーブ油を添加した高Ｃｈ食を与えた。各
ラットは糾と水を自由に摂取した。実験期間を通して、
対照群にはアラビアゴム液を、検体群には化合物ｌ・２
ＨＣ１のアラビアゴム懸濁液を１日１回経日没与した。

４日後および８日後に、エーテμ麻酔下で尾静脈よ）採
血し、遠心分離して分取し九血漿中のａｃｈ　（’［’
−Ｃｈ　）を酵素法によシ測定した。８日後の血漿につ
いてＡｉｒｆｕｐ；ｅ　（ペックマン社）ｔ−用いた超
遠心法によりリポ蛋白を分離後、ＨＤＬ−Ｃｈ（Ａ）を
酵素法で測定した。血漿Ｔ−Ｃｈ　値からＨＤＬ−Ｃｈ
ｉｌを差し引いた値ｔ−（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ）　−ａｈ
　（Ｂ　）とし、動脈硬化性指数（ａｔｈｅｒｏｇｅｎ
ｉｃ　　１ｎｃｉｅｘ　ｓＢ／Ａ）を計算した。検体群
と対照群の各値の比較は七−検定によ）行なった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
   ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸２−（４
   −ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチルメチル
   またはその生理学的に許容されうる塩を有効成分として
   含有する動脈硬化用剤。