JPS6126527B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２・８−ジヒドロキシプリン及びその
医薬上許容しうる塩類（以下併せて単に2.8−DP
と称する）の新規な用途に関し、特に鎮痛作用抗
痙攣作用および抗アレルギー作用を利用した各種
医薬およびその投与方法に関する。 ２・８−ジヒドロキシプリンは次の構造式を有
する化合物である。 本化合物はCarl O.Johns；Am.Chem.J.、45、
84（1911）及びAdrien Albert and D.J.Brown；
J.Chem.Soc.、2060（1954）に記載された公知化
合物であるが、その薬理作用に関する報告は現在
までなされていない。 本発明者の一人は既に特公昭25−4206号同45−
27997号中において生活痘苗又は牛痘ウイルス含
有液の各種接種方法又は培養方法にて得たウイル
ス感染培養組織、培養細胞および各種動物のウイ
ルス感染炎症組織又はふ化鶏卵の漿尿膜中に全神
経鎮静作用を有する物質が存在することを見出し
ているが、その活性成分の構造については不明で
あつた。本発明者らはその後、永年にわたつて当
該活性成分を抽出・単離すべく研究を重ねた結果
その有効成分の１つとして、前記構造式を有する
化合物をつきとめ本発明を完全するに至つた。 前述の如く、２・８−ジヒドロキシプリン1911
年Johnsによつて初めて合成されて以来実に50年
以上経過しているが、その間、薬理作用に関する
研究・報告はなされておらず、今回本発明者らに
よつて初めて薬理作用が明らかにされ医薬として
の用途を開発されたもので、興奮した神経の鎮静
作用を有し、以下の臨床実験において示されるよ
うに、１回投与量が数μｇの極めて少量で顕著な
鎮痛作用・抗痙攣作用および抗アレルギー作用を
あらわし、毒性も極めて低く、優れた性質を有す
ることが見出された。 2.8−DPの類縁化合物である２・６−ジヒドロ
キシプリン（キサンチン）および２・６・８−ト
リヒドロキシプリン（尿酸）がそれぞれ前者は核
酸成分であるグアニンの酸化産物で広く組織内に
分布し、後者は人尿等に含され痛風等の疾病に関
与している物質で共によく知られた化合物である
にもかかわらず、2.8−DPの如き薬理作用につい
ての報告は何もない。 2.8−DPの毒性は、各群10匹のマウスおよびラ
ツトを用いて2.8−DP 400μｇ/Kg（臨床常用量
の約10000倍）を経口、皮下、腹腔内に、又ラツ
トにおいては更に静脈内にも投与し、その生死並
びに行動を観察したが一過性の自発運動抑制がみ
られただけで全群死亡例はなく極めて低毒性であ
つた。 ２・８−ジヒドロキシプリンの医薬上許容しう
る塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等
の鉱酸塩、酢酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸
塩、ナトリウム、リチウム、カリウム、アンモニ
ウム等のアルカリ塩若しくはモノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、ジメチルアミノエタノ
ール、モルホリン等の有機アミン塩等を使用する
ことができる。 2.8−DPを治療に用いる場合、経口的に若しく
は非経口的に生体に投与できる。例えばカプセル
又は錠剤等の形態で経口的に、注射剤の形態で静
脈内・皮下内・筋肉内に非経口的に投与でき、そ
の他軟コウ等を形態で局所的に投与することもで
きる。2.8−DPを非経口的に投与する場合１投与
単位は１〜10μｇ、通常２〜６μｇの2.8−DPを
使用することが望ましく、例えば前記の量の2.8
−DPを注射用蒸留水若しくは生理食塩水、およ
び必要に応じ溶解補助剤として酢酸ナトリウム、
クエン酸ナトリウム等の脂肪族カルボン酸若しく
は安息香酸ナトリウム、サルチル酸ナトリウム等
の芳香族カルボン酸を用いて１mlの注射剤として
用いることができる。 経口的に投与する場合、１投与単位は２〜30μ
ｇで通常４〜18μｇの2.8−DPを使用することが
望ましく、医療上許容しうる賦形剤、結合剤、滑
択剤、崩壊剤、基剤等を用いて通常の手段によつ
て製剤し、各種剤型で治療に用いることができ
る。 投与期間および総投与量は対象となる患者の年
令・病状等によつて異なるが、神経痛等に対する
鎮痛効果は静脈内投与後20分以内、遅くとも１時
間以内に現われ、又治療期間の比較的長いアトピ
ー性皮フ炎等のアレルギー性疾患においても、
2.8−DP １〜４μｇを毎日投与して30〜60日後
（総投与量として30〜240μｇ）には効果が明らか
となつた。投与量、投与方法について前記の数値
は限定的なものではなく患者の年令、病状等にあ
わせて医師の判断に基づいて適宜変更しうること
はいうまでもない。又2.8−DPを他の鎮痛剤・鎮
痙剤・抗アレルギー剤などと併用して治療効果を
高めることも可能である。 次に各種疾患に対する2.8−DPの治療成積を示
す。（第１〜３表） 以下の表において治療効果は判定基準となる症
状の改善度を〓（著効）：症状が完全またはほと
んど消失したもの、〓（有効）：症状が完全では
ないが目立つて軽減したもの、＋（やや有効）：軽
度ではあるが、はつきりと自覚症状が軽減したも
の、−（無効）：効果の無かつた又は不明のものと
して判定した。又以下の治療には2.8−DP ２μ
ｇを生理食塩水１mlに溶解したものを注射剤とし
て使用した。 鎮痛作用 ａ 神経痛 症例数：35例（男18例 女17例） 試験法：2.8−DP ２μｇを静注し１時間後に
疼痛の改善度をみた。対照として生理食塩水
を静注、同様に効果を判定した。 結果：第１表に示す。（−）の例は直腸癌圧迫
による神経痛。（＋）の１例は梅毒羅患によ
る神経痛で駆梅療法にて全治した。対照群と
2.8−DP投与群には統計学的にＰ＜0.01で有
意の差があつた。 ｂ 偏頭痛および頭痛 症例数：20例（男11例 女９例） 試験法：前記ａと同じ 結果：第１表に示す。対照群と2.8−DP投与群
には統計学的にＰ＜0.01で有意の差があつ
た。 ｃ 胃潰瘍の疼痛 症例数：20例（男12例 女８例） 試験法：症状に応じて2.8−DP ２〜４μｇを
静注し、１時間後に疼痛の改善度をみた。 結果：第１表に示す。 ｄ ＋二指腸潰瘍の疼痛 症例数：10例（男６例 女４例） 試験法：前記ｃと同じ 結果：第１表に示す

【表】 抗アレルギー作用 ｅ アトピー性皮膚炎 症例数：30例（男13例 女17例） 試験法：毎日症状に応じて2.8−DP ２〜４μ
ｇを皮下注射し、30〜60日後に皮膚炎、掻痒
感の改善度をみた。 結果：第２表に示す。全例ともコルチコステロ
イドによつて一時軽快したがその後連用した
ため重症となつたもので（＋）の２例は本発
明化合物による治療開始後20日以内に患者の
都合により投与を中止したもの。 ｆ 気管支喘息 症例数：20例（男14例 女６例） 試験法：粘膜症状のない患者に毎日2.8−DP
１〜２μｇを皮下注射し、30日後に発作回
数、気管支拡張剤の使用量、喘息の改善度を
みた。 結果：第２表に示す ｇ アレルギー性鼻炎 症例数：30例（男12例 女18例） 試験法：毎日症状に応じて2.8−DP ２〜４μ
ｇを皮下注射し30日後にくしやみ反射、鼻汁
分泌の改善度をみた。 結果：第２表に示す。 ｈ 喘息性気管支炎 症例数：20例（男13例 女７例） 試験法：毎日症状に応じ１〜２μｇ 2.8−DP
を皮下注射し、30日後に発作回数気管支拡張
剤の使用量、喘鳴の改善度をみた。 結果：第２表に示す。 ｉ 乳児湿疹 症例数：20例（男12例 女８例） 試験法：毎日１〜２μｇ 2.8−DPを皮下注射
し、30日後に滲出物の改善度をみた。 結果：第２表に示す。 ｊ 成人湿疹 症例数：15例（男５例 女10例） 試験法：毎日症状に応じて２〜４μｇ 2.8−
DPを筋肉注射し、30日後に掻痒感、滲出物
の改善度をみた。 結果：第２表に示す。 ｋ 慢性蕁麻疹 症例数：20例（男８例 女12例） 試験法：前記ｊと同じ 結果：第２表に示す。

【表】 抗痙攣作用 症状および症例数：第３表に示す。 試験法：症状に応じて2.8−DP ２〜４μｇを静
注し、20分後に発作、痙攣の改善度をみた。 結果：第３表に示す。

【表】 その他 人工蕁麻疹（Urticaria factitia）、嘔吐、つわ
り、めまい、狭心症、バセドー氏病および甲状腺
機能亢進並びにこれに随伴する心悸亢進気管支痙
攣にも効果があつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２・８−ジヒドロキシプリン又はその医薬上
   許容しうる塩を有効成分とする全神経鎮静剤。 ２ 疼痛治療剤である特許請求の範囲第１項記載
   の神経鎮静剤。 ３ 痙攣性疾患治療剤である特許請求の範囲第１
   項記載の神経鎮静剤。 ４ アレルギー性疾患治療剤である特許請求の範
   囲第１項記載の神経鎮静剤。 ５ 投与形態が注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒
   剤、散剤、パツプ剤、軟膏剤、ローシヨン剤、リ
   ニメント剤、エアゾール剤又は座剤のうちのいず
   れかである特許請求の範囲第１項又は第２項又は
   第３項又は第４項記載の神経鎮静剤。