JPS6126549B2 - - Google Patents
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Landscapes
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
［式中、R1は水素またはアシル基、Ａはカルボニ
ルまたはスルホニル基を、Ｚは有機酸残基を示
す］で表わされる化合物に関するものである。 一般式 ［式中、R3は水素またはアシル基を示す］で表わ
される３−ヒドロキシメチル体は、一般には３−
アセトキシメチル基を有するセフアロスポリンの
３−アセチル基を酵素的に除去するとか、セフア
ロスポリンＣの培養における副生物より分離する
ことにより得られているにすぎなかつたが、最
近、７−（Ｄ−５−アミノ−カルボキシバレルア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（デアセチルセフアロスポリン
Ｃ、DCPC）が醗酵培養により高単位に生産する
ことが可能となり（ネイチユア ニユーバイオロ
ジ−246、154（1973）、特開昭49−491）、セフア
ロスポリンＣと並び、より抗菌性の高いセフアロ
スポリン化合物へ導く原料として注目されるよう
になつてきた。 しかしながら、これまでセフアロスポラデシン
酸のごとき３−ヒドロキシメチル体の３−ヒドロ
キシメチル基をアシル化することは容易なことで
はないとされてきた。例えばヘイニンゲン（E.
Van Heyningen；J.MEd.Chem.、８、22
（1965）、Advan.Drug.Res.4、28（1968））はセフ
アロスポラデシン酸のＯ−アシル化反応は大過剰
のアロイルクロライドの使用によつてのみ可能で
ある（収率32％〜57％）が、ケテン、脂肪族酸ク
ロライド、無水酢酸では、Ｏ−アシル化はされな
いかまたはラクトン環形成しか起こらないと報告
している。また、クロルヤ（J.Med.Chem.13、
1114（1970）はＯ−アシルオキシメチルセフアロ
スポリンを合成するためわざわざ３−ヒドロキシ
メチル−２−セフエム体をＯ−アシル化し、次い
で３−セフエム体へ異性化させるという方法を報
告しているし、米国特許3532694、ベルギー特許
719711特公昭50−33080には、ラクトン化を防ぐ
ためセフアロスポラデシン酸の４−カルボキシル
基をエステル等により保護した後にＯ−アシル化
する方法が報告されているし、特開昭47−42792
にはセフアロスポラデシン酸をアゾライドにより
Ｏ−アシル化する方法が開示されている。しかし
ながら、これらの方法は収率が低かつたり、操作
の手間がかかつたり、又、高価な試薬を使用する
等、工業的に有利な方法とは言えない。すなわ
ち、たとえばセフアロスポラデシン酸のエステル
化反応は、通常のエステル化手段では二重結合の
転位あるいはラクトン化が優先し達成できない。
わずかにジアゾ化合物たとえば、ジアゾメタン、
ジアゾエタン、ジフエニルジアゾメタン、フエニ
ルジアゾメタンのごときもので、メチル、エチ
ル、ジフエニルメチル、ベンジル等を導入するこ
とは可能であるが、３位アシル化後、β−ラクタ
ム環の開裂、二重結合の転位等を副反応を起こさ
ずに脱エステル化するのは困難である。 一方、セフアロスポリン化合物の３−アセトキ
シメチル基を求核試薬にて置換する反応は、反応
中に原料、中間体、生成物の分解も並行して起こ
るため、反応時間が長くかかることは収率低下を
もたらす（Ａ、B.Taylor、J.Chem.Soc.7020
（1965））ため、アセトキシ基よりも置換反応が容
易に起こりやすい誘導体が望まれてきた。 本発明者らは、上記のごとき問題点を克服すべ
く種々の検討を重ねた結果、アシル化剤として一
般式 ［式中、Ａはアルボニルまたはスルホニル基を、
Ｚは有機酸残基を示す］で表わされる化合物を使
用すれば高収率にて化合物［］に導くことがで
き、この化合物［］は極めて容易に求核性化合
物により置換反応が起こる事実を知り、本発明を
完成した。 本発明化合物［］の原料化合物［］は、一
般に醗酵生産によつて容易に得られるもの、ある
いはこれから化学的あるいは酵素的処理により容
易に導びかれるものが特に有利に用いられる。従
つて、R3として、水素あるいはフエニルアセチ
ル、フエノキシアセチル、５−アミノ−５−カル
ボキシバレリルおよびそのアミノ基またはカルボ
キシル基を保護したものが含まれるが、その他ペ
ニシリンおよびセフアロスポリン誘導体の６位ま
たは７位に置換する。例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、シクロペンチルカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチル
カルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘ
キサジエニルアセチル等の脂肪族アシル基、ベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トルオイル、ナ
フトイル等の芳香族アシル基、２−チエニルアセ
チル基、シアノアセチル、アセトアセチル、４−
クロル−３−オキソブチリル、４−ブロモ−３−
オキソブチリル、クロルアセチル、ブロモアセチ
ル、４−メチルチオ−３−オキソブチリル、４−
カルバモイルメチルチオ−３−オキソブチリル、
α−フエノキシプロピオニル、α−フエノキシブ
チリル、テトラゾリルチオアセチル、テトラゾリ
ルアセチル、ｐ−ニトロフエニルアセチル、トリ
フロロメチルチオアセチル、トリフロロメチルス
ルフイニルアセチル、トリフロロメチルスルホニ
ルアセチル、シアノメチルチオアセチル、チアジ
アゾリルチオアセチル、ｐ−ニトロフエニルアセ
チル、（２−ピリジルオキシ）アセチル、（２−オ
キソ−４−チアゾリン−４−イル）アセチル、
（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）アセ
チル、（２−チオキシ−４−チアゾリン−４−イ
ル）アセチル、４−ピリジルチオアセチル、（３
−シドノン）アセチル、１−ピラゾリルアセチ
ル、２−フリルアセチル、（２−オキソ−３−メ
チルピリダジニル）チオアセチル、（２−アミノ
メチルフエニル）アセチル、（２−アミノメチル
シクロヘキセニル）アセチル等のモノ置換脂肪族
アシル基、α−カルボキシフエニルアセチル、マ
ンデリル、α−スルホフエニルアセチル、α−ス
ルホ（ｐ−アミノフエニル）アセチル、フエニル
グリシル、（４−ヒドロキシフエニル）グリシ
ル、（４−メチルチオフエニル）グリシル、（４−
メトキシフエニル）グリシル、（４−メタンスル
フイニルフエニル）グリシル、（３−メタンスル
ホンアミドフエニル）グリシル、１−シクロヘキ
セニルグリシル、チエニルグリシル、フリルグリ
シル、シクロヘキサジエニルグリシル、（３・４
−ジハイドロキシフエニル）グリシル等の置換脂
肪族アシル基、５−メチル−３−フエニル−４−
イソキサゾリルカルボニル、３−（２・６−ジク
ロロフエニル）−５−メチル−４−イソキサゾリ
ルカルボニル等が例示されるが特にこれらに限定
されるものではない。また、これ等のアシル基中
のアシノ基または（および）カルボキシル基等の
官能基は、適宜に保護されているものも含まれ
る。たとえば、アミノ基の保護基としては、フタ
ロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイル、ｐ−tert−ブチルベンゾ
イル、ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、フ
エニルアセチル、ベンゼンスルホニル、フエノキ
シアセチル、トルエンスルホニル、クロロベンゾ
イル等の芳香族アシル基、アセチル、バレリル、
カプリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、ピバ
ロイル、カンフア−スルホニル、メタンスルホニ
ル、クロロアセチル等の脂肪族アシル基、tert−
ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ
ボルニルオキシカルボニル、フエニルオキシカル
ボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、β−メチルスルホニルエト
キシカルボニル等のエステル化されたカルボキシ
ル基、メチルカルバモイル、フエニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイル等のカルバモイル基も
しくは同様なチオカルバモイル基、２−メトキシ
カルボニル−１−メチルビニル基等が用いられ
る。また、前記R3で示されるアシル基中のカル
ボキシル基およびセフエム環の４位カルボキシル
基の保護基として、たとえばメチル、エチル、第
三級ブチル、第三級アミル、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒド
リール、１−インダニル、フエナシル、フエニ
ル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、エト
キシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、β−メチルス
ルホニルエチル、メチルチオメチル、トリチル、
β・β・β−トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、ジメチルシリル等のシリル基などが用いられ
る。また、これらのカルボキシル基はリチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム等のアルカ
リ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属、たと
えばジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、トリブチルアミン等の種々のアミ
ン類との無機、有機塩となつていても用いること
ができる。 有機酸残基であるＺとしては、たとえばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル基、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイル、クロロアセチル等のアシル基、ベン
ゼンスルホニル、トシル、メシル等のスルホニル
誘導体、カルバモイル基、ジエチルホスホロ、ジ
メチルホスホロ、ジエチルホスフイノ、ジメチル
ホスフイノ等のリン誘導体を示す。 したがつて化合物［］の具体例としては、た
とえばＮ−カルボエトキシフタールイミド、Ｎ−
カルボメトキシフタールイミド、Ｎ−トシルフタ
ールイミド、Ｎ−メチルスルホニルフタールイミ
ド、Ｎ−ベンゼンスルホニルフタールイミド、Ｎ
−アセチルフタールイミド、Ｎ−プロピオニルフ
タールイミド、Ｎ−クロロアセチルフタールイミ
ド、Ｎ−カルボエトキシサツカリン、Ｎ−アセチ
ルサツカリン、Ｎ−ベンゾイルサツカリン、Ｎ−
カルボエトキシグルタールイミド、Ｎ−（ジエチ
ルホスフイノ）フタールイミド等があげられる。 化合物［］と化合物［］の反応は、一般に
適当な不活性溶媒の存在下で行なうのが便宜であ
る。繁用される溶媒は、たとえばジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ジオキサン、エーテルまたはこれらの混合物
等である。この反応は等モル的であり、［］に
対して［］等モル量用いることで充分である
が、反応時間の短縮、［］の分解等を考慮して
［］を過剰に用いてもよい。反応は一般に室温
から氷冷下（たとえば−10℃〜40℃）好ましくは
０〜30℃で行なうことができ、通常、短時間で進
行するが、反応温度にいくらか依存するのと、反
応を完全に完了するために通常、0.5〜15時間反
応を行う。又、必要とあらばトリエチルアミン等
のアミンを反応系中に添加してもよいし、又、原
料物質［］として、アルカリ金属塩を使用した
場合、トリエチルアミンの塩酸塩等を等モル加
え、塩交換してから反応させることもできる。な
お、原料物質［］が保護されていないアミノ基
を有する場合には、本反応条件にて３位のハイド
ロキシ基のアシル化と同時に、アシル化される。
したがつて、アシル基中のアミノ基の保護基とし
ては前に述べたもの以外にも［］と反応して生
成するものも含まれる。 かくして得られた化合物［］は、それ自体抗
菌性を有するだけでなく、要すればそれ自体もし
くは常法により脱アシル化したのち必要なアシル
基を導入後、求核性化合物と容易に反応して、一
般式 ［式中、R4はアシル基を、R2は求核性化合物の残
基を示す］で表わされる化合物に導びくことがで
きる。この反応に用いられる求核性化合物として
は、セフアロスポリンの３−アセトキシ基と置換
する化合物は全て用いることができ、しかも３−
アセトキシ基に比しはるかに速く反応は進行する
ばかりでなく、活性の弱い３−アセトキシ体では
低収率でしか反応しない置換基も入れることがで
きる。求核性化合物と化合物［］との置換反応
は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては水が繁
用されるが反応に関与しない親水性溶媒、たとえ
ばアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、ジメチルスルホキサイド等の水との混合溶
媒あるいは非水系でもおこなうことができる。化
合物［］は、遊離であつてもよいが、たとえば
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、ト
リエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機ア
ミン塩として反応に供するのが適当である。求核
性化合物も遊離またはアルカリ金属塩、有機アミ
ン塩等として反応に供せられる。反応に使用され
る求核性化合物の量は、化合物［］に対し、１
当量以上が適当である。反応は求核性化合物及び
化合物［］の種類によつて異なるが、水系溶媒
の場合一般的に弱酸性ないし弱アルカリ性で行う
のが望ましい。反応温度は化合物［］の性質に
大きく依存するため特に限定されないが、10℃〜
70℃が好ましい。 この様に低温でかつ非水系溶媒でも求核置換反
応が可能であることは、化合物［］の分解を防
ぐばかりでなく、水系溶媒では合成不可能なもの
も合成することができる。また反応液中に、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム等の
塩化物、臭化物、沃化物、チオシアン化物、硝酸
塩等の無機塩を添加して反応を行つてもよい。か
くして得られたセフアロスポリン化合物［］
は、それ自体抗菌性物質として用いられるものが
あるばかりでなく、より強力な抗菌性物質を製造
するための原料化合物としても有用である。 実施例 １ (1) デアセチルセフアロスポリンＣナトリウム１
水塩（純度90％、20ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（80ml）に懸濁し、氷冷下に濃塩酸
（８ml）を加え15分間かきまぜた。この反応液
にＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（80ml）、Ｎ
−カルボエトキシフタールイミド（40ｇ）およ
びトリエチルアミン（40ml）を順次加え、３時
間室温でかきまぜた。この反応液を氷冷下かき
まぜながら0.42％塩酸（2.0）中に注ぎ、つ
いで食塩（380ｇ）を加えて30分間かきまぜ
た。生じた沈殿をろ取し、飽和食塩水で洗い、
五酸化リン上で減圧乾燥した。本品を酢酸エチ
ル（1.2）に懸濁し、室温で30分かきまぜ、
不溶部をろ去し、かきまぜながらトルエン
（500ml）をゆつくり加え、減圧濃縮（500mlま
で）した。析出物をろ取し、トルエンで洗い、
減圧乾燥し、７β−（Ｄ−５−フタルイミド−
５−カルボキシバレルアミド）−３−｛２−（カ
ルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオキ
シ｝メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（31ｇ）を得た。 IR（KBr錠、cm-1）：1771、1715 NMR（d6−DMSO）：δ1.17（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、OCH2 CH3 ）、1.2〜2.4（6H、ｍ、−
（CH2）3−）、3.56（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２
−CH2）、4.05（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−OCH
2CH3）、4.74（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、 【式】 ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.08
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.65
（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、8.36〜
8.94（8H、ｍ、 【式】 ）、9.80（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、７−CONH
−）、11.08（1H、−CONH−CO−） (2) ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボ
キシバレルアミド）−３−｛２−（カルボエトキ
シカルバモイル）ベンゾイルオキシ｝メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（16.5ｇ）を冷
水（100ml）に懸濁し、５−メルカプト−１−
メチル−1H−テトラゾール（4.2ｇ）を加え、
氷冷下かきまぜながら重炭酸ナトリウム（6.0
ｇ）を少しづつ加え澄明な溶液を得た。この溶
液にさらに少量の重炭酸ナトリウムを加え、PH
を5.0に調節し、食塩（30ｇ）を加え、60℃で
1.5時間加熱した。この反応液に水（100ml）を
加え、かきまぜながら希塩酸を加えPHを1.5に
調節し、生ずる沈殿をろ取し、飽和食塩水で洗
浄し、五酸化リン上で減圧乾燥し、７β（Ｄ−
５−フタルイミド−５−カルボキシバレルアミ
ド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（13.0ｇ）を得た。 IR（KBr）cm-1 3325、1780、1730、1715、
1650、1545 NMR（d6−DMSO）：δ1.40〜1.76（2H、
ｍ）、2.0〜2.4（4H、ｍ）、3.64（2H、
ABq、Ｊ＝19Hz）、3.93（3H、ｓ）、4.30
（2H、ABq、Ｊ＝15Hz）、4.73（1H、ｔ、Ｊ
＝８Hz）、5.01（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.62
（1H、dd、Ｊ＝５＆９Hz）、7.85（4H、ｓ）、
8.80（ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ２ ７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩（3.8ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド（40ml）に溶解し、Ｎ−カルボエトキシサ
ツカリン（4.0ｇ）、トリエチルアミン（２ml）を
加えて室温で４時間かきまぜた。反応液を水
（100ml）にあけて酢酸エチル（40ml）で洗つた。
水層を希リン酸でPH2.0とし、酢酸エチル（60
ml）で抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで脱水後、濃縮してエーテルを加えると、７
β−（２−チエニルアセトアミド）−３−｛２−（カ
ルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキ
シ｝メチル−３−セフエム−４−カルボン酸がエ
ーテル１分子を取りこんで結晶化した。収量3.8
ｇ。 IR（KBr、cm-1）：1790、1748、1698、1652 NMR（d6−DMSO）：δ1.0〜1.2（9H、ｍ、−
COOCH2 CH3 ＆（CH3 CH2）2O）、3.35（4H、
ｑ、（CH3 CH2 ）2O）、3.63（2H、broad、２−
CH2）、3.75（2H、ｓ、−CH2 CONH−）、4.01
（2H、ｑ、−COOCH2 CH3）、5.07（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz、６−Ｈ）、5.13（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz、３−CH2）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５＆８
Hz、７−Ｈ）、6.89＆7.28（3H、 【式】 ）、7.6〜8.1（4H、ｍ、 【式】 ）、9.07（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 実施例 ３ 実施例２において７β−（２−チエニルアセタ
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム塩の代りに７β−フエ
ニルアセタミド−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（3.7ｇ）
を用いて同様に反応をおこない７β−フエニルア
セタミド−３−｛２−（カルボエトキシスルフアモ
イル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸の１分子エーテル付加体を結晶
として得た。収量4.0ｇ。 IR（KBr、cm-1）：1794、1750、1701、1650 NMR（d6−DMSO）：δ1.0〜1.2（9H、ｍ、−
COOCH2 CH3 ＆（CH3 CH2）2O）、3.35（4H、
ｑ、（CH3 CH2 2O）、3.52（2H−CH2 Ｏ−）、
3.62（2H、ブロード、２−CH2）、4.01（2H、
ｑ、−COOCH2 CH3）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、６−Ｈ）、5.17（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３
−CH2）、5.69（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−
Ｈ）、7.22（5H、 【式】 ）、7.6〜8.1（4H、ｍ、 【式】 ）、9.05（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 分析値：C30H35N3O11S2 理論値（％）：
Ｃ：53.17、Ｈ：5.21、Ｎ：6.20、Ｓ：9.46 測定値（％）：
Ｃ：53.20、Ｈ：5.34、Ｎ：6.23、Ｓ：9.65 実施例 ４ ７β−フエニルアセタミド−３−｛２−（カルボ
エトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキシ｝メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（3.0ｇ）、
５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾー
ル（1.0ｇ）を水（50ml）に懸濁し、重炭酸ナト
リウムを加えてPHを5.5として溶解し60℃で５分
間加温した。希リン酸を加えてPHを2.0とし酢酸
エチル（100ml）で抽出し、飽和食塩水で洗い、
脱水後濃縮し、エーテルを加えて析出物をろ取
し、７β−フエニルアセタミド−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（1.8ｇ）を得
た。 IR（KBr、cm-1）：3270、1785、1733、1662、
1628、1542 NMR（d6−DMSO）：δ3.55（2H、ｓ、φCH2
−）、3.60（2H、ブロード、２−CH2）、3.92
（3H、ｓ、−Ｎ−CH3）、4.26（2H、ブロード、
３−CH2−）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.60（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−
Ｈ）、7.23（5H、ｓ）、8.98（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、−CONH） 実施例 ５ ７β−（２−チエニルアセタミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム塩（3.8ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（40ml）に溶解し、Ｎ−トシルフタルイミド
（4.0ｇ）を加えさらにトリエチルアミン（2.0
ml）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液を水
（100ml）にあけ、酢酸エチルで洗い、水層を希リ
ン酸でPH2.0とし酢酸エチルで抽出し、脱水後、
２−エチルヘキサン酸ナトリウムのイソプロパノ
ール溶液を加えると、７β−（２−チエニルアセ
タミド）−３−｛２−（トシルカルバモイル）ベン
ゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩（4.0ｇ）が得られた。 IR（KBr、cm-1）：1769、1695、1620 NMR（d6−DMSO）：δ2.27（3H、ｓ、 【式】 ）、3.48（2H、ブロード、２−CH2）、3.74
（2H、ｓ、CH2 CONH）、4.97（1H、ｄ、６−
Ｈ）、5.00（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、
5.58（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、6.8
〜7.9（11H、ｍ）、9.02（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
７−CONＨ） 実施例 ６ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（1.3
ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）に
溶解しＮ−カルボエトキシサツカリン（0.8ｇ）
およびトリエチルアミン（0.4ml）を加えて室温
で４時間かきまぜた。水（50ml）にあけて酢酸エ
チルで洗い、水層を希リン酸でPH2.0として酢酸
エチルで抽出し脱水後濃縮し、エーテルを加える
と７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−｛２−（カルボエトキシス
ルフアモイル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸（1.4ｇ）が粉末とし
て得られた。 NMR（d6−DMSO）：δ1.10（3H、ｔ、CH2
CH3 ）、1.3〜2.4（6H、ｍ、−CH2）3−）、3.60
（2H、ブロード、２−CH2）、4.01（2H、ｑ、
CH2 CH3 ）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、 【式】 ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.15
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.65
（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、7.4〜8.1
（8H、ｍ）、8.75（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH
−） 実施例 ７ ７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム塩（2.6
ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（16ml）、
水（４ml）の混液に溶解し、Ｎ−トシルフタルイ
ミド（2.3ｇ）およびトリエチルアミン（0.7ｇ）
を加えて室温で２時間かきまぜた。反応液を水に
あけて酢酸エチルで洗い、次いで希リン酸でPHを
2.0として酢酸エチルで抽出し、脱水後溶媒を留
去し、得られた残渣をエーテルで洗浄して粉末化
し、７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボ
キシバレルアミド）−３−｛２−（トシルカルバモ
イル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（3.5ｇ）を得た。 IR（KBr、cm-1）：1780、1725 NMR（d6−DMSO）：δ1.5〜2.5（6H、ｍ、−
（CH2）3−）、2.34（3H、ｓ、−CH3）、3.48
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２−CH2）、4.36
（1H、ブロード、 【式】 ）、4.93（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、
5.01（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.64
（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、7.2〜8.0
（13Hz、ｍ）、8.51（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−
CONH−）、8.79（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−
CONH−） 実施例 ８ ７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−｛２−（トシルカルバモイ
ル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（1.6ｇ）を水（20ml）に炭酸水
素ナトリウムを加えて溶かし、ついで５−メルカ
プト−１−メチル−1H−テトラゾール（0.3ｇ）
を加え、さらに炭酸水素ナトリウムを加えてPHを
5.2に調製後60℃で50分加温し、冷後、飽和食塩
水（40ml）を加え、希塩酸でPHを1.5とし析出し
た固形物をろ取、飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン（２：１）（40ml）、（10
ml）にとかし分液し有機層を乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をエーテルで洗つて粉末化し、７β−
（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキシバレル
アミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（1.1ｇ）を得た。 IR（KBr、cm-1）：3340、1783、1730、1645、
1535 NMR（d6−DMSO）：δ1.50〜2.0（4H、ｍ）、
2.05〜2.45（2H、ｍ）、3.70（2H、ブロード）、
3.98（3H、ｓ）、4.15〜4.56（3H、ｍ）、5.10
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.66（1H、dd、Ｊ＝５
＆９Hz）、7.32〜7.97（5H、ｍ）、8.43（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.78（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ９ ７β−フエニルアセタミド−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸トリエチル
アミン塩（4.5ｇ）をジクロルメタン（100ml）に
溶解し、トリエチルアミン（1.4ml）、Ｎ−カルボ
エトキシサツカリン（3.0ｇ）を加えて一晩室温
で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水と酢
酸エチルを加えて撹拌し、分液して水層をとり、
リン酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、脱水後
溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えると結晶
（6.0ｇ）が得られた。本品は実施例３で得た物と
IRスペクトルが一致した。 実施例 10 ７β−［Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミ
ド）−５−カルボキシバレルアミド］−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジナ
トリウム塩（5.2ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド（40ml）に溶解し、Ｎ−カルボエトキシサ
ツカリン（3.2ｇ）およびトリエチルアミン（1.6
ml）を氷冷下加え室温で２時間撹拌した。反応液
を氷水にあげ、酢酸エチルで２回洗つた。次いで
水層をリン酸でPH2.0とし、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水で２回洗つた。無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮後エーテルを加えて氷冷し、析
出した粉末をろ取し、７β−［Ｄ−５−（ｐ−ｔ−
ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレルア
ミド］−３−［２−（カルボエトキシスルフアモイ
ル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（5.3ｇ）を得た。 NMR（d6−DMSO）：δ1.09（3H、ｔ、−CH2
CH3 ）、1.5〜2.5（6H、ｍ）、3.61（2H、ブロー
ド、２−CH2）、3.99（2H、ｑ、−CH2 CH3）、
4.35（1H、ブロード、−CH−）、4.99＆5.32
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.66（1H、
dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、7.3〜8.1（8H、
ｍ）、8.42（1H、ｄ、−CONH−）、8.78（1H、
ｄ、−CONH−） 実施例 11 ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−｛２−（カルボエトキシカ
ルバモイル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（14.5ｇ）をジクロルメ
タン（120ml）に懸濁し、10℃以下にてトリエチ
ルアミン（120ml）を加えて溶かし、次にＮ・Ｎ
−ジメチルアニリン（20ml）、ジメチルジクロル
シラン（8.9ml）を加え20〜25℃にて30分間撹拌
した。次に−30℃に冷して五塩化リン（9.85ｇ）
を加え、−25℃にて30分反応後、−20℃以下にてメ
タノール（50ml）を滴下し、−1.5〜−10℃にて20
分間反応した後、氷水（100ml）を加えた後、５
分間激しく撹拌した。次に反応液を分液し、水層
を取り、この水溶液をジクロルメタンにて洗浄
後、40％炭酸カリ水溶液にてPH3.5とし、析出物
をろ取し、水、50％水−メタノール、アセトンに
て洗浄後乾燥すると、７β−アミノ−３−｛２−
（カルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオキ
シ｝メチル−３−セフエム−４−カルボン酸が得
られた。 IR（KBr）：cm-11780、1723 NMR（D2O＋NaOD）：δ1.30（3H、ｔ、CH2
CH3 ）、3.54（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２−
CH2）、4.25（2H、ｑ、CH2 CH3）、7.4〜8.2
（4H、ｍ、 【式】 ） 実施例 12 (1) ジメチルホルムアミド（20ml）に７β−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム塩（3.20ｇ）を溶解し、Ｎ−カルボエト
キシサツカリン（3.20ｇ）およびトリエチルア
ミン（2.0ml）を加え室温で１時間撹拌し、さ
らにトリエチルアミン（2.0ml）を加えて１時
間撹拌した。反応液をトルエン（１）にあ
け、析出物をろ取し、トルエンで洗い、乾燥し
た。このようにして得た粉末を水（30ml）に溶
解し、酢酸エチル（200ml）を加え、希リン酸
でPHを4.0にした。分液後、酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。濃縮液（30ml）にエーテル（200ml）を撹
拌しながら加え、析出物をろ去した。ろ液を濃
縮し、濃縮液（30ml）に四塩化炭素（100ml）
を加えた。析出物をろ取し、四塩化炭素で洗
い、五酸化リンで乾燥すると、７β−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−３−［２−（Ｎ−カ
ルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキ
シ］メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（2.50ｇ）が得られた。 IR（KBr）：cm-1 3400〜3250、1760、1733 NMR（d6−DMSO）：δ1.12（3H（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz、−CH2CH3）、1.42（9H、ｓ、−Ｃ
（CH3）3）、3.62（2H、broad、２−CH2）、
4.03（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ 2CH3）、
5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.18
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.48
（1H、ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、7.57〜
8.11（4H、ｍ、arom−Ｈ） (2) ７β−（ｔ−ブトキシジカルボニル）アミノ
−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイ
ル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（2.2ｇ）を氷冷したトリフ
ルオル酢酸（20ml）に溶解し、20分間撹拌し
た。ついでトリフルオル酢酸を減圧下留去し、
飴状残留物を得た。エーデル（50ml）を加え生
ずる固型物をほぐしてろ取し、エーテルで洗
い、さらに五酸化リン上で乾燥すると７β−ア
ミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシスルフア
モイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（1.55ｇ）が得られた。 IR（KBr）：cm-1 3230、1771、1730 NMR（d6−DMSO）：δ1.11（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、−CH2CＨ ３）、3.66（2H、broad、２
−CH2）、4.00（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ
2CH3）、4.94（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、３−
CH3）、5.02（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、
5.26（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、7.55〜
8.13（4H、ｍ、arom−Ｈ） (3) ジクロルメタン（１ml）にジケテン（0.1
ml）を溶解し、−50〜−40℃に冷却し、この液
に1.0Mの臭素のジクロルメタン溶液（1.40
ml）を５分間で加え、さらに20分間撹拌した。
別に７β−アミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエト
キシスルフアモイル）ベンゾイルオキシ］メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（475mg）
をジクロルメタン（３ml）に懸濁し、−40℃に
冷してジクロルメタン（３ml）に溶解したトリ
エチルアミン（0.42ml）を加えた。この溶液を
上記の反応液に−40〜−30℃で加え、10分間撹
拌後、さらに氷冷下30分間撹拌した。ついでジ
クロルメタンを減圧下留去し、残渣に10％リン
酸（５ml）、水（10ml）、テトラヒドロフラン
（２ml）および酢酸エチル（10ml）を加えはげ
しく撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗い乾燥
し、溶媒を留去してエーテル（20ml）を加える
と、７β−（４−ブロモ−３−オキソブチルア
ミド）−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシスルフ
アモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（0.5ｇ）が得られ
た。 NMR（d6−DMSO）：δ1.1（3H、ｔ−、−
CH2CＨ ３）、3.63（4H、broad、−CH2CO.2
−CH2）、4.02（2H、ｑ、−ＣＨ 2CH3）、4.39
（2H、ｓ、BrCH2−）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、６−Ｈ）、5.17（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz、３−CH2）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５＆８
Hz、７−Ｈ）、7.6〜8.1（4H、ｍ、 【式】 ）、9.06（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） (4) アセトン（１ml）に７β−（４−ブロモ−３
−オキソブチルアミド）−３−［２−（Ｎ−カル
ボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキ
シ］メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（319mg）を溶解し、氷冷下水（１ml）とチオ尿
素（42mg）を加えた。ついで炭酸水素ナトリウ
ム（42mg）および水（１ml）を加え、この混液
を室温で５時間反応した。氷冷し、析出した結
晶をろ取し、水およびエーテルで洗うと７β−
（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）ア
セタミド−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシスル
フアモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸が得られた。 NMR（d6−DMSO）：δ1.10（3H、ｔ、CH2C
Ｈ ３）、3.38（2H、ｓ、−ＣＨ 2CONH）、3.58
（2H、broad、２−CH2）、4.10（2H、ｑ、Ｃ
Ｈ 2CH3）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.17（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH2）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−
Ｈ）、6.23（1H、ｓ、thiazolin−Ｈ） 実施例 13 ７β−アミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシ
カルバモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸（450mg）をＮ・Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ml）に懸濁し、ついで
Ｏ−カルボキシマンデル酸無水物（267mg）を加
えた。反応液を２時間撹拌し、水（20ml）と酢酸
エチル（20ml）の混液にあけた。分液後、酢酸エ
チル層を水洗し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出し、この水溶液をセフアデツクスLH−
20カラムクロマトグラフイーで精製した。主生成
物のフラクシヨンを集め、凍結乾燥し、７β−マ
ンデルアミド−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシカ
ルバモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム（180mg）を
得た。 IR（KBr）：cm-1 1770、1505 NMR（d6−DMSO）：δ1.17（3H、ｔ、−CH2C
Ｈ ３）、3.47（2H、２−CH2）、4.08（2H、
ｑ、−ＣＨ 2CH3）、4.9〜5.4（4H、ｍ）、5.59
（1H、dd、７−Ｈ）、7.2〜8.0（9H、ｍ） 実施例 14 ７β−アミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシ
スルフアモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（970mg）をジクロ
ルメタン（20ml）に懸濁し、氷冷下、トリエチル
アミン（0.84ml）とＤ（−）−α−スルホフエニ
ルアセチルクロライド（560mg）を加えた。30分
撹拌後、トリエチルアミン（0.2ml）を加え、さ
らに30分撹拌した。溶媒を留去し、残渣にエーテ
ルを加えた。得られた粉末をろ取し、エーテルで
洗い、五酸化リン上で乾燥した。この粉末を水
（８ml）に溶解し、氷冷下1N−塩酸を加えてPH
1.0とし、飽和食塩水（12ml）を加えた。折出物
をほぐしてろ取し、飽和食塩水で洗い乾燥した。
このようにして得た粉末をテトラヒドロフラン
（40ml）に溶解し、不溶物を除いた。ろ液を濃縮
し、エーテル（40ml）を加えてほぐし、析出物を
ろ取した。五酸化リン上で乾燥し、７β−（Ｄ−
α−スルホフエニルアセタミド）−３−［２−（Ｎ
−カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオ
キシ］メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（822mg）を得た。 IR（KBr）cm-1 1780（sh）、1745、1680 NMR（d6−DMSO）：δ1.11（3H、ｔ、Ｊ＝８
Hz、−CH3）、3.60（2H、broad、２−CH2）、
4.03（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、−ＣＨ 2CH3）、5.07
（1H、ｓ、 【式】 ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、5.18
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.78
（1H、ｑ、Ｊ＝4.5）＆８Hz、７−Ｈ）、7.6〜
8.15（9H、ｍ、arom−Ｈ） 実施例 15 ７β−アミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシ
ジスルフアモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（457mg）をジク
ロルメタン（５ml）とＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１ml）の混液に懸濁し、テトラヒドロフラ
ン（２ml）に溶解した（1H−テトラゾール−１
−イル）アセチルクロライド（161mg）を20分間
で加えた。さらに２時間撹拌後、減圧で溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチル（50ml）と水（20ml）を
加えて撹拌した。分液して酢酸エチル層をとり、
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮液
（５ml）にエーテル（50ml）を加え、析出物をろ
取し、五酸化リン上で乾燥すると７β−（1H−テ
トラゾール−１−イル）アセタミド−３−［２−
（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイ
ルオキシ］メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（216mg）が得られた。 IR（KBr）cm-1 1782、1745 NMR（d6−DMSO）：δ1.13（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH2CＨ ３）、3.70（2H、broad、２−
CH2）、4.05（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ
2CH3）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、
5.22（2H、ABq、Ｊ＝13.5Hz、３−CH2）、
5.40（2H、ｓ、−Ｎ−CH3）、5.78（1H、ｑ、
Ｊ＝4.5＆８Hz、７−Ｈ）、7.64〜8.14（4H、
ｍ、arom−Ｈ）、9.35（1H、ｓ、tetrazole−
Ｈ）、9.49（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、７−CONH
−）
ルまたはスルホニル基を、Ｚは有機酸残基を示
す］で表わされる化合物に関するものである。 一般式 ［式中、R3は水素またはアシル基を示す］で表わ
される３−ヒドロキシメチル体は、一般には３−
アセトキシメチル基を有するセフアロスポリンの
３−アセチル基を酵素的に除去するとか、セフア
ロスポリンＣの培養における副生物より分離する
ことにより得られているにすぎなかつたが、最
近、７−（Ｄ−５−アミノ−カルボキシバレルア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（デアセチルセフアロスポリン
Ｃ、DCPC）が醗酵培養により高単位に生産する
ことが可能となり（ネイチユア ニユーバイオロ
ジ−246、154（1973）、特開昭49−491）、セフア
ロスポリンＣと並び、より抗菌性の高いセフアロ
スポリン化合物へ導く原料として注目されるよう
になつてきた。 しかしながら、これまでセフアロスポラデシン
酸のごとき３−ヒドロキシメチル体の３−ヒドロ
キシメチル基をアシル化することは容易なことで
はないとされてきた。例えばヘイニンゲン（E.
Van Heyningen；J.MEd.Chem.、８、22
（1965）、Advan.Drug.Res.4、28（1968））はセフ
アロスポラデシン酸のＯ−アシル化反応は大過剰
のアロイルクロライドの使用によつてのみ可能で
ある（収率32％〜57％）が、ケテン、脂肪族酸ク
ロライド、無水酢酸では、Ｏ−アシル化はされな
いかまたはラクトン環形成しか起こらないと報告
している。また、クロルヤ（J.Med.Chem.13、
1114（1970）はＯ−アシルオキシメチルセフアロ
スポリンを合成するためわざわざ３−ヒドロキシ
メチル−２−セフエム体をＯ−アシル化し、次い
で３−セフエム体へ異性化させるという方法を報
告しているし、米国特許3532694、ベルギー特許
719711特公昭50−33080には、ラクトン化を防ぐ
ためセフアロスポラデシン酸の４−カルボキシル
基をエステル等により保護した後にＯ−アシル化
する方法が報告されているし、特開昭47−42792
にはセフアロスポラデシン酸をアゾライドにより
Ｏ−アシル化する方法が開示されている。しかし
ながら、これらの方法は収率が低かつたり、操作
の手間がかかつたり、又、高価な試薬を使用する
等、工業的に有利な方法とは言えない。すなわ
ち、たとえばセフアロスポラデシン酸のエステル
化反応は、通常のエステル化手段では二重結合の
転位あるいはラクトン化が優先し達成できない。
わずかにジアゾ化合物たとえば、ジアゾメタン、
ジアゾエタン、ジフエニルジアゾメタン、フエニ
ルジアゾメタンのごときもので、メチル、エチ
ル、ジフエニルメチル、ベンジル等を導入するこ
とは可能であるが、３位アシル化後、β−ラクタ
ム環の開裂、二重結合の転位等を副反応を起こさ
ずに脱エステル化するのは困難である。 一方、セフアロスポリン化合物の３−アセトキ
シメチル基を求核試薬にて置換する反応は、反応
中に原料、中間体、生成物の分解も並行して起こ
るため、反応時間が長くかかることは収率低下を
もたらす（Ａ、B.Taylor、J.Chem.Soc.7020
（1965））ため、アセトキシ基よりも置換反応が容
易に起こりやすい誘導体が望まれてきた。 本発明者らは、上記のごとき問題点を克服すべ
く種々の検討を重ねた結果、アシル化剤として一
般式 ［式中、Ａはアルボニルまたはスルホニル基を、
Ｚは有機酸残基を示す］で表わされる化合物を使
用すれば高収率にて化合物［］に導くことがで
き、この化合物［］は極めて容易に求核性化合
物により置換反応が起こる事実を知り、本発明を
完成した。 本発明化合物［］の原料化合物［］は、一
般に醗酵生産によつて容易に得られるもの、ある
いはこれから化学的あるいは酵素的処理により容
易に導びかれるものが特に有利に用いられる。従
つて、R3として、水素あるいはフエニルアセチ
ル、フエノキシアセチル、５−アミノ−５−カル
ボキシバレリルおよびそのアミノ基またはカルボ
キシル基を保護したものが含まれるが、その他ペ
ニシリンおよびセフアロスポリン誘導体の６位ま
たは７位に置換する。例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、シクロペンチルカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチル
カルボニル、シクロペンチルアセチル、シクロヘ
キサジエニルアセチル等の脂肪族アシル基、ベン
ゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、トルオイル、ナ
フトイル等の芳香族アシル基、２−チエニルアセ
チル基、シアノアセチル、アセトアセチル、４−
クロル−３−オキソブチリル、４−ブロモ−３−
オキソブチリル、クロルアセチル、ブロモアセチ
ル、４−メチルチオ−３−オキソブチリル、４−
カルバモイルメチルチオ−３−オキソブチリル、
α−フエノキシプロピオニル、α−フエノキシブ
チリル、テトラゾリルチオアセチル、テトラゾリ
ルアセチル、ｐ−ニトロフエニルアセチル、トリ
フロロメチルチオアセチル、トリフロロメチルス
ルフイニルアセチル、トリフロロメチルスルホニ
ルアセチル、シアノメチルチオアセチル、チアジ
アゾリルチオアセチル、ｐ−ニトロフエニルアセ
チル、（２−ピリジルオキシ）アセチル、（２−オ
キソ−４−チアゾリン−４−イル）アセチル、
（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）アセ
チル、（２−チオキシ−４−チアゾリン−４−イ
ル）アセチル、４−ピリジルチオアセチル、（３
−シドノン）アセチル、１−ピラゾリルアセチ
ル、２−フリルアセチル、（２−オキソ−３−メ
チルピリダジニル）チオアセチル、（２−アミノ
メチルフエニル）アセチル、（２−アミノメチル
シクロヘキセニル）アセチル等のモノ置換脂肪族
アシル基、α−カルボキシフエニルアセチル、マ
ンデリル、α−スルホフエニルアセチル、α−ス
ルホ（ｐ−アミノフエニル）アセチル、フエニル
グリシル、（４−ヒドロキシフエニル）グリシ
ル、（４−メチルチオフエニル）グリシル、（４−
メトキシフエニル）グリシル、（４−メタンスル
フイニルフエニル）グリシル、（３−メタンスル
ホンアミドフエニル）グリシル、１−シクロヘキ
セニルグリシル、チエニルグリシル、フリルグリ
シル、シクロヘキサジエニルグリシル、（３・４
−ジハイドロキシフエニル）グリシル等の置換脂
肪族アシル基、５−メチル−３−フエニル−４−
イソキサゾリルカルボニル、３−（２・６−ジク
ロロフエニル）−５−メチル−４−イソキサゾリ
ルカルボニル等が例示されるが特にこれらに限定
されるものではない。また、これ等のアシル基中
のアシノ基または（および）カルボキシル基等の
官能基は、適宜に保護されているものも含まれ
る。たとえば、アミノ基の保護基としては、フタ
ロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイル、ｐ−tert−ブチルベンゾ
イル、ｐ−tert−ブチルベンゼンスルホニル、フ
エニルアセチル、ベンゼンスルホニル、フエノキ
シアセチル、トルエンスルホニル、クロロベンゾ
イル等の芳香族アシル基、アセチル、バレリル、
カプリル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、ピバ
ロイル、カンフア−スルホニル、メタンスルホニ
ル、クロロアセチル等の脂肪族アシル基、tert−
ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ
ボルニルオキシカルボニル、フエニルオキシカル
ボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、β−メチルスルホニルエト
キシカルボニル等のエステル化されたカルボキシ
ル基、メチルカルバモイル、フエニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイル等のカルバモイル基も
しくは同様なチオカルバモイル基、２−メトキシ
カルボニル−１−メチルビニル基等が用いられ
る。また、前記R3で示されるアシル基中のカル
ボキシル基およびセフエム環の４位カルボキシル
基の保護基として、たとえばメチル、エチル、第
三級ブチル、第三級アミル、ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンツヒド
リール、１−インダニル、フエナシル、フエニ
ル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、エト
キシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、β−メチルス
ルホニルエチル、メチルチオメチル、トリチル、
β・β・β−トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、ジメチルシリル等のシリル基などが用いられ
る。また、これらのカルボキシル基はリチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム等のアルカ
リ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属、たと
えばジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、トリブチルアミン等の種々のアミ
ン類との無機、有機塩となつていても用いること
ができる。 有機酸残基であるＺとしては、たとえばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル基、アセチル、プロピオニル、
ベンゾイル、クロロアセチル等のアシル基、ベン
ゼンスルホニル、トシル、メシル等のスルホニル
誘導体、カルバモイル基、ジエチルホスホロ、ジ
メチルホスホロ、ジエチルホスフイノ、ジメチル
ホスフイノ等のリン誘導体を示す。 したがつて化合物［］の具体例としては、た
とえばＮ−カルボエトキシフタールイミド、Ｎ−
カルボメトキシフタールイミド、Ｎ−トシルフタ
ールイミド、Ｎ−メチルスルホニルフタールイミ
ド、Ｎ−ベンゼンスルホニルフタールイミド、Ｎ
−アセチルフタールイミド、Ｎ−プロピオニルフ
タールイミド、Ｎ−クロロアセチルフタールイミ
ド、Ｎ−カルボエトキシサツカリン、Ｎ−アセチ
ルサツカリン、Ｎ−ベンゾイルサツカリン、Ｎ−
カルボエトキシグルタールイミド、Ｎ−（ジエチ
ルホスフイノ）フタールイミド等があげられる。 化合物［］と化合物［］の反応は、一般に
適当な不活性溶媒の存在下で行なうのが便宜であ
る。繁用される溶媒は、たとえばジクロルメタ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、酢酸エチ
ル、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミ
ド、ジオキサン、エーテルまたはこれらの混合物
等である。この反応は等モル的であり、［］に
対して［］等モル量用いることで充分である
が、反応時間の短縮、［］の分解等を考慮して
［］を過剰に用いてもよい。反応は一般に室温
から氷冷下（たとえば−10℃〜40℃）好ましくは
０〜30℃で行なうことができ、通常、短時間で進
行するが、反応温度にいくらか依存するのと、反
応を完全に完了するために通常、0.5〜15時間反
応を行う。又、必要とあらばトリエチルアミン等
のアミンを反応系中に添加してもよいし、又、原
料物質［］として、アルカリ金属塩を使用した
場合、トリエチルアミンの塩酸塩等を等モル加
え、塩交換してから反応させることもできる。な
お、原料物質［］が保護されていないアミノ基
を有する場合には、本反応条件にて３位のハイド
ロキシ基のアシル化と同時に、アシル化される。
したがつて、アシル基中のアミノ基の保護基とし
ては前に述べたもの以外にも［］と反応して生
成するものも含まれる。 かくして得られた化合物［］は、それ自体抗
菌性を有するだけでなく、要すればそれ自体もし
くは常法により脱アシル化したのち必要なアシル
基を導入後、求核性化合物と容易に反応して、一
般式 ［式中、R4はアシル基を、R2は求核性化合物の残
基を示す］で表わされる化合物に導びくことがで
きる。この反応に用いられる求核性化合物として
は、セフアロスポリンの３−アセトキシ基と置換
する化合物は全て用いることができ、しかも３−
アセトキシ基に比しはるかに速く反応は進行する
ばかりでなく、活性の弱い３−アセトキシ体では
低収率でしか反応しない置換基も入れることがで
きる。求核性化合物と化合物［］との置換反応
は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては水が繁
用されるが反応に関与しない親水性溶媒、たとえ
ばアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノ
ール、ジメチルスルホキサイド等の水との混合溶
媒あるいは非水系でもおこなうことができる。化
合物［］は、遊離であつてもよいが、たとえば
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、ト
リエチルアミン、トリメチルアミンなどの有機ア
ミン塩として反応に供するのが適当である。求核
性化合物も遊離またはアルカリ金属塩、有機アミ
ン塩等として反応に供せられる。反応に使用され
る求核性化合物の量は、化合物［］に対し、１
当量以上が適当である。反応は求核性化合物及び
化合物［］の種類によつて異なるが、水系溶媒
の場合一般的に弱酸性ないし弱アルカリ性で行う
のが望ましい。反応温度は化合物［］の性質に
大きく依存するため特に限定されないが、10℃〜
70℃が好ましい。 この様に低温でかつ非水系溶媒でも求核置換反
応が可能であることは、化合物［］の分解を防
ぐばかりでなく、水系溶媒では合成不可能なもの
も合成することができる。また反応液中に、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム等の
塩化物、臭化物、沃化物、チオシアン化物、硝酸
塩等の無機塩を添加して反応を行つてもよい。か
くして得られたセフアロスポリン化合物［］
は、それ自体抗菌性物質として用いられるものが
あるばかりでなく、より強力な抗菌性物質を製造
するための原料化合物としても有用である。 実施例 １ (1) デアセチルセフアロスポリンＣナトリウム１
水塩（純度90％、20ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（80ml）に懸濁し、氷冷下に濃塩酸
（８ml）を加え15分間かきまぜた。この反応液
にＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（80ml）、Ｎ
−カルボエトキシフタールイミド（40ｇ）およ
びトリエチルアミン（40ml）を順次加え、３時
間室温でかきまぜた。この反応液を氷冷下かき
まぜながら0.42％塩酸（2.0）中に注ぎ、つ
いで食塩（380ｇ）を加えて30分間かきまぜ
た。生じた沈殿をろ取し、飽和食塩水で洗い、
五酸化リン上で減圧乾燥した。本品を酢酸エチ
ル（1.2）に懸濁し、室温で30分かきまぜ、
不溶部をろ去し、かきまぜながらトルエン
（500ml）をゆつくり加え、減圧濃縮（500mlま
で）した。析出物をろ取し、トルエンで洗い、
減圧乾燥し、７β−（Ｄ−５−フタルイミド−
５−カルボキシバレルアミド）−３−｛２−（カ
ルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオキ
シ｝メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（31ｇ）を得た。 IR（KBr錠、cm-1）：1771、1715 NMR（d6−DMSO）：δ1.17（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、OCH2 CH3 ）、1.2〜2.4（6H、ｍ、−
（CH2）3−）、3.56（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２
−CH2）、4.05（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−OCH
2CH3）、4.74（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、 【式】 ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.08
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.65
（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、8.36〜
8.94（8H、ｍ、 【式】 ）、9.80（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、７−CONH
−）、11.08（1H、−CONH−CO−） (2) ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボ
キシバレルアミド）−３−｛２−（カルボエトキ
シカルバモイル）ベンゾイルオキシ｝メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（16.5ｇ）を冷
水（100ml）に懸濁し、５−メルカプト−１−
メチル−1H−テトラゾール（4.2ｇ）を加え、
氷冷下かきまぜながら重炭酸ナトリウム（6.0
ｇ）を少しづつ加え澄明な溶液を得た。この溶
液にさらに少量の重炭酸ナトリウムを加え、PH
を5.0に調節し、食塩（30ｇ）を加え、60℃で
1.5時間加熱した。この反応液に水（100ml）を
加え、かきまぜながら希塩酸を加えPHを1.5に
調節し、生ずる沈殿をろ取し、飽和食塩水で洗
浄し、五酸化リン上で減圧乾燥し、７β（Ｄ−
５−フタルイミド−５−カルボキシバレルアミ
ド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（13.0ｇ）を得た。 IR（KBr）cm-1 3325、1780、1730、1715、
1650、1545 NMR（d6−DMSO）：δ1.40〜1.76（2H、
ｍ）、2.0〜2.4（4H、ｍ）、3.64（2H、
ABq、Ｊ＝19Hz）、3.93（3H、ｓ）、4.30
（2H、ABq、Ｊ＝15Hz）、4.73（1H、ｔ、Ｊ
＝８Hz）、5.01（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.62
（1H、dd、Ｊ＝５＆９Hz）、7.85（4H、ｓ）、
8.80（ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ２ ７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩（3.8ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド（40ml）に溶解し、Ｎ−カルボエトキシサ
ツカリン（4.0ｇ）、トリエチルアミン（２ml）を
加えて室温で４時間かきまぜた。反応液を水
（100ml）にあけて酢酸エチル（40ml）で洗つた。
水層を希リン酸でPH2.0とし、酢酸エチル（60
ml）で抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウムで脱水後、濃縮してエーテルを加えると、７
β−（２−チエニルアセトアミド）−３−｛２−（カ
ルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキ
シ｝メチル−３−セフエム−４−カルボン酸がエ
ーテル１分子を取りこんで結晶化した。収量3.8
ｇ。 IR（KBr、cm-1）：1790、1748、1698、1652 NMR（d6−DMSO）：δ1.0〜1.2（9H、ｍ、−
COOCH2 CH3 ＆（CH3 CH2）2O）、3.35（4H、
ｑ、（CH3 CH2 ）2O）、3.63（2H、broad、２−
CH2）、3.75（2H、ｓ、−CH2 CONH−）、4.01
（2H、ｑ、−COOCH2 CH3）、5.07（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz、６−Ｈ）、5.13（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz、３−CH2）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５＆８
Hz、７−Ｈ）、6.89＆7.28（3H、 【式】 ）、7.6〜8.1（4H、ｍ、 【式】 ）、9.07（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 実施例 ３ 実施例２において７β−（２−チエニルアセタ
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム塩の代りに７β−フエ
ニルアセタミド−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（3.7ｇ）
を用いて同様に反応をおこない７β−フエニルア
セタミド−３−｛２−（カルボエトキシスルフアモ
イル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸の１分子エーテル付加体を結晶
として得た。収量4.0ｇ。 IR（KBr、cm-1）：1794、1750、1701、1650 NMR（d6−DMSO）：δ1.0〜1.2（9H、ｍ、−
COOCH2 CH3 ＆（CH3 CH2）2O）、3.35（4H、
ｑ、（CH3 CH2 2O）、3.52（2H−CH2 Ｏ−）、
3.62（2H、ブロード、２−CH2）、4.01（2H、
ｑ、−COOCH2 CH3）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、６−Ｈ）、5.17（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３
−CH2）、5.69（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−
Ｈ）、7.22（5H、 【式】 ）、7.6〜8.1（4H、ｍ、 【式】 ）、9.05（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 分析値：C30H35N3O11S2 理論値（％）：
Ｃ：53.17、Ｈ：5.21、Ｎ：6.20、Ｓ：9.46 測定値（％）：
Ｃ：53.20、Ｈ：5.34、Ｎ：6.23、Ｓ：9.65 実施例 ４ ７β−フエニルアセタミド−３−｛２−（カルボ
エトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキシ｝メ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（3.0ｇ）、
５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾー
ル（1.0ｇ）を水（50ml）に懸濁し、重炭酸ナト
リウムを加えてPHを5.5として溶解し60℃で５分
間加温した。希リン酸を加えてPHを2.0とし酢酸
エチル（100ml）で抽出し、飽和食塩水で洗い、
脱水後濃縮し、エーテルを加えて析出物をろ取
し、７β−フエニルアセタミド−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（1.8ｇ）を得
た。 IR（KBr、cm-1）：3270、1785、1733、1662、
1628、1542 NMR（d6−DMSO）：δ3.55（2H、ｓ、φCH2
−）、3.60（2H、ブロード、２−CH2）、3.92
（3H、ｓ、−Ｎ−CH3）、4.26（2H、ブロード、
３−CH2−）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.60（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−
Ｈ）、7.23（5H、ｓ）、8.98（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz、−CONH） 実施例 ５ ７β−（２−チエニルアセタミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム塩（3.8ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（40ml）に溶解し、Ｎ−トシルフタルイミド
（4.0ｇ）を加えさらにトリエチルアミン（2.0
ml）を加えて室温で４時間撹拌した。反応液を水
（100ml）にあけ、酢酸エチルで洗い、水層を希リ
ン酸でPH2.0とし酢酸エチルで抽出し、脱水後、
２−エチルヘキサン酸ナトリウムのイソプロパノ
ール溶液を加えると、７β−（２−チエニルアセ
タミド）−３−｛２−（トシルカルバモイル）ベン
ゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩（4.0ｇ）が得られた。 IR（KBr、cm-1）：1769、1695、1620 NMR（d6−DMSO）：δ2.27（3H、ｓ、 【式】 ）、3.48（2H、ブロード、２−CH2）、3.74
（2H、ｓ、CH2 CONH）、4.97（1H、ｄ、６−
Ｈ）、5.00（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、
5.58（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、6.8
〜7.9（11H、ｍ）、9.02（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
７−CONＨ） 実施例 ６ ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩（1.3
ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ml）に
溶解しＮ−カルボエトキシサツカリン（0.8ｇ）
およびトリエチルアミン（0.4ml）を加えて室温
で４時間かきまぜた。水（50ml）にあけて酢酸エ
チルで洗い、水層を希リン酸でPH2.0として酢酸
エチルで抽出し脱水後濃縮し、エーテルを加える
と７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−｛２−（カルボエトキシス
ルフアモイル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸（1.4ｇ）が粉末とし
て得られた。 NMR（d6−DMSO）：δ1.10（3H、ｔ、CH2
CH3 ）、1.3〜2.4（6H、ｍ、−CH2）3−）、3.60
（2H、ブロード、２−CH2）、4.01（2H、ｑ、
CH2 CH3 ）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、 【式】 ）、5.03（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.15
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.65
（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、7.4〜8.1
（8H、ｍ）、8.75（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH
−） 実施例 ７ ７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム塩（2.6
ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（16ml）、
水（４ml）の混液に溶解し、Ｎ−トシルフタルイ
ミド（2.3ｇ）およびトリエチルアミン（0.7ｇ）
を加えて室温で２時間かきまぜた。反応液を水に
あけて酢酸エチルで洗い、次いで希リン酸でPHを
2.0として酢酸エチルで抽出し、脱水後溶媒を留
去し、得られた残渣をエーテルで洗浄して粉末化
し、７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボ
キシバレルアミド）−３−｛２−（トシルカルバモ
イル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（3.5ｇ）を得た。 IR（KBr、cm-1）：1780、1725 NMR（d6−DMSO）：δ1.5〜2.5（6H、ｍ、−
（CH2）3−）、2.34（3H、ｓ、−CH3）、3.48
（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２−CH2）、4.36
（1H、ブロード、 【式】 ）、4.93（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、
5.01（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.64
（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、7.2〜8.0
（13Hz、ｍ）、8.51（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−
CONH−）、8.79（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−
CONH−） 実施例 ８ ７β−（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−｛２−（トシルカルバモイ
ル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（1.6ｇ）を水（20ml）に炭酸水
素ナトリウムを加えて溶かし、ついで５−メルカ
プト−１−メチル−1H−テトラゾール（0.3ｇ）
を加え、さらに炭酸水素ナトリウムを加えてPHを
5.2に調製後60℃で50分加温し、冷後、飽和食塩
水（40ml）を加え、希塩酸でPHを1.5とし析出し
た固形物をろ取、飽和食塩水で洗浄後、酢酸エチ
ル−テトラヒドロフラン（２：１）（40ml）、（10
ml）にとかし分液し有機層を乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をエーテルで洗つて粉末化し、７β−
（Ｄ−５−ベンズアミド−５−カルボキシバレル
アミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（1.1ｇ）を得た。 IR（KBr、cm-1）：3340、1783、1730、1645、
1535 NMR（d6−DMSO）：δ1.50〜2.0（4H、ｍ）、
2.05〜2.45（2H、ｍ）、3.70（2H、ブロード）、
3.98（3H、ｓ）、4.15〜4.56（3H、ｍ）、5.10
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.66（1H、dd、Ｊ＝５
＆９Hz）、7.32〜7.97（5H、ｍ）、8.43（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.78（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ９ ７β−フエニルアセタミド−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸トリエチル
アミン塩（4.5ｇ）をジクロルメタン（100ml）に
溶解し、トリエチルアミン（1.4ml）、Ｎ−カルボ
エトキシサツカリン（3.0ｇ）を加えて一晩室温
で撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣に水と酢
酸エチルを加えて撹拌し、分液して水層をとり、
リン酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、脱水後
溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えると結晶
（6.0ｇ）が得られた。本品は実施例３で得た物と
IRスペクトルが一致した。 実施例 10 ７β−［Ｄ−５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミ
ド）−５−カルボキシバレルアミド］−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジナ
トリウム塩（5.2ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド（40ml）に溶解し、Ｎ−カルボエトキシサ
ツカリン（3.2ｇ）およびトリエチルアミン（1.6
ml）を氷冷下加え室温で２時間撹拌した。反応液
を氷水にあげ、酢酸エチルで２回洗つた。次いで
水層をリン酸でPH2.0とし、酢酸エチルで抽出
し、有機層を水で２回洗つた。無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮後エーテルを加えて氷冷し、析
出した粉末をろ取し、７β−［Ｄ−５−（ｐ−ｔ−
ブチルベンズアミド）−５−カルボキシバレルア
ミド］−３−［２−（カルボエトキシスルフアモイ
ル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（5.3ｇ）を得た。 NMR（d6−DMSO）：δ1.09（3H、ｔ、−CH2
CH3 ）、1.5〜2.5（6H、ｍ）、3.61（2H、ブロー
ド、２−CH2）、3.99（2H、ｑ、−CH2 CH3）、
4.35（1H、ブロード、−CH−）、4.99＆5.32
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.66（1H、
dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、7.3〜8.1（8H、
ｍ）、8.42（1H、ｄ、−CONH−）、8.78（1H、
ｄ、−CONH−） 実施例 11 ７β−（Ｄ−５−フタルイミド−５−カルボキ
シバレルアミド）−３−｛２−（カルボエトキシカ
ルバモイル）ベンゾイルオキシ｝メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（14.5ｇ）をジクロルメ
タン（120ml）に懸濁し、10℃以下にてトリエチ
ルアミン（120ml）を加えて溶かし、次にＮ・Ｎ
−ジメチルアニリン（20ml）、ジメチルジクロル
シラン（8.9ml）を加え20〜25℃にて30分間撹拌
した。次に−30℃に冷して五塩化リン（9.85ｇ）
を加え、−25℃にて30分反応後、−20℃以下にてメ
タノール（50ml）を滴下し、−1.5〜−10℃にて20
分間反応した後、氷水（100ml）を加えた後、５
分間激しく撹拌した。次に反応液を分液し、水層
を取り、この水溶液をジクロルメタンにて洗浄
後、40％炭酸カリ水溶液にてPH3.5とし、析出物
をろ取し、水、50％水−メタノール、アセトンに
て洗浄後乾燥すると、７β−アミノ−３−｛２−
（カルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオキ
シ｝メチル−３−セフエム−４−カルボン酸が得
られた。 IR（KBr）：cm-11780、1723 NMR（D2O＋NaOD）：δ1.30（3H、ｔ、CH2
CH3 ）、3.54（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２−
CH2）、4.25（2H、ｑ、CH2 CH3）、7.4〜8.2
（4H、ｍ、 【式】 ） 実施例 12 (1) ジメチルホルムアミド（20ml）に７β−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナト
リウム塩（3.20ｇ）を溶解し、Ｎ−カルボエト
キシサツカリン（3.20ｇ）およびトリエチルア
ミン（2.0ml）を加え室温で１時間撹拌し、さ
らにトリエチルアミン（2.0ml）を加えて１時
間撹拌した。反応液をトルエン（１）にあ
け、析出物をろ取し、トルエンで洗い、乾燥し
た。このようにして得た粉末を水（30ml）に溶
解し、酢酸エチル（200ml）を加え、希リン酸
でPHを4.0にした。分液後、酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。濃縮液（30ml）にエーテル（200ml）を撹
拌しながら加え、析出物をろ去した。ろ液を濃
縮し、濃縮液（30ml）に四塩化炭素（100ml）
を加えた。析出物をろ取し、四塩化炭素で洗
い、五酸化リンで乾燥すると、７β−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−３−［２−（Ｎ−カ
ルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキ
シ］メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（2.50ｇ）が得られた。 IR（KBr）：cm-1 3400〜3250、1760、1733 NMR（d6−DMSO）：δ1.12（3H（3H、ｔ、
Ｊ＝７Hz、−CH2CH3）、1.42（9H、ｓ、−Ｃ
（CH3）3）、3.62（2H、broad、２−CH2）、
4.03（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ 2CH3）、
5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.18
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.48
（1H、ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、7.57〜
8.11（4H、ｍ、arom−Ｈ） (2) ７β−（ｔ−ブトキシジカルボニル）アミノ
−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイ
ル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（2.2ｇ）を氷冷したトリフ
ルオル酢酸（20ml）に溶解し、20分間撹拌し
た。ついでトリフルオル酢酸を減圧下留去し、
飴状残留物を得た。エーデル（50ml）を加え生
ずる固型物をほぐしてろ取し、エーテルで洗
い、さらに五酸化リン上で乾燥すると７β−ア
ミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシスルフア
モイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（1.55ｇ）が得られた。 IR（KBr）：cm-1 3230、1771、1730 NMR（d6−DMSO）：δ1.11（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz、−CH2CＨ ３）、3.66（2H、broad、２
−CH2）、4.00（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ
2CH3）、4.94（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、３−
CH3）、5.02（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、
5.26（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、7.55〜
8.13（4H、ｍ、arom−Ｈ） (3) ジクロルメタン（１ml）にジケテン（0.1
ml）を溶解し、−50〜−40℃に冷却し、この液
に1.0Mの臭素のジクロルメタン溶液（1.40
ml）を５分間で加え、さらに20分間撹拌した。
別に７β−アミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエト
キシスルフアモイル）ベンゾイルオキシ］メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（475mg）
をジクロルメタン（３ml）に懸濁し、−40℃に
冷してジクロルメタン（３ml）に溶解したトリ
エチルアミン（0.42ml）を加えた。この溶液を
上記の反応液に−40〜−30℃で加え、10分間撹
拌後、さらに氷冷下30分間撹拌した。ついでジ
クロルメタンを減圧下留去し、残渣に10％リン
酸（５ml）、水（10ml）、テトラヒドロフラン
（２ml）および酢酸エチル（10ml）を加えはげ
しく撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗い乾燥
し、溶媒を留去してエーテル（20ml）を加える
と、７β−（４−ブロモ−３−オキソブチルア
ミド）−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシスルフ
アモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（0.5ｇ）が得られ
た。 NMR（d6−DMSO）：δ1.1（3H、ｔ−、−
CH2CＨ ３）、3.63（4H、broad、−CH2CO.2
−CH2）、4.02（2H、ｑ、−ＣＨ 2CH3）、4.39
（2H、ｓ、BrCH2−）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、６−Ｈ）、5.17（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz、３−CH2）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５＆８
Hz、７−Ｈ）、7.6〜8.1（4H、ｍ、 【式】 ）、9.06（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） (4) アセトン（１ml）に７β−（４−ブロモ−３
−オキソブチルアミド）−３−［２−（Ｎ−カル
ボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオキ
シ］メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（319mg）を溶解し、氷冷下水（１ml）とチオ尿
素（42mg）を加えた。ついで炭酸水素ナトリウ
ム（42mg）および水（１ml）を加え、この混液
を室温で５時間反応した。氷冷し、析出した結
晶をろ取し、水およびエーテルで洗うと７β−
（２−イミノ−４−チアゾリン−４−イル）ア
セタミド−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシスル
フアモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸が得られた。 NMR（d6−DMSO）：δ1.10（3H、ｔ、CH2C
Ｈ ３）、3.38（2H、ｓ、−ＣＨ 2CONH）、3.58
（2H、broad、２−CH2）、4.10（2H、ｑ、Ｃ
Ｈ 2CH3）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−
Ｈ）、5.17（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH2）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５＆８Hz、７−
Ｈ）、6.23（1H、ｓ、thiazolin−Ｈ） 実施例 13 ７β−アミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシ
カルバモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸（450mg）をＮ・Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５ml）に懸濁し、ついで
Ｏ−カルボキシマンデル酸無水物（267mg）を加
えた。反応液を２時間撹拌し、水（20ml）と酢酸
エチル（20ml）の混液にあけた。分液後、酢酸エ
チル層を水洗し、ついで炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出し、この水溶液をセフアデツクスLH−
20カラムクロマトグラフイーで精製した。主生成
物のフラクシヨンを集め、凍結乾燥し、７β−マ
ンデルアミド−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシカ
ルバモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ナトリウム（180mg）を
得た。 IR（KBr）：cm-1 1770、1505 NMR（d6−DMSO）：δ1.17（3H、ｔ、−CH2C
Ｈ ３）、3.47（2H、２−CH2）、4.08（2H、
ｑ、−ＣＨ 2CH3）、4.9〜5.4（4H、ｍ）、5.59
（1H、dd、７−Ｈ）、7.2〜8.0（9H、ｍ） 実施例 14 ７β−アミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシ
スルフアモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（970mg）をジクロ
ルメタン（20ml）に懸濁し、氷冷下、トリエチル
アミン（0.84ml）とＤ（−）−α−スルホフエニ
ルアセチルクロライド（560mg）を加えた。30分
撹拌後、トリエチルアミン（0.2ml）を加え、さ
らに30分撹拌した。溶媒を留去し、残渣にエーテ
ルを加えた。得られた粉末をろ取し、エーテルで
洗い、五酸化リン上で乾燥した。この粉末を水
（８ml）に溶解し、氷冷下1N−塩酸を加えてPH
1.0とし、飽和食塩水（12ml）を加えた。折出物
をほぐしてろ取し、飽和食塩水で洗い乾燥した。
このようにして得た粉末をテトラヒドロフラン
（40ml）に溶解し、不溶物を除いた。ろ液を濃縮
し、エーテル（40ml）を加えてほぐし、析出物を
ろ取した。五酸化リン上で乾燥し、７β−（Ｄ−
α−スルホフエニルアセタミド）−３−［２−（Ｎ
−カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイルオ
キシ］メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
（822mg）を得た。 IR（KBr）cm-1 1780（sh）、1745、1680 NMR（d6−DMSO）：δ1.11（3H、ｔ、Ｊ＝８
Hz、−CH3）、3.60（2H、broad、２−CH2）、
4.03（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz、−ＣＨ 2CH3）、5.07
（1H、ｓ、 【式】 ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、5.18
（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH2）、5.78
（1H、ｑ、Ｊ＝4.5）＆８Hz、７−Ｈ）、7.6〜
8.15（9H、ｍ、arom−Ｈ） 実施例 15 ７β−アミノ−３−［２−（Ｎ−カルボエトキシ
ジスルフアモイル）ベンゾイルオキシ］メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（457mg）をジク
ロルメタン（５ml）とＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１ml）の混液に懸濁し、テトラヒドロフラ
ン（２ml）に溶解した（1H−テトラゾール−１
−イル）アセチルクロライド（161mg）を20分間
で加えた。さらに２時間撹拌後、減圧で溶媒を留
去し、残渣に酢酸エチル（50ml）と水（20ml）を
加えて撹拌した。分液して酢酸エチル層をとり、
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮液
（５ml）にエーテル（50ml）を加え、析出物をろ
取し、五酸化リン上で乾燥すると７β−（1H−テ
トラゾール−１−イル）アセタミド−３−［２−
（Ｎ−カルボエトキシスルフアモイル）ベンゾイ
ルオキシ］メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（216mg）が得られた。 IR（KBr）cm-1 1782、1745 NMR（d6−DMSO）：δ1.13（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH2CＨ ３）、3.70（2H、broad、２−
CH2）、4.05（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−ＣＨ
2CH3）、5.15（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、
5.22（2H、ABq、Ｊ＝13.5Hz、３−CH2）、
5.40（2H、ｓ、−Ｎ−CH3）、5.78（1H、ｑ、
Ｊ＝4.5＆８Hz、７−Ｈ）、7.64〜8.14（4H、
ｍ、arom−Ｈ）、9.35（1H、ｓ、tetrazole−
Ｈ）、9.49（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、７−CONH
−）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1は水素またはアシル基、Ａはカルボニ
ルまたはスルホニル基を、Ｚは有機酸残基を示
す］で表わされる化合物。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP127576A JPS5283870A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Cephalosprin compounds |
| DE2619243A DE2619243C2 (de) | 1975-05-06 | 1976-04-30 | Verfahren zur Herstellung von 3-Acyloxymethyl-cephem-Verbindungen |
| CA251,663A CA1074296A (en) | 1975-05-06 | 1976-05-03 | 3-acyloxymethylcephem compounds |
| HU76TA00001399A HU172550B (hu) | 1975-05-06 | 1976-05-04 | Sposob poluchenija novykh 3-aciloksimetil-cefemnykh proizvodnykh |
| FR7613290A FR2310352A1 (fr) | 1975-05-06 | 1976-05-04 | Nouveaux composes 3-acyloxymethyl-cephem et leur procede de preparation |
| ES447615A ES447615A1 (es) | 1975-05-06 | 1976-05-05 | Un procedimiento para obtener compuesto de cefalosporina. |
| DK201676A DK201676A (da) | 1975-05-06 | 1976-05-05 | 3-acyloxymethyl-cephemforbindelser og fremgangsmade til fremstilling deraf |
| SE7605131A SE435185B (sv) | 1975-05-06 | 1976-05-05 | Cefalosporinderivat till anvendning som mellan produkt for framstellning av cefalosporinderivat |
| BE166739A BE841469A (fr) | 1975-05-06 | 1976-05-05 | Nouveaux composes 3-acyloxymethyl-cephem et leur procede de preparation |
| GB18370/76A GB1535293A (en) | 1975-05-06 | 1976-05-05 | Method for producing cephalosporin compounds |
| CH570576A CH627756A5 (en) | 1975-05-06 | 1976-05-06 | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds |
| NL7604869A NL7604869A (nl) | 1975-05-06 | 1976-05-06 | Werkwijze ter bereiding van nieuwe 3-acyloxy- methylcefemverbindingen. |
| US05/897,157 US4166178A (en) | 1975-05-06 | 1978-04-17 | 3-acyloxymethyl-cephem compounds |
| US06/032,692 US4224441A (en) | 1975-05-06 | 1979-04-23 | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP127576A JPS5283870A (en) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | Cephalosprin compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5283870A JPS5283870A (en) | 1977-07-13 |
| JPS6126549B2 true JPS6126549B2 (ja) | 1986-06-20 |
Family
ID=11496899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP127576A Granted JPS5283870A (en) | 1975-05-06 | 1976-01-01 | Cephalosprin compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5283870A (ja) |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP127576A patent/JPS5283870A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5283870A (en) | 1977-07-13 |
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