JPH03504859A

JPH03504859A - 白金―ポリマー錯塩および抗腫瘍剤としてのそれらの用途

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Publication number: JPH03504859A
Application number: JP1506300A
Authority: JP
Inventors: ジル，デバインダー　エス; アンドルリス，ピーター　ジェイ　ジュニア
Original assignee: アンドルリス、ファーマシューチカルズ、コーポレイション
Priority date: 1988-05-11
Filing date: 1989-05-11
Publication date: 1991-10-24
Anticipated expiration: 2013-08-13
Also published as: US4931553A; ZA893500B; JP2787241B2; IE71226B1; AU620111B2; AU3751389A; WO1989010928A1; DE68925120T2; CA1338823C; EP0419535B1; IL90259A0; EP0419535A1; DE68925120D1; EP0419535A4; ATE131385T1; IE891537L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】白金−ポリマー錯塩および抗腫瘍剤としてのそれらの用途主発更二１景本発明は、新規な白金−ポリマー錯塩に、それらを含む医薬組成物に、そしてヒトおよび動物の抗腫瘍剤としてのそれらの用途に関する。

シスプラチン、すなわちシス−ＣＰ　ｔ　ＣＮＨｓ）ｔ　Ｃｌ□〕がいくつかのタイプの動物ＭｒＩｊに有効であり、そしていくつかのタイプのヒト悪性腫瘍の処置に成功して使用されていることは既知である。

多数の他の白金錯塩が抗腫瘍作用、例えばＬ−１２１０リンパ様白血病のような移植腫瘍を有するマウスに対する延命効果についてテストされた。

オリゴマー白金錯塩がＹｏｌｌｅｓの米国特許第４，１２８，３４２号に開示されている。これらの錯塩は架橋ハロゲンリガンドと共に、錯塩中に治療および非治療形の多数の白金イオンを含んでいる。Ｒｏｃｈｏｎｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｃ１３ｎ、　Ｈｅａｌａｔｏｌｏｇｙ　＆　Ｏｎｃｏｌｏｇ３１＋　１２＋　３９−４３　　（１９Ｂ　２年５月）により、３種のビス−白金錯塩が報告された。これらの２種はＬ−１２１０リンパ様白血病に対して活性を示さなかったが、３番目のものは低いレベルの活性を示したが、しかし著明な毒性も示した。

Ａｒｄｒｕｌｉｓおよび５ｃｔｖａｒｔｚの米国特許第４，６８０，３０８号は、水溶液中実質的な安定性を有する１、２−ジアミノシクロへキサン錯塩をクレームする。

ＡｒｄｒｕｌｉｓおよびＳｃｈｗａｒｔｚの米国特許第４，５６５．８８４号は、水溶性、抗腫瘍活性および低毒性を有するジアミノビス−白金錯塩をクレームする。現在米国特許第４．７２０．５０４号となった１９８６年１月２１日出願の米国特許出願第８１９，９６７号は、抗腫瘍剤としてのそれらの用途をクレームする。

Ｇａ１ｅ　ｅｔ　ａｌ　　米国特許第４，１３７，２４８号およびＫｉｄａｎｉ　ｅｔ　ａｌ米国特許第４，２００，５８３号は、１，２−ジアミノシクロヘキサンと１個または２個の糖酸（Ｄ−グルクロン酸）基の白金（ＩＩ）錯塩を開示する。

以上の特許の開示を参照としてここに取入れる。

その他の適切な文献については、以下を参照。

（ａ）Ｊ、叶ｏｂｎｉｋ　ｅｔ　ａｌ、、　　１９８７年４月２１日発行の米国特許第４．６５９，８４９号、“ネズミにおいて抗腫瘍活性を存する白金を含有する巨大分子配位化合物” （ｂ　　）　　Ｃ，Ｅ、　　Ｃａｒｒａｈｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、　　Ｐｏ１ｅ、　　Ｓｃｉ、　　Ｔｅｃｈ、　　（Ｐｌｅｎｕ香j。

Ｖｏｌ、　２５．１３３　（１９８４）　ｉおよび（ｃ　）　Ｈ，Ｒ，Ａｌｃｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、　　米国特許第４．１５１．１８５号（１９７９）。

“Ｐｔ　（Ｉ［）化合物と窒素含有ポリマーの錯塩または塩”低毒性を有し、および／または腫瘍部位へ多量のＰｔを運ぶ、それにより抗！！瘍活性を増強する白金錯塩に対して需要が存在する。

生会亙■旦負本発明の一目的は、有用な医薬活性を有する新規な白金錯塩を提供することである。

本発明の他の目的は、低い白金投与量において増強された抗腫瘍活性を持っている新規な白金抗腫瘍剤を提供することである。

本発明の他の目的は、新規な白金放出システムを提供することである。

本発明の他の目的は、錯塩形成のためのりガントとして、および増強した溶解性、徐放性および優先的な標的到達性のための担体として役立つポリマーのペンダント基へ活性白金薬物を共有結合することにより、該薬物の新規な薬物放出システムを提供することである。

なお他の目的は、経口投与に有益な形の白金治療剤を提供することである。

なお他の目的は、抗腫瘍有効レスポンスを得るためヒトまたは他の動物へ投与しなければならない抗腫瘍活性を有する白金アミン錯塩形のｐｔＯ量を減らすための、および／またはその抗腫瘍を動量の投与に伴う有毒副作用を減らすための方法を提供することである。

さらに他の本発明の目的は、先行技術方法における欠点を回避する腫瘍処置方法を提供することである。

他の目的は、本発明が関係する当業者には自明であろう。

木発里見塁！組成物面において、本発明は以下の式の白金錯塩に関する。

（ＩＩ）式中、Ａは単座アミン配位子またはＮ　Ｈ３を表わし、またはＡｔが単一の二基アミン配位子を表わし、ｎは正の整数であり、Ｐは一対カＡｚＰ　ｔ　（ＩＩ　）　マタハＡｚ’Ｐ　ｔ　（ＩＶ）　Ｘｚ基との２個の共有結合を形成する少なくとも２Ｘｎ個のペンダント陰イオン基を有する生理学的に許容し得るポリマーの２価配位子である。

他の組成物面において、本発明は薬剤学的に許容し得る担体との混合物において単位投与量あたり本発明の白金錯塩の抗腫瘍有効量を含む医薬組成物に関する。

方法面において、本発明は本発明の白金錯塩の抗腫瘍有効量を患者へ投与することよりなる白金療法に感受性の腫瘍を有する患者の治療方法に関する。

他の方法面において、本発明はＤＡＣＨ−Ｐｔ　＜ＩＩＩＣｌ３またはＤＡＣＨ −Ｐｔ　（ＩＶ）（ＯＨ）！　Ｃ１ｇのような最も難溶性（〈ｌ■／−）の白金アミン錯塩の苛溶化方法に関し、該方法はポリマー骨格の１個以上のポリマ一単位から複数のペンダント酸基を有する水溶性ポリマーとのそのポリマー錯塩を形成させることよりなる。

好ましい具体例においては、該ポリマー錯塩の形成および単離は環境温度またはそれ以下で実施される。

鼓に星鼠抜本発明のポリマー白金アミン錯塩およびそれを製造するために使用する白金アミン錯塩の白金は二価または四価であることができる。

ＰＬ（ＩＶ）錯塩は、例えば過酸化水素と通常約２０〜８０°Ｃにおいて反応させることによってＰｔ　（ＩＩ）の酸化によって便利に合成される。白金イオンがＰＬ　（ＩＩ）イオンでない場合、例えばｐｔ（■）イオンである場合、電荷をバランスするため追加の対イオンを必要とすることが認められるであろう、この対イオンは、−ａにハライド、ハイドロオキサイド、硝酸、アジド、他のプソイドハライド、または他の有機もしくは無機陰イオンから選ばれるであろう。

ＰＬ　（Ｉ［）のＰｔ（ＩＶ）への酸化は、例えばＣｏｔｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ。

′″Ａｄｖａｎｃｅｄ　　Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅ＋５ｉｓｔｒｙ＋’　　（Ｇｏｈｎ　　Ｗｉｌｅｙ、　　１９６２）　　ｐ、　　W５４　　に記載されている。

配位子Ａは−Ｎ　Ｈｓまたはモノアミノ基であることができ、すなわちＡ２は２個の単座アミン配位子であるか、またはそれは１個のジアミン基、すなわち１個の２座アミン配位子であることができる。

Ｐｔポリマー錯塩のアミン配位子Ａの構造は、それが投与量においてｐｔポリマー錯塩へ過剰の毒性を与えない限り重要でない、そのようなアミンの例は、式ＮＲ，Ｒ１Ｒ，のアミンであり、そのうちＲ１，ＲｚおよびＲ１は独立にＨ，アルキル、　Ｃ５−ｔ。炭素環または複素環アリール、アラルキルまたはアルカリールであるか、またはＲ，、Ｒ，およびＲ８の二つが１個以上のＣＩ−ｍｅアルキレン、Ｃ３−２０炭素環または複素環シクロアルキレン、アリーレン、アラルキレンまたはアルカリーレン基を形成する。前記のように、白金イオンへ配位されるアミン基上の置換基Ｒ１〜Ｒ１は、独立に水素原子、ＣＩ−２゜アルキル、Ｃ１−２゜炭素環もしくは複素環基であるか、または同じまたは異なるアミン窒素上の一対の置換基が１個以上の鎖または環、例えばＣ１−３゜アルキレン、Ｃ５ −２゜炭素環もしくは複素環シクロアルキレン、了り−ジン、アラルキレンもしくはアルカリーレン環を形成することができる。白金イオンへ配位されるアミン基は同じである必要はなく、すなわち異なるアミン配位子をそれらが結合した白金原子と共に相乗効果を提供するため、または交差耐性を克服するためポリマー錯塩化されることができる。適当なアミン配位子基の例は、例えばアンモニア、直鎖および分枝鎖アミンを含む低級アルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、環状アミン例えばピロリジン、Ｎ−メチルピロリジン、とベリジンなど、およびジアミン例えばエチレンジアミン、１゜２−ジアミノシクロペンタンおよび、好ましくは１．２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）および特にトランス−ＤＡＣＨを含んでいる。さらに適当なものは脂環族環へ直結したアミン官能を持っている二基ジアミンであり、他のものは環上のアミノメチル置換基の形、例えば１−アミノ−２−アミノメチルシクロヘキサンである。

これは二基アミン置換基のキレート環の寸法の変化を許容する。アミン配位基はキラルであることができ、そして本発明はジアステレオマーの混合物、ラセミ体混合物およびまたはそのようなキラルアミンの純粋なエナンチオマーよりなる錯塩を含む。

ポリマー配位子は、白金アミン錯塩と共有結合を形成する任意の生理学的に許容し得る酸性ポリマーであることができる。「生理学的に許容し得る」なる術語は、薬剤学的に有効投与量においてポリマーが許容できるように同化し得るまたは排泄され得るフラグメントに生分解され得るか、またはそれが生物学的に不活性であるがしかし排泄可能であることを意味する。ペンダント陰イオン基は好ましくはカルボキシル酸基である。しかしながら他の峻険イオン基、例えばスルフアート、ホスファート、ハライド、プソイドハライド等も実施可能である。各白金アミン錯塩がペンダント陰イオン基２個と結合するから、出発ポリマーは該ポリマーを含む式Ｉまたは■の錯塩中ムこ存在する白金アミン錯塩の数の少なくとも２倍の陰イオン基を含有するであろう。すなわち出発ポリマーは２Ｘｎないし約１００Ｘｎ個以上を持つであろう、このポリマーは、ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸のように、各ポリマー構造単位の一部として１個以上のそのような陰イオン基を持つか、または部分的に酸化したポリサッカライドのように、ポリマ一単位の一部分、例えば約１０〜９０％、好ましくは約４０〜６０％にのみそのような陰イオン基を持つことができる。ペンダント陰イオン基はポリマー骨格へ直結しているか、または橋かけ二価基、例えばメチレン、エチレンによって隔てられていることができる。このポリマーは、ホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーであることができる。

好ましい生安定性ホモポリマーは、約１０．０００ないし約５０，０００、好ましくは約３０．０００ないし約４０，０００、そして最も好ましくは約２０，０００ないし約３０．０００の平均分子量（Ｍｗ）を有するもの、特にＣ，Ｈおよび０原子のみを含むもの（それと塩を形成する陽イオン中に存在するものを除く）、例えば加水分解したポリ（無水マレイン酸）。

ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（エタクリル酸）。

ポリ（サリチル酸）等である。

コポリマーのなかでも、以下のものが白金との錯塩形のために特に好ましい。加水分解ポリ　（無水マレイン酸−コージビニルエーテル）、ビラン共重合体、ポリ（無水マレイン酸−ヨー１．３−ジメチルジオキセピン）、ポリ（無水マレイン酸−コーエチレン）、ポリ（無水マレイン酸−コーアリル尿素）、ポリ　（無水マレイン酸−コーシクロへキシル−１，３−ジオキセビン）、ポリ（無水マレイン酸−コースチレン）、ポリ（無水マレイン酸−ツー４−メチル−２−ペンタノン）、ポリ　（無水マレイン酸−コーアクリル酸）、ポリ（無水マレイン酸− コーメタクリル酸）、ポリ（無水マレイン酸−コーエタクリル酸）、ポリ（無水マレイン酸−コーアリルフェノール）、ポリ（無水マレイン酸−コーアリル無水コハクＭ）、ポリ（無水マレイン酸−コーサリチル酸）、ポリ（アクリル酸−コーサリチル酸）およびポリ（メタクリル酸−コーサリチル酸）。これらのいくつかの構造は後で述べる。

好ましい生分解性ポリマーは、５，０００ないし２００，０００　、好ましくはｓｏ、　ｏｏｏないしｉｓｏ、　ｏｏｏの分子量（Ｍｗ）を有するもの、特にＣ１Ｈおよび０原子のみを含むもの（それと塩を形成する陽イオン中に存在するものを除く）であり、部分的または完全に酸化したオリゴサツカライドおよびポリサッカライド、例えばカルボキシアミロース、カルボキシアミロペクチン、カルボキシマンナン、カルボキシプルラン、カルボキシデキストラン、カルボキシ硫酸デキストラン、カルボキシセルロース、酸化したカルボキシメチルセルロース、酸化したカルボキシエチルセルロース、カルボキシポリガラクツロン酸、カルボキシアルギン酸等を含んでいる。

そのようなカルボキシサンカサイドの例示的構造式は後で示す。

−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ− ポリ（エタクリル酸）（ＥＡＡ）Ｌ ■ ポ１Ｊｕｌマレイン酸−コー４−メチル−２−ペンタノン）本発明のｐｔ　（ｒｖＨｆ塩中のポリマーＰ配位子は、出発白金アミン錯塩に比較して本発明の白金錯塩の水中溶解度を増進する水溶化基を通常持っている。通常このポリマーはアルカリ性溶液において、例えば重炭酸ナトリウム水溶液中それらの塩へ変換し得る複数の酸官能を持っている。これは錯塩を水に容易に可溶性とし、そして静脈注入のための無菌注射担体へのその溶解を容易にする。シスプラチンと等しい力価を有する本発明の白金錯塩は有利には少なくとも等しい溶解度を有するであろう。

有意に高力価の抗腫瘍剤を一層希薄な溶液で投与することができ、そして水溶解度に対する要求はそれほど重要でないことが理解されるであろう。他方、比較的高い水溶解度は、高濃度溶液、すなわちより少ない注射または注入担体中の投与を許容するので抗腫瘍剤にとっては最も有利となり得る。これは抗腫瘍剤を例えば静脈内または動脈内投与によって腫瘍部位における最大のインパクトのための比較的短期間にわたって腫瘍部位の近傍に投与することを望む場合に特に有利である。経口投与する時、錯塩が可溶性であればあるほど一層容易に吸収される。

好ましくは、本発明による錯塩の溶解度はｐＨ７以上の水中において、例えば１％ＮａＨＣＯｓ中少なくとも１■／ｄ、もっとも好ましくは少なくとも約１０■ ／ｄである。もっと強度の錯塩については、水または希アルカリ中少なくとも約０．０１■／ｄ、　　もっと好ましくは少なくとも約０．１■／−の溶解度である。

有利なそして好ましい水溶化基のタイプはフェノール、カルボキシル、スルホン酸またはリン酸基、好ましくはスルホン酸またはカルボキシル基であり、これらの官能基は措置炭酸塩水溶液中への錯塩の容易な溶解を許容する。これらの酸官能により、本発明の白金錯塩はその薬剤学的に許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩等として提供することができる。

本発明の白金ポリマー錯塩の好ましいクラスはポリカルボキシル酸の錯塩、例えば以下の式の一つを有するもの、または以下の構造式の一つのｐｔ（ＩＶ）ｔｉｔ塩である。

（以下余白）上記式において、各Ａは同一または異なって、単座アミンまたはまたは生麦定性であるが生許容性であるポリマーの骨格であり、そして−（ＣＯＯＨ）、はＰｔアミン錯塩を結合するポリマ一単位上の残っている非錯塩化ペンダント−ＣＯＯＨ，例えばＸは０ないし１００、好ましくは工ないし１０であり、そして０は５００までの正の整数であり、そしてＸは陰イオンである。さらにこれら錯塩の塩基との塩を含む。

特に好ましい本発明の好ましいｐｔ錯塩は、ａ）ＰｔがＰｔ　（ＩＩ）であり、すなわち式Ｔ、ＩａおよびＩｂのもの；ｂン錯塩のアミン配位子が一層アミンであるもの、特に上のａ）のもの；ｃ）Ａ、が二基アミンであるもの、特に上のａ）のもの；ｄ）Ａ、がＤＡＣＨ，特にトランス−ＤＡＣＨ，特に上のａ）のもの；ｅ）ポリマーが部分的または完全に酸化した水溶性ポリサッカライドであり、それらの−級ヒドロキシ基の少なくとも２個がカルボキシル酸基へ酸化されたもの、特に上のａ）、ｂ）、ｃ）またはｄ）のもの；ｆ）ポリマーがアミロース、アミロペクチン、デキストラン、アルギン酸またはポリガラクツロン酸であるもの；ｇ）ポリマーが１分子あたり平均５０ないし２０００個、好ましくは５００ないし１７００個のカルボキシル基を有するもの、特に上のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｆ）のもの；ｈ）ポリマーがポリアクリル酸、ポリメタクリル酸またはそれらのコポリマーであるもの、特に上のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）またはｆ）のもの；ｉ）平均的５ないし５００個、好ましくは約１００ないし５００個。

最も好ましくは約２００ないし５００個（生分解性ポリマーに対して約１００ないし２００個）のＰｔアミン基が各ポリマー分子へ配位したもの、特に上のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）またはｈ）のものである。

本発明のＰｔ（ｒＶ）錯塩において、Ｘは任意の負に帯電した無機または有機陰イオン、例えばヒドロキシ、ハロゲン例えばＣＩ、　ＢｒまたはＩ、ニトロ、スルフアート、フォスフアートまたはカルボキシルまたはスルホン酸基を有する有機基、例えばＰｔ（ＴＶ）アミン錯塩と錯塩を形成する同じポリマーのまたは異なる酸性ポリマーの他の七ツマ一単位または他の分子のペンダントカルボキシル酸基であることができる。

式１．Ｉａ、Ｉｂ、Ｉ［ａおよびｎｂのポリマーは、好ましくは約１　、０００までの繰返しポリマ一単位を、好ましくは生分解性ポリマーについては約２５０ないし８００．および生麦定性ポリマーについては約５０ないし４００の繰返しポリマ一単位を含む、高い白金含量は、出発酸性ポリマーに対する出発白金アミン錯塩のモル比を増加することにより、または各ポリマ一単位上に容易に利用し得るペンダントカルボキシル酸基を有するポリマー、例えばポリアクリル酸の使用によって得られる。低い白金濃度は低いモル比により、および１分子当り比較的少数のカルボキシル＃基を有するポリマーまたはその立体構造が分子間結合よりも白金アミン錯塩によりその架橋を促進するポリマーによって得られる。

本発明のポリマー錯塩は、対応するＡｚＰｔ　（ＩＩ）ＸｔおよびＡ、Ｐｔ　（ＩＶ）Ｘ、白金アミン錯塩から両者が可溶性の溶媒中、通常水中で好ましくは緩和な酸性ｐＨ１例えば４〜６゜５において単に混合することによって容易に製造される。もしＸが高度に酸性のイオン、例えばクロロまたはニトロであるならば、ＰＨは塩基、例えばＮａＯＨまはたＮａＨＣＯ，の添加により白金アミン錯塩がポリマーと錯塩化するときに該ｐＨ範囲内に保たれる。通常、実質モル過剰、例えば出発白金アミン錯塩に対して計算して約１．５ないし３倍が使用される。

反応温度は好ましくは０〜３０℃、もっと好ましくは約５〜２０°Ｃに保たれる。

白金−アミン−ポリマー錯塩は通常高度に水溶性であり、それ故分別沈澱または凍結乾燥によって単離しなければならない。過剰の出発ポリマーは、もし反応生成物が水溶性有機溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパツールにより希釈されるならば、ポリマー錯塩がそれから沈澱するまで溶液中に通常残るであろう。

したボ１す・・カーイドのト１１錯塩化されるポリサッカライドのアンヒドロピラノース単位は、最初Ｃ１ａｅｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、　３１３　（１９７０）の方法を使用して過ヨウ素酸塩によりジアルデヒドへ酸化され、次にＨｏｆｒｅｉｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ。

Ａｓ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　１．６４５７　（１９５７）の方法により亜塩素酸塩によりジカルボキシル酸誘導体へさらに酸化される。

ＮａオキシポリサッカライドＶａコーオキシポリサッカライドまたはカルボキシポリサッカライドＮａＸ＝ＣＨ，ＯＨ，カルボキシアミロースおよびカルボキシアロペクチン（１−６分枝）ｂＶｂｂ上記式において、ＸはＨまたはＯＨであり、ｎはポリマー中の繰返しポリマ一単位数に相当する整数である。

ポリアクリル酸およびポＩメ　りｉル　の１ポリアクリル酸およびポリメタクリル酸は以下の反応式に従ってＰｔ　（）ランス−ＤＡＣＨ）と錯塩化するものと信じられる。

式中、Ｐは酸ポリマーのポリマー骨格であり、Ｃ０ＯＨはペンダントカルボキシル酸基であり、ｍは大きい正の整数、例えばポリアクリル酸の場合的２５ないし約３５０のオーダー、例えば約３３゜８３または２５０であり、ポリメタクリル酸の場合的６９または２０８であり、ｎは各分子内のｐｔｔ！塩の数に相当する正の整数である。ｐｔｔｆ塩は各ポリマー分子内に形成されるものと信じられる。

しかしながら、錯塩の一部は一つ以上の他のポリマー分子と架橋を形成することがあり得る。これらの代替構造が形成される限度において、それらは本発明の新規な錯塩の範囲内である。

コーオキシボリサーカーイドのＰｔ　トーンニーＤＡＣＨジ　イレートへの「コーオキシボリサッカライド（Ｖａ）は、以下の反応式に従って水溶液中室温で低ｐＨにおいてＰｔ（）ランス−ＤＡＣ）ｌ）と錯塩化した。

Ｖａ（以下余白）式中、ｘ＝ｃＨ，ＯＨ（アミロース、アミロペクチン）またはＣ０ＯＨ（アルギン酸およびポリガラクツロン酸）９ｍは１分子当りのポリマ一単位数、そしてｎは分子内に形成されたＰｔ錯塩の平均数である。

本発明の白金錯塩はある種の代謝プロセスを妨害し、それ故それらは白金、例えばシスプラチンに応答性の全身および固形腫瘍の治療のための抗腫瘍剤として有用である。それらはまた抗ビールス。

抗炎症および殺トリバノソーマ剤として有用であり、そして感染した患者を種々の機会がある怒染症および稀れながん、例えばカポジ肉腫に感受性とする自己免疫不全、例えばエイズの治療に有用である。

本発明の白金錯塩は、薬剤学的に許容し得る担体または希釈剤との混合物として単位投与量あたり抗腫瘍有効量または濃度において白金錯塩による治療処置に感受性の腫瘍を存する患者、すなわちヒトまたは動物へ有利に投与される。錯塩は経口的に活性であり、そして経口投与に適した任意の慣用の液体、半液体または固体形で、例えば水性溶液または懸濁液、エリキサ−１錠剤、カプセル、丸剤の形で投与することができる。特定の化合物の安定性、力価、バイオアベイラビリティ−１および副作用に応じ、経口投与が好ましい。

しかしながら無菌水溶液として、それらは静脈内または動脈内とすることもでき、そしてこれら他の投与形をある場合には指示することができる。

静注用溶液は通常無菌水溶液であり、それは酸水溶化基を持っている錯塩をそれらの塩へ変換するため、アルカリ、例えば重炭酸ナトリウムの適量を含有することができる。また、薬剤学的に許容し得る界面活性剤、例えば界面活性を有する天然血液成分、例えばデソキシコール酸のような胆汁酸塩を分散剤および／または乳化剤として使用することができる。そのような天然乳化剤は、抗生物質、例えばアンフォテリシンＢを水性注射媒体に分散するために使用されている。しかしながら、好ましくは水溶化基がそのような乳化剤および／または界面活性剤を使用することなく本発明の白金−ポリマー錯塩を水溶性化するであろう、適当な投与形はまた、例えば筋肉内または腹腔的投与のための油性または水性注射製剤、シロップおよび類イ以の液剤、および固形投与形、例えばカプセル、錠剤その他を含む。

投与すべき本発明の錯塩は熟練した臨床家には自明な慣用方法によりて決定することができる。通常、本発明の白金錯塩の活性は、シスプラチンまたはＧａ１ｅまたは）ｌｉｄａｎｉの（ＤＡＣＨ）ＰＬ　（ＩＩ）錯塩と共にスクリーンにおいて評価されるであろう。相対的力価および治療指数、すなわち既知類似化合物に比較した治療効果対毒性比は、処置される悪性腫瘍のタイプに対する類似化合物の慣用の投与量と比較した相対的投与量を決定するであろう、治療計画は処置すべき悪性腫瘍のタイプ、患者の状態、および投与される抗腫瘍白金錯塩の特定の性質の関数として、熟練した臨床家にとって周知の方法で変えることができる。不可避的に抗腫瘍治療において普通であるように、最適の投与量および処置計画を決定するためにある量の実験が必要である。本発明の白金錯塩をその抗腫瘍活性を増強するか、または望まない副作用を緩和する１種以上の剤と組合わせて投与することがしばしば有利であろう、そのような相乗効果は例えばＧａ１ｅらの米国特許第４．１３７，２４８号に開示されており、そこでは白金錯塩はシクロフォスフアミドおよび５−フロロウラシルまたはヒドロキシ尿素お共に投与された。

抗腫瘍有効投与量、例えばＧａ１ｅまたはＫｉｄａｎｉの錯塩によって放出されるジアミノ白金イオンの量に等しい該イオンの量の放出に適当な本発明の錯塩の量は、一般に約０．１〜５００■／ｋｇ投与量の範囲であろう。

本発明の白金−ポリマー錯塩のあるものは、一般に抗腫瘍療法に不適当とするほど十分に高い毒性および／または低い治療指数を持ち得ることが認められる。しかしながらこれらのパラメータは、例えばマウスに移植したＬ−１２１０ネズミ白血病血球による慣用のスクリーニングテストによって容易に決定することができる。

特定のメカニズムまたは理論へ拘束されるものではないが、白金ポリマー錯塩は腫瘍細胞へ投与したｐｔイオンの高パーセントを放出し、それによってその低モル投与量を先行技術０Ｐｔｔｉ塩の高モル投与量と同程度に抗腫瘍有効性とする効率的な薬物放出担体として作用するものと考えられる。

さらに考究することなく、当業者は以上の説明を使用して本発明をその全範囲にわたって利用することができるものと信じられる。

それ故以下の実施例は単に例証であり、開示の残余の限定と考えるベキテはない。以下の実施例においてすべての温度は未補正の摂氏で述べられ、特記しない限り、すべての部およびパーセントは重量による。

ｍ帆イソタクチックポリ（メチルメタクリレート）をグリニヤー試薬を開始剤として使用し、畑田らの方法によって製造した。　Ｐｏ１）＋＋ｗ。

Ｊ、　１１：８．９７７　（１９８５）参照。ｔ〜ブチルマグネシウムブロマイド（５＋ａｍｏｌ）は、マグネシウム（３（１＋ｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１２ｄ）に懸濁し、ジエチルエーテル（７ｄ）中のむ一ブチルブロマイド（２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下かきまぜながらゆっくり添加し、そして１時間還流することによって製造した。反応が終了した時、ｔ−ブチルマグネシウムブロマイド（０，２モル）をアルゴン下トルエン（５−）と混合し、反応容器を一７８ °Ｃへ冷却した。メチルメタクリレート（１０ｍ＋ｅｏｌ）を注射器でゆっくり開始剤溶液へ注入し、反応容器をアルゴン下で溶閉した。反応を２Ｎ　　ＨＣＩで停止するまで４８時間進行することを許容した。この合成における反応時間、温度およびメチルメタクリレートに対する開始剤の比は５０００ダルトンの分子量を持ったポリ（メチルメタクリレート）を生成する。

ポリマーをヘキサンで反応溶液から沈澱させ、口過し、ヘキサンで数回洗い、真空乾燥した。次にポリマーをベンゼンに溶がし、ベンゼン溶液を口過し、ポリマーをアルゴン下ヘンゼンを蒸発して回収した。収率１００％シンジオタクチックポリ（メチルメタクリレート）は、開始剤として過硫酸カリうムを使用し、Ｂｏｖｅｙ、　Ｊ、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｓｃｉ、　Ｐｔ、　Ａ、　１＋８４３　（１９６３）の方法によって製造した。水（１０Ｉ１１）中の過硫酸カリウム（１２５■）およびメルカプト酢酸ナトリウム（２５■）の溶液を過硫酸塩の全部が溶けるまでかきまぜた。次にメチルメタクリＬ’　　）　（２５ｍｍｏｌ）をコノ水溶液へ加え、反応混合物を５０°Ｃ，ｐ［（２，０において３時間加熱した。次にポリマーをアセトンで沈澱させ、真空乾燥した。収率８４％ポリ（メチルメタクリレート）を濃硫酸でポリ（メタクリル酸）へ加水分解した。関ら、ＭａｃｒｏｔａｏＩｅｃｕｌｅｓニア　　１６９２　（１９８４）参照。ポリ（メチルメタクリレート）（Ｉｇ）を濃硫酸（１００ｍ）に溶かし、室温で１０日間かきまぜた。溶液を氷５０ｇへ注ぎ、沈澱したポリマーを口遇し、硫酸中で生成し得る無水物環を開裂するためＩＮ水酸化カリウム（１００ｍ）中に再溶解した。塩基性溶液を８０°Ｃにおいて３時間加熱し、ポリマーを沈澱するため０．５ＮＨＣ１へ加えた。ポリマーを口過し、真空オーブン中で乾燥した。

製造例３　カルボキシサンカライドジアルデヒド（ＩＶａ）、　　（ＴＶｂ）を製造するため、過ヨウ素酸ナトリウムの１１％溶液を製造し、水浴中で冷却した。最終３．０〜３．６％溶液とするのに十分なポリサンカライド（ｎｌａ）、（Ｉ［［ｂ）を加え、混合物と水浴中６時間、次に光からの保護のもとに室温で一夜かきまぜた。アルギン酸およびポリガラクツロン酸を除いて、１０，０００以上の分子量を有するジアルデヒドは水溶液に不溶であり、そしてｆｉｈａ　ｔｖａａｎ口祇＃４上で容易に口過でき、次に水およびエタノールで洗った。小さいオキシポリサッカライドであるオキシポリガラクツロン酸およびアルギン酸は水溶性であり、溶液から速くかきまぜたエタノールの２倍量によって沈澱でき、次に口過し、エタノールおよびアセトンで洗った。

過ヨウ素酸塩の１１％溶液の使用は９９％の酸化度を確実にする。

低程度の酸化は、Ｃ１ａｅｓ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、　３１３　（１９７０）によって報告されているように、過ヨウ素酸塩の量を制限することによって得ることができた。過ヨウ素酸塩の減少は酸化の程度を対応するパーセント減らす（すなわち、酸化剤の理論量の５０％減少の約５０％の酸化度を与える）。酸化度とは口液中の未使用過ヨウ素酸塩を亜ヒ酸と反応させ、その後未消費亜と酸塩をヨウ素溶液で滴定することによって決定した。

次に洗ったジアルデヒドを０．５　Ｍ酢酸中ＬＭ　　ＮａＣ１０□溶液へ加え、２％オキシポリサ７カライド最終濃度とした。この混合物をフード内で室温で３時間かきまぜ、かくして生成したジカルボキシル酸（Ｖａ）、　　（Ｖｂ）のナトリウム塩を２倍容の速かにかきまぜたエタノール中へ水性反応混合物を注ぐことによって溶液から沈澱させた。このコーオキシボリサッカライドをＷｈａＵｍａｎ口祇＃４で口遇し、少量のエタノール、次にアセトンで洗い、真空オーブン中室温で一夜乾燥した。

部分的に酸化したポリサッカライドはエタノール／水溶腋からゴム状物として沈澱する傾向があった。口過した生成物を水に再溶解し、結晶性生成物が得られるまで２倍容のエタノールで再沈澱することにより、これら化合物の顆粒形が得られた。

ジカルボキシル酸（Ｖａ）、　　（Ｖｂ）はＩＲによって特徴化され、１６１０ｃ＋ｒ’　（対称構造のカルボキシレートイオン）にピークを示した。カルボキシル酸基の存在は有機酸に対する検出試薬の使用によっても決定された。

災見拠以後の実施例において、すべての場合白金はＰｔ　（ＩＩ）である。

トーンニー〇ＡＣＨポリアクリレートｆ　の′！゛告重要平均分子１２０００．５０００および１５，０００を有する３種のポリアクリル酸ポリマーを、錯塩の物理的性質および抗腫瘍性に対する分子量の影響を決定するため、Ｐ　ｔ　（ＤＡ　ＣＨ）（Ｎ　０ｘ）ｔとの錯塩の配位子として使用した。白金に対するポリマーの比はこれら錯塩の水溶性を高めるために増加された。ポリアクリル酸に加え、重量平均分子量１５，０００のポリメタクリル酸および約５０００Ｍｗのシンジオタクチックポリメタクリル酸が配位子として使用された。このポリアクリレートは水溶液中ｐＨ４〜ＧにおいてＰｔ（ＤＡＣＨン（ＮＯＪｔと錯塩化された。これら錯塩の溶解度を表１に示す。このようにして製造した白金−ポリマー錯塩の溶解度は、ポリマーの分子量の減少につれ、ポリマー：Ｐｔ比の増加につれ、そして反応混合物の低温度におけるかきまぜによって増大する。

（以下余白）表　　　１ボｉマー　　ブロドー−グの　−” ７にギン６資　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５　　　　　透明（ＩＸＮａＨＣＯｓ）ｔＩ１１ラツ０ン　酸　　　　　　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　　透明（ＩＸＮａＨＣＯｓ）Ｈ；ｙｇｇ３！ｉ　　　　　　　　４＞　２５　　　透明ポリメタクリ１１　　酸　　　　　　　　　　　　　　　４　　　　　　　　　　　　６０８３５２　　　　　　＞２５　　　　　　透明二ｆｆｉ友汰Ｐｔ（トランス−ＤＡＣＨ）（ＮＯｓ）ｚを最少量の水にゆるやかに加熱しながらそして透明溶液が得られるまでがきまぜながら溶解した。これをポリマーの水溶液へ添加し、そしてポリマーの分子蓋に応じてｐＨを４．５と６の間に調節した。反応混合物を室温で１２時間かきまぜ、固体白金−ポリマー鐙塩を凍結乾燥またはエタノールによる沈澱によって得た。錯塩を大過剰のメタノールとがきまぜ、洗浄し、真空下乾燥した。

実施例Ｉ　　Ｐｔ　　　−”ｙス−ＤＡＣＨホ’　７り’　レート２０００Ｍｗ）Ｐｔ　（）う７スーＤＡＣＨ）（ＮＯｓ）ｚ　　（０，０００５ｔ−ル）を水５ｄに溶解した。２０００Ｍｗポリアクリル酸（０，００５３４モル）を水５ｊ１１！テ希釈し、Ｐ　ｔ　（ＤＡＣＨ）（ＮＯ３）ｚ　ｆｉ液へ加えた。溶液のＰＨを水酸化ナトリウムで５．５へ調節し、混合物を室温で一夜がきまぜた。生成した沈澱の少量を口過して除去し、０液を凍結乾燥し、メタノールで良く洗い、真空下乾燥し、製品を８５％収率で得た。錯塩の赤外スペクトルは遊離カルボキシル基に対して１７２０Ｃ１ｌ　−’に、そして白金へ結合したカルボキシル基に対して１６２０ｃｍ−’にピークを与えた。９９８ＣＩｌ−’におけるＮｏ、ストレッチの消失は反応の完結を指示した。錯塩は水に非常に可溶性であった。

実施例２　　Ｐｔ　　トーンスＤＡＣＨホ’？’）’し５０００Ｍｗ’Ｐ　ｔ　（トラ７スＤＡＣＨ）（ＮＣｈ）ｚ　　（０，０００５モル）を脱イオン水５ｄ中に少し加温し、がきまぜて溶解した。５ＱＯＱＭｗポリアクリル酸（０，００４１１モル）を水５ｄで希釈し、懸濁粒子を除去するため口過した。ポリマー溶液のｐＨを６．２へ上げ、Ｐｔ（トランス−ＤＡＣＨ）（ＮＯｓ）ｚ　溶液を水酸化ナトリウムの添加にょってｐＨ６に保ちながら滴下した。沈澱は観察されなかった。反応混合物を一夜かきまぜ、凍結乾燥し、過剰のメタノールで洗い、真空乾燥して製品を８５％収率で得た。題記錯塩の赤外スペクトルは結合および未結合カルボキシル基の存在と、硝酸根の消失を指示した。題記錯塩は水中に非常に可溶性であった。

Ｐｔ　（トランス−ＤＡＣＨ）（ＮＣｈ）ｔ　　（０，００１モル）を脱イオン水６ｄ中に僅かに加熱および攪拌して溶解した。１５．０００ＭｗポリアクリルＭ（０゜００８２モル）を水１０ｄで希釈し、溶液のｐＨを６．４へ上げ、ｐＨ６を保ちながら白金溶液を滴下した。少量の白色沈澱が生成した。この沈澱を口過して除去し、０液を一夜かきまぜた。０液を凍結乾燥し、メタノールで洗い、真空乾燥し、題記製品を７０％収率で得た。ＩＲスペクトルは錯塩の形成を指示した。

Ｐｔ　（）ランス−Ｄ　Ａ　ＣＨ）（Ｎ　０ｓ）ｚ　　（０，ＯＯ５モル）を水５ｄに緩和な加熱および攪拌によって溶解した。１５．ＯＯＯＭＷポリメタクリル酸（０，００３モル）を水５ｄで希釈し、そしてＰｔ　（１−ランスＤＡＣＨ）（ＮＯｓ）ｚ溶液をｐＨ６を保って滴下した。溶液を一夜かきまぜ、凍結乾燥し、過剰のメタノールで洗い、減圧上乾燥し、製品を定量的収率で得た。錯塩の赤外スペクトルは題記白金ポリマー錯塩の形成を指示した。

イソ　クチ・りおよびシンジオ　クチ・クボ１　メ　りＩル　　によるＰ　ｔ　　ト−７スＤＡＣＨ”　　（７）　”’告これらの白金錯塩は、Ｐｔ　（ＤＡＣＨ）ポリメタクリレート錯塩の合成のための前記操作に類似の操作によって製造した。

Ｐｔ　トーンス−ＤＡＣＨ力ルポキシポリサーカーイドｆポリアクリル酸およびポリメタクリル酸による白金錯塩の合成に加え、生分解性ポリマー（カルボキボリサッカライド）を（ＤＡＣＨ）白金との錯塩の形成に使用した。以下の配位子をＰｔ　（）ランス−ＤＡＣＨ）（ＮＯ３）ｚ　と錯塩化した。カルボキシアミロース、カルボキシアミロペクチン、重量平均分子量１０，０００．１８．０００および４０゜ＯＯＯのカルボキシデキストラン、重量平均分子量ｓ、ｏｏｏＯカルボキシデキストランサルフヱート、および酸化したポリガラクツロン酸およびアルギン酸。

したポリサッカライドによる　ＤＡＣＨＶ　のＬｉ告Ｐｔ　（）ランス−ＤＡＣＨ）シナイトレートを最小量の水に緩和な加熱および攪拌によって透明溶液が得られるまで溶解した０次にこの溶液をコーオキシポリサンカライドの７％溶液へ加え、反応ｐＨを４．５へ（硝酸）　２８節した。反応混合物を室温で４時間かきまぜた。

次に生成したＰｔ　（ＤＡＣＨ）カルボキシポリサッカライド錯塩を例えば速かにかきまぜながら２倍容のエタノールへ注ぐことによって溶液から沈澱させた。

大きい（＞１０．０００Ｍ　Ｗ　）錯塩は直ちに沈澱したが、小さい分子量の錯塩は室温（ＲＴ）では良く沈澱せず、完全な沈澱を確実にするため口過前数分間水浴中に置かなければならない、沈澱した生成物を口過しく　Ｗｈａｔｓａｎ口紙）、水混和性有機溶媒例えばアセトンで良く洗った。

アミロース１５，０００Ｍｗを１１％過ヨウ素酸ナトリウム溶液１４５ｄへ加え、水浴中６時間、次に室温で光から保護して一夜かきまぜた。オキシアミロースが溶液から沈澱し、口過し、そして水２×２５１１１および次にエタノール５０ｄで洗った。化合物はシッフ試薬で陽性を示した。ジアルデヒドの全量を０．５ＭＭ酢酸中　Ｍ　　ＮａＣｌ０□１６０１ｄへ加え、混合物を室温で３時間かきまぜた。水溶性カルボキシアミロースは速くかきまぜたエタノール３２０ｄ中へ注ぐことによって溶液から沈澱した。製品を口過し、ＥｔＯＨ５０ｄ、次にアセトン１００ｄで洗い、真空オーブン中ＲＴで一夜乾燥した。白色粉末収率＝８８％Ｐｔ　（）ランス−ＤＡＣＨ）（ＮＯｓ）ｚ　　（０，０００５モル）を水５ｄに溶かした。上で製造したカルボキシアミロース（０，００３モル）を水１０− に溶かし、Ｐｔ　（ＤＡＣＨ）（Ｎｏ、）□と混合し、反応ｐＨを４．５へ調節した。反応を室温で４時間進め、建起化合物を凍結乾燥によって単離し、淡黄色粉末を得た。室温での溶解度１０■／ｄ。

収率−５８，５％アミロース４，１００　Ｍｗ　（１ｇ）を水浴中のＮａ１０．１１％溶液５０ｄへ注ぎ、４°Ｃで６時間、次に光から保護してＲＴで一夜かきまぜた。オキシアミロースは速くかきまぜているＥｔＯＨｌｏｏｍｆｆｉで溶液から沈澱し、これを口過し、エタノール３　ｘ　７．５　ｄｌ、次にメタノール５０−１そしてアセトン３Ｘ２５ｍで洗った。

このように製したジアルデヒドを０．５　Ｍ酢酸中のＩＭ　　ＮａＣｌ０ｚ２２０ｄへ注ぎ、ＲＴで３時間かきまぜた。混合物をかきまぜながらＥｔＯＨ４４０ｄへ注ぎ、それによりコーオキシアミロースが直ちに溶液から沈澱した。製品を口遇し、アセトン３×５０−で洗い、真空中−夜乾燥し、白色粉末を９８．５収率で得た。

Ｐｔ　（）ランス−ＤＡ　ＣＨ）（ＮＯｓ）ｚ　　（０，０００５モル）を水５ −に溶解し、上で製したコーオキシアミロース（４，８００）　０．００３モルへ加えた。反応ｐＨを４．５へ調節し、反応混合物を４時間ＲＴでかきまぜた。

製品をＥｔＯＨ３０ｄで溶液から沈澱させ、口遇し、アセトン３×１０１ｄで洗い、建起化合物を淡黄色粉末として得た。

５０°Ｃにおける溶解度＝２０■／ｄ、収率＝　３７．５％アミロペクチン１５０，０００　Ｍ　ｗ　（３，６ｇ　）を１１％Ｎａ１Ｏ４冷溶液１４５１ｄへ加え、４°Ｃで６時間、次にＲＴで一夜かきまぜた。オキシアミロペクチンを溶液から沈澱させ、水２Ｘ５０ｄ、ＥｔＯＨ２ｘ５０ａｄで洗い、そして０．５　Ｍ酢酸中Ｉ　Ｍ　　Ｎ　ａ　ＣＩ　Ｏｚ　２８０ｄへ加えた。ＲＴで３時間攪拌後、コーオキシアミロースをＥｔＯＨ３６（ｌｄで沈澱させ、口過し、アセトン３Ｘ５０ｄで洗い、真空下−夜乾燥した。白色フレーク粉末、収率＝９１．７％Ｐｔ　（）ランス−ＤＡＣＨ）（ＮＯｓ）ｚ　　（０，０００５モル）を水５−に溶かし、水１０ｄ中のコーオキシアミロベクチン０．０２２５モルへ加える。反応ｐＨをｐ　Ｈ４，５へ調節し、混合物をＲＴで４時間攪拌した。製品を凍結乾燥した。淡黄色粉末、５０°Ｃでの溶解度−２５■／ｄ、収率＝　７５．６％Ｐｔ　（ＤＡＣＨ）（ＮＯｚ）ｚ　　（０，０００５モル）を水５Ｉｄ；ｔに熔かし、上で製したコーオキシアミロース０．００３モルへ加え、ｐＨを４゜５へ調節し、混合物をＲＴで４時間攪拌した。錯塩をＥｔＯＨ３０ａｄ！で溶液から沈澱させ、アセトン３×１０ＩｔＲで洗い、建起化合物を淡黄色粉末として得た。５０°Ｃにおける溶解度−２５■／−１収率＝デキストラン１０．０００Ｍ　ｗ　（３ｇ　）を１１％ＮａＩＯ４冷溶液１４５ｄへ加え、４°Ｃで６時間、次にＲＴで一夜かきまぜた。ジアルデヒドは水溶性で、そしてＥｔＯＨ３００ｍで溶液から沈澱させ、ＥｔＯＨ３Ｘ５０１１ｆで洗い、０．５ＭＭ酢酸中　Ｍ　　Ｎａ　Ｃ１０ｚ　　１８０ｄへ加え、ＲＴで３時間攪拌した。コーオキシデキストラン溶液をＥｔＯＨ４００ｄ中へ注いだ、沈澱した生成物を口遇し、アセトン３×５０１Ｒ１で洗い、羽毛状白色粉末を得た。収率＝９１％水５ｄ中のＰＬ　（）ランス−ＤＡＣＨ）（Ｎｏｗ）ｚ　　（０，０００５モル）を水１０ｄ中の上で製したカルボキシデキストランＭｗ１０．０００の０．００１モルへ加え、ｐＨを４．５へ調節し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。錯塩をＥｔＯＨで溶液から沈澱させ、アセトン３Ｘ１０−で洗った。白色粉末、５０°Ｃにおける溶解度＝２５■／ｄ、収率７６．７％Ｐｔ：コーオキシデキストランモル比＝１：６の建起錯塩を前記の一般的合成法によって製造し、淡黄色粉末として単離した。ＲＴ溶解度−１００＋ａｇ／ｌｄ、収率＝６６％デキストランＭｗ１Ｂ、ＯＯＯ，３ｇをＮａ１０．１１％冷溶液１４５ｉへ加え、４°Ｃで６時間、次にＲＴで一夜攪拌した。ジアルデヒドをＥｔＯＨ４００ｙｄで溶液から沈澱させ、ＥｔＯＨ２Ｘ５０ｄで洗い、０，５ＭＭ酢酸中Ｍ　　ＮａＣｌ０ｇ　１７０１ｄへ加え、ＲＴで３時間攪拌した。コーオキシデキストランをＥｔＯＨ４００Ｒｆｌて溶液から沈澱させ、アセトン３Ｘ５０ｄで洗った。明黄色粉末、室温での溶解度１００■／ａｄ、収率６１％デキストラン４０．０００Ｍ　ｗ　（３ｇ　）を１１％Ｎａ１Ｏｉ冷溶液１４５Ｍ１へ加え、４°Ｃで６時間、次に室温で一夜攪拌した。ジアルデヒドは水不溶性であり、口過し、水およびエタノールで洗い、、０．５ＭＭ酢酸中Ｍ　　Ｎａ　Ｃ］　Ｏｘ　２５０ｍへ懸濁し、室温で３時間攪拌した。コーオキシデキストランをＥｔＯＨ５００ａｄで溶液から沈澱させ、エタノール３Ｘ５０１ｄで洗った。

このように製したコーオキシデキストランを１０ｄに溶かし、これを水５ｄ中のＰｔ（ＤＡ、ＣＨ）シナイトレート０．０００５モル溶液へ加え、反応ｐＨを４．５へ調節した。製品はかきまぜながら４時間の反応時間中溶液から沈澱し、建起化合物は黄色沈澱として得られた。生成物は室温および５０°Ｃまで水に不溶性であった。収率−ｉに溶解し、４°Ｃで６時間、次に室温で一夜攪拌した。少量の沈澱が存在し、これは口過し、捨てた。オキシデキストランサルフェートはエタノール３００ｄで溶液から沈澱させ、エタノール５０ａｆ、次にアセトン２Ｘ５０ｄで洗った。

ゴム状の生成物を０．５　Ｍ酢酸中Ｉ　Ｍ　　Ｎａ　ＣＩ　Ｏｚ　１６０ｄへ加え、室温で３時間撹拌した。カルボキシル酸は速くかきまぜているエタノール４００Ｉ＋１１！へ注ぎ、そして水浴へ数分量大れることによって溶液から沈澱させた。生成物をエタノール５戒、次にアセトン２Ｘ１００ｄで洗った。アセトン洗浄後もゴム状性質を保ち、真空オーブン中３７°Ｃで一夜乾燥し、その顆粒形を得た。

水５Ｉｄ中Ｐｔ　　（）ランス−ＤＡＣＨ）シナイトレート（０，０００５モル）を水１０ＩＲ１中のこのようにして製したコーオキシデキストランサルフェートＯ，ＯＯ３モルへ加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、建起化合物をアセトン３０ｄで溶液から沈澱させ、エタノール４０ｄ９次にアセトン５０．ｗｆで洗い、黄色粉末を得た。室温溶解度＝５０■／−９収率＝２８％実施例１２　１−ンニーＤＡＣＨカルホキシブキストーンＩＩ　７００；　　と −５０％デキストラン１０，０００Ｍ　Ｗ　（３ｇ　）をＮａ１Ｏｎ５％溶液２９０ｄへ加え、４℃で６Ｐｊ間、次に室温で一夜撹拌した。オキシデキストランは溶液から沈澱しなかった。ＥｔＯＨ６００ａ＋１！を急速にかきまぜながら加え、ジアルデヒドを沈澱させた。オキシデキストランをアセトン１ｏｏｄで洗い、０．５　Ｍ酢酸中Ｉ　Ｍ　　Ｎ　ａ　ＣＩ　Ｏｚ　１６０−へ加え、室温で３時間撹拌した。ジカルボキシル酸をエタノール３５０ｄで沈澱させ、アセトン３Ｘ５０ｄで洗った。コーオキシデキストランの滴定は酸化度５８％を示した。

このように製した５０％酸化カルボキシデキストランをＰｔ：ポリマー比＝１＝６でＰＬ　（ＤＡＣＨ）シナイトレートと錯塩化した。

水５−中のＰｔ　（ＤＡＣ）（）シナイトレート（０，０００５モル）を水１０ｄ中の上で製したコーオキシデキストラン０．　ＯＯ３モルへ加え、反応ｐＨを４．３へ調節した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。

溶液を次にエタノール５０ｄへ注いだ。生成した少量の沈澱を０去した。０液を水浴に入れ、それにより建起化合物が黄色沈澱として析出した（白色沈澱はｐｔを含んでいなかった）。黄色生成物をアセトン２Ｘ５０ｍで洗った。溶解度＝ｒｏａ■／ｄ室温、収率＝２８％アミロース３ｇを５％Ｎａ１Ｏａ？８液２９０ｊ１１！へ加え、４℃で６時間、次に室温で一夜攪拌した。沈澱したジアルデヒドを口過し、０、５　Ｍ酢酸中Ｉ　Ｍ　　Ｎ　ａ　Ｃ１０ｚ　１６０　ｄ中に懸濁し、３時間室温で攪拌した。部分酸化したカルボキシアミロースを４°Ｃにおいてエタノール３２０Ｊｄで溶液から沈澱させた。ゴム状の製品は水に再溶解し、エタノール４倍容で再沈し、顆粒形を得た。生成物を室温で一夜真空乾燥した。コーオキシアミロースの最終収率は３７％であった。

このようにして製したコーオキシアミロース（０，０００３モル）を水１ＯＩ１１に溶解し、Ｐｔ　（ＤＡＣＨ）シナイトレート０．０００５モルへ加え、反応ｐＨを４．５へ調節した。混合物を室温で４時間攪拌し、建起化合物を白色粉末として得た。５０°Ｃの溶解度＝２５■／Ｈ１，収率＝７１．６％実施例１４　Ｐも　トーンニーＤＡＣＨ力ルポキシポＩガークツ三」り實ポリガラクツロン酸（３，６ｇ）を１１％Ｎ　ａ　Ｉ　Ｏａ溶液１４５−へ加え、４°Ｃで６時間、次に室温で一夜攪拌した。ジアルデヒドは溶液から沈澱しなかった。反応混合物をエタノール２容へ注ぎ、オキシポリガラクツロン酸を口過し、エタノール２Ｘ５０ａｆで洗い、０．５Ｍ酢酸中Ｉ　Ｍ　　Ｎａ　ＣＩ　Ｏｘ　１６０ｄへ加え、室温で３時間攪拌した。溶液を急速に攪拌しているエタノール２容（３２０ａｄ）へ注ぎ、口過し、そしてエタノール２Ｘ５０戚および次にアセトン２×５０１ｄで洗った。

水１〇−中のこのように製したコーオキシボリガラクツロン酸（０、００３モル）を水５戚中のＰｔ　（ＤＡＣＨ）シナイトレート０．０００５モルと混合し、反応ｐＨを４．５へ調節し、反応混合物を室温で４時間攪拌し、反応中生成した建起化合物の沈澱を白色粉末として単離した。水溶液に不溶、収率＝４６％アルギン酸（３，６ｇ）を１１％過口過素酸１４５ｄへ加え、４°Ｃで６時間、次に室温で一夜攪拌した。ジアルデヒドは水溶性であり、エタノール１５０ｄで溶液から沈澱させた。酸化度は８０．５％であった。ジアルデヒドを０．５Ｍ酢酸中Ｉ　Ｍ　　Ｎａ　ＣＩ　Ｏｘ　　１６０ｄｌへ加え、混合物を室温で３時間攪拌し、コーオキシアルギン酸をエタノール２容で溶液から沈澱させた。生成物をエタノール２Ｘ１００ｄ９次にアセトン２Ｘ１００ｄで洗った。コーオキシアルギン酸の収率は９９％であった。

かくして製したコーオキシアルギン酸（０，００３モル）を水１０ｉに溶解シタ。コレへ水５ｄ中（７）Ｐ　ｔ　（ＤＡＣＨ）（Ｎｏ、）２０．０００５モルを加え、反応ｐＨを６．０へ調節した。混合物を一夜攪拌し、かくして製したＰｔ　（ＤＡＣＨ）コーアルギン酸（０，００３モル）を水１０１ｌｌｉ！ニ溶！シタ。コレへ水５　ａｄ！中（７）　Ｐ　ｔ　（Ｄ　Ａ　ＣＨ）（Ｎ　０ｘ）ｔＯ，０００５モルを加え、反応ｐＨを６．０へ調節した。混合物を一夜攪拌し、生成したＰｔ　（ＤＡＣＨ）コーオキシアルギン酸をエタノール３０ｄで沈澱させ、エタノール２Ｘ５０ｄと、次にアセトン３Ｘ５０ｄで洗った。収率＝　８９．３％、１０％重炭酸ナトリウム中の溶解度−２５＊／ｄ、、　　４０°Ｃ゛　　　−によるＰｔ　トーンス−ＤＡＣＨカルホキシボ１す・力Ｐｔ　（トランス−ＤＡＣＨ）（Ｎｏｗ）ｚ　　（０，０００５−ｒ−ル）を水５ｄに緩和な撹拌および加熱によって溶解した。カルボキシアミロース（０，００２４５モル）を水Ｌｏａｄに溶かし、懸濁粒子を除去するため口過した。二つの溶液を混合し、混合物のｐＨを５．２８へ調節した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、凍結乾燥し、メタノールで洗い、真空乾燥し、製品を定量的収率で得た。錯塩の溶解度は少し加熱する時２５■／ｌｄ以上であった。

カルボキシアミロペクチン（０，００２４５モル）を水１０ｄに溶解し、ｌ：Ｉ　過Ｌ　ｆ：。Ｐｔ　　（トラ７ス　ＤＡＣＨ）（ＮＯｘ）ｚ　　（０，０００５モル）を水５〆に溶かし、カルボキシアミロペクチン溶液へ加えた。混合物のｐＨを硝酸で４．７８へ調節した。混合物を一夜攪拌し、凍結乾燥し、メタノールで洗い、そして真空乾燥し、製品を定量的収率で得た。錯塩の溶解度は２５■ ／ｄ以上であった。

カルボキシデキストラン（０，００１８モル）を水１０１１ｉ！に溶かした。溶液のｐＨは５，７であり、それを水酸化ナトリウムの添加により７へ上げた。Ｐｔ　（）ランス−ＤＡＣＨ）（ＮＯ＋ｌｚ　　（０，０００５モル）を水５ｄに溶かし、これをカルボキシデキストラン溶液へｐＨを６に保って滴下した。少量の沈澱が生成した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、口過し、凍結乾燥し、メタノールで洗い、製品９０％を得た。錯塩の溶解度は３０■／ｄ以上であった。

上で実施例の特定化合物のいくつかをＮＣＩによりＢＤＦ、マウス中のＬ１２１０のネズミ腫瘍モデルに対しテストした。［ｌ瘍マウスへ細胞接種後１，５および９日に化合物溶液を腹腔内注射した。

実験結果は３０日ロー評価し、そして試験動物の中間生存日数を未処置対照マウスの中間死亡日数で割つた商に１００を掛けた（Ｔ／Ｃ％）価で表わした。３０日ロー腫瘍の徴候のないマウスは治癒と考える。これら実験の結果を表２に示す。

（以下余白）表　　　２Ｔ／Ｃ＝パーセントで表わしたテスト評価の対照評価に対する比。

さらに詳しくは、これら化合物のいくつかのＬ１２１０に対する抗腫瘍活性を表３に比較する。

表　　　３Ｐｔ（）ランス−ＤＡＣＨ）　　　　　　　　　１０　　　　　　　　　　　１０　　　　　　　３３７　　　　　５／６カルｆキシ７ミロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０　　　　　　　３３７　　　　　３／６Ｌ１２１０腫瘍ラインに加え、Ｐｔ　（トランス−ＤＡＣＨ）カルボキシアミロース（Ｐｔ：ボリマー−１：６）を追加のネズミ腫瘍モデルに対してスクリーニングした。これらの実験において、既知重量の腫瘍をマウスへ皮下移植した。マウスを次に１．５．９日スケジュールで化合により処置した。３０日ロー腫瘍を再秤量し、結果を腫瘍重量の阻止％として表わした。スクリーニングデータを表４に示す。

（以下余白）表　　　４製造者から受領したピランコポリマー（Ｍ　Ｖ　Ｅ　−２、ＨｅｒｃｕｌｅｓＩｎｃ、　）　（９２■）を水（３ＩＩｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウムの滴下によって溶解した。溶液の最終ｐＨは１２であった。それをピランのカルボキシル基の完全変換のためこのｐＨで２５分間攪拌し、水２１ｄ中のＰｔ　（）ランス−ＤＡＣＨ）（Ｎｏ、）！　　（１００■）の溶液へ加えた。反応混合物のｐＨを２Ｎ硝酸の滴下により４．９３へ調節した。

それを室温で２時間攪拌し、そしてセファデックスＧ−２５を詰めた小さいカラムを通すことによって脱塩した。錯塩はエタノール１０ｉの添加によって沈澱させた。収率は９０％であった。この錯塩の赤外スペクトルは遊離および白金へ結合したカルボキシル基の存在を指示した。

この錯塩はシスプラチンおよび／またはＤＡＣＨ−ＰＬおよびビス白金錯塩療法へ反応する腫瘍に対して抗腫瘍作用を発揮する。

以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載した反応剤および／または作業条件で以上の実施例のそれらを置換することにより、同様の成功度をもってくり返すことができる。

以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、そしてその精神および範囲が逸脱することなく、種々の用途および条件に適応するため種々の変更および修飾を加えることができる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成２年１１月８日

Claims

【特許請求の範囲】

１．式：［Ａ２＝Ｐｔ（ＩＩ）］ｎ＝ｐまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ のポリマー白金−アミン錯塩：式中、各Ａは独立に単座アミン配位子またはＮＨ３を表わすか、またはＡ２が単一の二座アミン配位子を表わし、ｎは５００までの正の整数であり、Ｐはその対がＰｔ（ＩＩ）Ａ２またはＰｔ（ＩＶ）Ａ２基と共有結合を形成する少なくとも２×ｎ個のペンダント陰イオン基を持っている生理的に許容し得るホモポリマーまたはコポリマーの二価配位子であり、Ｘは陰イオン配位子である。
２．白金はＰｔ（ＩＩ）である第１項の白金錯塩。
３．Ａ２は二座１，２−ジアミノシクロヘキサン配位子である第１項の白金錯塩。
４．ｎが約１００ないし５００である第１項の白金錯塩。
５．生理的に許容し得るポリマーは約１０，０００ないし５０，０００の重量平均分子量を有する生安定性ポリマーか、または約５，０００ないし約２００，０００の重量平均分子量を有し、そしてＣ，ＨおよびＯ原子のみを含む生分解性ポリマーである第１項の白金錯塩。
６．生理的に許容し得るポリマーは、アミロース、アミロペクチン、デキストラン、アルギン酸またはポリガラクツロン酸の生分解性ポリカルボキシル酸誘導体である第１項の白金錯塩。
７．生理的に許容し得るポリマーは１，２−ジアミノシクロヘキサン白金と錯塩化される第１項の白金錯塩。
８．白金はＰｔ（ＩＩ）である第７項の白金錯塩。
９．生理的に許容し得るポリマーは約１０，０００ないし５０，０００の重量平均分子量を有する生安定性ポリマーか、または約５，０００ないし約２００，０００の重量平均分子量を有し、そしてＣ，ＨおよびＯ原子のみを含む生分解性ポリマーであり、そしてｎは約１００ないし５００である第８項の白金錯塩。
１０．Ｐｔ（トランス−ＤＡＣＨ）カルボキシアミロース白金錯塩である第１項の白金錯塩。
１１．Ｐｔ（トランス−ＤＡＣＨ）カルボキシアミロペクチン白金錯塩である第１項の白金錯塩。
１２．Ｐｔ（トランス−ＤＡＣＨ）カルボキシデキストラン白金錯塩である第１項の白金錯塩。
１３．Ｐｔ（トランス−ＤＡＣＨ）コ一斗キシアルギン酸白金措塩である第１項の白金錯塩。
１４．Ｐｔ（トランス−ＤＡＣＨ）カルボキシポリガラクツロン酸白金錯塩である第１項の白金錯塩。
１５．Ｐｔ（トランス−ＤＡＣＨ）ピランコポリマー白金錯塩である第１項の白金錯塩。
１６．ヒトおよび他の動物においてＬ１２１０腫瘍および固形腫瘍に対して抗腫瘍活性を示す白金アミン錯塩の量を減らす方法であって、水溶性の生理的に許容し得る陰イオン性ポリマーとの錯塩として白金アミン錯塩を感染した宿主に投与することよりなる前記方法。
１７．白金療法に感受性の腫瘍を有する患者へ抗腫瘍有効量の白金錯塩を投与することによって前記患者を治療する方法において、前記錯塩は第１項の白金錯塩である改良。
１８．白金療法に感受性の腫瘍を有する患者へ抗腫瘍有効量の白金錯塩を投与することによって前記患者を治療する方法において、前記錯塩は第８項の白金錯塩である改良。
１９．白金療法に感受性の腫瘍を有する患者へ抗腫瘍有効量の白金錯塩を投与することによって前記患者を治療する方法において、前記錯塩は第９項の白金錯塩である改良。
２０．白金療法に感受性の腫瘍を有する患者へ抗腫瘍有効量の白金錯塩を投与することによって前記患者を治療する方法において、前記錯塩は第１０項の白金錯塩である改良。
２１．白金療法に感受性の腫瘍を有する患者へ抗腫瘍有効量の白金錯塩を投与することによって前記患者を治療する方法において、前記錯塩は第１１項の白金錯塩である改良。
２２．白金療法に感受性の腫瘍を有する患者へ抗腫瘍有効量の白金錯塩を投与することによって前記患者を治療する方法において、前記錯塩は第１２項の白金錯塩である改良。
２３．白金療法に感受性の腫瘍を有する患者へ抗腫瘍有効量の白金錯塩を投与することによって前記患者を治療する方法において、前記錯塩は第１３項の白金錯塩である改良。
２４．白金療法に感受性の腫瘍を有する患者へ抗腫瘍有効量の白金錯塩を投与することによって前記患者を治療する方法において、前記錯塩は第１４項の白金錯塩である改良。
２５．哺乳類において白金（ＩＩ）療法に感受性の腫瘍へジアミノシクロヘキサン白金（ＩＩ）基を放出する方法であって、哺乳類へ前記腫瘍へ前記基の抗腫瘍有効量を放出するのに有効量の第８項の白金錯塩を投与することよりなる前記方法。