JPS61233673A - 薬剤用の（１−フエニルメチル−５−ヒドロキシ−１ｈ−インダゾル−３−イル）−オキシ酢酸及びその塩並びにそれらを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、（１−フェニルメチル−５−ヒドロキシ−
１１］−インダシルー３−イル）−オキシ酢酸並びにこ
れと有機及び無機塩基との製薬上許容しうる塩の医薬用
途に関し、またこれらを有効成分とする医薬組成物に関
する。

白内障は、水晶体、すなわち眼の前眼房と硝子体との間
にあり、透明度喪失を起こすレンズ形状体、の不透明化
である。

最近まで、白内障のただ一つの可能な療法は、水晶体を
外科手術により除去し、これを人工レンズに代えること
であると思われていた。

近年、ヒトの白内障の治療に種々の薬剤を使用する参考
文献が若干散見されるようになったが、実際には２種の
薬剤のみが用いられる：ピレノキシン及びペンダザック
リシナート。

ピレノキシンは、ピリドフェノキサジン誘導体であり局
所的に投与されるだけであるが、ペンダザックリシナー
トは、インダゾール誘導体で全身系的に投与され、次式
： （１）の抗白内障性は比較的最近述べられた（エム・テ
スク（Ｍ、　Ｔｅ５ｔａ）、ジー・ジュリアノ（Ｇ。

Ｊｕｌｉａｎｏ）、ビー・シルベストリ＝（Ｂ、　５ｉ
ｌｖｅｓｔｒｉｎｉ）、Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ、　　ｌ
、４月１０日、８４９〜８５０ページ；米国特許第４４
５１４７７号）。

この薬剤の作用機構はまだ議論及び化学的推測事項であ
るので、その作用をもたらす種々の可能な因子がある中
で、少なくとも実験室的白内障について、代謝産物の部
分的寄与が提案された。

（ジー・ジュリアノ及びディー・ザンチノ（Ｄ。

５ａｎｔ’１ｎｏ）、Ａｒｃｈｉｖｉｏ　５ｉｃｉｌｉ
ａｎｏ　ｄｉ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ　ｅＣｈｉｒｕｒｇｉ
ａ、　　第ｘｘｎ巻、第６号、１９８１年１２月；エム
・テスタ、イタリア国特許出願番号第２０４５４Ａ／８
３号、１９８３年３月３１日出願。）ペンダザックの代
謝産物の一つは、エム・ジアナンジエリら（Ｍ、　Ｇｉ
ａｎｎａｎｇｅｌｉ　ｅｔ　ａｌ）により単離され、述
べられた。（Ｂｏｌｌｅｔｉｎｏ　Ｃｈｉｍｉｃｏ　Ｐ
ａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃｏ第１２１巻、４６５ページ、
１９８２年。）この化合物は、（５−ヒドロキシ−１−
ベンジル）−インクゾリル−３−オキシ酢酸であり、次
の構造式： を有するが、その薬理学的特性はまだ報告されず、また
これと製薬上許容しうる塩基との塩はナトリウム塩が■
の製造の中間体としてのみ記載されることを除いて述べ
られていない。

その間に、しかし、エム・テスタによる、白内障に全身
系的のみで局所的でなくて治療作用を示しうるベンダザ
ックのみでなく他の薬剤も含めたものの可能な活性代謝
産物の調査が重要な結果に到達した。

」―配薬剤で治療した患者の痰中に極めて活性な両分が
確認された。

前記画分は、有機溶媒に可溶な中性又は塩基性化合物か
らなる。（エム・テスタ、イタリア国特許出願番号第２
１３９８　Ａ／８３号、１９８３年６月１日出願。）こ
の文書によれば、性質的に抗炎症性である薬剤の投与は
、若干の患者の痰の中に中性又は塩基性化合物の蓄積を
起こし、この化合物はそれらの内因性ずなわぢ代謝的性
質とは別に、白内障に対して強力な治療作用を示すこと
ができる。

ここに思いがけなく、（５−ヒドロキシ−１−ベンジル
）−インクゾリル−３−オキシ酢酸（ｎ）は、純粋に酸
の性質を有し、したがってイタリア国特許出願番号第２
１３９８　Ａ／８３号に記載される抗白内障剤とは異な
るにもかかわらず、局所的に投与した場合に、これも抗
炎症性作用を備えていることを確かめた。また、同じ作
用は、化合物ＮＩ）の製薬上許容しうる無機及び有機の
塩基との塩によっても示される。

したがって、この発明の目的は、化合物（ｎ）及びこれ
と塩基との製薬上許容しうる付加塩の医薬用途である；
これらは、これらのタンパク質変質保護作用のために、
そのような型の現象が起こるすべてのそれらの疾患に使
用することができる。

前記疾患の例は炎症性病気及び白内障である。

式■及びＨの化合物は、紫外線からタンパク質変質を保
護する効果を示すように計画し、シルベストリニらの方
法（ｌｉｔ、　Ｊ、　Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅａｃ、　　第５
巻、２１７〜２２５ページ、１９８３年）、すなわち、
これは紫外線に３０分間さらされた牛肉血清（ｂｅｅｆ
　ｓｅｒｕｍ）のアルブミンの変質に対する試験化合物
の保護作用の測定からなる、に従う実験条件下に試験さ
れた。

得られた結果を下記に示す。

化合物■ モル濃度　　抑制　％　　　　　　　　　　平均、００
２　　　　５３−６０−６８−６４−６２　　　　　　
　６１％、００１．　　　　３０−４０−４８−４５−
４３−４５−５４−３５　　４２％、　０００５　　　
４−２４−２８−２４−３２−１１２　　　　　　２１
％、０００２５　　　７−１８−１３−１４−４−１５
　　　　　　１２％化合物■ モル濃度　　抑制　％　　　　　　　　　　平均、００
０２　　　８５−１００．　　　　　　　　　　９２％
、０００１　　　６３−６８−１００　　　　　　　　
　７７％、００００５　　　８−１３　　　　　　　　
　　　　１０％これらの結果は、この試験において化合
物■が化合物■の少なくとも１０倍の活性を有すること
を示す。

ヒトでの予備試験により、化合物■の白内障治療作用を
確認した。

皮質性の又は被膜下の又は皮質核（ｃｏｒｔｉｎｕｃｌ
ｅａｒ）の局在で、初期進展段階で、底変質がなく、か
つ１０分の５〜９の遠方視力（ｄｉｓｔａｎｔ　ｖｉｓ
ｕｓ）（あらゆる屈折誤差を補正後）を有する両側性、
老人性白内障を病む１０人の患者の２群を３ケ月間化合
物■でそれぞれ経口的に（１００ｍｇ錠剤；１錠、１日
３回）及び局所的に（０，１％洗眼薬；各眼の結膜嚢に
１滴、１日３回）治療した。

治療結果は、視力、屈折誤差、及びレンズの不透明度の
変化を（細隙燈付き生体顕微鏡検査法及び検眼鏡検査法
により）監視することにより評価した。

経口的（錠剤）治療群において、平均視力値は１６、７
９％増加し、前記病状軽減は統計的解析の後極めて有意
であることがわかり（ｔ＝３．５８；Ｐ＜０、旧）、不
透明度は、６眼で減少し、１３眼で変化なく、１眼だけ
で増加した。総合的臨床判断によれば、７人の患者の病
状が軽減しくその中４人は著しく）、２人が変化がなく
、１人だけがわずかに悪くなった。

局所的に（洗眼薬）治療した群において、平均視力値は
１２．７８％増加し、前記病状軽減は統計的解析の後有
意であることがわかり（ｔ＝２．５４；Ｐ＜０．０５）
　；不透明度は、７眼で減少し、１１眼で変化なく、２
眼で増加した。

総合的臨床判断によれば、４人の患者の病状が軽減し、
５人が変化がなく、１人だけが悪化した。

この発明の他の目的は、化合物■と製薬」二許容しうる
有機又は無機塩基との新規塩である。適当な無機塩基の
例は、水酸化カリウム及びカルシウムである。適当な有
機塩基の例は、メチルアミン、イソプロピルアミン、ヘ
キシルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、２
−ヒドロキシメチル−２−アミノ−１，３−プロパンジ
オール、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、クル
タミン酸、アルギニン、リシン、シスチン、システィン
、メチオニン、フェニルアラニン及びチロシンである。

前記塩は、従来の方法で調製することができ、液状医薬
組成物の場合には医薬組成物を調製する時でさえ調製す
ることができる。

この発明の別の目的は、化合物■又はこれと塩基との製
薬上許容しうる付加塩を製薬」二許容しうる担体と共に
含有する医薬組成物である。

これらの組成物は、経口又は局所投与に好適で好ましく
、例えば、錠剤、カプセル、粉末及び顆粒のような固態
；又は、例えば、溶液、懸濁液又は乳濁液のような液態
；又はクリーム又は軟膏のような半固態でよい。

また、これらは活性１成分又は２人分以上を徐々に放出
するように調製することもできる。

担体のほかに、これらは、保存薬、安定剤、湿潤及び乳
化剤、滲透圧調節用塩、緩衝剤、着色及び調味剤などを
含有することができる。

また、これらは、他の活性成分を含有することもでき、
当業者に知られる方法で製造することができる。

次の例は、この発明を説明するために示されるが決して
この発明を限定するものでない。

例　　　１ シロップ剤 １００ｍβ中の含有量； 蔗　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
６６、００　ｇエチル口−ヒドロキシベン７’７−）　
　　　０．１５ｇ安息香酸ナトリウム　　　　　　　　
　　０．５０　ｇキイチゴフレーバー　　　　　　　　
　　０．５０　ｇ蒸留水適量を加えて　　　　　　　　
１００．００ｍβ例　　　２ 洗眼剤 １００ｍ　ｊ２中の含有量： Ｈ２ＮａＰＯ４・Ｈ２Ｏ０，０１８ｇ ＨＮａ２ＰＯ４’１２Ｈ２０ｏ、　１９０　ｇＮａＣＩ
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．７７０　ｇチ
メロサール　　　　　　　　　　　　０．００１　ｇ注
射用水適量を加えて　　　　　　　１００．０００ｍ　
ｉ例　　　３ 洗眼剤 １ＩＪａＰＯ，・Ｈ２Ｏ，０，０１８ｇｌＩＮａ２ＰＯ
６−１２１１２００，１９０ｇＮａＣＩ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　０．７４０　ｇチメロサール　
　　　　　　　　　　　０．００１ｇ注射用水適量を加
えて　　　　　　　１００：　０００ｍ　、ｆ！例　　
　４ 眼用軟膏剤

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、薬剤用の（１−フェニルメチル−５−ヒドロキシ−
   １Ｈ−インダゾル−３−イル）−オキシ酢酸及びこれと
   塩基との製薬上許容しうる付加塩。 ２、抗白内障剤として用いる（１−フェニルメチル−５
   −ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−オキシ
   酢酸及びこれと塩基との製薬上許容しうる付加塩。 ３、（１−フェニルメチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
   ンダゾル−３−イル）−オキシ酢酸と製薬上許容しうる
   有機又は無機塩基との製薬上許容しうる付加塩であって
   ナトリウム塩を除く塩。 ４、（１−フェニルメチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−イ
   ンダゾル−３−イル）−オキシ酢酸又はこれと塩基との
   製薬上許容しうる付加塩の有効量を有効成分として、製
   薬上許容しうる非活性成分とともに含有することを特徴
   とする医薬組成物。