JPH03130227A - カリウム低減・排泄剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、〔産業上の利用分野〕 この発明は、血中カリウム低減剤およびカリウムイオン
体外排泄剤に関するものである。この薬剤の目的は、例
えば高カリウム血症または腎不全のような血液中のカリ
ウムイオンの濃度が上昇する状態の処置・において、血
中カリウムイオンを低減し、またはカリウムイオンを体
外に排泄することを目的とするものである。一般にカリ
ウムイオンを体外に排泄させる経路としては、腎臓を通
じて尿とともに排泄されるが、この発明によると、上記
排泄のもう１つの大きな経路としては、腸管壁を通して
行なわれるものであり、これにより腎臓の機能が低下あ
るいは失活した患者に対しても適応が可能となる。この
ような排泄方式を「体内透析」と称する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕腎不
全とは、糸球体腎炎、ネフローゼ症候群、腎硬化症、腎
がん、ループス腎炎等の腎臓疾屯によって腎機能が障害
されて生ずる状態である。腎不全の指標となるのは排泄
機能であり、排泄障害によって体内に貯留してくるカリ
ウムイオンの血中濃度が含まれる。上記貯留が進行する
と、高カリウム血症の症状が出現する。

従来から用いられている、腎不全の治療法と１７で有効
な手段は、血液を半透膜を介して透析液と接触させ、浸
透圧勾配に基づく拡散現象により血液中の物質を除去す
る人工透析である。人工透析には、半透膜を備えた人工
腎に動脈血を導き静脈にもどす血液透析と、半透膜とし
て腹膜の毛細管を利用し、腹膜腔に透析液を入れて一定
時間毎に排液をくり返す腹膜透析があるが、面者を行な
うにはシャント造設術のような外科手術を必要とし、後
者は透析能率が劣る上に感染対策を要するという欠点が
あった。

〔先行文献〕

この発明者らは、先に１５−ケト−１６−ハロゲン置換
プロスタグランジン類がエンテロプーリング作用（場内
に水を貯留させる作用）を有することを見出した（ヨー
ロッパ特許出願公開第３１０３０５号）。そのほか、１
６．１６−シメチルブロスタグランジンＥ、がエンテロ
プーリング作用を有することが、プロスタグランジンズ
（Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｇ）Ｉ　１巻８０９−
８２８頁（１９７６年）に記載されている。しかし、プ
ロスタン酸誘導体がカリウムイオンを排泄する作用を有
することについては従来報告がない。

〔発明の構成〕

この発明者らは、先にエンテロプーリング作用を有する
ことを見出した化合物の性質をさらに研究した結果、驚
くべきことに、これらの化合物が血中のカリウムイオン
濃度を低減し、カリウムイオンを排泄する作用を有する
ことを見出し、この発明を完成したのである。

すなわち、この発明は、プロスタン酸誘導体を有効成分
とする、血中カリウム低減剤およびカリウムイオン体外
排泄剤を提供するものである。

「体外排泄」とは、腎または十二指腸から大腸に至る腸
管壁、主として小腸壁を経て尿または糞便へ、体液、主
として血液内の物質が能動的または受動的に輸送される
ことを意味する。

プロスタン酸は、天然に存在するプロスタグランジン（
ＰＧ）類の一般的構造特性をなす骨格化合物であり、下
記構造式で示される。

（αｗＬ） 天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、Ｐ
Ｃｌ３類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＦ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＣ類、ＰＧＨ類、ＰＣＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によって 下付１．、．１５−ＯＨ 下付２．、．５．６−不飽和−１，５−ＯＨ丁付３．、
．５．６−およびＩ　７，１８−シネ飽和−１５−ＯＨ
として、分類され る。

さらにＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸
基がアルファー配置である）およびβ（水酸基がベータ
配置である）に分類される。

一方幾つかの合成Ｐ（ｄｇｔ似体は修飾された骨格を持
っている。

この発明において、「誘導体」とは、上記式（Ａ）で示
されるプロスタン酸の構造の任意の部分か他の基で置き
変えられるかまたは省かれている化合物を意味する。こ
のような誘導体には、上記合成ＰＣ類似体でなされてい
ると同様な修飾およびそれ以外の修飾が含まれる。

この発明のプロスタン酸誘導体の命名に際しては式（Ａ
）に示したプロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を
１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に
、８〜Ｉ２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω
畝上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位
にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたもの
として命名する。同様に、炭素数がω畝上で減少する場
合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω畝上で増加す
る場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名す
る。また、立体配置に関しては、特にことわりのないか
ぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする
。

また、例えばＰＧＤ％ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／
または１１位に水酸基を有する化合物をいうが、この発
明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他
の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名す
る場合、９−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１！−
デヒドロキシ１１−置換体の形で命名する。

前述のように、この発明ではプロスタン酸誘導体の命名
はプロスタン酸骨格に基づいて行う。また、上記誘導体
がプロスタグランジンと同一の部構造を有する場合には
、簡単化のためＰＧの略名をも利用することがある。こ
れをＩ　ＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えばｔａ、
ｔ４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−
ＰＧＥ、は（Ｚ）−７−（（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３
−ヒドロキシ−２−［（４Ｒ，５）−４−フルオロ−３
−オキソ−１−オクチル］−５−オキソ−シクロペンチ
ル）−ヘプト−５−エン酸；ｔ　ａ、ｔｔ−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−エチル−１１−デヒドロキシ−１Ｉ
Ｒ−メチル−ＰＧＥ、メチルエステルはメチル７−（（
Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３Ｓ）−３−メチル−２−［３−オキソ
−１−デシル］−５−才キソシク口ペンチル）−ヘプト
−５−エノエート；Ｉ　ｇ、１４−ジヒドロ−６，１５
−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ、エチルエステルはエ
チル　　７−（（ＩＲ，２Ｓ３Ｓ）−３−ヒドロキシ−
２−（７−メチル−３−才キソー１−オクチル）−５−
オキソ−シクロペンチル）−６−オキツヘブタノエート
である。１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チルＰＧＦ＊αイソプロピルエステルはイソプロピル（
Ｚ）−７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５ジヒ
ドロキシ−２−（３−オキソ−１−デシル）シクロペン
チル］−ヘプトー５−エノエートであり；１３．１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−Ｐ　Ｇ　Ｆ　ｔ
αメチルエステルは、メチル　（Ｚ）７−［（ｌＲ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−
オキソ−１−ノニル）−シクロペンチル］−ヘプトー５
−エノエートである。

この発明で使用するプロスタン酸誘導体としては、プロ
スタン酸の１５位の炭素がカルボニル基を形成している
か、プロスタン酸骨格上にハロゲン原子を有しているか
、またはこれら両方の構造特性を有するものが好ましく
、５−６位の炭素結合が単結合である１５−ヶ）−ＰＣ
，類、二重結合である１５−ケトーＰＧｔ類、５−６位
の炭素結合および１７−１８位の炭素結合がいずれも二
重結合である１５−ケトーＰＧ、１類のいずれであって
もよい。

上記「ハロゲン原子」としては、ふっ素、塩素、臭素お
よびよう素が含まれるが、ふっ素が好ましい。

誘導体の例としては上記プロスタン酸のα鎖末端のカル
ボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に許容
し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−
６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、６位
、１６位、１７位、１９位および／または２０位の炭素
に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の
水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級
）アルキル基を有する化合物等がある。

３位、１７位および／または１９位の炭素原子に結合す
る置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が
あげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６
位の炭素原子に結合する置換基としては、例えばメチル
基、エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基また
は塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチ
ルフェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。２０
位の炭素原子に結合する置換基としては、Ｃ＋−ａアル
キルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃｌ
−４アルキルのような低級アルコキシ基、ＣＩ−４アル
コキシ−ＣＩ−４アルキルのような低級アルコキシアル
キルを含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボ
ニル基を形成するオキソ基を含む。９位及び／または２
位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級
（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合の立体配置
はα、βまたはそれらの混合物であってもかまわない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＣ類より短い化
合物の°ω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェ
ニル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基
、エチル基などの低級アルキル基を有し、塩素、ふっ素
などのハロゲン原子を有する化合物、２０位の炭素に例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する
化合物であり、また、１６位の炭素以後のアルキル鎖の
代わりにハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基等の
置換基を有することもあるフェニル基またはフェノキシ
基か１６位の炭素原子に結合した化合物である。

この発明に使用される好ましい化合物は式（１）［式中
、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アル
キル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（但し
、ＸおよびＹの基のうち少なくともｉつは、水素以外の
基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有して
いてもよい）、 Ｚは水素またはハロゲン、 Ａは−ＣＨ，ＯＨ，−ＣＯＣＨ，ＯＨ。

Ｃ０ＯＨまたはその官能性誘導体、 Ｒ，は非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換
された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化
水素残基、Ｒ１は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハ
ロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ
（低級）アルキル、アリールまたはアリールオキシで置
換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基（但し、５員環側から数えて３個目の炭素原子はオ
キソ基で置換されている月 を有する。

上式中、Ｒ１およびＲ７における［不飽和］の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとし１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の
直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のもの
が好ましいコを有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ
１の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ７の場合炭
素数６〜１２の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数ｌ
〜６を存する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述上同意
義である低級アルキル−〇−基を意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少な（とも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキシメチル、！−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキンエチルお上びｌ−メチル−１−ヒド
ロキシエチルである。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−０−（
ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化さ
れて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意
味する。

「シクロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アル
キル基が閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、
例えばフェニル、トリル、キシリルおよびヂエニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
萌記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式Ａｒ０−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩
、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタ
ン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロ力イ
ン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばア
ルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウム
塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸
および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によっ
て製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンデルエステル、■−ンクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニル
エステル、トシルエステル、Ｌ−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３．４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（
低級）アルキルエステルがあげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチ
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイシド等の了り−ルアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。

好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨｌ−ｃｏｏｃＨ３、Ｃ
００ＣＨ＊　ＣＨａ、−ＣＯＯＣＨ（ＣＩ＋３）、、−
ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨａである。

上記式（１）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまたは異な
っていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配
置を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の
混合物も包含する。

この発明の典型的な化合物類の例は、 １５−ケトーＰＧ類、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケ
トーＰＧ類および６−ケト誘導体、△２−誘導体、３Ｒ
，Ｓ−メチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、１６
．１６−ジメチル誘導体、！６Ｒ５Ｓ−フルオロ誘導体
、１６．１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導
体、１９−メチル誘導体、２０−メチル誘導体およびＩ
６−デブチル１６−フェノキシ誘導体である。

この発明で用いるＩ５−ケトーＰＧＥ化合物において、
１３．１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシ
と１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−
ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し
、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在すること
もあるが、この発明においてはこれら両者を含むものと
し、このような異性体の存在の育無にかかわりなくケト
型の構造式または命名法によって化合物を表わすことが
あるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型
の化合物を排除しようとするものではない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体ら、同じ目的に使用することが可能で
ある。

この発明に使用する化合物のあるものは、特開昭６１−
５２７５３号に記載の方法によって製造し得る。別法と
して、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方
法または既知方法によって製造し得る。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常１日２から４分割用量または持続形態で投与す
る場合０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十
分な効果かえられる。

この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、火剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキンプロピルセルロース、微品性セルロース、でん
ぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよ
うな崩壊剤、α、βまたはγシクロデキストリン、ジメ
ヂルーα−、ジメチルβ−、トリメチル−β−またはヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエーテ
ル化ンクロデキストリン、グリコシルー、マルトンルー
シク［ｌデキストリン等の分岐シクロデキストリン、ホ
ルミル化シクロデキストリン、硫黄合作シクロデキスト
リン、ミソプロドール、りん脂質のような安定剤を含ん
でいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合
はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性
が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソ
ーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠
剤または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被覆してしよいし、また、２以上の層で被覆して
もよい７．更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカ
プセル剤としてらよい。

速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。−船
釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、＠濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてしよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による・非経口投与のための注射剤としては無
菌の水性または非水性の液剤、！１ｆｆＪ剤、乳剤を包
含する。水性の液剤、ＩＪ濁剤用媒体としては、例えば
注射用蒸留水、生理食塩水およびリンケル液が含まれる
。

非水性の液剤、懸詞剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。

別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

［効果］ この発明の血中カリウムイオン低減剤は血中カリウムイ
オンを低減する作用を有する。また、この発明のカリウ
ムイオン体外排泄剤は、体液または血液中のカリウムイ
オンの腸内へまたは糞便としての排泄を促進する作用を
有する。

それ故、この発明の剤は種々の疾患、薬剤投与あるいは
食餌性などの原因のいかんを問わず、高カリウム状態お
よび体液または血液の電解質バランス異常の処置、例え
ば予防、治療、悪化の軽減、維持に有用である。

［実施例］ 以下、この発明を製剤例および試験例によりさらに詳細
に説明するが、これらはこの発明を限定するものではな
い。

製剤例１ １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト− １６Ｒ，Ｓ−フルオロＰＧＥｔ　　　　　　５Ｇ　　１
ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　２００　　Ｎ
上記を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填する。

製剤例２（注射用粉末） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト １６．１６−ジフルオロＰＧＥ、※　　　　　ｌマンニ
トール 滅菌水　　　　　　　　　　　　　　　　　０．４上記
成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結乾燥
して注射用粉末を得た。

製剤例３（注射用溶液） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト １６．１６−ジメチルＰＧＥ２　　　　　　　　０．２
非イオン性界面活性剤　　　　　　　　　　２注射用滅
菌水　　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混合
してから滅菌して注射可能な溶液を得た。

製剤例４ メタノール（１０Ｉ１１）に１３．１４−ジヒドロ−１
５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−エチル−Ｐ
　ｃＥｔ（ｓ　Ｏｍｇ）を溶解し、さらに生成溶液をマ
ンニトール（１８，５ｇ）と混合した。混合物をふるい
（孔径：３０ｍｍ）に掛け、３０℃で９０分間乾燥させ
てから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲ
ル（アエロジル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬
ゼラヂンカプセル（１００）に充填した。カプセルは、
！カプセル当たり０．５ｍｇの１３．１４−ジヒドロ−
１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−エチル−
ＰＧＥ。

を含有する腸溶性カプセルである。

製剤例５（経口投与用粉末） （重量部） １３．１４−ジヒドロ−１５−ケト− １６，１６−ジフルオロ− ＰＧＦｔαメチルエステル　　　　　　　　　５軽爪無
水けい酸　　　　　　　　　　　　　５アビセル　　　
　　　　　　　　　　　　　　２０ラクトース　　　　
　　　　　　　　　　　　７０Ｌ記成分を混合して、経
口投与用粉末を得た。

製剤例６（ゼラチン軟カプセル） （重量部） １３．１４〜ノヒドロー１５−ケト− ２０−メチル−ＰＧＥ。

メチルエステル　　　　　　　　　　　　　１パナセー
ト（Ｐａｎａｓａｔｅ）　　　　　　　　　　　８９９
上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

製剤例７（腸溶性カプセル） メタノール（１０１１２）に１６−ジスブチル−１３゜
Ｉ４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−（ｍ−トリフルオ
ロメチル）フェノキシ−ＰＧＰｔαメチルエステル（５
０ｉ９）を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール（１
８，５９）と混合した。混合物をふるい（孔径：３０ｍ
ｍ）に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふる
いに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル（アエロジル
、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセ
ル（１００）に充填した。

カプセルは、ｌカプセル当たり０．５ｍ９の１３゜１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６−ジスブチル−１６−（
ｎ＋−）リフルオロメチル）フェノキシＰＧＦ、αメチ
ルエステルを含有する腸溶性カプセルである。

試験例！ 雄性Ｃｒｊ：ウイスター系ラットラット３０頭令、チャ
ールス・リバー社から入手）を約１週間検疫も、順化さ
せた。ついで動物を、平均体重および標準偏差がほぼ同
一になるように数群に分けた。

全動物を個別ステンレスケージ（１９０ｘ３８０Ｘ１８
０ｍｍ）中、２４±１’Ｃ，湿度５５±５％、１２時間
明暗サイクル（照明８：００−２０：００時）、無菌空
気中で飼育した。食物（ＮＭＦ、オリエンタル酵母社）
および水を自由に与えたが、投薬最終日は絶食させｌこ
。

試験化合物として、１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６−Ｒ，Ｓ−フルオロプロスタグランジンＥ、をエ
タノールに溶かし、溶媒を試験管中で窒素ガスで蒸発さ
せ、残留物に所定量の蒸留水を加えて超音波処理で均質
化した。

動物に１４日間、試験液（１ｍσ／ｆｋｇ、投薬直前の
体重に基づく）をラット用経口投与針を備えたプラスチ
ック製ディスポーザブルシリンジ（１ｍＱ）で１日１回
（９：Ｏｏ−１２＋００の間）投与した。

投与区分は下表の通りとした。

測定した。

結果を下表に示す。

＋　　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　　５２
　　　　　　　　０．１　　　　　　　　　　５３　　
　　　　　　２．０　　　　　　　　　　５全部の動物
を、１日２回（但し最終日は剖検直前に１回のみ）生死
および下痢等の一般状態について観察した。体重および
食餌億を毎日所定の時刻（９・００−１０：００）の投
薬前に測定した。１３日口の投薬後３時間給食下の尿量
を測定した。

最後の投薬後に動物を頚椎脱臼法により殺し、開腹した
。幽門部および盲腸上部で結さつして小腸全体を摘出し
、腸管内部の貯留物をとり、量を測定後１１０００ｒｐ
で遠心し、上清を採取した。

採取した尿、血清、上清について、電解質濃度をこれら
の結果から明らかなように試験化合物の投与群において
、カリウムイオンの腸内排泄量が容量依存的に増加した
。また、試験化合物投与群においても体重および摂餌量
に対する影響は、はとんど認められなかった。

試験例２ 雄性ウィスター系ラット（８週令）をベンドパルビター
ル４０１９／ｋｇ（腹腔内）で麻酔し、左前の皮質を部
分的に切除した。３〜７日後に右前を摘出し、最終的に
１３／４〜１４１５の腎組織を切除した。試験化合物と
して、＋　３．１４−９ヒドロ−１５−ケト−１６−Ｒ
，Ｓ−フルオロプロスタグランジンＥ、メチルエステル
を蒸留水に懸濁し、２３！９／　ｋｇ／　ｍＱの割合で
、腎摘出の２週間後から２週間連続経口投与した（１群
３匹）。途中、検体投与後下痢を起こさなくなったので
、１０日目量降は３ｘｇ／ｋＨに増量した。対象群には
同量の蒸留水を経口投与した。投与開始の１週間後に尾
静脈から採血し、血清中のＮａ、に、ＣＱの各濃度を測
定した。

また、投与開始の２週間後には腹大動脈から全採血し、
血清中のＮａ、におよびＣＱを測定した。

最終投薬の２時間後にラットの糞便を集め、所定量の蒸
留水で抽出し、遠心後上清について電解質の排泄量を調
べた。ラットの体重、飲水量についてはほぼ毎日測定し
た。

結果を下表に示す。

第７表、血清 Ｐ＜υ ｕｂて■せ差あり。

第８１表：Ｒ便（投薬２週間後） これらの結果から、以下のことが明らかである。

表に示すように、腎摘出の２週間後には、血中のカリウ
ムの濃度は無処理群に比べて、約１割増加していた。こ
の腎不全モデル動物は投薬２週間後、カリウム濃度は投
薬群において有意に低くなった。

また、投薬後２時間後の糞便中の電解質の排泄量みたと
ころ、投薬群の方が対照群に比べ１２倍の高値であった
。

試験例３ 試験化合物としてｌ　３，１４−ジヒドロ−！５−ケト
ー１６，１！３−ジフルオロ−ＰＧＥ、をＬＯｎｇ／に
９用いた以外は試験例２と同様に試験した。

投与開始後５日目の糞便中の総量、７日目の血清中の濃
度を以下に示す。

第９表：糞便 第１Ｏ表：血清

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロスタン酸誘導体を有効成分とする、血中カリ
   ウムイオン低減剤。
2. （２）プロスタン酸誘導体を有効成分とする、カリウム
   イオン体外排泄剤。
3. （３）腸管を通じて排泄させるものである、請求項２記
   載の剤。
4. （４）高カリウム血症を処置するためのものである、請
   求項２記載の剤。
5. （５）腎機能の低下を補償するためのものである、請求
   項１〜２記載の剤。
6. （６）腎不全を処置するためのものである、請求項１〜
   ２記載の剤。
7. （７）プロスタン酸誘導体が１６位にハロゲン原子を有
   するものである、請求項１〜２記載の剤。
8. （８）プロスタン酸誘導体が１５位にオキソ基を有する
   ものである、請求項１〜２記載の剤。
9. （９）プロスタン酸誘導体が１３〜１４位が飽和されて
   いるものである、請求項１〜２記載の剤。
10. （１０）プロスタン酸誘導体がプロスタグランジン誘導
    体である、請求項１〜２項記載の剤。