JPS6122064A - 含硫化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式ＣＤで表わ嘔れる倉硫化合物および
その塩類、ならびにこれらの化合物を主成分とする血圧
降下剤に関する。

〔式中　Ｒ１はヒドロキシ基またはアシロキシ基を示す
　Ｒ２は低級アルキル基または低級アルキル置換フェニ
ル基を示す。２は１〜３個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルキレンを示す。以下同じ。〕 本発明化合物ＣＩ’Ｊは高血圧症状に有効なアンジオテ
ンシン変換酵素阻害剤であるメルカプトアシルアミノ酸
のＳ−アシル誘導体であって９人または動物に投与した
時に、酵素的およびまたは化学的加水分解を受け、活性
を発揮すべき部位において薬効の証明されているメルカ
プトアシルアミノ酸を遊離するものである。メルカプト
アシルアミノ酸は分子中にスルフヒドリル基を含むため
に、製剤中または経時的に酸化等の反応を受けや丁〈、
それゆえ活性の低下、持続時間の短か芒という問題を有
している。一方スルフヒドリル基金アシル基特にベンゾ
イル基で保護することにより作用を持続させることがで
き、同時に親油性を増加δせ、従ってその吸収特性を改
醤することができる。しかしながら、従来知られている
Ｓ−ベンゾイル誘導体は吸収された後に生体中における
加水分解反応あるいは代謝により速やかに脱アシル化さ
れるため望ましい程度まで持続時間の延長を図ることが
できない。そこで本発明においては効果をできるだけ長
く持続させるという目的を達成するために、メルカプト
アシルアミノ酸のスルフヒドリル基を保護するアシル基
として、ベンゾイル基に種々の置換基を導入した。その
結果、ｓ−ベンゾイル誘導体より更に持続時間を延長す
ることができ、スルフヒドリル基を保護するのに極めて
適していることが分った。また１本発明化合物は不安定
なスルフヒドリル基がアシルあるいはアルキル基で保護
されているために、特に酸化などによる力価の低下が起
＃）ｌＩいという特長を有し。

その製剤は従来のメルカプトアシルアミノ酸を成分とす
る血圧降下剤よりも安定で、製剤化工程中あるいは経時
的に分解して力価の低下、異臭の発生等を示すことがな
い。

本発明化合物〔Ｉ〕は２例えば次のＡ、Ｂのような方法
で合成される。

Ａ）一般式 ％式％ 〔式中、Ｙけ水酸基またはハロゲン原子を示す。

以下同じ。〕で示される化合物と一般式で示される化合
物から、ショツテンバウマン反応。

混合酸無水物法等の一般的方法により一般式〔Ｉ〕で示
される本発明化合物を得ることができる。

Ｂ）一般式 ％式％［ で示嘔れる化合物と一般式 で示される化合物から、ショツテンバウマン反応。

混合酸無水物法等の一般的方法により一般式〔Ｉ〕で示
される本発明化合物を得ることができる。

上記のＡ、Ｈの方法により合成した一般式〔Ｉ〕で示さ
れる本発明化合物は、必要に応じてナトリウ′ム、カリ
ウム、カルシウム、アルミニウム、アンモニワム、ジエ
チルアミンやトリエタノールアミンなどの医薬として慣
用される塩とすることができる。尚不発明化合物〔Ｉ〕
は１（ｉｔまたはそれ以上の不整炭素原子を有するので
立体異性体が存在する０これらはいずれも本発明化合物
の範凹に包含される。以下に実施例を示す。

実施例１゜ ５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（Ｓ−ピバロイ
ル−３−メルカプドグロバノイル）−２−ピロリジンカ
ルボン酸の製造 ジンカルボン酸塩酸塩２．４７および炭酸ナトリウム２
．１ｙを水５０−に溶解し、水冷下撹拌しなか・らＳ−
ピバロイル−３−メルカプドグロバノイルクロリド１．
８ｙを滴下する。滴下終了後、水冷下１時間、さらに室
温で１時間撹拌する。この反応溶液を酢酸エチルで洗浄
後、濃塩酸で酸性にし。

析出する結晶を沢取し標記化合物３−６ｙ（収率９１％
）を得る。

融点１９５〜１９６℃（酢酸エチル−ベンゼン）ＩＲ３
１８０１，１７１９，１６７６，１６１６，１５９６゜
１４４８．１２４７ 実施例２゜ ５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ＣＣ２５）−８
−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイルクー２−ピロリジンカルボン酸の製造 ５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−Ｃ（’２５）−
３−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕＝２−ピロ
リジンカルボン酸（融点ｇ４１〜２４２℃。

〔α）”　−２２，０°（ｃ＝１．１．メタノール））
　３．Ｉ？および炭酸カリウム３．５ｙを水７０−に溶
解し。

水冷下撹拌しなからｐ−トルオイルクロリド１．６ｙを
滴下し、実施例１と同様に操作して標記化合物４．０　
ｆ　（収率９４％）を得る。

８点１８３〜１８４℃（酢酸エチル−ベンゼン）Ｃ（１
〕”、、５−１０．９°（ｃ＝１．０　、　メタ／−ｋ
）ＩＲ３３３０，１７１４，１６６３，１６２１，１６
０２゜１４６２．９１０ 実施例３゜ ５−（２−アセトキシフェニル）−１−（（２５）−８
−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイルクー２−ピロリジンカルボン酸の製造 窒素雰囲気下、５０％水素化ナトリウム帆６ｐの無水Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｖｒｌ懸濁液に、５−
（２−ヒドロキシフェニル）−１−Ｃ（２Ｓ）　−８−
（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル〕−２−ピロリジンカルボン酸２．１ｙ
の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５１Ｒ１！
を滴下し、室温で３０分間撹拌する。これに塩化アセチ
ル０．６ｙを滴下し。

さらに室温で３時間撹拌後、酢酸０．４７を加え減圧濃
縮する。濃縮液に炭酸カリウム水溶液とエーテルを加え
、水層を分取し、濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄９．シ、硫酸マグ
ネシウムで脱水後、減圧濃縮して得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマト・によシ精製して標記化合物１．
８９　（収率７７％）を得る。

実施例４゜ ５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（８−（４−メ
チルベンゾイル）−３−メルカプトプロパノイルクー２
−ピロリジンカルボン酸の製造５−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−１−（３＝メルカプトプロパノイル）−２−
ピロリジンカルボン酸（融点１９７〜１９８℃（分解）
、〔α〕っ＋３４．７°（ｃ＝０．５．メタノール）　
）　２．９９およびトリエチルアミン２．２ｙｔ無水ア
セトン３０ｍｆに溶解し、水冷下撹拌しながらｐ−）ル
オイルクロリド１．５ｙを滴下する。滴下終了後、水冷
下１時間、室温で１時間撹拌後減圧濃縮する。残渣を酢
酸エチルに溶解し、不溶物をｐ過した後、？液を水、飽
和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで
脱水後減圧濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し標記化合物３．１　ｆ　（収率７５％
）を得る。

〔α〕っ　＋４２．５°（ｃ　＝０−５　ｍメタノール
）ＴＬＣＣＲｆ値＞０．６３Ｃ酢散エチル−クロロホル
ム−酢Ｒ（７：　５　：　ｌ　）　／　Ｓ　１０２　：
）ＩＲ（ＣＨＯＰ、、ｃｔｎ　　）１７２３．１６４５
，１６０５゜１１７５．９１３，８２６ 本発明化合物〔Ｉ〕およびその塩類のうち代表的な化合
物について降圧剤として使用した場合の薬理試験の結果
を第１図に示す。第１図より明らかな如く本発明化合物
は持続性ある有用な降圧作用を示し安定性もすぐれてい
た。

薬理試験 アンジオテンシンエ変換酵素を阻害する化合物は腎性高
血圧のみならず２本態性高血圧の治療薬となり得ること
が最近明らかにされているので。

本発明化合物の血圧降下剤としての評価を下記の如き方
法で実施した。

実験方法 動物は、ウィスター系雄性ラット（体重２００〜３００
　ｆ　）を用いた０エーテル麻酔下で頚動脈および頚静
脈にポリエチレンカニユーレを挿入し。

頚動脈カニユーレは電気血圧計に、頚静脈カニユーレは
持続注入装置に接続した０麻酔から完全に回復後、持続
注入装置を介してアンジオテンシンＩ　　３００ｎｙ／
Ｋｆを静脈内注入し、その時の血圧上昇変化をポリグラ
フ（日本光電、ＲＭ−１５０）にて記録した。本発明化
合物は０．５％トラガント液に懸濁し体重１００　？当
り０．３Ｗｄ！の割合で経口投与しアンジオテンシンＩ
を静脈内注入により生じる昇圧反応を経時的に測定した
。アンジオテンシンＩ変換酵素阻害活性はアンジオテン
シンＩ昇圧反応抑制率←）で表現した。

実験結果 本発明化合物は公知の抗高血圧メルカプトアシルアミノ
酸と同様に無麻酔ラットに経口投与することによシアン
ジオテンシンエ昇圧反応を抑制したが、それはアンジオ
テンシン変換酵素を阻害する機序に由来するものである
。本発明化合物はメルカプトアシルアミノ酸の誘導体で
あシ、これらの化合物の等モル量を経口投与して、アン
ジオテンシン■昇圧反応抑制作用を比較した処１本発明
化合物は胃腸壁によく吸収され２作用発現部位で徐々に
加水分解されるため、より持続性を有し降圧剤としての
利点が認められた。

安定性試験 メルカプトアシルアミノ酸とそのＳ−アシル化合物のメ
タノール溶液中での安定性を比較し丸。

保存条件：室温、１ケ月 実験結果：Ｓ−アシル化合物はメルカプトアシルアミノ
酸に比し安定性が大でめっ た。

次に試験に使用した化合物を示す。

化合物Ａ　：　５−　（２−ヒドロキシフェニル）−１
−（（２８）−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ルクー２−ピロリジン カルボン醸 化合物Ｂ　：　１−ｒ（ｚｓ）−８−ベンゾイル−３−
メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−５−（２−ヒ
ドロキシフェニル）− ２−ピロリジンカルボン酸 化合物Ｃ：　５−（２−ヒドロキシフェニル）　−１−
ｒ（２５）−８−（４−メチルベンゾイル）−３−メル
カプト−２−メチル プロパノイルクー２−ピロリジンカル ボン酸 以上の薬理試験から明らかなように本発明化合物〔Ｉ〕
は持続性を有する降圧剤として有用なものである。その
場合、現在一般に行なわれているように、場合により利
尿剤と組合わせることができる。その投与形態としては
経口投与または非経口投今のいずれでもよく２錠剤、カ
プセル剤、ｌ［粒剤、散剤、層剤、注射剤などが治療用
製剤として挙げられる。これらの製剤は、特に高血圧の
処置の際には通常の充てん剤のほかに、更に抗高血圧剤
たとえばし七ルピン、α−メチルドーパ、グアネチジン
、クロニジンまたはヒドララジンなどを含有できる。ま
た投与量は症状、投与方法等にょ）異なるが１通常１日
ｌ〜５ｏｏｏ岬であシ好ましくは１日１０〜１０００岬
を１回または数回に分けて投与することができる。

次に製剤についてその組成を例示する。

（１）内服用剤 （イ）錠剤 ’５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−Ｃ（２５）−
８−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイルクー２−ピロリジンカルボン酸　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０１１１Ｎ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　１５ｏｑ結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　　５０ｓＦカルボキシメチル
セルロースカルシウム　　　　　　　　７ｓＦ計　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２４０町（−顆粒剤 ５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ＣＣ２５）−８
−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイルクー２−ピロリジンカルボン酸３０岬 ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　２５１１ｊｌ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　３８５キヒドロキ
シグロビルセルロース　　　　　　　５０ｇ９メルク　
　　　　　　　　　　　　　　　ｌ０ＩＩＩＦ計　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５００町を→散剤 ５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ＣＣ２Ｓ）　−
８−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル〕−２−ピロリジンカルボン酸０１
１１Ｆ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　５００キデンプン
　　　　　　　　　　　　　４４０ＴＲ９コロイダルシ
リカ　　　　　　　　　　３０■計　　　　　　　　　
　　　　　　　１０１００Ｏに）カプセル剤 ５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−Ｃ（２Ｓ）　−
８−（４−メチルベンゾイル）−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイルクー２−ピロリジンカルボン酸３０
τｌ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１０２キ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　５６Ｚｌｆコロイダルシ
リカ　　　　　　　　　　　　２岬計　　　　　　　　
　　　　　　　　　１９０キ５−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−１−［（２Ｓ）　−８−（４−メチルベンゾイ
ル）−３−メルカプト−２−メチルブロパノイル〕−２
−ピロリジンカルボン酸３０岬 グリセリン　　　　　　　　　　３４９−９８ｇ９バラ
オキシ安息香酸ブチル　　　　　　　　　０．０２１１
Ｐ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８０町（
２）注射薬 ５−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ＣＣ２Ｓ）−８
−（４−メチルベンゾイル）−３−メルなブドー２−メ
チルプロパノ（ル：］−２−ピロリジンカルボン酸水溶
液（ｐＨ６，５〜７．０）でｌｄ中に１〜３°Ｏ町を含
む。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明にかかる化合物および比較化合物の時間
の経過による降圧作用の変化を示すグラフである。図に
おいて縦軸の抑制率はアンジオテンシン■による昇圧反
応抑制率である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔 I 〕で表わされる化合物およびそ
   の塩類。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１はヒドロキシ基またはアシロキシ基を示
   す。Ｒ＾２は低級アルキル基または低級アルキル置換フ
   ェニル基を示す。Ｚは１〜３個の炭素原子を有する直鎖
   または分枝のアルキレンを示す。〕
2. （２）下記一般式〔 I 〕で表わされる化合物またはそ
   の塩類を主成分とする血圧降下剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１はヒドロキシ基またはアシロキシ基を示
   す。Ｒ＾２は低級アルキル基または低級アルキル置換フ
   ェニル基を示す。Ｚは１〜３個の炭素原子を有する直鎖
   または分枝のアルキレンを示す。〕