JPS61222927A - 白金化合物および医薬組成物 - Google Patents
白金化合物および医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は白金ｆヒ合物に基づく新規抗がん薬剤に関する
。医薬的に活性の白金化合物と薬理学的に許容しうる高
分子量化合物との複合体として供される。選択される高
分子量化合物は、特にアミノ又はカルボキシメチル（Ｃ
Ｍ）又はヒドロキシル基のような適当な１１換基により
適宜置換されたポリ、サツカライドタイプ又はポリアミ
ノ酸である。活性化合物はこのような複合体から除徐に
遊離し、実質的に毒性が減少する。
。医薬的に活性の白金化合物と薬理学的に許容しうる高
分子量化合物との複合体として供される。選択される高
分子量化合物は、特にアミノ又はカルボキシメチル（Ｃ
Ｍ）又はヒドロキシル基のような適当な１１換基により
適宜置換されたポリ、サツカライドタイプ又はポリアミ
ノ酸である。活性化合物はこのような複合体から除徐に
遊離し、実質的に毒性が減少する。
発明の背景
シスージクＣＩロジアミン白金（Ｕ） （シス−Ｐｔ）
はヒトのがんの化学療法に広く使用される。薬剤は毒性
が強く、骨髄および腸管粘膜の損傷および長期の腎毒性
効果を起こしやすい。有効用址および毒性目間の範囲は
非常に狭い。多数の他の白金化合物は一層高い有効性を
有し、毒性の少ない抗がん薬剤を供するために評価の努
力がなされた。
はヒトのがんの化学療法に広く使用される。薬剤は毒性
が強く、骨髄および腸管粘膜の損傷および長期の腎毒性
効果を起こしやすい。有効用址および毒性目間の範囲は
非常に狭い。多数の他の白金化合物は一層高い有効性を
有し、毒性の少ない抗がん薬剤を供するために評価の努
力がなされた。
製造された大部分の化合物は活性が一層低く、又選択的
であることがわかった。配位化合物であるシス−Ｐｔは
各種低分子量化合物と複合体を形成する。少なくとも抗
嘘瘍活性の部分を保有すると共に毒性を減少させる順序
でこれらの化合物をシスーＰｔＫ始合させる試みがなさ
れた。多数の誘導体が文献に報告され、これらのうちに
はモノ−又はオリゴ−ペプチドエステル（約４０種の化
合物）、スルファジアジン、ジアミノ−カルボキシレー
トエステルおよびアミノ−モノサッカライドのような担
体がある。こうして得た複合体の大部分のものはシス−
Ｐｔの活性に近い活性を働かせなかったＯ 化合物シアコシアミン白金（ｎ）−硝酸塩（シス−ａｑ
） （以下に詳記）はグリシンのカルがキシル基と準安
定形複合物を形成することが報告されたが、化合物は生
物学的活性に対し評価されなかった。
であることがわかった。配位化合物であるシス−Ｐｔは
各種低分子量化合物と複合体を形成する。少なくとも抗
嘘瘍活性の部分を保有すると共に毒性を減少させる順序
でこれらの化合物をシスーＰｔＫ始合させる試みがなさ
れた。多数の誘導体が文献に報告され、これらのうちに
はモノ−又はオリゴ−ペプチドエステル（約４０種の化
合物）、スルファジアジン、ジアミノ−カルボキシレー
トエステルおよびアミノ−モノサッカライドのような担
体がある。こうして得た複合体の大部分のものはシス−
Ｐｔの活性に近い活性を働かせなかったＯ 化合物シアコシアミン白金（ｎ）−硝酸塩（シス−ａｑ
） （以下に詳記）はグリシンのカルがキシル基と準安
定形複合物を形成することが報告されたが、化合物は生
物学的活性に対し評価されなかった。
発明の要約
新規抗がん薬剤は薬理学的に活、性の白金化合物と高分
子ｊｔ（ヒ合物との複合体に基づく。大分子担体な有す
る新規白金−複合体は実質的に毒性が減少することによ
り一層良好な耐性および高治療抗がん活性を得ることを
特徴とする。選択された大分子担体はデキストラン、セ
ファロース、寒天などのような可溶性ポリサッカライド
、ポリ−Ｌ−グルタミン１！！ （ＰＧｊｕ）、ポリ−
シーアスパラギン＃ （ｐＡ８Ｐ）などのようなポリア
ミノ酸である。好ましい担体（ニブキストラン−アミン
（ｄｅｘ−ＮＨ２）、カルボキシメチルデキストラン（
ａＭ−ｄｅｘ）およびポリ−Ｌ−グルタミン酸およびポ
リ−Ｌ−アスパラギン酸である。白金化合物のうち評価
されたもＣＩ）ＴｔＬ ’／Ｘ −Ｐｔ 、シス−ａｑ
およびに２Ｐｔ（！、であったＯ シス−Ｐｔは担体として使用することができるタン白、
ポリペプチド、修正ポリサッカライドなどと複合体を形
成することがわかった。白金化合物−担体複合体１ゴ担
体から白金薬剤を遊離させることによるか又は低分子敏
活性生成物を生ずる分解（化学的又は生物学的）を経て
からそれらの活性な働かせる。こうして形成された複合
体は種々の安定度を有し、シス−Ｐｔが担体Ａと夜会す
る場合、シス−Ｐｔの担体Ｂに対する親和力が高い場合
にはシス−Ｐｔは担体Ｂに移ｗＪする。Ｂがシス−Ｐｔ
の目標（腫瘍細胞の目標成分、すなわちそのＤＮＡのよ
うなンであり、セしてＢに対する親和力がＡに対するよ
り高い場合、シスーＰｔ−担体複合体は有効な抗がん複
合体である。
子ｊｔ（ヒ合物との複合体に基づく。大分子担体な有す
る新規白金−複合体は実質的に毒性が減少することによ
り一層良好な耐性および高治療抗がん活性を得ることを
特徴とする。選択された大分子担体はデキストラン、セ
ファロース、寒天などのような可溶性ポリサッカライド
、ポリ−Ｌ−グルタミン１！！ （ＰＧｊｕ）、ポリ−
シーアスパラギン＃ （ｐＡ８Ｐ）などのようなポリア
ミノ酸である。好ましい担体（ニブキストラン−アミン
（ｄｅｘ−ＮＨ２）、カルボキシメチルデキストラン（
ａＭ−ｄｅｘ）およびポリ−Ｌ−グルタミン酸およびポ
リ−Ｌ−アスパラギン酸である。白金化合物のうち評価
されたもＣＩ）ＴｔＬ ’／Ｘ −Ｐｔ 、シス−ａｑ
およびに２Ｐｔ（！、であったＯ シス−Ｐｔは担体として使用することができるタン白、
ポリペプチド、修正ポリサッカライドなどと複合体を形
成することがわかった。白金化合物−担体複合体１ゴ担
体から白金薬剤を遊離させることによるか又は低分子敏
活性生成物を生ずる分解（化学的又は生物学的）を経て
からそれらの活性な働かせる。こうして形成された複合
体は種々の安定度を有し、シス−Ｐｔが担体Ａと夜会す
る場合、シス−Ｐｔの担体Ｂに対する親和力が高い場合
にはシス−Ｐｔは担体Ｂに移ｗＪする。Ｂがシス−Ｐｔ
の目標（腫瘍細胞の目標成分、すなわちそのＤＮＡのよ
うなンであり、セしてＢに対する親和力がＡに対するよ
り高い場合、シスーＰｔ−担体複合体は有効な抗がん複
合体である。
広汎な研究は６棟のＰｔ誘導体、すなわち、１個又は２
個の塩素原子の交換により多種の大分子に複合すると推
定されるシス−Ｐｔ、シス−Ｐｔから次のように： 得ることができるシス−アクア（シス−ａｑ）および白
金塩に２ＰｔＣＪ−４について行なわれた。
個の塩素原子の交換により多種の大分子に複合すると推
定されるシス−Ｐｔ、シス−Ｐｔから次のように： 得ることができるシス−アクア（シス−ａｑ）および白
金塩に２ＰｔＣＪ−４について行なわれた。
シス−ａｑは抗がん剤であるが、その毒性は非常に高い
のでヒトの治療に効果的方法で使用することはできない
。生体内における毒性は水分子の交換によるその急速結
合能に基づくものと思われる。Ｋ２ＰｔＣｊ、自体はシ
ス−Ｐｔ又はシス−ａｑより試験管内においてがん細胞
に対し活性が２０〜１００倍低く、生体内ｃ／）腫瘍に
対し本質的に不活性である。このような複合体は一層高
度の活性を有するかどうかな評価するために複合形で評
価された。
のでヒトの治療に効果的方法で使用することはできない
。生体内における毒性は水分子の交換によるその急速結
合能に基づくものと思われる。Ｋ２ＰｔＣｊ、自体はシ
ス−Ｐｔ又はシス−ａｑより試験管内においてがん細胞
に対し活性が２０〜１００倍低く、生体内ｃ／）腫瘍に
対し本質的に不活性である。このような複合体は一層高
度の活性を有するかどうかな評価するために複合形で評
価された。
次の詳細な記載から明らかであるようにシス−Ｐｔ、シ
ス−ａｑおよびに２ＰｔＣ１，の各種大分子担体に対す
る高度の結合は達成される。こうして得た複合体のいく
つかは腫瘍に対し、ｅｆｆＫＢａユｂ／ｃマウスの？−
９胎児がんに対し生体内で試験された。
ス−ａｑおよびに２ＰｔＣ１，の各種大分子担体に対す
る高度の結合は達成される。こうして得た複合体のいく
つかは腫瘍に対し、ｅｆｆＫＢａユｂ／ｃマウスの？−
９胎児がんに対し生体内で試験された。
活性Ｐｔ化合物、特に高活性シス−ａｑの実質的に減少
した毒性により高い治療活性の得られることな結果は示
す。こうしてヒトを含む哺乳動物のかん治療薬剤として
シス−ａｑの使用が可能となる。
した毒性により高い治療活性の得られることな結果は示
す。こうしてヒトを含む哺乳動物のかん治療薬剤として
シス−ａｑの使用が可能となる。
シス−Ｐｔ又はシスーａｑトデキスーＮＨ２およびＯＮ
−？キス、ｐＧｊｕ％ｐＡ８ｐのような他の担体との非
常に有効な複合体な得ることができた。シスーＰｔ比会
物の一般的毒性はかなり減少し、有効用量とその毒性間
の巾広い安全限界が得られた。
−？キス、ｐＧｊｕ％ｐＡ８ｐのような他の担体との非
常に有効な複合体な得ることができた。シスーＰｔ比会
物の一般的毒性はかなり減少し、有効用量とその毒性間
の巾広い安全限界が得られた。
次の詳細な記載は本発明の好ましい多数の態様を例示す
る。ポリサッカライＶ、修正ポリサッカライド、ポリア
ミノ酸などのような生理学的に活性の広汎な大分子担体
は大分子担体−Ｐｔ複合体の形成に使用することができ
ることを明らか九すべきである。これらは一般に１０．
０００〜６０．０００の範囲の分子１１に有する。新規
複合体は腫瘍組織に対し特定標的化するために％異抗体
に結合さぜることもできる。
る。ポリサッカライＶ、修正ポリサッカライド、ポリア
ミノ酸などのような生理学的に活性の広汎な大分子担体
は大分子担体−Ｐｔ複合体の形成に使用することができ
ることを明らか九すべきである。これらは一般に１０．
０００〜６０．０００の範囲の分子１１に有する。新規
複合体は腫瘍組織に対し特定標的化するために％異抗体
に結合さぜることもできる。
デキｘＴ−１０（Ｍｒ−１０，０００）又はＴ−４０（
Ｍｒ −４０−０００） （２，５ｊｌ ）を２回蒸溜
水（ｄｏｕｂＬｅ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）
（ＤＤＷ）のＱ、１５ＭＮａ工０Ｏ４１０Ｏｓ済液に
溶解した。反応混合物は室温（ＲＴ）で−夜暗黒に保持
し、次にＤＤＷ Ｋ対し十分に透析した（５Ｘ７／）。
Ｍｒ −４０−０００） （２，５ｊｌ ）を２回蒸溜
水（ｄｏｕｂＬｅ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ ｗａｔｅｒ）
（ＤＤＷ）のＱ、１５ＭＮａ工０Ｏ４１０Ｏｓ済液に
溶解した。反応混合物は室温（ＲＴ）で−夜暗黒に保持
し、次にＤＤＷ Ｋ対し十分に透析した（５Ｘ７／）。
次に生成物は凍結乾燥し、１．７Ｉの酸化？キスを得た
。５０−のＤＤ’ｌｌに溶解した酸比デキスは２．４ｔ
ＩＩｔエチレンジアミン（ＫＤＡ ）の５０ｍｇＤＤＷ
Ｊ液と混合し、６ Ｎ ＨＣｊで−９に鯛整した。反り
混合物は４℃に２時間保持した。こうして形成したシッ
プ塩基は溶液の−を７．５ Ｋ １１１ｍ整後ＮａＣ’
ＮＢＨ３な添加して還元した。反応混合物は４℃で２４
時間保持し、上記のように透析し、凍結乾燥して６００
〜８００ＷＩＩのデキスーＮＨ２を得た。遊離−ＮＨ３
の評価により測定した置１１［（）リニトロベンゼンス
ルホンｆｉｌ−ＴＮＢ８−試薬を使用して）は添ＴＪＵ
Ｎａ０ＮＢＨ３ｉｉに依存したーこうして７および１
５ｍモル還元剤によりそれぞｔＬ８〜１０モル−ＮＨ２
／テ＊、ＣＩ ０．００ ｏ訃ｚヒ２０〜２３ モル−
ＮＨ２／ チ＊ ス１０−０００ ｋ得た。
。５０−のＤＤ’ｌｌに溶解した酸比デキスは２．４ｔ
ＩＩｔエチレンジアミン（ＫＤＡ ）の５０ｍｇＤＤＷ
Ｊ液と混合し、６ Ｎ ＨＣｊで−９に鯛整した。反り
混合物は４℃に２時間保持した。こうして形成したシッ
プ塩基は溶液の−を７．５ Ｋ １１１ｍ整後ＮａＣ’
ＮＢＨ３な添加して還元した。反応混合物は４℃で２４
時間保持し、上記のように透析し、凍結乾燥して６００
〜８００ＷＩＩのデキスーＮＨ２を得た。遊離−ＮＨ３
の評価により測定した置１１［（）リニトロベンゼンス
ルホンｆｉｌ−ＴＮＢ８−試薬を使用して）は添ＴＪＵ
Ｎａ０ＮＢＨ３ｉｉに依存したーこうして７および１
５ｍモル還元剤によりそれぞｔＬ８〜１０モル−ＮＨ２
／テ＊、ＣＩ ０．００ ｏ訃ｚヒ２０〜２３ モル−
ＮＨ２／ チ＊ ス１０−０００ ｋ得た。
ＢＤＡ、 （ＦＪ ＬＡ （らかは恐ら（、−ＮＨ−Ｃ
Ｈ２−（３Ｈ２−Ｎｌ（−形に結合したであろう。こう
して隣接−０ＨＯ基間に内部鎖架橋結曾を形成する。こ
りような基はＴＮＢ８により確認されない。デキスーＮ
Ｈ，Ｋ対するＰｔ 結合度は−ＮＨ２’置換度より高論
ことがわかったので、いくつかの架橋結合ＩＤＡは恐ら
く？キスに結合し、Ｐｔ＊合化に関与ｆるであろう。デ
キスーＨＨ２の収欺は？キスＴ−１０およびデキスＴ−
４０の双方共低かった。これは反り中デキス鎖の切断を
示している。
Ｈ２−（３Ｈ２−Ｎｌ（−形に結合したであろう。こう
して隣接−０ＨＯ基間に内部鎖架橋結曾を形成する。こ
りような基はＴＮＢ８により確認されない。デキスーＮ
Ｈ，Ｋ対するＰｔ 結合度は−ＮＨ２’置換度より高論
ことがわかったので、いくつかの架橋結合ＩＤＡは恐ら
く？キスに結合し、Ｐｔ＊合化に関与ｆるであろう。デ
キスーＨＨ２の収欺は？キスＴ−１０およびデキスＴ−
４０の双方共低かった。これは反り中デキス鎖の切断を
示している。
−ＣＨ２Ｃ００Ｈ（０４Ｍ ）基ｆＸ１ｃ！Ｍ／２〜３
グルコース残基の置１１１Ｍで苛性ンーダおよびクロル
酢酸を使用してデキストランに結合した〔ンリュデル・
マクロモレキュール・アズ・キャリアズ・フォー・ダウ
ノルビニン、ヒエルウィッッ、Ｅ０．ウィルチェック、
Ｍ、、ピサ、Ｊ０．ジャーナル・オデ・アブライド−バ
イオケミストリ（Ｓｏｌｕｂｌｅ ＭａＣｒＯｍＯｌｅ
−ｃ（１０）ｅｓ ａｓ ０ａｒｒｉθｒ８ ｆｏｒ
ＤａｎｎＯｒｕｔ）ｉｎｉｎ、 Ｈｕｒｗｌｔｚ 。
グルコース残基の置１１１Ｍで苛性ンーダおよびクロル
酢酸を使用してデキストランに結合した〔ンリュデル・
マクロモレキュール・アズ・キャリアズ・フォー・ダウ
ノルビニン、ヒエルウィッッ、Ｅ０．ウィルチェック、
Ｍ、、ピサ、Ｊ０．ジャーナル・オデ・アブライド−バ
イオケミストリ（Ｓｏｌｕｂｌｅ ＭａＣｒＯｍＯｌｅ
−ｃ（１０）ｅｓ ａｓ ０ａｒｒｉθｒ８ ｆｏｒ
ＤａｎｎＯｒｕｔ）ｉｎｉｎ、 Ｈｕｒｗｌｔｚ 。
Ｘ、、 Ｗｉｌｃｈｅｋ、 Ｍ、、 Ｐｉｔｈａ、 Ｊ
、、 、ｒ、 Ａｐｐｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、）２．２
５−３５．１９８０〕。
、、 、ｒ、 Ａｐｐｌ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、）２．２
５−３５．１９８０〕。
１００ 、 Ｉ Ａ Ｏ、４５０ｍｅｒ）で利用できる
。２種のｐＧＪｕ調製物は下記試験で使用した、約１２
０００のＭｒのｐ（Ａｓｐ）調製物を使用した。
。２種のｐＧＪｕ調製物は下記試験で使用した、約１２
０００のＭｒのｐ（Ａｓｐ）調製物を使用した。
５種のＰｔ−誘導体および上記４種の担体分子な７用し
て、１２８１のＰｔ−担体組み合せを得た：Ｐｔ−誘導
体結合の測定 ＤＤＷ Ｋ溶解した３種のＰｔ−誘導体は試薬オルソ（
１，２）ｙエニｖ７ジアミン（ＯＰＤＡ） （ＤＭＦ
Ｋ溶解）を使用して常法で定量した。各３種の化合物は
１００℃で０ＰＤＡと相互作用して７０３ ｎｍで最大
吸収を有する青色反応を形成する。図１は０ＰＤＡと１
分および７分反応後のＰｔ−誘導体の吸収パターンを例
示する。０ＰＤＡと７分（又はそれ以上）反応後、吸収
パターンは直線であり、シス−ａｑおよびシス−Ｐｔの
パターンをヱ同一で、Ｋ２ＰｔＣＪ、のものよりごく僅
か低い。Ｐｔ−誘導体の担体に対する結合は全反応混合
物（デキスーＮＨ２複合物）の未結合Ｐｔ又は透析複合
物（ＣＭ−デキス、ｐＧＪｕおよびＩ）Ａ８Ｐ複合物）
の結合Ｐｔの測定から計算した。
て、１２８１のＰｔ−担体組み合せを得た：Ｐｔ−誘導
体結合の測定 ＤＤＷ Ｋ溶解した３種のＰｔ−誘導体は試薬オルソ（
１，２）ｙエニｖ７ジアミン（ＯＰＤＡ） （ＤＭＦ
Ｋ溶解）を使用して常法で定量した。各３種の化合物は
１００℃で０ＰＤＡと相互作用して７０３ ｎｍで最大
吸収を有する青色反応を形成する。図１は０ＰＤＡと１
分および７分反応後のＰｔ−誘導体の吸収パターンを例
示する。０ＰＤＡと７分（又はそれ以上）反応後、吸収
パターンは直線であり、シス−ａｑおよびシス−Ｐｔの
パターンをヱ同一で、Ｋ２ＰｔＣＪ、のものよりごく僅
か低い。Ｐｔ−誘導体の担体に対する結合は全反応混合
物（デキスーＮＨ２複合物）の未結合Ｐｔ又は透析複合
物（ＣＭ−デキス、ｐＧＪｕおよびＩ）Ａ８Ｐ複合物）
の結合Ｐｔの測定から計算した。
低い親和力により担体に複合するＰｔは上記条件下に０
ＰＤＡと相互作用する。Ｐｔ測測定標準溶液九ついて行
なった。
ＰＤＡと相互作用する。Ｐｔ測測定標準溶液九ついて行
なった。
これらの複合体の遊離白金化合物によるＤＮＡ合成の阻
止は次のように測定した。適当な生育培地に懸濁した腫
瘍細胞（２〜５ｘ１０’１０．１ｙ）はマイクロプレー
トの空所中に分散させた。白金化合物又は複合体は２５
−試料の細胞に添加した。
止は次のように測定した。適当な生育培地に懸濁した腫
瘍細胞（２〜５ｘ１０’１０．１ｙ）はマイクロプレー
トの空所中に分散させた。白金化合物又は複合体は２５
−試料の細胞に添加した。
プレートは５チａｏ２の湿性空気雰囲気で３７°Ｃで２
１ＦＲｉ間インキュベートした。その時０．５μＣｉの
〔３Ｈ〕−メチルチミジンな含む１０μＪ−な各空所に
添加し、プレートは上記のよ５に６時間インキュベート
した。反応はチタテツク（Ｔｉｔθｒｔｅｃｋ）細胞収
穫器を使用し終結させた。
１ＦＲｉ間インキュベートした。その時０．５μＣｉの
〔３Ｈ〕−メチルチミジンな含む１０μＪ−な各空所に
添加し、プレートは上記のよ５に６時間インキュベート
した。反応はチタテツク（Ｔｉｔθｒｔｅｃｋ）細胞収
穫器を使用し終結させた。
生体内試験
生体内試験は’？−９ネズミの胎児がん細胞により行っ
た。この細胞はゼラチン（０，１％）被覆培養フラスコ
で、１０％仔牛脂児血漿、グルタミンおよび抗生物質を
補足したＤＭＫＭ中で試験管内に保持した。生体内試験
は生後２〜６ケ月の雌のＢａ１ｔｌ ／ Ｏマウスで行
なった。
た。この細胞はゼラチン（０，１％）被覆培養フラスコ
で、１０％仔牛脂児血漿、グルタミンおよび抗生物質を
補足したＤＭＫＭ中で試験管内に保持した。生体内試験
は生後２〜６ケ月の雌のＢａ１ｔｌ ／ Ｏマウスで行
なった。
Ｐｔ−担体大分子複合体
列１
Ｐｔ−誘導体はＤＤＷに溶解した各種目のデキユ−ＮＨ
Ｑと共にインキュベートした。表１ ｈｓ Ｐｔ ：デ
キスーＮ）Ｉ２（分子量１０．０００ ）比、温度、Ｋ
ＤＡ ｉｌ換およびインキュベーション時間の函数とし
て、全Ｐｔの俤で結合効力を記載する。示したように、
結合の程度は通例室温より３７℃で高く、インキュベー
ション時間と共に増加する。シス−ａｑはしばしばシス
−Ｐｔより結合が良く一層に２ＰｔＣ’ｊ４は双方より
結合が良いと思われる。結合チはＰｔ ニー？″キスー
ＮＨ２比の減少と共に増加する。
Ｑと共にインキュベートした。表１ ｈｓ Ｐｔ ：デ
キスーＮ）Ｉ２（分子量１０．０００ ）比、温度、Ｋ
ＤＡ ｉｌ換およびインキュベーション時間の函数とし
て、全Ｐｔの俤で結合効力を記載する。示したように、
結合の程度は通例室温より３７℃で高く、インキュベー
ション時間と共に増加する。シス−ａｑはしばしばシス
−Ｐｔより結合が良く一層に２ＰｔＣ’ｊ４は双方より
結合が良いと思われる。結合チはＰｔ ニー？″キスー
ＮＨ２比の減少と共に増加する。
すなわち、４０モルＰｔ：モルデキスーＮＨ２比でＰｔ
誘導体Ｃ１） ２ Ｓ ％だけが結合し、２０ ： １
ノ比で５０％、１０：１で８０１５：１で９９〜１０
０％が結合する。Ｋ２Ｐｔ（４４のデキユーＮＨ２Ｋ対
する高親和力お工びに２ＰｔＣＪ４：デキユーＮＨ２の
高い比の複合体の不溶性は複合体の形成におけるカリウ
ムおよび塩素原子の双方の関与に恐らくよるものであろ
う。
誘導体Ｃ１） ２ Ｓ ％だけが結合し、２０ ： １
ノ比で５０％、１０：１で８０１５：１で９９〜１０
０％が結合する。Ｋ２Ｐｔ（４４のデキユーＮＨ２Ｋ対
する高親和力お工びに２ＰｔＣＪ４：デキユーＮＨ２の
高い比の複合体の不溶性は複合体の形成におけるカリウ
ムおよび塩素原子の双方の関与に恐らくよるものであろ
う。
試験管内試験および生体内試験に使用されたＰｔ複夜会
１工最高結合、すなわち遊離薬剤の９８〜１００チ結合
の条件下で製造され７Ｌ ａ生体内試験はシス−Ｐｔお
よびシスーａｑ複合体により行なった。図２は３種のＰ
ｔ−誘導体による！１８Ｃ−１３腫瘍細胞（細胞は薬剤
又は薬剤複合体と共に６７℃で２１時間インキュベート
し、次に３時間の［”ｌ−メチルチミジン パルス（ｐ
ｕ１８ｅ ）な行なった）のＤＮＡ合成阻止を例示する
。すなわちに２ＰｔＣＪ４に’！ −／ ス−Ｐｔおよ
びシｘ−ａｑより２０倍阻止力が少なかった（５０％阻
止はに２ＰｔＣｊ、では２０ Ｘ １０−’ Ｍで、シ
ス−Ｐｔ又はシス−ａｑでは０．８〜Ｉ Ｘ １０’Ｍ
で得られた）。？キスーＮＨ２のシス−Ｐｔおよびシス
ーａｑ夜会体を試験し、５系統のネズミ臓瘍（ＥＬ −
４、３８−０１３。
１工最高結合、すなわち遊離薬剤の９８〜１００チ結合
の条件下で製造され７Ｌ ａ生体内試験はシス−Ｐｔお
よびシスーａｑ複合体により行なった。図２は３種のＰ
ｔ−誘導体による！１８Ｃ−１３腫瘍細胞（細胞は薬剤
又は薬剤複合体と共に６７℃で２１時間インキュベート
し、次に３時間の［”ｌ−メチルチミジン パルス（ｐ
ｕ１８ｅ ）な行なった）のＤＮＡ合成阻止を例示する
。すなわちに２ＰｔＣＪ４に’！ −／ ス−Ｐｔおよ
びシｘ−ａｑより２０倍阻止力が少なかった（５０％阻
止はに２ＰｔＣｊ、では２０ Ｘ １０−’ Ｍで、シ
ス−Ｐｔ又はシス−ａｑでは０．８〜Ｉ Ｘ １０’Ｍ
で得られた）。？キスーＮＨ２のシス−Ｐｔおよびシス
ーａｑ夜会体を試験し、５系統のネズミ臓瘍（ＥＬ −
４、３８−０１３。
Ｌｌ ２１０ 、 ＲＤＭおよびＩＦ−９）および２つ
のヒト由来り腫瘍〔ヘラ（Ｈｅｌａ）および骨肉腫〕に
対し試験管内で活性であることがわかった。Ｋ２諺。
のヒト由来り腫瘍〔ヘラ（Ｈｅｌａ）および骨肉腫〕に
対し試験管内で活性であることがわかった。Ｋ２諺。
とデキユーＮＨ２との複合体は阻止性はなかったが、シ
ス−Ｐｔ オよびシスーａｑ複合体はそれぞれの遊離薬
剤よりＤＮＡの合成は．７および１．２だけ少なく阻止
した。しかし、この活性は完全透析にょ９消失した。
ス−Ｐｔ オよびシスーａｑ複合体はそれぞれの遊離薬
剤よりＤＮＡの合成は．７および１．２だけ少なく阻止
した。しかし、この活性は完全透析にょ９消失した。
Ｆ−９腫瘍細胞による生体内試験は遊離薬剤と比較して
デキユーＮＨ２のシス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合物に
ついて行なった（表２）。試験■では、パルプ／Ｃマウ
スに３００．０００腫瘍細胞が腹腔内（工、ｐ、）゛に
接種された。さらに処置を受けなかった対照マウスは腫
瘍注射後３４〜６７日で腫瘍により死亡した。１００μ
ｇのシス−Ｐｔを腹腔内に投与された５匹の腫瘍保有マ
ウス（ＴＢＭ）のうち４匹は腫瘍接種後１日で薬剤の毒
性により死亡し、１匹は腫瘍細胞を接種後５４日で腫瘍
によす死亡した。デキスーＮＨ２複会化シス−Ｐｔ１５
０μｇの６回用量により処置したＴＢＭ（＠瘍接種後１
．６および１２日）は毒性ＴＩＣより死亡せず、腫瘍を
全く発現しなかった。５０μｇシスーａｑにより処置し
た５ ＴＢＭのうち％１匹は薬剤の毒性で死亡し、３匹
は腫瘍により死亡し、−匹は生き残り７Ｌ ６デキスー
ＮＨ２２１℃１合化シ；ｘ、−ａｑ １５０ μｇテ２
回処置した５匹のマウスのうち４匹は生き残ったが、１
匹は毒性により死亡した。
デキユーＮＨ２のシス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合物に
ついて行なった（表２）。試験■では、パルプ／Ｃマウ
スに３００．０００腫瘍細胞が腹腔内（工、ｐ、）゛に
接種された。さらに処置を受けなかった対照マウスは腫
瘍注射後３４〜６７日で腫瘍により死亡した。１００μ
ｇのシス−Ｐｔを腹腔内に投与された５匹の腫瘍保有マ
ウス（ＴＢＭ）のうち４匹は腫瘍接種後１日で薬剤の毒
性により死亡し、１匹は腫瘍細胞を接種後５４日で腫瘍
によす死亡した。デキスーＮＨ２複会化シス−Ｐｔ１５
０μｇの６回用量により処置したＴＢＭ（＠瘍接種後１
．６および１２日）は毒性ＴＩＣより死亡せず、腫瘍を
全く発現しなかった。５０μｇシスーａｑにより処置し
た５ ＴＢＭのうち％１匹は薬剤の毒性で死亡し、３匹
は腫瘍により死亡し、−匹は生き残り７Ｌ ６デキスー
ＮＨ２２１℃１合化シ；ｘ、−ａｑ １５０ μｇテ２
回処置した５匹のマウスのうち４匹は生き残ったが、１
匹は毒性により死亡した。
試験■では、マウスは一層高い腫瘍を負荷（腹腔内６０
０．０００細胞）され、１瘍接種２日後に処置な始めた
。シス−Ｐｔ （６Ｑμｇ）ｔ！毒性がなく、′１５の
マウスの腫瘍に対し保護的であったが、６０μｇシスー
ａｑは３）５で毒性があり、２１５のマウスで腫瘍に対
し、保護性がなかった。２日、１２日および２４日に投
与したシス−Ｐｔおよびシｘ−ａｑ（１００μｇＸ３）
のデキスーＮＨ２複合体は毒性による死亡を生ぜず、５
１５マウスで腫瘍に対しすべて保護的であった。薬剤の
毒性効果によるマウス全体重の減少は遊離薬剤について
、そして複合薬剤は１００μｇＸ３ではなく１５０μｇ
ｘ６について注目された。
０．０００細胞）され、１瘍接種２日後に処置な始めた
。シス−Ｐｔ （６Ｑμｇ）ｔ！毒性がなく、′１５の
マウスの腫瘍に対し保護的であったが、６０μｇシスー
ａｑは３）５で毒性があり、２１５のマウスで腫瘍に対
し、保護性がなかった。２日、１２日および２４日に投
与したシス−Ｐｔおよびシｘ−ａｑ（１００μｇＸ３）
のデキスーＮＨ２複合体は毒性による死亡を生ぜず、５
１５マウスで腫瘍に対しすべて保護的であった。薬剤の
毒性効果によるマウス全体重の減少は遊離薬剤について
、そして複合薬剤は１００μｇＸ３ではなく１５０μｇ
ｘ６について注目された。
複合薬剤は生体内で活性であり、腫瘍保有マウスでは各
遊離薬剤よりはるかに耐薬注がある。
遊離薬剤よりはるかに耐薬注がある。
ガ２
ａＭ−デキストラン
シス−Ｐｔおよびシス−ａｑはデキストランの２〜６モ
ルのグルコース単位につき１モルＣＭの平均置換比でカ
ルざキシメチル（ＣＭ）基で置換すれたデキストラン（
：ｒ′キス〕と生物学的活性複合体を形成する。形成複
合体はデキスーＮＨ２のものとは異る。ＣＭ−デキスで
は、大部分のＰｔ又はそのすべては担体に可逆的に結合
する、すなわち。
ルのグルコース単位につき１モルＣＭの平均置換比でカ
ルざキシメチル（ＣＭ）基で置換すれたデキストラン（
：ｒ′キス〕と生物学的活性複合体を形成する。形成複
合体はデキスーＮＨ２のものとは異る。ＣＭ−デキスで
は、大部分のＰｔ又はそのすべては担体に可逆的に結合
する、すなわち。
０ＰＤＡのようなＰｔＶｃ対し一層高い親和力を有する
別の受容体が系に導入される場合には移動する。
別の受容体が系に導入される場合には移動する。
複合体は水性溶液で室温又は６７°Ｃで２種の白金（ｎ
） 誘導体のそれぞれとカルボキンメチル−デキストラ
ンを反応させることにより形成された。次に複合体は透
析して未結合Ｐｔｆ！′除去し、これらの残留Ｐｔ富量
は０ＰＤＡと１０分間反応させることにより測定した。
） 誘導体のそれぞれとカルボキンメチル−デキストラ
ンを反応させることにより形成された。次に複合体は透
析して未結合Ｐｔｆ！′除去し、これらの残留Ｐｔ富量
は０ＰＤＡと１０分間反応させることにより測定した。
複合化割合は３７℃で２４時間後に１〜６モルＣＭ基に
つき約１モルの白金（ｎ）まで＠度、反応混合物中の白
金（１１） ： ＣＭ −’？キス比および反応時間と
共に増加した。試験は２種ＣＩ） ＣＭ−デキスｖＩ４
製物について行ない、１株はデキスＴ −１０（Ｍｒ
−１０，０００）由来で、他はデキスー４０（Ｍｒ−４
０，０００）由来であった。
つき約１モルの白金（ｎ）まで＠度、反応混合物中の白
金（１１） ： ＣＭ −’？キス比および反応時間と
共に増加した。試験は２種ＣＩ） ＣＭ−デキスｖＩ４
製物について行ない、１株はデキスＴ −１０（Ｍｒ
−１０，０００）由来で、他はデキスー４０（Ｍｒ−４
０，０００）由来であった。
ＣＭ−デキスＴ−１０およびＣＭ−デキスＴ−４０によ
り形成された可溶性シス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合体
は１モルＣＭ−デキスにつきそれぞれ１４モル又は６０
モルまでの白金（ＩＩ）化合物を保持する。シス−ａｑ
とＣＭ−デキスとの反応性はシス−Ｐｔのもσノより高
ｈｅ Ｎ ａ Ｃ，ｊ−は複合体形成を妨害するが、既
に形成された複合物の解離を生じない。複合体は４℃で
貯蔵して安定であり、これらの複合化白金（Ｉｌ）言置
は未変化のままである。しかし、シス−Ｐｔおよびシス
−ａｑの（’Ｍ−デキスに対ｆる結合は可逆的であり、
薬剤は白金（ＩＩ）に対する一層高い親和力を有する他
の受容体、例えばＤＮＡ Ｉｃ移動する。
り形成された可溶性シス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合体
は１モルＣＭ−デキスにつきそれぞれ１４モル又は６０
モルまでの白金（ＩＩ）化合物を保持する。シス−ａｑ
とＣＭ−デキスとの反応性はシス−Ｐｔのもσノより高
ｈｅ Ｎ ａ Ｃ，ｊ−は複合体形成を妨害するが、既
に形成された複合物の解離を生じない。複合体は４℃で
貯蔵して安定であり、これらの複合化白金（Ｉｌ）言置
は未変化のままである。しかし、シス−Ｐｔおよびシス
−ａｑの（’Ｍ−デキスに対ｆる結合は可逆的であり、
薬剤は白金（ＩＩ）に対する一層高い親和力を有する他
の受容体、例えばＤＮＡ Ｉｃ移動する。
複合体は試験管内および生体内で腫瘍細胞に対し活性で
あった。試験管内の活性は遊離薬剤のものより僅かにい
くらか低かった（表４）。
あった。試験管内の活性は遊離薬剤のものより僅かにい
くらか低かった（表４）。
異る複合体の生体内化学療法効果を遊離薬剤と比較して
Ｂａ１ｂ ／ ｃマウスのＦ９胎児がんの抑止により評
価した。試験はＣＭ−デキスＴ−１０およびＣＭ−デキ
スＴ−４０リシスーＰｔおよびシスーａｑ複合物により
行なった。表５に示すように、最大無毒用量で与えられ
る場合２９腫瘍は一般的ではあるが、常に遊離シス−Ｐ
ｔ又はシスーａｑ処置を受けやすいとは限らなかった。
Ｂａ１ｂ ／ ｃマウスのＦ９胎児がんの抑止により評
価した。試験はＣＭ−デキスＴ−１０およびＣＭ−デキ
スＴ−４０リシスーＰｔおよびシスーａｑ複合物により
行なった。表５に示すように、最大無毒用量で与えられ
る場合２９腫瘍は一般的ではあるが、常に遊離シス−Ｐ
ｔ又はシスーａｑ処置を受けやすいとは限らなかった。
遊離薬剤はシス−ＰｔＫ対し５０〜６０μｇ／マウスお
よびシス−ａｑでは４０μｇ／マウスの狭い用量範囲で
有効であった。より低い用量は効果は稍に劣るが、より
高め用量は少なくとも一部毒性による死亡を生ずる。薬
剤の毒性効果に対し生き残ったマウスは一般に腫瘍によ
り死亡した。ＣＭ−デキストランは毒性が少ないが、毒
性の減少は薬剤効果の減少を伴なう。分子の大きさの異
る２タイプのＣＭ−デキス複合体間には活性の差があっ
た。ＣＭ〜デキスＴ−４０を有する薬剤の複合体はその
性質が遊離薬剤と同じであるが、その効能は高かった。
よびシス−ａｑでは４０μｇ／マウスの狭い用量範囲で
有効であった。より低い用量は効果は稍に劣るが、より
高め用量は少なくとも一部毒性による死亡を生ずる。薬
剤の毒性効果に対し生き残ったマウスは一般に腫瘍によ
り死亡した。ＣＭ−デキストランは毒性が少ないが、毒
性の減少は薬剤効果の減少を伴なう。分子の大きさの異
る２タイプのＣＭ−デキス複合体間には活性の差があっ
た。ＣＭ〜デキスＴ−４０を有する薬剤の複合体はその
性質が遊離薬剤と同じであるが、その効能は高かった。
その理由は有効用ｔＫ対しマウスに耐薬注があり、１０
０％の長期生存とｒｘ ’） ｒｓからである。シスー
Ｐｔ複合体は１００μｇ／マウスで有効であったが、高
用量で毒性があり、一方シスーａｑはシス−Ｐｔより毒
性が強かったが、ＣＭ−デキスと複合比した場合−Ｆ−
高用鷺範囲（１００〜１５０μｇ／薬剤／マウス）で有
効であった。シス−Ｐｔおよびシス−ａｑ Ｕ） ＣＭ
−？キスニー１０との複合物は各ＣＭ−デキスＴ−４
０複合体より効果は劣るが、これらははるかに毒性が低
く、２００μｇ／マウスの用量でさえ、マウスに対し本
質的に全く毒性効果を示さなかった。さらに、表の下部
で示すように、Ｃれらの大分子複合体の効能は多数回用
量予定表に従って投与された嚇会、劇的に増大すること
ができた。その低毒性のため、マウスは１００〜１５０
μｇ／マウスの６回σり反復注射に耐え、体重損失のよ
うな有意の毒性発現はなく１００％生存を果すことがで
きた。
０％の長期生存とｒｘ ’） ｒｓからである。シスー
Ｐｔ複合体は１００μｇ／マウスで有効であったが、高
用量で毒性があり、一方シスーａｑはシス−Ｐｔより毒
性が強かったが、ＣＭ−デキスと複合比した場合−Ｆ−
高用鷺範囲（１００〜１５０μｇ／薬剤／マウス）で有
効であった。シス−Ｐｔおよびシス−ａｑ Ｕ） ＣＭ
−？キスニー１０との複合物は各ＣＭ−デキスＴ−４
０複合体より効果は劣るが、これらははるかに毒性が低
く、２００μｇ／マウスの用量でさえ、マウスに対し本
質的に全く毒性効果を示さなかった。さらに、表の下部
で示すように、Ｃれらの大分子複合体の効能は多数回用
量予定表に従って投与された嚇会、劇的に増大すること
ができた。その低毒性のため、マウスは１００〜１５０
μｇ／マウスの６回σり反復注射に耐え、体重損失のよ
うな有意の毒性発現はなく１００％生存を果すことがで
きた。
ＣＭ−デキスＴ−４０複合体の反復注射は毒性のため制
限されたが、表５に示すようにより低用量で、又はより
長期間隔で与えることができた。
限されたが、表５に示すようにより低用量で、又はより
長期間隔で与えることができた。
遊離薬剤は最大無毒用量の６回反復注射で投与した場合
、無腫瘍マウスで高い毒性を示し、５０％以上の死亡率
となったｎ 例６ ２種の白金（ｎ）誘導体はｐＧＪ−ｕ（分子欺−１３．
０００と分子ｔ −５８，０００の２種の調製物を使用
した）およびｐＡａｐ（分子１ｉ−１２，０００）と形
成する可逆的複合体の安定性に対し試験した。
、無腫瘍マウスで高い毒性を示し、５０％以上の死亡率
となったｎ 例６ ２種の白金（ｎ）誘導体はｐＧＪ−ｕ（分子欺−１３．
０００と分子ｔ −５８，０００の２種の調製物を使用
した）およびｐＡａｐ（分子１ｉ−１２，０００）と形
成する可逆的複合体の安定性に対し試験した。
シス−Ｐｔおよびシス−ａｑはポリマーの１０モルのカ
ルボキシル基につき１モル薬剤の比でポリマーとそれぞ
れ混合した。反応混会物は３７℃で１〜２４時間保持し
、その後透析して未結合薬剤を除去した。これらの白金
（ＩＩ） ｆｆ量は０ＰＤＡ試薬を使用して測定した。
ルボキシル基につき１モル薬剤の比でポリマーとそれぞ
れ混合した。反応混会物は３７℃で１〜２４時間保持し
、その後透析して未結合薬剤を除去した。これらの白金
（ＩＩ） ｆｆ量は０ＰＤＡ試薬を使用して測定した。
一般に２４時間の相互作用後、始めの白金（ｎ）使用量
の５０〜６０％は透析の前および後の双方で０ＰＤＡと
反応し、この１１ｔｚ可逆的仕方でポリマーに結合する
ことを示す（表６）。Ｐｔ：カルボキシル基モル比が１
＝５．１：１０又は１：２０で複合体は溶解した。Ｐｔ
比は：２．５に増加すると複合体の沈澱を生じた。この
研究で使用したｐＧＪｕのタイプ（Ｍｒ −１３，００
０およびＭｒ −５８，０００）間に有意の差はなかっ
た。同じ結果はｐＡ８ｍ）複合物によっても得られた。
の５０〜６０％は透析の前および後の双方で０ＰＤＡと
反応し、この１１ｔｚ可逆的仕方でポリマーに結合する
ことを示す（表６）。Ｐｔ：カルボキシル基モル比が１
＝５．１：１０又は１：２０で複合体は溶解した。Ｐｔ
比は：２．５に増加すると複合体の沈澱を生じた。この
研究で使用したｐＧＪｕのタイプ（Ｍｒ −１３，００
０およびＭｒ −５８，０００）間に有意の差はなかっ
た。同じ結果はｐＡ８ｍ）複合物によっても得られた。
複合物の安定性は高親和力に比例する結合白金（ｎ）の
増加のような主な変化は４°Ｃで６ケ月の貯蔵により全
く起こらないことを実証した。
増加のような主な変化は４°Ｃで６ケ月の貯蔵により全
く起こらないことを実証した。
シス−Ｐｔおよびシス−ａｑとｐＧｊｕおよびｐＡａｐ
との複合体は遊離薬剤のものよりいくらか低いが各種輻
瘍細胞に対し試験管内で活性を示した。
との複合体は遊離薬剤のものよりいくらか低いが各種輻
瘍細胞に対し試験管内で活性を示した。
ｐＧｊｕ （ｗｒ −５８−０００）および（Ｍｒ−１
３，０００）のシス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合体の化
学療法効果は遊離薬剤と比較して生体内で試験した（表
７）。
３，０００）のシス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合体の化
学療法効果は遊離薬剤と比較して生体内で試験した（表
７）。
Ｂａｒｂ ／ ＯマウスにＦ９腫瘍細胞を接種し、１日
後に遊離又は複合化薬剤を同じ径路により注射した。遊
離シス−Ｐｔ又はシス−ａｑは最適用量で与えられた場
合、６０〜８０チの平均生存となるが、僅かに高い用量
でこれらは少なくとも一部毒性があった。複合体は２０
０μｇ薬剤／マウスの（遊離できる）薬剤用量で、低分
子量および高分子量複合物の活性間に有意の差を有せず
、遊離薬剤と同様に有効か又はより一層有効であった６
実証されたもつとも重要な特徴は複合化薬剤の毒性は徹
底的に減少したことである。従って、ｐＧｊｕ （分子
量−１！１．ｏ ＯＯ）のシス−Ｐｔ又はシスーａｑ複
合体は２００μｇ／マウスで腫瘍の生育阻止にきわめて
有効であり、８００〜９００μｇ ／ −ｒ ｆｉ ｘ
のレベルでさえ完全に無毒であった。
後に遊離又は複合化薬剤を同じ径路により注射した。遊
離シス−Ｐｔ又はシス−ａｑは最適用量で与えられた場
合、６０〜８０チの平均生存となるが、僅かに高い用量
でこれらは少なくとも一部毒性があった。複合体は２０
０μｇ薬剤／マウスの（遊離できる）薬剤用量で、低分
子量および高分子量複合物の活性間に有意の差を有せず
、遊離薬剤と同様に有効か又はより一層有効であった６
実証されたもつとも重要な特徴は複合化薬剤の毒性は徹
底的に減少したことである。従って、ｐＧｊｕ （分子
量−１！１．ｏ ＯＯ）のシス−Ｐｔ又はシスーａｑ複
合体は２００μｇ／マウスで腫瘍の生育阻止にきわめて
有効であり、８００〜９００μｇ ／ −ｒ ｆｉ ｘ
のレベルでさえ完全に無毒であった。
工ＲＣマウスの毒性
ＣＭ−デキスおよび？キスーＮＨ２複合体くついての予
備毒性試験は遊離薬剤および複合体の毒性を無腫瘍工Ｃ
Ｒマウスで比較するために行なった。
備毒性試験は遊離薬剤および複合体の毒性を無腫瘍工Ｃ
Ｒマウスで比較するために行なった。
対のマウスに広い濃度範囲で薬剤又は薬剤複合体それぞ
れの１回工、■、注射を行なった。毒性によるマウスの
死亡は注射後１〜７９日に起こった。結果（表８）は最
大無毒用量（マウスの死亡０）ｆ？よび最少毒性用＆（
マウス双方死亡）を示す。表示のように遊離状態の双方
の薬剤は比較的高い毒性（１０〜１４ｖ／に＆ ）を示
し、シス−ａｑはシス−Ｐｔより毒性が高い。両薬剤の
ＣＭ−・デキスＴ−４０は毒性もあるが遊離薬剤よりい
くらか低い。シス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合体間に有
意な差はない。ＣＭ−デキスＴ−１０複合物は低毒性で
あり、試験した最大用量でさえ、すなわちそれぞれ４８
および６０■／ゆで死亡を生じなかった。
れの１回工、■、注射を行なった。毒性によるマウスの
死亡は注射後１〜７９日に起こった。結果（表８）は最
大無毒用量（マウスの死亡０）ｆ？よび最少毒性用＆（
マウス双方死亡）を示す。表示のように遊離状態の双方
の薬剤は比較的高い毒性（１０〜１４ｖ／に＆ ）を示
し、シス−ａｑはシス−Ｐｔより毒性が高い。両薬剤の
ＣＭ−・デキスＴ−４０は毒性もあるが遊離薬剤よりい
くらか低い。シス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合体間に有
意な差はない。ＣＭ−デキスＴ−１０複合物は低毒性で
あり、試験した最大用量でさえ、すなわちそれぞれ４８
および６０■／ゆで死亡を生じなかった。
デキスーＮＨ２も遊離薬剤よりかなり毒性は低かった。
本明細書で記載のシス−Ｐｔおよびシスーａｑ複合体は
新規種類の抗−腫瘍剤を供する。活性Ｐｔ−担体複合体
は遊離薬剤以上に有利である。その理由はこれらは体内
の薬剤分配を調整し、緩慢かつ連続的薬剤遊離を助け、
非常に低い毒性を示すか □らである。さらにこれ
らの複合物は抗−腫瘍抗体に結合し、放射線免疫療法又
は免疫化学療法で使用する活性薬剤−担体抗体複合体を
形成するのく適する。
新規種類の抗−腫瘍剤を供する。活性Ｐｔ−担体複合体
は遊離薬剤以上に有利である。その理由はこれらは体内
の薬剤分配を調整し、緩慢かつ連続的薬剤遊離を助け、
非常に低い毒性を示すか □らである。さらにこれ
らの複合物は抗−腫瘍抗体に結合し、放射線免疫療法又
は免疫化学療法で使用する活性薬剤−担体抗体複合体を
形成するのく適する。
図の説明
図Ｉ Ｋ’Ｓ シｘ −Ｐｔ 、 シ：ｘ −ａｑおよ
びに２ＰｔＣｊ、のオルンフエニレンジアミン（ＯＰＤ
Ａ）による分光光度測定−１分および７分反応。
びに２ＰｔＣｊ、のオルンフエニレンジアミン（ＯＰＤ
Ａ）による分光光度測定−１分および７分反応。
図２ ｔ”！シスー Ｐｔ（・）、シス−ａｑ（ｘ）お
工びに、ＰＩ：（Ｊ４（０）による３８０−１３白血病
細胞のＤＮＡ合成の阻止。
工びに、ＰＩ：（Ｊ４（０）による３８０−１３白血病
細胞のＤＮＡ合成の阻止。
（＋！Ｉ） Ｐｔ誘導体（６，６ｔｔモル／ｍｔｃｖ
濃度で）は上記のＰｔ対デキスＴ−１０（分子１ｌｌ−
１０，０００）の比で各種磯度のデキスーＮＨ２（ｆべ
てＤＤＷ中に）によりインキュベートした。インキュベ
ーションは室温又は３７℃で１．５．２４時間行なった
。？キスの調製物は２０ ＮＨ２／Ｔ −２０を含むデ
キスーＮＨ２を使用した。
濃度で）は上記のＰｔ対デキスＴ−１０（分子１ｌｌ−
１０，０００）の比で各種磯度のデキスーＮＨ２（ｆべ
てＤＤＷ中に）によりインキュベートした。インキュベ
ーションは室温又は３７℃で１．５．２４時間行なった
。？キスの調製物は２０ ＮＨ２／Ｔ −２０を含むデ
キスーＮＨ２を使用した。
（ｂ） Ｋ２ＰｔＣｊ、対デキス−ＮＨ２Ｃ１）これ
らの比で沈澱を生じ、インキュベーション時間と共に増
加した・ （ａ） シス−ＤＤＰおよびシス−ａｑはそれぞれ６
７℃で１７時間ＣＭ−デキスと反応させ、その後各反応
混合物の半分を透析した。白金（ｎ）ｉ量は１０分の０
ＰＤＡ反応により測定した。
らの比で沈澱を生じ、インキュベーション時間と共に増
加した・ （ａ） シス−ＤＤＰおよびシス−ａｑはそれぞれ６
７℃で１７時間ＣＭ−デキスと反応させ、その後各反応
混合物の半分を透析した。白金（ｎ）ｉ量は１０分の０
ＰＤＡ反応により測定した。
（ｋｌ） 白金（ＩＩ）対ＣＭ−デキスモル比。
（ｃ） ０ＰＤＡと反応する白金（ＩＩ） ４゜（ｄ
） この比では複合物は不溶性であった。
） この比では複合物は不溶性であった。
（ａ） 腫瘍細胞は２４時間非複合および複合比薬剤
とインキエペートした。［３Ｈ）−メチルチミジンのパ
ルスをインキュベーションの最後の３時間に与える。未
処置細胞に比し処置細胞のＤＮＡへの〔３Ｈ〕−メチル
チミジンの取りこみの減少をヱ薬剤の阻止又は有毒活性
の尺度とした。
とインキエペートした。［３Ｈ）−メチルチミジンのパ
ルスをインキュベーションの最後の３時間に与える。未
処置細胞に比し処置細胞のＤＮＡへの〔３Ｈ〕−メチル
チミジンの取りこみの減少をヱ薬剤の阻止又は有毒活性
の尺度とした。
（１）） 取りこみの５０％阻止に必要な薬剤濃度×
１０−６Ｍａ 表６： ｐ−ＧＬｕおよびＩ）−Ａｇ３）に対するシ
ス−Ｐｔおよびシス−ａｑの結合。反応時間および白金
（［） ： −０００Ｈ比の効果。
１０−６Ｍａ 表６： ｐ−ＧＬｕおよびＩ）−Ａｇ３）に対するシ
ス−Ｐｔおよびシス−ａｑの結合。反応時間および白金
（［） ： −０００Ｈ比の効果。
（→ シス−Ｐｔお工ひシス−ａｑは民に示す条件で谷
ポリマーと混会する。反応混合物は６７℃で２４時間保
持し、その後複製試料は適当な白金（ＩＩ）濃度に稀釈
した。１試料は透析しもう１方の試料は冷所に保存した
＠ （１）） 白金（１） ： ０ＯＯＨ比。
ポリマーと混会する。反応混合物は６７℃で２４時間保
持し、その後複製試料は適当な白金（ＩＩ）濃度に稀釈
した。１試料は透析しもう１方の試料は冷所に保存した
＠ （１）） 白金（１） ： ０ＯＯＨ比。
（Ｃ）沈澱の程度。
表８： シス−Ｐｔ、シス−ａｑおよびこれらの。Ｍ−
−？−ヤニおよび、ヤ８−□２複オ物（→薬剤 ′ｌＩ
９／ゆ （ａ） 対のＩＯＲマウスに薬剤又は薬剤複合物の１
回注射を行なった。
−？−ヤニおよび、ヤ８−□２複オ物（→薬剤 ′ｌＩ
９／ゆ （ａ） 対のＩＯＲマウスに薬剤又は薬剤複合物の１
回注射を行なった。
Ｉｉ１図はシスーＰｔ、シス−ａｑおよびＫｐ；Ｘ’ｔ
Ｃｊ４のオルノーフェニレンジアミンによる分光光度測
定を示す。 纂２図１１シスーＰｔ、シｘ−ａｑおよびに２ＰｔＣ’
ｊ。 Ｋよる白血病細胞のＤＮＡ合成阻止な示す。 −？θＳ１η７７ｔにｈ゛ｔヶ、る司乏部ζ限止暢
Ｃｊ４のオルノーフェニレンジアミンによる分光光度測
定を示す。 纂２図１１シスーＰｔ、シｘ−ａｑおよびに２ＰｔＣ’
ｊ。 Ｋよる白血病細胞のＤＮＡ合成阻止な示す。 −？θＳ１η７７ｔにｈ゛ｔヶ、る司乏部ζ限止暢
Claims (14)
- （１）生理学的に許容しうる大分子担体および白金化合
物間の複合体。 - （２）白金化合物はＫ＿２ＰｔＣｌ＿４、シス−Ｐｔ又
はシス−ａｑである、特許請求の範囲第１項記載の複合
体。 - （３）担体は白金化合物との複合体形成に有利な官能基
により任意に置換されたポリサツカライド又はポリアミ
ノ酸である、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の複
合体。 - （４）置換基はアミノ、カルボキシ又はヒドロキシ基で
ある、特許請求の範囲第３項記載の複合体。 - （５）担体はデキストラン、セフアロース、寒天および
これらのうちの任意の機能誘導体から選択したポリサツ
カライド又はポリアミノ酸である、特許請求の範囲第１
項から第４項のいずれか１項に記載の複合体。 - （６）担体はデキストラン−アミン、カルボキシメチル
デキストラン、ポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−
アスパラギン酸である、特許請求の範囲第１項から第５
項のいずれか１項に記載の複合体。 - （７）実質的に明細書に記載し、いずれかの例に引用し
た担体重合体および白金化合物間の複合体。 - （８）活性成分として特許請求の範囲第１項から第７項
のいずれか１項に請求した大分子担体−白金複合物の治
療的に活性量を適当な担体又は補助剤と共に含む医薬組
成物。 - （９）活性成分はシス−Ｐｔとデキストラン−アミン、
カルボキシメチル−デキストラン、ポリ−Ｌ−グルタミ
ン酸又はポリ−Ｌ−アスパラギン酸との複合体である、
特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 - （１０）活性成分はシス−ａｑとデキストラン−アミン
、カルボキシメチル−デキストラン、ポリ−Ｌ−グルタ
ミン酸およびポリ−Ｌ−アスパラギン酸から選択した生
理学的に許容しうる担体重合体との複合体である、特許
請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 - （１１）単位用量形である、特許請求の範囲第７項から
第１０項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - （１２）活性成分として実質的に明細書に記載し、例の
いずれかに引用した大分子担体および白金−複合体の結
合体又は複合体を含む医薬組成物。 - （１３）特許請求の範囲第８項から第１２項のいずれか
１項に記載の組成物の有効量を患者に投与することを特
徴とする、腫瘍の処置方法。 - （１４）免疫標的又は免疫像のために抗−腫瘍抗体に共
有結合するのに適する抗−がん薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL73972A IL73972A0 (en) | 1984-12-31 | 1984-12-31 | Agents based on platinum compounds |
| IL73972 | 1984-12-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61222927A true JPS61222927A (ja) | 1986-10-03 |
Family
ID=11055578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61000138A Pending JPS61222927A (ja) | 1984-12-31 | 1986-01-04 | 白金化合物および医薬組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0190464A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61222927A (ja) |
| AU (1) | AU5173685A (ja) |
| DE (1) | DE190464T1 (ja) |
| IL (1) | IL73972A0 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03504859A (ja) * | 1988-05-11 | 1991-10-24 | アンドルリス、ファーマシューチカルズ、コーポレイション | 白金―ポリマー錯塩および抗腫瘍剤としてのそれらの用途 |
| WO1992014759A1 (fr) * | 1991-02-21 | 1992-09-03 | Drug Delivery System Institute, Ltd. | Carboxymethylmannoglucane et derive |
| JP2012516330A (ja) * | 2009-01-31 | 2012-07-19 | アイジーエフ オンコロジー エルエルシー | 抗癌タンパク質−白金コンジュゲート |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0270682A4 (en) * | 1986-05-21 | 1989-04-12 | Kuraray Co | NEW COMPLEXES OF THEIR PRODUCTION AND USE AS MEDICINAL PRODUCTS. |
| US5100877A (en) * | 1986-05-21 | 1992-03-31 | Kuraray Co., Ltd. | Platinum containing pullulan derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US4793986A (en) * | 1987-02-25 | 1988-12-27 | Johnson Matthey, Inc. | Macromolecular platinum antitumor compounds |
| EP0307827A3 (en) * | 1987-09-15 | 1989-12-27 | Kuraray Co., Ltd. | Novel macromolecular complexes, process for producing same and medicinal use of such complexes |
| EP0361960A3 (en) * | 1988-09-29 | 1992-01-02 | RANNEY, David F. | Methods and compositions for magnetic resonance imaging |
| US5260050A (en) * | 1988-09-29 | 1993-11-09 | Ranney David F | Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes |
| WO1995000177A1 (en) * | 1993-06-17 | 1995-01-05 | Dextran Products Limited | Pharmaceutical preparation and a method for inhibiting the replication of various viruses |
| US5965118A (en) * | 1997-04-18 | 1999-10-12 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
| WO1998047496A2 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-platinum compounds |
| IL121084A0 (en) * | 1997-06-15 | 1997-11-20 | Yeda Res & Dev | Compositions and methods for diagnosis of tumors by X-ray imaging |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1541436A (en) * | 1976-02-02 | 1979-02-28 | Searle & Co | Immunological materials |
| US4584392A (en) * | 1982-11-10 | 1986-04-22 | Inco Alloys International, Inc. | Platinum and palladium complexes |
-
1984
- 1984-12-31 IL IL73972A patent/IL73972A0/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 AU AU51736/85A patent/AU5173685A/en not_active Abandoned
- 1985-12-31 EP EP85116663A patent/EP0190464A3/en not_active Withdrawn
- 1985-12-31 DE DE198585116663T patent/DE190464T1/de active Pending
-
1986
- 1986-01-04 JP JP61000138A patent/JPS61222927A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03504859A (ja) * | 1988-05-11 | 1991-10-24 | アンドルリス、ファーマシューチカルズ、コーポレイション | 白金―ポリマー錯塩および抗腫瘍剤としてのそれらの用途 |
| WO1992014759A1 (fr) * | 1991-02-21 | 1992-09-03 | Drug Delivery System Institute, Ltd. | Carboxymethylmannoglucane et derive |
| JP2012516330A (ja) * | 2009-01-31 | 2012-07-19 | アイジーエフ オンコロジー エルエルシー | 抗癌タンパク質−白金コンジュゲート |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5173685A (en) | 1986-07-10 |
| EP0190464A3 (en) | 1987-02-04 |
| DE190464T1 (de) | 1987-03-19 |
| IL73972A0 (en) | 1985-03-31 |
| EP0190464A2 (en) | 1986-08-13 |
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