JPH0240070B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規１―デチア―１―オキサセフア
ロスポリンの合成中間体に関する。更に詳しくは
一般式： ［但し、Ａはアミノまたは保護されたアミノ； Ｅは水素またはメトキシ； Ｙは式

【式】

【式】

【式】または

【式】 （但し、COBはカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ；Ｘは水素または求核基；Ｚは脱離基；
を表わす。） で示される二価の基； 波線はαまたはβ結合；をそれぞれ表わす。］ で示される１―デチア―１―オキサセフアム化合
物およびその製法に関する。 １―デチア―１―オキサセフアロスポリン類は
クリステンセン（ジヤーナル・アメリカン・ケミ
カル・ソテイアテイー，96，7582（1974年））によ
つて合成されている他、以下の反応工程図に示す
ような合成法もなされている。 ●特開昭51―149295 ●特開昭51―41385 ●特開昭49―133594 （但し、Ａはアミノまたは置換アミノ；COBは
カルボキシまたは保護されたカルボキシ；Ｘは水
素または求核基；phはフエニル；およびR′はア
リールまたはアルキル；を示す） しかし、上記工程では、途中、アゼチジノンの
４位にカルボニウムイオンが生じるため、酸素官
能基の導入方向により、エピマー異性体が１：１
の割合で生じる。エピマー混合物は、１―デチア
ー１―オキサセフアロスポリン類の６―エピマー
体の約1/2の活性である。 本発明者らは、上記短所を改善すべく、かつ経
済的な合成法を見出そうと鋭意研究した結果、本
発明を完成するにいたつた。 前記定義において、保護されたアミノ基とは、
例えば以下に示すような基で保護されたアミノ基
を意味する。 (1) C₁〜C₁₀アルカノイル （例えば、ホルミル，アセチル，プロピオニ
ル，ブチリル，イソブチリル，シクロプロピル
アセチル，トリメチルアセチル，バレリル，ｔ
―ブチルアセチル，カプロイル，オクタノイ
ル，シクロヘキシルアセチル，ヂカノイル，２
―エチルエナントイルなど）； (2) C₁〜C₇ハロアルカノイル （例えば、クロロアセチル，クロロプロピオニ
ル，クロロイソバレリル，ジクロロアセチル，
トリクロロアセチル，トリクロロプロピオニ
ル，ブロモアセチル，ブロモプロピオニル，ジ
ブロモシクロヘキシルカルボニルなど）； (3) アジドアセチル，シアノアセチル，トリフル
オロメチルチオアセチル，シアノメチルチオア
セチル，（４―ピリドン―１―イル）アセチ
ル； (4) 式：Ar―CO― （但し、Arはアリール，例えば、フリル，チ
エニル，ピロリル，オキサゾリル，イソオキサ
ゾリル，オキサジアゾリル，オキサトリアゾリ
ル，チアゾリル，イソチアゾリル，チアジアゾ
リル，チアトリアゾリル，ピラゾリル，イミダ
ゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，フエニ
ル，ピリジル，ピリミジル，ピラジニル，ピリ
ダジニル，トリアジニル，ジヒドロフエニル，
テトラヒドロフエニル，テトラヒドロピリミジ
ル，ナフチル，ベンゾチアゾリル，インドリ
ル，キノリル，イソキノリル，ベンゾピリミジ
ル，シンノリニル，ピリドピリミジル，インダ
ニルなどであり、メチル，エチル，プロピル，
ヒドロキシメチル，クロロメチル，トリフルオ
ロメチル，シアノ，カルボキシ，カルボキシメ
チル，アミノメチル，フエニル，クロロフエニ
ル，フルオロフエニル，アミノ，ホルミルアミ
ノ，アセトアミド，プロピオンアミド，ブチリ
ルアミノ，バレルアミド，イソバレルアミド，
イミノ，ニトロ，ヒドロキシ，メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，メチレンジオキシ，エチレ
ンジオキシ，ホルミルオキシ，アセトキシ，プ
ロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，バレリル
オキシ，フエニルアセトキシ，ベンゾイルオキ
シ，メタンスルホニルオキシ，エタンスルホニ
ルオキシ，ベンゼンスルホニルオキシ，ブロモ
ベンゼンスルホニルオキシ，メトキシカルボニ
ルオキシ，エトキシカルボニルオキシ，ｔ―ブ
トキシカルボニルオキシ，ベンジルオキシカル
ボニルオキシ，カルバモイルオキシ，メチルカ
ルバモイルオキシ，オキソ，クロロ，ブロモ，
ヨードなどで適宜置換されていてもよい。） で示されるアシル； (5) 式：Ar―CQQ′―CO― （但し、Arは上記と同意義； ＱおよびQ′は各々水素またはメチル；を示
す） で示されるアシル； (6) 式：Ar―Ｇ―CQQ′―CO― （但し、Ar，Ｑ，およびQ′は前記と同意義；
Ｇは酸素，硫黄，またはイミノ，を示す） で示されるアシル： (7) 式：

【式】 （但し、Arは上記と同意義； T¹は水素またはC₁〜C₆アルキル、例えば、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，ｓ―ブチル，ｔ―ブチル，
ペンチル，イソアミル，ｔ―ペンチル，ネオペ
ンチル，イソプロピルエチル，シクロペンチル
などである。）で示されるアシル； (8) 式：

【式】 （但し、Arは上記と同意義； T²は下記(i)〜(iv)のうちのいずれか；を示す。 (i) ヒドロキシまたはC₁〜C₁₀アシルオキシ
（例えば、ホルミルオキシ，アセトキシ，プ
ロピオニルオキシ，ブチリルオキシ，バレリ
ルオキシ，シクロプロピルアセトキシ，シク
ロペンチルプロピオニルオキシ，フエニルア
セトキシ，チエニルアセトキシ，フエノキシ
アセトキシ，グリコロイルオキシ，グリオキ
シロイルオキシ，グリシルオキシ，クロロア
セトキシ，ブロモアセトキシ，トリフルオロ
アセトキシ，ベンゾイルオキシ，メチルベン
ゾイルオキシ，ジメチルベンゾイルオキシ，
ニトロベンゾイルオキシ，メトキシベンゾイ
ルオキシ，シアノベンゾイルオキシ，メタン
スルホニルベンジルオキシ，カルバモイルオ
キシ，メチルカルバモイルオキシ，エチルカ
ルバモイルオキシ，プロピルカルバモイルオ
キシ，メトキシカルボニルオキシ，ｔ―ブト
キシカルボニルオキシ，ベンジルオキシカル
ボニルオキシ，メトキシベンジルオキシカル
ボニルオキシ，ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシなど）： (ii) カルボキシまたは、後記COBの欄に示す
ような保護されたカルボキシ； (iii) スルホまたはC₁〜C₅アルコキシスルホニ
ル（例えば、メトキシスルホニル，エトキシ
スルホニル，プロポキシスルホニル，ブトキ
シスルホニル，シクロプロピルメトキシスル
ホニル，ペンチルオキシスルホニル，または
シクロプロピルエトキシスルホニル；または (iv) 式：

【式】で示される基 ［W¹およびW²は各々水素またはC₁〜C₁₀ア
ミノ置換基、詳しくは、C₂〜C₇アルコキシ
カルボニル（例えば、メトキシカルボニル，
エトキシカルボニル，イソプロポキシカルボ
ニル，ｔ―ブトキシカルボニル，ペンチルオ
キシカルボニル，またはメチルヘキシルカル
ボニル）、C₃〜C₁₀シクロアルキル―C₂〜C₃
―アルコキシカルボニル（例えば、シクロプ
ロピルメトキシカルボニル，シクロプロピル
エトキシカルボニル，シクロペンチルメトキ
シカルボニル，シクロヘキシルエトキシカル
ボニル，シクロヘプチルメトキシカルボニ
ル）、C₅〜C₈シクロアルコキシカルボニル
（例えば、シクロペンチルカルボニル，シク
ロヘキシルカルボニル，シクロヘプチルカル
ボニル，シクロプロピルカルボニル）、C₁〜
C₄アルキルスルホニル―C₁〜C₄アルコキシ
カルボニル（e.g.メタンスルホニルエトキシ
カルボニル，エタンスルホニルエトキシカル
ボニル，メタンスルホニルブトキシカルボニ
ル，ブタンスルホニルブトキシカルボニル），
ハローC₁〜C₃アルコキシカルボニル（例え
ば、クロロメトキシカルボニル，クロロエト
キシカルボニル，ブロモエトキシカルボニ
ル，ヨードエトキシカルボニル，ジクロロエ
トキシカルボニル，トリクロロエトキシカル
ボニル，トリクロロプロポキシカルボニル），
アラルコキシカルボニル（例えば、ベンジル
オキシカルボニル，メチルベンジルオキシカ
ルボニル，ジメチルベンジルオキシカルボニ
ル，アミノベンジルオキシカルボニル，アセ
トアミドベンジルオキシカルボニル，ニトロ
ベンジルオキシカルボニル，メトキシベンジ
ルオキシカルボニル，クロロベンジルオキシ
カルボニル，ブロモベンジルオキシカルボニ
ル，ジフエニルメトキシカルボニル，ジフエ
ニルエトキシカルボニル，チアゾリルメトキ
シカルボニル，ピリジルメトキシカルボニ
ル，その他のAr―CH₂O―CO―（但し、Ar
は上記と同意義））、C₁〜C₁₀アルカノイル
（例えば、ホルミル，アセチル，プロピオニ
ル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イ
ソバレリル，ｔ―バレリル，ヘキサノイル，
ヘプタノイル，シクロヘキサンカルボニル，
オクタノイル，シクロペンタンプロピオニ
ル，デカノイル），Ar―CO―で示されるア
シル基（但し、Arは上記と同意義）、または
その他のアシル基（例えば、ピロンカルボニ
ル，チオピロンカルボニル，ピリドンカルボ
ニル，カルバモイル，グアニジルカルボニ
ル，ウレイドカルボニル，メチルイミダゾリ
ドンカルボニル，メタンスルホニルイミダゾ
リドンカルボニル，メチルジオキソピペラジ
ン―１―イルカルボニル，エチルジオキソピ
ペラジン―１―イルカルボニル，ブチルジオ
キソピペラジン―１―イルカルボニル）；

【式】が一緒になつて、アミノとエ ノール化しうるカルボニル化合物（たとえば
C₅〜C₁₀アセトアセテート（例えばアセト酢
酸のメチル，エチル，プロピル，ブチル，イ
ソブチル，またはペンチルエステル）、C₅〜
C₁₀アセトアセタミド（例えばアセト酢酸の
アミド，メチルアミド，アニリド，またはメ
チルアニリド），アセチルアセトン，アセト
アセトニトリル，α―アセチルブチロラクト
ン，１，３―シクロペンタンジオンなど）か
ら誘導されるシツフ塩基またはエナミンを構
成する基，または

【式】が一緒にな つてC₄〜C₁₀二塩基性酸から誘導されたジア
シルアミノ（例えば、スクシンイミド，マレ
インイミド，フタルイミド）を示す］ で示されるアシル； (9) ５―アミノアジポイル，C₁〜C₁₀アルカノイ
ル，アロイル，アラルカノイル，ハロアルカノ
イル，またはアルコキシカルボニルでアミノ基
を保護した５―アミノアジポイル，アルキル，
アリール，アラルキル，またはアルキルシリル
でカルボキシを保護した５―アミノアジポイ
ル； (10) 式：Ｌ―Ｏ―CO― （但し、Ｌは適宜置換された容易に除去しうる
C₁〜C₁₀炭化水素基（例えば、ｔ―ブチル，１，
１―ジメチルプロピル，シクロプロピルメチ
ル，シクロプロピルエチル，１―メチルシクロ
ヘキシル，イソボルニル，２―メトキシ―ｔ―
ブチル、２，２、２―トリクロルエチル，ベン
ジル，ナフチルメチル，ｐ―メトキシベンジ
ル，ｐ―ニトロベンジル，ピリジルメチル） で示されるアシル； (11) C₄〜C₁₀の多塩基性カルボン酸から誘導され
たジアシル（例えば、スクシニル，マレオイ
ル，フタロイル，ピリジン―２，３―ジカルボ
ニルなど）； (12) 適宜置換されていてもよいC₁〜C₂₀の炭化水
素基（例えば、メチル，エチル，ｔ―ブチル，
トリチル，メチリデン，ベンジリデン，ヒドロ
キシベンジリデン，α―ハロベンジリデン，α
―メトキシベンジリデン，α―エトキシベンジ
リデン、１―メトキシ―２―フエニルエチリデ
ン，３，５―ジ―ｔ―ブチル―４―ヒドロキシ
ベンジリデン，ｏ―ヒドロキシベンジリデンな
ど）； (13) C₃〜C₁₀有機シリル（例えば、トリメチル
シリル，ジメチルメトキシシリル，クロロジメ
チルシリル，メチルジメトキシシリル，メチル
エチレンジオキシシリル）； (14) C₃〜C₁₀有機スタニル（例えば、トリメチ
ルスタニル，ジメチルメトキシスタニル，クロ
ロジメチルスタニル，メチルジメトキシスタニ
ル，メチルエチレンジオキシスタニル）；およ
び (15) C₁〜C₁₀スルフエニル（例えば、メチルチ
オ，フエニルチオ，ｏ―ニトロフエニルチオな
ど） これらの基はいずれも、ハロゲン（例えばフル
オロ，クロロ，ブロモなど）、窒素官能基（例え
ばアミノ，ヒドラジニル，アジド，アルキルアミ
ノ，アリールアミノ，アシルアミノ，アルキリデ
ンアミノ，アシルイミノ，イミノ，ニトロなど），
酸素官能基（例えば、ヒドロキシ，アルコキシ，
アラルコキシ，アリールオキシ，アシルオキシ，
オキソなど）、硫黄官能基（例えばメルカプト，
アルキルチオ，アラルキルチオ，アリールチオ，
アシルチオ，チオキソ，スルホ，スルホニル，ス
ルフイニル，アルコキシスルホニル，アリールオ
キシスルフイニル，炭素官能基（例えばアルキ
ル，アルケニル，アラルキル，アリール，カルボ
キシ，カルバルコキシ，カルバモイル，アルカノ
イル，アロイル，アミノアルキル，アラルカノイ
ル，シアノなど）、リン官能基（例えばホスホ，
ホスホロイルなど）で適宜置換されていてもよ
い。 上記アミノ保護基のうち、ペニシリン，セフア
ロスポリンにおける側鎖を構成するアシル基が特
に重要であるが、反応後任意の段階で、常法によ
り任意に除去ないし導入できるので、その構成は
原料、最終物の構造に拘りなく広範な変化が可能
であり、主眼は反応に対する安定性である。 また、アミノまたはアミドに変化しうる基（例
えばエナミノ，アミド，アジド，イソシアナト，
イソシアノ）および環状基（例えば４―フエニル
―２，２―ジメチル―５―オキソイミダゾリジン
―１―イル，４―ｐ―ヒドロキシフエニル―２，
２―ジメチル―３―ニトロソ―５―オキソイミダ
ゾリジン―１―イル，４―ｐ―ヒドロキシフエニ
ル―２―フエニル―５―オキソイミダゾリジン―
１―イル，４―チエニル―５―オキソイミダゾリ
ジン―１―イルなど）もＡの範囲内に含めるもの
とする。 COBで示される保護されたカルボキシ基は、
β―ラフタムの化学において常用されるものであ
つて、本反応の反応条件に耐えうるものである。
保護基Ｂとしては (1) エステル形成基［例えばC₁〜C₁₀アルコキシ
（例えばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イ
ソプロポキシ，ブトキシ，ｔ―ブトキシ，モノ
ヒドロキシ―ｔ―ブトキシ，メトキシ―ｔ―ブ
トキシ，シクロプロピルメトキシ，ペンチルオ
キシ，イソペンチルオキシ，シクロプロピルエ
トキシ，シクロペンチルオキシ，ヘキシルオキ
シ，シクロヘキシルオキシ，オクチルオキシ，
デシルオキシなど）、C₁〜C₆ハロアルコキシ
（例えばクロロメトキシ，クロロエトキシ，ブ
ロモエトキシ，ヨードエトキシ，ジクロロプロ
ポキシ，トリクロロエトキシ，トリクロロブト
キシ，ジブロモシクロヘキシルオキシなど）、
C₃〜C₁₀アシルアルコキシ（例えばアセトニル
オキシ，アセチルエトキシ，プロピオニルメト
キシ，フエナシルオキシ，クロロフエナシルオ
キシ，ブロモフエナシルオキシ，ニトロフエナ
シルオキシ，メチルフエナシルオキシなど）、
C₃〜C₁₀アルコキシアルコキシ（例えばメトキ
シメトキシ，エトキシメトキシ，クロロエトキ
シメトキシ，プロポキシエトキシ，ブトキシエ
トキシ，シクロヘキシルオキシエトキシ，メト
キシエトキシメトキシ，ブトキシエトキシメト
キシ，オクチルオキシエトキシなど）、C₂〜C₁₀
アミノアルコキシ（例えばアミノメトキシ、ア
ミノエトキシ，ジメチルアミノエトキシ，エチ
ルアミノメトキシなど），アリールオキシ（例
えばフエノキシ，クロロフエノキシ，ニトロフ
エノキシ，ナフチルオキシ，ピリジルオキシ，
インドリルオキシ，インダニルオキシ，ペンタ
クロロフエノキシなど）、アラルコキシ（例え
ばベンジルオキシ，メチルベンジルオキシ，キ
シリルメトキシ，クロロベンジルオキシ，ブロ
モベンジルオキシ，メトキシベンジルオキシ，
エトキシベンジルオキシ，ニトロベンジルオキ
シ，ジブロモベンジルオキシ，フエネチルオキ
シ，フタリジルオキシ，ｐ―ヒドロキシ―ジ―
ｔ―ブチルベンジルオキシ，ジフエニルメトキ
シ，トリチルオキシなど），C₁〜C₁₀アルキルシ
リルオキシ（例えばトリメチルシリルオキシ，
ジメチルメトキシシリルオキシ，クロロジメチ
ルシリルオキシ，エチレンジオキシメチルシリ
ルオキシなど）、C₁〜C₁₀アルキルスタニルオキ
シ（例えばトリメチルスタニルオキシなど）］； (2) 無水物形成基［例えばC₁〜C₁₀有機アシルオ
キシ（例えばアセトキシ，プロピオニルオキ
シ，スルホニルオキシなど）、無機アシルオキ
シ（例えば硫酸，過塩素酸などのアシルオキ
シ）］； (3) 塩形成基［例えば周期津表第，または
属の金属の金属オキシ（例えばリチウムオキ
シ，ナトリウムオキシ，カリウムオキシ，マグ
ネシウムオキシなど），C₁〜C₁₅ヒドロカルビル
アンモニウムオキシ（例えばトリエチルアンモ
ニウムオキシ，ジシクロヘキシルアンモニウム
オキシなど）］； (4) チオールエステル形成基（例えばC₁〜C₁₀ヒ
ドロカルビルチオまたはメルカプトなど）］； (5) アミド形成基［例えばC₁〜C₅アルキルアミ
ノ（例えばメチルアミノ，エチルアミノ，プロ
ピルアミノ，ブチルアミノ，ペンチルアミノな
ど），ジ―C₁〜C₅アルキルアミノ（例えばジメ
チルアミノ，ジエチルアミノ，ピペリジル，モ
ルホリン―１―イル、メチルモルホリン―１―
イル）；および (6) ヒドラジドまたはアジド形成基 などを例示しうる。通常これらの保護基は反応
後除去するので、その構造の変化はこの発明に
重要な意味を持たないことが多い。 Ｘで示される求核基には、セフアロスポリンの
化学において、３位のアセトキシ基と置換した型
で導入されている基すべてが含まれる。たとえ
ば、ハロゲン（クロロ，ブロモなど），ヒドロキ
シ，適宜置換されていてもよいC₁〜C₄アルカノ
イルオキシ（ホルミルオキシ，アセトキシ，プロ
ピオニルオキシ，ブチリルオキシ，マロニルオキ
シ，スクシノイルオキシ，シアノアセトキシ，グ
リシルオキシ，アラニルオキシ，グリコロイルオ
キシ，グリオキシロイルオキシ，フエノキシアセ
トキシ，スルホプロピオニルオキシ，クロロアセ
トキシ，ジクロロアセトキシ，トリフルオロアセ
トキシなど），アロイルオキシ（ベンゾイルオキ
シ，ナフトイルオキシなど），適宜置換されてい
てもよい炭酸のアシルオキシ（クロロホルミルオ
キシ，メトキシホルミルオキシ，トリクロロエト
キシホルミルオキシ，シクロプロピルメトキシホ
ルミルオキシ，メタンスルホニルエトキシホルミ
ルオキシなど）、C₁〜C₆アルコキシ（メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，ブトキシ，ｓ―ブトキ
シ，シクロプロピルメトキシ，シクロヘキシルオ
キシなど）、アラルコキシ（ベンジルオキシ，フ
ルフリルオキシ，ナフチルメトキシなど），アリ
ールオキシ（フエノキシ，ナフチルオキシ，イン
ダニルオキシなど）、メルカプト，C₁〜C₅アルカ
ノイルチオ（アセチルチオ，プロピオニルチオ，
ブチリルチオなど），アロイルチオ（ベンゾイル
チオ，ナフトイルチオなど），チオカルバモイル
チオ，メチルチオカルバモイルチオ，C₁〜C₆ア
ルキルチオ（メチルチオ，エチルチオ，プロピル
チオ，ブチルチオ，シクロプロピルメチルチオ，
シクロプロピルエチルチオなど），アラルキルチ
オ（ベンジルチオ，ピコリルチオ，フエネチルチ
オなど）、アリールチオ（フエニルチオ，トリア
ゾリルチオ，チアジアゾリルチオ，オキサジアゾ
リルチオ，テトラゾリルチオなど）などである。
これらの基はいずれも、適宜置換されていてもよ
いアルキル（メチル，エチル，ヒドロキシメチ
ル，ヒドロキシエチル，カルボキシメチル，カル
ボキシエチル，スルホエチル，ジメチルアミノエ
チル，ジメチルアミノペンチル，モルホリノエチ
ルなど），窒素官能基（アミノ，アジド，ヒドラ
ジニル，アセチルアミノ，メチルアミノ，ピリジ
ニウム，ピコリニウム，４―カルボキシピリジニ
ウム，カルバモイルピリジニウム，ヒドロキシメ
チルピリジニウム，カルボキシメチルピリジニウ
ム，クロロピリジニウムなど）などで置換されて
いてもよい。 Ｚで示される脱離基とは、求核試薬の陰イオン
部分であり、たとえば、ハロゲン（クロロ，ブロ
モ，ヨードなど），ヒドロキシ，C₁〜C₈カルボン
酸のアシルオキシ（アセトキシ，トリフルオロア
セトキシなど），スルホン酸のアシルオキシ（メ
タンスルホニルオキシ，エタンスルホニルオキ
シ，トルエンスルホニルオキシ，ブロモベンゼン
スルホニルオキシなど），アリールチオ（フエニ
ルチオ），アリールスルフエニル（フエニルスル
フエニルなど），アリールセレニル，アリールス
ルフイニル，アルキルスルフイニルなどである。
これらの脱離基は反応中に脱離するので、その構
造は広範な変化が可能であり、本発明に重要な意
味を持たないことが多い。 本発明の化合物（）は、以下に示すような化
合物を意味する。

【式】

【式】

【式】または

【式】 （但し、Ａ，Ｅ，COB，ＸおよびＺは前記と同
意義） 本発明の化合物（）すなわち（ａ），（
ｂ），（ｃ），または（ｄ）は、以下に示すよ
うな閉環反応，メトキシ化，XZの付加反応など
を順次あるいは適宜組み合わせて行なうことによ
り容易に製造しうる。 (1) 閉環反応 （カツコ内の数字は、骨核の位置番号を示す。） (2) メトキシ化 (3) XZ付加反応 (4) その他の変換反応 （上記工程式において、 Ａ，Ｅ，COB，Ｘ，およびＺは前記と同意
義； Y¹はＹまたは

【式】 Ｒはアシルからカルボニルを除いた基；をそ
れぞれ意味する。） 上記定義において、Ｒで示されるアシルからカ
ルボニルを除いた基とは、具体的には、前記Ａの
項でアミノ保護基として例示したアシルからカル
ボニルを除いた基を意味する。すなわち、RCO
はＡの定義内に含まれる。 本発明の方法によれば、原料物質として化合物
（）を用いることにより、閉環反応に際してヒ
ドロキシ基の酸素原子が環結合の反対側から結合
するため、６位における好ましい立体異性体
（6β体）のみをかつ高収率で得ることができる。
従つて、本発明の方法は、６位異性体が生じると
いう従来の合成法の欠点を改善したすぐれた方法
である。 以下に、各工程を詳述する。 (1) 閉環反応 オキサゾリノアゼチジン類（）を酸で処理
すると、閉環して化合物（）を得る。 酸としては、鉱酸（塩酸，臭化水素酸，硝
酸，硫酸，リン酸など），スルホン酸（メタン
スルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスル
ホン酸，トルエンスルホン酸，ブロモベンゼン
スホン酸，トリフルオロメタンスルホン酸，ナ
フタレンスルホン酸など），強酸性のカルボン
酸（トリクロロ酢酸，トリフルオロ酢酸など）、
ルイス酸（三フツ化ホウ素，塩化亜鉛，塩化第
一スズ，塩化第二スズ，臭化第一スズ，三塩化
アンチモン，五塩化アンチモン，三塩化チタン
など）などを用いうる。 反応は、通常不活性溶媒中で行なう。不活性
溶媒としては、たとえば、炭化水素系溶媒（ヘ
キサン，シクロヘキサン，ベンゼン，トルエン
など），ハロ炭化水素類（塩化メチレン，クロ
ロホルム，ジクロロエタン，四塩化炭素，クロ
ロベンゼンなど），エーテル類（ジエチルエー
テル，ジイソブチルエーテル，ジオキサン，テ
トラヒドロフランなど），エステル類（酢酸エ
チル，酢酸ブチル，安息香酸メチルなど），ケ
トン類（アセトン，メチルエチルケトン，シク
ロヘキサノンなど），スルホキシド（ジメチル
スルホキシドなど），ニトリル類（アセトニト
リル，ベンゾニトリルなど）などを単独で、ま
たは数種以上を混合して用いる。水酸基を有す
る溶媒、例えば水、アルコール類（メタノー
ル，エタノール，ｔ―ブタノール，ベンジルア
ルコール）、酸（ギ酸，酢酸，プロピオン酸な
ど）などは原料物質（）と反応して副生物を
生成するため好ましくないが、反応条件を調整
すれば使用可能である。 反応は通常−30℃から50℃、好ましくは15℃
〜30℃で達成され、５分〜10時間、通常は15分
〜３時間で完了して目的物（）を高収量で得
ることができる。 必要ならば、本反応は撹拌下に行なつたり、
あるいは不活性気体（たとえば窒素，アルゴ
ン，二酸化炭素など）中で行なつてもよい。 オキサゾリノアゼチジン（）のY¹に連接
した末端ヒドロキシ基は、容易に除去しうるヒ
ドロキシ保護基、たとえばホルミル、テトラヒ
ドロピラニルなどであらかじめ保護しておいて
もよい。 本工程は、たとえば、オキサゾリノアゼチジ
ン（）を５〜10倍量の炭化水素系溶媒（クロ
ロホルム，塩化メチレンなど）および０〜10倍
量のエーテル系溶媒（エーテル，ジオキサンな
ど）の混液に溶かし、これに0.001〜１モル当
量の酸（三フツ化ホウ素エーテレート，トルエ
ンスルホン酸，硫酸銅，塩化亜鉛，塩化スズな
ど）を加えた後、溶液を10〜60℃で0.5〜10時
間保つと化合物（）を約50〜90％の収率で得
ることができる。 原料物質（）は６―エピペニシリン―１―
オキシドからたとえば次のような反応工程図に
従つて製造しうる。 （Ｒ，COB，およびＸは上記と同意義） (2) メトキシ化 Ｅ基の水素からメトキシ基への変換は、まず
側鎖Ａの―NH―部分を酸化してイミノ：―Ｎ
＝（７位におけるエキソ体）を形成させた後、
メタノールを加えることにより達成しうる。 Ａがアミノまたはアミドである時は、化合物
（ａ）をＮ―ハロゲン化剤で処理し、塩基を
加えてハロゲン化水素を脱離させ、得られたイ
ミノ化合物をメタノールで処理すると、Ｅがα
―メトキシである目的物質（）を得る。Ｎ―
ハロゲン化剤の添加によつて、分子内の他の部
分がハロゲン化されて過ハロゲン体となること
があるが、還元によつて過剰のハロゲンを除去
しうる。本工程は以下の(i)〜(iv)のいずれかの方
法により達成される。 (i) アミンまたはアミドをＮ―ハロゲン化剤
（たとえば、分子状ハロゲン、ｔ―ブチルヒ
ポクロライト）ついでメタノール中アルカリ
金属メトキシド（LiOCH₃，NaOCH₃，
KOCH₃など）またはアルカリ土類金属メト
キシド（Mg（OCH₃）₂，Ca（OCH₃）₂，Ba
（OCH₃）₂など）で処理する。； (ii) 塩基およびフエニルリチウムの存在下、要
すれば溶媒（テトラヒドロフランなど）中、
ｔ―ブチルヒポハライトとメタノールを作用
する。； (iii) 臭素―DBU，五塩化リン―ピリジン，塩
基，メタノール性塩基，および塩化トリアル
キルシリルまたは塩化テトラアルキルアンモ
ニウムを順次作用する。；または (iv) ホウ酸ナトリウムの存在下、メタノール中
ｔ―ブチルヒポハライトを作用し、過ハロゲ
ン化体が部分的に生じた時は、亜鉛，亜リン
酸塩などで還元する。 また化合物（ａ）（Ｅ＝Ｈ、Ａ＝NH₂）
は適当なアルデヒド（ベンズアルデヒド，ｐ
―ヒドロキシベンズアルデヒド，３，５―ジ
―ｔ―ブチル―４―ヒドロキシベンズアルデ
ヒド）で処理してシツフ塩基を形成させ、酸
化してイミノ体とした後メタノールで処理
し、ついで加水分解すると目的化合物（）
（Ｅ＝OCH₃，Ａ＝NH₂）を得る。 本工程を具体的に述べれば、アミド（ａ）
を10〜50倍量の不活性溶媒（ジクロロメタン，
ジオキサン，エーテル，ジブロピルエーテル，
テトラヒドロフランなど）に溶かし、１〜５モ
ル当量のＮ―ハロゲン化剤（分子状ハロゲン／
四塩化炭素，ｔ―ブチルヒポクライトなど）を
加えて−70〜−10℃で２〜10分間撹拌し、１〜
４当量の金属メトキシド（LiOCH₃、Mg
（OCH₃）₂など）のメタノール溶液を加え、−50
〜０℃で５〜70分間撹拌する。反応混液を酢酸
または鉱酸で中和した後有機溶媒で抽出する
と、Ｅがメトキシである化合物（）を得る。
このような操作によれば、収率は通常95％まで
上がる。 (3) 付加反応 ３位にエキソメチレンを有する化合物（
ｃ）は不活性溶媒（炭化水素，ハロ炭化水素，
エーテル，エステル系などの溶媒）中、付加試
薬XZ［分子状ハロゲン，過酸，過酸化物，ヒポ
ハライト塩，ヒポハライトエステル，重金属の
過酸化物（四酸化オスミウムなど）、スルフエ
ニルハライドなど］を加えると、Ｙが式：

【式】 （但し、COB，ＸおよびＺは前記と同意義）
で示される二価の基の化合物（ａ）を得る。 付加反応は、不活性溶媒中、特にハロ炭化水
素系またはエーテル系溶媒中、低塩で、すなわ
ち−70〜０℃で円滑に進行し、５分〜10時間で
完了する。また、３位におけるエキソメチレン
の二重結合の高い反応性のために、収率は90％
にまで達する。試薬が分子状ハロゲンである
時、光照射または触媒（Cu，Cu₂S，Cu₂Cl₂，
ph₃POなど）の添加によりハロゲン化を進行す
ることができ、かつ収率をあげることができ
る。 (4) その他の変換反応 化合物（）は、β―ラクタム化学において
常法の変換反応（たとえば塩基による二重結合
の転移、COBで示されるカルボキシの保護ま
たは保護されたカルボキシの脱保護、Ａで示さ
れるアミノの保護または保護されたアミノの脱
保護，求核試薬によるＸまたはＺ基の導入また
は変換，アシル化，加水分解，酸化，還元など
の変換反応によるＸまたはＺの変換など）を施
せば別の化合物（）に変換しうる。 これらの反応は炭化水素系溶媒（ヘキサン，ト
ルエンなど）、ハロ炭化水素系溶媒（ジクロロメ
タン，クロロベンゼンなど），エーテル系溶媒
（ジエチルエーテル，ジオキサンなど），ケトン系
溶媒（アセトン，シクロヘキサノン，ベンゾフエ
ノンなど），エステル系溶媒（酢酸エチル，安息
香酸メチルなど）、アルコール系溶媒（エタノー
ル，ｔ―ブタノール，ベンジルアルコールなど），
アミド，カルボン酸など有機反応に通常用いうる
溶媒中で行なう。 上記のようにして製造した化合物（）は、濃
縮，抽出，洗浄，乾燥またはその他の常法により
溶媒，未反応物質，副生物などから単離し、再沈
殿，クロマトグラフイー，結晶，吸着などにより
精製しうる。３位または７位における立体異性体
は、クロマトグラフイー，分別再結晶などによつ
て分離することができる。立体異性体の混合物は
分離することなく次の工程または合成反応に用い
てもよい。 上記工程中、二重結合の転移、求核基の導入、
脱離などの副反応が反応中に生じることがある
が、これらの副反応も有効に利用することがで
き、本発明の範囲内とする。 本発明の化合物（）は、公知の抗菌剤、たと
えば１―オキサセフアロスポリン類の合成原料と
して使用できる（特開昭49―133594および51―
149295参照）。すなわち、Δ³への二重結合の転
移、抗菌作用を示すに適当な側鎖へのＡ基の変
換、および／またはCOBで示される保護された
カルボキシの脱保護などの操作を化合物（）に
施すことによつて合成することができる。 例えば、以下の工程図に示すように (a) 化合物（ａ）からHZが脱離すると１―デ
チア―１―オキサセフアロスポリン（）を得
る。 (b) 化合物（ｄ）に０〜70℃で５時間〜３日間
塩基（たとえばトリメチルアミンなど）を作用
すると二重結合が転位して１―デチア―１―オ
キサセフアロスポリン（）を得る。 (c) 化合物（ａ）を０℃〜50℃で0.1〜１時間
ルイス酸（たとえば三フツ化ホウ素）で処理す
ると閉環して１―デチア―１―オキサセフアロ
スポリン（）を得る。 本発明の化合物（）（Ａ＝7β―アミド、COB
＝COOH）またはその製薬上許容しうる塩は、
それ自体緩和な抗菌作用を有しており、希釈剤な
どを添加して、感受性のグラム陽性菌（たとえば
（ストレプトコツカス・ピオゲネス）またはグラ
ム陰性菌（たとえばエシエリヒア・コリ）による
疾患に、１日0.1〜10ｇ注射すればよい。 以下に実施例を示して本発明の態様を明らかに
する。 実施例における化合物の命名および位置番号は
次のとおりである。 1βH，5βH―または（1R，5S）―７―オキソ
―４―オキサ―２，６―ジアザビシクロ［3.2.0］
ヘプト―２―エン １―デチア―１―オキサセフアム オキサセフアムの７位および６位の炭素の立体
配置は、オキサビシクロヘプトエンの１位および
５位の立体配置と同じになる。 １―デチア―１―オキサセフアム環の６位炭素
における立体化学は、セフアロスポリンの６位炭
素の立体化学と一致する。 COBの立体化学はペニシリンと同じであるの
が好ましいが、すなわちＲ配位が好ましいが、必
ずしもそうでなくてもよい。 以下の実施例における測定誤差は、IRは±10
cm^-1，NMRは±0.2ppm以内であり、融点は正確
ではない。溶液の乾燥には無水硫酸ナトリウムを
用いている。 生成物の物理恒数は表に記載している。 閉環反応 実施例 ―１〜32 オキサゾリノアゼチジンを溶媒に溶かし、酸を
加えると、１―デチア―１―オキサセフアム化合
物を得る。表にその反応条件を示す。 No.14を例にとつて、以下に詳細に示す。 (1) ２―［（1R、5S）―３―フエニル―７―オキ
サ―４―オキサ―２，６―ジアザビシクロ
［3.2.0］ヘプト―２―エン―６―イル］―２―
イソプロペニル酢酸ジフエニルメチル12.0ｇ，
四酸化オスミウム1.0ｇおよび塩素酸カリウム
12.0ｇをテトラヒドロフラン400mlと水200mlの
混液に溶かし、58℃で3.5時間撹拌する。冷却
後、反応混液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水、10％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液で
順次洗い、乾燥し、溶媒を留去すると、２―
［（1R、5S）―３―フエニル―７―オキソ―４
―オキサ―２，６―ジアザビシクロ［3.2.0］
ヘプト―２―エン―６―イル］―３，４―ジヒ
ドロキシ酪酸ジフエニルメチル12.88ｇを得る。 IR：ν^CHCl3 _nax3500br，1770br，1742，1636cm^-1 (2) 上記生成物10.88ｇをジエチルエーテル300ml
に溶かし、三フツ化ホウ素エーテレート75μ
を加え、窒素気流中、室温で3.5時間撹拌し、
冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄
濃縮する。残渣を塩化メチレンとエーテルの濃
液で処理すると、7α―ベンズアミド―3ξ―メ
チル―3ξ―ヒドロキシ―１―デチア―１―オ
キサセフアム―4α―カルボン酸ジフエニルメ
チルの３位における異性体混合物15ｇを得る。 IR：ν^CHC13 _nax3560，3445，1774，1739，1670cm
^-1 異性体混合物を10％含水シリカゲルのカラム
クロマトグラフイーに付し、ベンゼン―酢酸エ
チル（４：１）で溶出する。溶出液をアセトン
―エーテル，およびアセトン―塩化メチレンで
それぞれ結晶化すると、立体異性体を分離する
ことができる。 実施例 ―33 (a) ２―［（1R、5S）―３―フエニル―７―オキ
ソ―４―オキサ―２，６―ジアザビシクロ
［3.2.0］ヘプト―２―エン―６―イル）］―３
―ホルミルオキシメチル―２―ブテン酸ベンジ
ル54mgをメタノール２mlに溶かし、三フツ化ホ
ウ素エーテレート19μを−20℃で冷却しなが
ら加え、混液を−20℃〜０℃で40分間，０℃で
２時間、ついで室温で１時間撹拌する。これに
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した
後溶媒を留去する。残渣をメタノールから結晶
化すると7α―ベンズアミド―３―メチル―１
―デチア―１―オキサ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ベンジル10mg（収率20％）を得る。
mp.208〜212℃ (b) 三フツ化ホウ素のかわりにトリフルオロメタ
ンスルホン酸5μを水冷しながら加えて130分
間撹拌するか、または0.38N塩酸―メタノール
0.5mlを加えて３時間撹拌し、他は上記と同様
の操作を行なえば同一物質（14mg；５mg）（収
率27.5％；７％）を得る。mp・208〜212℃ メトキシ化 実施例 ―１〜24 7β―不飽和―7α―アミド―１―デチア―１―
オキサセフアム化合物を溶媒に溶かし、Ｎ―ハロ
ゲン化剤と塩基をメタノール中に作用させると
7α―メトキシ―7β―アミド化合物を得る。表
にその反応条件を示す。 （No.５） 7α―ベンズアミド―3α―ヒドロキシ―3β―メ
チル―１―デチア―１―オキサセフアム―4α―
カルボン酸ジフエニルメチル486mgを無水塩化メ
チレン20mlに溶かし、ｔ―ブチルヒポクロライト
0.15mlおよび2Nリチウムメトキシドのメタノー
ル溶液1.1mlを−50℃で加え、15分間撹拌する。
これに酢酸1.2mlを加え、５分間撹拌した後、氷
冷した炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化
メチレンで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで水で洗浄した後、溶媒を留去す
る。得られた無色泡状残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフイーで精製すると7β―ベンズアミド―
7α―メトキシ―3α―ヒドロキシ―3β―メチル―
１―デチア―１―オキサセフアム―4α―カルボ
ン酸ジフエニルメチル250mg（収率48％）を得る。 （No.９） 7α―ベンズアミド―3ξ―ブロモ―3ξ―ブロモ
エチル―１―デチア―１―オキサセフアム―4α
―カルボン酸ジフエニルメチル187mgを無水塩化
メチレン１mlに溶かし、−30℃でｔ―ブチルヒポ
クロライト46μおよび2Mリチウムメチトキシ
ドのメタノール溶液0.17mlを加え、同温で１時間
撹拌する。これに、１―メチルテトラゾール―５
―イルメルカプチドナトリウム100mgのアセトン
１ml溶液を加え、室温で1.5時間撹拌する。反応
混液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液ついで食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を留
去する。残渣180mgをシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン―酢酸エチル
（１：１）で溶出すると、7β―ベンズアミド―7α
―メトキシ―３―（１―メチルテトラゾール―５
―イル）チオメチル―１―デチア―１―オキサ―
３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチル
108mgを得る。 付加反応 実施例 ―１〜16 ３，３―メチレン―１―デチア―１―オキサセ
フアム化合物を溶媒に溶かし、付加試薬XZを加
える。表にその反応条件を示す。 （No.３） 7α―ベンズアミド―３―エキソメチレン―１
―デチア―１―オキサセフアム―4α―カルボン
酸ジフエニルメチル519mgを塩化メチレン５mlに
溶かし、0.76N塩素／四塩化炭素溶液1.6mlを加
え、−20〜−30℃で40分間タングステン灯で照射
しながら撹拌する。これにシクロペンテン0.14ml
を加え、更に５分間撹拌する。反応混液に１，５
―ジアザビシクロ［3.4.0］ノネン−50.14mlを加
え、−20℃で10分間撹拌し、希塩酸ついで水で洗
い、乾燥し、溶媒を留去する。結晶性残渣をメタ
ノールから再結晶化すると、7α―ベンズアミド
―３―クロロメチル―１―デチア―１―オキサ―
３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチル
484mg（収率86％）を得る。mp.120〜128℃ （No.４） 7α―ベンズアミド―３―メチレン―１―デチ
ア―１―オキサセフアム―4α―カルボン酸ジフ
エニルメチル103mgを塩化メチレン１mlに溶かし、
0.75N塩素の四塩化炭素溶液0.3mlを加え、−20〜
−30℃で30分間タングステン灯で照射下に反応さ
せた後、減圧下で溶媒を留去すると7α―ベンズ
アミド―3ξ―クロロ―3ξ―クロロメチル―１―
デチア―１―オキサセフアム―4α―カルボン酸
ジフエニルメチル120mgを得る。 （No.５） 同様にして7α―ベンズアミド―３―メチレン
―１―デチア―１―オキサセフアム―4α―カル
ボン酸ベンジル141mgと塩素1.4当量とを塩化メチ
レン３ml中−50℃で光照射下に反応させれば7α
―ベンズアミド―3ξ―クロロ―3ξ―クロロメチ
ル―１―デチア―１―オキサセフアム―4α―カ
ルボン酸ベンジル170mg（収率102％）を得る。 （No.15） 上記と同様にして、7α―フエニルアセトアミ
ド―３―メチレン―１―デチア―１―オキサセフ
アム―4α―カルボン酸ジフエニルメチル705mgに
塩化メチレン７ml中、−25℃以下で塩素1.77当量
を作用させれば、7α―フエニルアセトアミド―
3ξ―クロロ―3ξ―クロロメチル―１―デチア―
１―オキサセフアム―4α―カルボン酸ジフエニ
ルメチルを得る。 これにピリジン0.16mlを15℃で40分間作用させ
れば、7α―フエニルアセトアミド―３―クロロ
メチル―１―デチア―１―オキサ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフエニルメチル586mg（収率
78.4％）を得る。mp.179〜182℃（分解）。 実施例 ―17 7α―ベンズアミド―３―メチレン―１―デチ
ア―１―オキサセフアム―4α―カルボン酸ジフ
エニルメチル1.405ｇ（３ミリモル）を−26℃に
冷却した無水塩化メチレンに溶かし、窒素気流中
撹拌下に銅末141mgを加え、1.2M塩素―クロロホ
ルム溶液6.3ml（2.5当量）を10分間を要して滴下
し、−22〜−30℃で３時間撹拌する。これに、チ
オスルホン酸ナトリウム・５水和物（2.98ｇ；４
当量）の水溶液を加え、塩化メチレンで２回抽出
する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
190ｇのクロマトグラフイーに付し、ベンゼン―
エチルアセテート（３：１）で溶出すれば、7α
―ベンズアミド―3α―クロロ―3β―クロロメチ
ル―１―デチア―１―オキサセフアム―4α―カ
ルボン酸ジフエニルメチル1.541ｇ（収率95.2％）
を白色泡状物として得る。 その他の変換反応 Ａ 脱離反応 実施例 Ａ―１〜20 １―デチア―１―オキサセフアム化合物を溶液
に溶かし、脱離剤を使用すれば１―デチア―１―
オキサセフアム化合物を得る。表―Ａにその反
応条件を示す。 （No.12） 7α―ベンズアミド―3ξ―ヒドロキシ―3ξ―メ
チル―１―オキサデチアセフアム―4α―カルボ
ン酸ジフエニルメチル15.0ｇを塩化メチレン100
mlに溶かし、ピリジン6.8mlおよび塩化チオニル
３mlを氷冷撹拌下に加え、同温で7.25時間および
室温で2.25時間撹拌した後、氷水中に注ぐ。有機
層を分取し、水洗した後、乾燥し溶媒を留去す
る。残渣を10％含水シリカゲル350ｇのクロマト
グラフイーに付し、ベンゼン―酢酸エチル（９：
１）で溶出すると、7α―ベンズアミド―３―メ
チル―１―デチア―１―オキサ―３―セフエム―
４―カルボン酸ジフエニルメチル2.65ｇ（収率：
25.2％）および7α―ベンズアミド―３―メチル―
１―デチア―１―オキサ―２―セフエム―4α―
カルボン酸ジフエニルメチル1.05ｇ（収率：10.8
％）を得る。 （IR：ν^CHC13 _nax3440，1782，1745，1676，1663Sh
cm^-1） Ｂ 二重結合の転移 実施例 Ｂ―１ 7β―ベンズアミド―7α―メトキシ―３―メチ
ル―１―デチア―１―オキサ―２―セフエム―カ
ルボン酸100mgをアセトン10mlに溶かし、トリエ
チルアミン0.1mlを加え、室温で６日間放置する。
反応液を薄層クロマトグラフイーにかけると、
7β―ベンズアミド―7α―メトキシ―３―メチル
―１―デチア―１―オキサ―３―セフエム―４―
カルボン酸および原料のスポツトを示す。 実施例 Ｂ―２ 7α―ベンズアミド―３，３―メチレン―１―
デチア―１―オキサセフアム―4α―カルボン酸
ジフエニルメチル5.0ｇを塩化メチレン25mlに溶
かし、トリエチルアミン0.5mlを加える。室温で
80分間撹拌し、ベンゼンを少量加えた後濃縮す
る。残渣をエーテルから結晶化すると、7α―ベ
ンズアミド―３―メチル―１―デチア―１―オキ
サ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメ
チル4.5ｇ（収率90％）を得る。 混液を室温で15時間放置した後、クロマトグラ
フで分離すると、Δ²異性体50.8％，Δ³異性体38.3
％およびそれらの混合物4.1％を得る。 実施例 Ｂ―３ 7α―ベンズアミド―３，３―メチレン―１―
デチア―１―オキサセフアム―4α―カルボン酸
100mgをアセトン10mlに溶かし、トリエチルアミ
ン0.1mlを加え、５日間放置する。反応混液を薄
層クロマトグラフイーに付せば、7α―ベンズア
ミド―３―メチル―１―デチア―１―オキサ―２
―セフエム―４―カルボン酸，7α―ベンズアミ
ド―３―メチル―１―デチア―１―オキサ―３―
セフエム―４―カルボン酸および原料物質のスポ
ツトを示す。 Ｃ カルボキシ保護基の除去 実施例 Ｃ―１ 7β―ベンズアミド―7α―メトキシ―3α―メチ
ル―3β―アセトキシ―１―デチア―１―オキサ
セフアム―4α―カルボン酸ジフエニルメチル960
mgをアニソール４mlに溶かし、０℃でトリフルオ
ロ酢酸10mlを加えて15分間撹拌し、減圧下で溶媒
を留去する。残渣をエーテル―ｎ―ヘキサンから
固化すると7β―ベンズアミド―7α―メトキシ―
3α―メチル―3β―アセトキシ―１―デチア―１
―オキサセフアム―4α―カルボン酸470mg（収
率：70％）を無色粉末として得る。mp.203〜208
℃（分解） 同様にして対応するジフエニルメチルエステル
より以下のカルボン酸を製造しうる。 7β―ベンズアミド―7α―メトキシ―3α―ヒド
ロキシ―3β―メチル―１―デチア―１―オキサ
セフアム―4α―カルボン酸、mp.100〜105℃（分
解） 7α―ベンズアミド―7α―メトキシ―3α―トリ
フルオロアセトキシ―3β―メチル―１―デチア
―１―オキサセフアム―4α―カルボン酸、
mp.108〜113℃ 7β―ベンズアミド―7α―メトキシ―３―メチ
ル―１―デチア―１―オキサ―２―セフエム―４
―カルボン酸，mp.195〜198℃ IR：ν^KBr _nax3250，1766，1742，1642cm^-1 7α―ベンズアミド―3ξ―クロロ―3ξ―クロロ
メチル―１―デチア―１―オキサセフアム―4α
―カルボン酸，mp.118〜122℃（分解） 実施例 Ｃ―２ 7α―ベンズアミド―３―エキソメチレン―１
―デチア―１―オキサセフアム―4α―カルボン
酸ジフエニルメチル1.125ｇを塩化メチレン15ml
とアニソール3.5mlの混液に溶かし、−20℃で撹拌
しながら、三塩化アルミニウム（625mg）のニト
ロメタン（20ml）溶液を加え、窒素気流中、−10
〜−20℃で30分間撹拌する。これを塩酸の水溶液
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、洗液を濃塩酸で酸性
とし、酢酸エチルで再び抽出する。有機層を合わ
せ、水洗，乾燥後、溶媒を留去すると、7α―ベ
ンズアミド―３―エキソメチレン―１―デチア―
１―オキサセフアム―4α―カルボン酸623mgを得
る。 同様に、7α―ベンズアミド―３―メチル―１
―デチア―１―オキサ―２―セフエム―4α―カ
ルボン酸ジフエニルメチル1.8ｇを塩化メチレン
25mlに溶かし、アニソール5.8ml、三塩化アルミ
ニウム1.026ｇおよびニトロメタン36mlを用いて
−10℃で30分間加溶媒分解すると、7α―ベンズ
アミド―３―メチル―１―デチア―１―オキサ―
２―セフエム―4α―カルボン酸935mg（収率72.6
％）を得る。 Ｄ アミノ基の保護およびアミノ保護基の除去 実施例 Ｄ―１ 7α―アミノ―３―メチレン―４―デチア―１
―オキサセフアム―4α―カルボン酸ジフエニル
メチル25mgを塩化メチレン0.5mlに溶かし、窒素
気流中−20℃でピリジン7μおよび塩化ベンゾ
イル10μを加え、１時間撹拌する。これを氷水
中に注ぎ、５分間撹拌した後、塩化メチレンで抽
出する。有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、ついで水で洗い、乾燥し、溶媒留去す
ると、7α―ベンズアミド―３―メチレン―１―
デチア―１―オキサセフアム―4α―カルボン酸
ジフエニルメチル28mg（収率86％）を得る。本品
は薄層クロマトグラフイーおよびNMRで同定し
た。 実施例 Ｄ―２ 7α―ベンズアミド―３―メチレン―デチア―
１―オキサセフアム―4α―カルボン酸ジフエニ
ルメチル94mgを塩化メチレン４mlに溶かし、窒素
気流中−40℃でピリジン32μおよび、0.37M五
塩化リンの塩化メチレン溶液1.08mlを加え、室温
に温めて１時間撹拌する。再び−40℃に冷却し、
メタノール８mlを加えた後０℃に温め、水0.8ml
を加えて減圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エ
チル20mlに溶かし、水洗した後、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ついで水で抽出する。抽出液と洗液を
合わせ、酢酸エチルで覆い、PH7.0に調整して酢
酸エチルで抽出する。有機層を分取し、水洗し、
乾燥した後溶媒を留去すると7α―アミノ―３―
メチレン―１―デチア―１―オキサセフアム―
4α―カルボン酸ジフエニルメチル29mg（収率：
40％）を得る。 IR：ν^CHC13 _nax3000，1770sh，1760，1740cm^-1 Ｅ ＸおよびＺの変換反応 実施例 Ｅ―１ (1) 7α―ベンズアミド―3ξ―ヒドロキシ―3ξ―
ブロモメチル―１―デチア―１―オキサセフア
ム―4α―カルボン酸ジフエニルメチル108mgを
10％含水アセトン５mlに溶かし、炭酸カリウム
50mgを加え、室温で1.5時間撹拌した後、食塩
水を加えて希釈し、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去する。残渣90mgをシリカゲルの薄層クロマト
グラフイー（展開溶媒：ベンゼン―酢酸エチル
（２：１））で精製すると7α―ベンズアミド―
３，３―エポキシメタノール―１―デチア―１
―オキサセフアム―4α―カルボン酸ジフエニ
ルメチル40mg（異性体Ａ）を得る。また、原料
物質の立体異性体140mgからは３位における立
体異性体B56mgを得る。 (2) １―メチルテトラゾール―５―イルチオール
20mgをテトラヒドロフラン２mlに溶かし、
1.5Mn―ブチルリチウムのヘキサン溶液0.05ml
を加えて30分間撹拌する。これに上記で得た
7α―ベンズアミド―３，３―エポキシメタノ
―１―デチア―１―オキサセフアム―4α―カ
ルボン酸ジフエニルメチル（異性体Ｂ）56mgを
テトラヒドロフラン１mlに溶かして加え、１時
間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残渣を10％含水シリカゲル１ｇのカラムク
ロマトグラフイーに付し、ベンゼン―酢酸エチ
ル（９：１）で溶出すると7α―ベンズアミド
―３―（１―メチルテトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―ヒドロキシ―１―デチア―１
―オキサセフアム―4α―カルボン酸ジフエニ
ルメチル（異性体Ｂ）43mgを得る。 実施例 Ｅ―２ (1) 7α―ベンズアミド―3α―ヒドロキシ―3β―
メチル―１―デチア―１―オキサセフアム―４
―カルボン酸ジフエニルメチル100mgを酢流イ
ソプロペニル５mlに溶かしてｐ―トルエンスル
ホン酸―水和物６mgを加え、60℃で75分間加熱
する。冷後、反応混液を氷冷した炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぎこみ、塩化メチレンで抽出
する。有機層を分離し、水洗し、乾燥した後、
溶媒を留去すると7α―ベンズアミド―3α―ア
セトキシ―3β―メチル―１―デチア―１―オ
キサセフアム―4α―カルボン酸ジフエニルメ
チル（収率：30.5％）を得る。 (2) 7α―ベンズアミド―3α―ヒドロキシ―3β―
メチル―１―デチア―１―オキサセフアム―４
―カルボン酸ジフエニルメチルをリチウムジイ
ソプロピルアミド1.1当量、塩化アセチル1.2当
量および20容量倍のテトラヒドロフランの混液
を加え、−40℃で45分、−20℃で15分、ついで０
℃で20分作用させるか、またはピリジン１当量
および1.2当量の塩化アセチルの塩化メチレン
溶液で処理すると(1)と同一の生成物を得る。 (3) 7β―ベンズアミド―7α―メトキシ―3α―ヒ
ドロキシ―3β―メチル―１―デチア―１―オ
キサセフアム―4α―カルボン酸ジフエニルメ
チル52mgをジオキサン１mlに溶かし、窒素気流
中氷冷下にトリフルオロ酢酸無水物0.1mlを加
え、室温で２時間撹拌する。これに水0.3mlを
加え、30分間撹拌し、氷水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後溶媒を
留去すると、7β―ベンズアミド―7α―メトキ
シ―3α―トリフルオロアセトキシ―3β―メチ
ル―１―デチア―１―オキサセフアム―4α―
カルボン酸ジフエニルメチル64mgを油状物とし
て得る。 (4) 7α―ベンズアミド―3ξ―ヒドロキシ―3ξ―
ヒドロキシメチル―１―デチア―１―オキサセ
フアム―4α―カルボン酸ジフエニルメチル112
mgをピリジン0.5mlおよび無水酢酸0.3mlの混液
に溶かし、０℃で一夜放置した後、減圧下で濃
縮する。残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗い、乾燥した後溶媒
を留去すると7α―ベンズアミド―3ξ―ヒドロ
キシ―3ξ―アセトキシメチル―１―デチア―
１―オキサセフアム―4α―カルボン酸ジフエ
ニルメチル54mgを結晶として得る。mp・118〜
120℃ (5) 7α―ベンズアミド―3ξ―ヒドロキシ―3ξ―
ヒドロキシメチル―１―デチア―１―オキサセ
フアム―4α―カルボン酸ジフエニルメチル350
mgを塩化メチレン３mlに溶かし、ピリジン78μ
およびメタンスルホニルクロリド75μを加
え、０℃で１時間、ついで室温で３時間撹拌す
る。これを氷水中に注ぎこみ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶
液ついで水で洗い、乾燥し、溶媒を留去する。
得られた残渣370mgをシリカゲルのクロマトグ
ラフイーに付すと、7α―ベンズアミド―3ξ―
ヒドロキシ―3ξ―メタンスルホニルオキシメ
チル―１―デチア―１―オキサセフアム―4α
―カルボン酸ジフエニルメチル145mgを得る。 連続工程 実施例 ―１〜８ 7α―アミノ―7β―非置換―３―エキソメチレ
ン―１―デチア―１―オキサセフアム―４―カル
ボン酸エステルを塩化メチレンに溶かし、メタノ
ール中ハロゲン化剤および塩基を作用すると、３
―ハロ―３―ハロメチル―7α―メトキシ―7β―
アミノ―１―デチア―１―オキサ―３―セフエム
―４―カルボン酸エステルを得る。表にその反
応条件を示す。３―ハロメチルは他の求核基で置
換してもよい。 （No.６） 7α―ｐ―シアノベンズアミド―３―エキソメ
チレン―１―デチア―１―オキサセフアム―4α
―カルボン酸ジフエニルメチル246mgを−50℃に
冷却した塩化メチレン８mlに溶かし、1.2M塩素
の四塩化炭素溶液1.47mlを加え、300Wのタング
ステン灯で照射しながら７分間撹拌すると7α―
（Ｎ―クロロ―ｐ―シアノベンズアミド）―３―
エキソメチレン―１―デチア―１―オキサセフア
ム―4α―カルボン酸ジフエニルメチルを得る。
これに、2Mリチウムメトキシドのメタノール溶
液1.57mlを加え、−50℃〜−60℃で10分間撹拌す
る。これに酢酸0.2mlを加えた後、氷水中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。抽出液を希薄な炭酸水
素ナトリウム水溶液、ついで水で洗浄し、乾燥後
溶媒を留去する。残渣（7α―シアノベンズアミ
ド―7α―メトキシ―３―クロロメチル―１―デ
チア―１―オキサ―３―セフエム―４―カルボン
酸ジフエニルメチル）を塩化メチレン６mlに溶か
し、これに、１―メチルテトラゾール―５―メル
カブチド100mgおよび臭化テトラブチルアンモニ
ウム20mgを水３mlに溶かし、室温で１時間撹拌す
る。反応混液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽
出し、水洗し、乾燥した後、溶媒を留去する。得
られた残渣335mgをシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーに付すと7β―ｐ―シアノベンズアミ
ド―7α―メトキシ―３―（１―メチルテトラゾ
ール―５―イルチオ）メチル―１―デチア―１―
オキサ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニ
ルメチル251mgを得る。 利用例 7α―ベンズアミド―3ξ―ヒドロキシ―3ξ―メ
チル―１―オキサデチアセフアム―4α―カルボ
ン酸ジフエニルメチル15.0ｇを塩化メチレン100
mlに溶かし、氷冷撹拌下にピリジン6.8mlおよび
塩化チオニル３mlを加え、同温で75分間、ついで
室温で2.25時間撹拌し、氷水中に注ぐ。有機層を
分離し、水洗し、乾燥した後溶媒を留去する。残
渣を10％含水シリカゲル350ｇのクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン―酢酸エチル（９：１）で
溶出すると、7α―ベンズアミド―３―メチル―
１―デチア―１―オキサ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチル2.65ｇ（収率：25.2
％，mp・144〜146℃）および7α―ベンズアミド
―３―メチル―１―デチア―１―オキサ―２―セ
フエム―4α―カルボン酸ジフエニルメチル1.05ｇ
（収率：10.8％， IR：ν^CHC13 _nax3440，1782，1745，1676，1663shcm
^-1）を得る。 原料製造例 １ 化合物(a)512mgをベンゼン10mlおよびメタノー
ル１mlの混液に溶かし、トリフエニルホスフイン
0.4ｇを加え、65℃で1.5時間撹拌する。これを10
％含水シリカゲル30ｇのカラムクロマトグラフイ
ーに付し、20〜30％酢酸エチル含有ベンゼンで溶
出すると化合物(b)202mgを得る。 IR：ν^CHC13 _nax3370，1782，1755，1635cm^-1 NMR：δ^CHC132.50〜3.35m 1H，4.18S 2H，
5.08S1H，5.25SIN，5.28d（３Hz）1H，5.50SIH，
6.08d（３Hz）1H，6.93S1H，7.20〜8.00m15H. 原料製造剤 ２ (1) ２―（３―ベンジル―７―オキソ―２，６―
ジアザ―４―オキサビシクロ［3.2.0］ヘプト
―２―エン―６―イル）―３―メチル―３―ブ
テン酸ジフエニルメチル4.6ｇ酢酸エチル70ml
に溶かし、2.74M塩酸―酢酸エチル3.8mlおよ
び1.47M塩酸―四塩化炭素12mlを加え、室温で
15分間撹拌する。これに、５％チオ硫酸ナトリ
ウム80ml、炭酸水素ナトリウム3.4ｇおよびア
セトン240ｇを加え、室温で2.5時間撹拌した
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、２―（３―ベンジル―７―オ
キソ―２，６―ジアザ―４―オキサビシクロ
［3.2.0］ヘプト―２―エン―６―イル）―３―
クロロメチル―３―ブテン酸ジフエニルメチル
3.33ｇを得る。mp.82〜83℃ (2) 上記生成物をアセトン25mlに溶かし、ヨウ化
ナトリウム3.3ｇを加え、室温で２時間放置し
た後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽
出し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、ついで
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒
を留去すると、対応するヨウ化物3.0ｇを得る。 (3) 上記生成物1.59ｇをジメチルスルホキシド13
mlおよび水３mlの混液に溶かし、酸化第一銅
0.77ｇを加え、39℃で１時間撹拌した後、濾過
する。濾液を酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾
燥した後溶媒を留去すると、２―（３―ベンジ
ル―７―オキソ―２，６―ジアザ―４―オキサ
ビシクロ［3.2.0］ヘプト―２―エン―６―イ
ル）―３―ヒドロキシメチル―３―ブテン酸ジ
フエニルメチル0.35ｇを得る。mp・40〜55℃ 略語の説明 ―ph＝フエニル ―STert＝１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル ―C₆H₄NO₂―ｐ＝ｐ―ニトロフエニル ―C₆H₄CH₃―ｐ＝ｐ―トリル ―C₆H₄CN―Ｐ＝ｐ―シアノフエニル ―C₆H₄C1―ｐ＝ｐ―クロロフエニル ―Bu―ｔ＝第三級ブチル ―OAc＝アセトキシ ＸとＺ間の＝＝CH₂XとＺが一緒になつてメチ
レンを表わす。 ＸとＺの間の−Ｏ―＝ＸとＺがエポキシを表わ
す。 ＝CH₂＝原料の３―エポキシメチレン化合物の
重量 EtOAC＝エチルアセテート THF＝テトラヒドロフラン DMF＝Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド ｃ―H₂SO₄＝濃H₂SO₄ Et₂O＝ジエチルエーテル ｔ―BuOC1＝第３級ブチルヒポクロライト eq＝当量 DBN＝１，５―ジアザビシクロ［3.4.0］ノネ
ン―５ （CH₂）₅NH＝ピペリジン hν＝光照射 ＺにおけるΔ²またはΔ³＝３位の脱離基のかわ
りに２(3)位または３(4)位に二重結合が存在す
ることを意味する。

【表】

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【表】 試薬の中、メトキシドはメタノール溶液として使用

【表】

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で示される化合物に酸を作用させて、 一般式 で示される化合物を製造する方法。 ［但し、RCOはカルボン酸由来のアシル残基；
   COBはカルボキシまたは保護されたカルボキ
   シ；Ｘは水素または求核基；Y′は式 【式】【式】 【式】【式】または 【式】 （但し、Ｚは脱離基を表わす。） で示される二価の基をそれぞれ表わす。］