JPH0742291B2 - ３‐エキソメチレンセファム誘導体の製造方法 - Google Patents
３‐エキソメチレンセファム誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JPH0742291B2 JPH0742291B2 JP63506023A JP50602388A JPH0742291B2 JP H0742291 B2 JPH0742291 B2 JP H0742291B2 JP 63506023 A JP63506023 A JP 63506023A JP 50602388 A JP50602388 A JP 50602388A JP H0742291 B2 JPH0742291 B2 JP H0742291B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cephem
- formula
- oxo
- methylene
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は３−エキソメチレンおよび３−エキソハロメチ
レンセファム誘導体の新規製造法に関する。
レンセファム誘導体の新規製造法に関する。
これらの３−エキソメチレンセファム化合物（また以下
に３−メチレンセファム化合物として示される）は種々
の治療に有用な抗生物質の半合成製造に有用な中間体で
ある。例えば３−メチレンセファムスルホキシド（また
３−メチレン−１−オキソセファム化合物と称される）
は7-ADCAおよびその誘導体、7-ACAおよび他の３−アシ
ルオキシメチルセファロスポリン、並びに３−ヘテロア
リールチオメチルセファロスポリンに転化できる。これ
らの化合物の若干はそのまま薬学的調製物中に使用する
ことができ、他はそれらが治療使用に適する前にさらに
転化されねばならない。
に３−メチレンセファム化合物として示される）は種々
の治療に有用な抗生物質の半合成製造に有用な中間体で
ある。例えば３−メチレンセファムスルホキシド（また
３−メチレン−１−オキソセファム化合物と称される）
は7-ADCAおよびその誘導体、7-ACAおよび他の３−アシ
ルオキシメチルセファロスポリン、並びに３−ヘテロア
リールチオメチルセファロスポリンに転化できる。これ
らの化合物の若干はそのまま薬学的調製物中に使用する
ことができ、他はそれらが治療使用に適する前にさらに
転化されねばならない。
３−メチレンセファム化合物の製造にこれまで若干の経
路が知られたが、しかしこれらの経路はほとんどすべて
３−メチレンセファムスルフィドの製造に限定される。
路が知られたが、しかしこれらの経路はほとんどすべて
３−メチレンセファムスルフィドの製造に限定される。
米国特許第4,354,022号には、中でも、３−ハロメチル
−３−セフェムスルフィドと金属（亜鉛、スズまたは
鉄）および一定のアンモニウム塩（ハロゲン化アンモニ
ウム、炭酸アンモニウムおよび酢酸アンモニウム）の組
合せとの反応による３−メチレンセファムスルフィドの
製法が開示されている。３−ハロメチル−３−セフェム
化合物の中でクロロメチルのみが文献中に例示されてい
ることが認められる。
−３−セフェムスルフィドと金属（亜鉛、スズまたは
鉄）および一定のアンモニウム塩（ハロゲン化アンモニ
ウム、炭酸アンモニウムおよび酢酸アンモニウム）の組
合せとの反応による３−メチレンセファムスルフィドの
製法が開示されている。３−ハロメチル−３−セフェム
化合物の中でクロロメチルのみが文献中に例示されてい
ることが認められる。
ケミカル・アンド・ファルマシューティカル・ビュレチ
ン（Chem.Pharm.Bull.）36（２）、528〜591（1988）中
に、相当する３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム化合物を水性
酸または無水中性媒質中で亜鉛で還元することによる７
−アミノ−３−メチレンセファム−４−カルボン酸の製
造が記載されている。
ン（Chem.Pharm.Bull.）36（２）、528〜591（1988）中
に、相当する３−（５−メチル−1,3,4−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフェム化合物を水性
酸または無水中性媒質中で亜鉛で還元することによる７
−アミノ−３−メチレンセファム−４−カルボン酸の製
造が記載されている。
３−メチレンセファムスルフィドの他の公知の製法には
３−アセトキシメチル、３−チオメチルおよび３−カル
バモイルオキシセフェムスルフィドの転化が含まれる。
３−アセトキシメチル、３−チオメチルおよび３−カル
バモイルオキシセフェムスルフィドの転化が含まれる。
シンセチック・コミュニケーションズ（Synth.Com
m.）、16（６）、649〜652（1986）中には、相当する３
−アセトキシメチルセフェム化合物を活性亜鉛末および
塩化アンモニウムで還元することによる３−メチレン−
１−オキソセファム化合物の製造が記載されている。
m.）、16（６）、649〜652（1986）中には、相当する３
−アセトキシメチルセフェム化合物を活性亜鉛末および
塩化アンモニウムで還元することによる３−メチレン−
１−オキソセファム化合物の製造が記載されている。
本発明は今回高純度の３−メチレンおよび３−ハロメチ
レンセファム化合物を良好な収率で製造する新規方法を
提供する。
レンセファム化合物を良好な収率で製造する新規方法を
提供する。
今回意外にも、そのような３−メチレンセファム化合物
を相当する３−ホスホニオメチル−３−セフェム化合物
から有利に得ることができることが見出された。従って
本発明の１観点によれば、一般式I: （式中、 Ａはアミノ基または保護されたアミノ基であり、 Ｂはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基あるい
はその塩であり、 Ｘは水素またはハロゲンであり、 ｎは０、１または２である） の３−メチレンまたは３−ハロメチレンセファム誘導体
の製法であって、式2: （式中、 A,B,Xおよびｎはそれぞれ前記の通りであり、 Ｙは塩素または臭素であり、 ＺはＹまたは水素であり、 R1、R2およびR3は同一かまたは異なるアルキル、アリー
ルまたはアラルキル基を示す） の３−ホスホニオメチル−３−セフェム誘導体を式Ｉの
化合物に転化させることを含む方法が提される。
を相当する３−ホスホニオメチル−３−セフェム化合物
から有利に得ることができることが見出された。従って
本発明の１観点によれば、一般式I: （式中、 Ａはアミノ基または保護されたアミノ基であり、 Ｂはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基あるい
はその塩であり、 Ｘは水素またはハロゲンであり、 ｎは０、１または２である） の３−メチレンまたは３−ハロメチレンセファム誘導体
の製法であって、式2: （式中、 A,B,Xおよびｎはそれぞれ前記の通りであり、 Ｙは塩素または臭素であり、 ＺはＹまたは水素であり、 R1、R2およびR3は同一かまたは異なるアルキル、アリー
ルまたはアラルキル基を示す） の３−ホスホニオメチル−３−セフェム誘導体を式Ｉの
化合物に転化させることを含む方法が提される。
本明細書に用いた適当に「保護されたアミノ基」には位
置７および位置６のそれぞれにおける保護基としてセフ
ァロスポリンおよびペニシリン化学に普通に使用される
適当な保護基で置換されたアミノ基、アシルアミノ、フ
ェニル（低級）アルキルアミノ、（シクロ）アルキルア
ミノ、（シクロ）アルキリデンアミノなどが包含され
る。
置７および位置６のそれぞれにおける保護基としてセフ
ァロスポリンおよびペニシリン化学に普通に使用される
適当な保護基で置換されたアミノ基、アシルアミノ、フ
ェニル（低級）アルキルアミノ、（シクロ）アルキルア
ミノ、（シクロ）アルキリデンアミノなどが包含され
る。
適当な「アシルアミノ」基には脂肪族、芳香族および複
素環式アシルアミノ基が包含され、アシル基は例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、ヘキサノイル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、トルイ
ル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェノ
キシカルボニルなどである。基本的には、ここに参照さ
れる米国特許第4,354,022号に挙げられたと同様の基、
およびセファロスポリンおよびペニシリン化学当業者に
知られた他の基が本発明の範囲内に包含される。
素環式アシルアミノ基が包含され、アシル基は例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリ
ル、ヘキサノイル、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、トルイ
ル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェノ
キシカルボニルなどである。基本的には、ここに参照さ
れる米国特許第4,354,022号に挙げられたと同様の基、
およびセファロスポリンおよびペニシリン化学当業者に
知られた他の基が本発明の範囲内に包含される。
本明細書に用いた適当な「保護されたカルボキシ基」に
はセファロスポリンおよびペニシリン化学において位置
４および位置３のそれぞれにカルボキシ保護基として普
通に使用される適当な保護基で置換されたカルボキシ基
が含まれる。
はセファロスポリンおよびペニシリン化学において位置
４および位置３のそれぞれにカルボキシ保護基として普
通に使用される適当な保護基で置換されたカルボキシ基
が含まれる。
そのような保護されたカルボキシ基の適当な例にはエス
テル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、ブチルエステル、殊にｔ−ブチルエステ
ル、場合により置換されたベンジルエステル例えば４−
ニトロベンジルエステル、ジフェニルメチルエステルな
どが含まれる。また前記米国特許第4,354,022号が参照
される。
テル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、ブチルエステル、殊にｔ−ブチルエステ
ル、場合により置換されたベンジルエステル例えば４−
ニトロベンジルエステル、ジフェニルメチルエステルな
どが含まれる。また前記米国特許第4,354,022号が参照
される。
式１の化合物、およびこれらの化合物の製造のための出
発化合物（および中間体）の適当な「塩」には普通の非
毒性塩例えば前記米国特許第4,354,022号に挙げられた
ものが含まれる。
発化合物（および中間体）の適当な「塩」には普通の非
毒性塩例えば前記米国特許第4,354,022号に挙げられた
ものが含まれる。
本発明による方法により製造できる式１の好ましい化合
物は３−メチレンセファム誘導体であり、殊に３−メチ
レン１−オキソセファム（最も好ましい）および３−メ
チレン1,1−ジオキソセファム化合物である。
物は３−メチレンセファム誘導体であり、殊に３−メチ
レン１−オキソセファム（最も好ましい）および３−メ
チレン1,1−ジオキソセファム化合物である。
上記反応は、pHを７以上に調整される水中の無機塩の予
め調製された懸濁液または溶液を式２のホスホニウム塩
に添加することにより適当に行なわれる。
め調製された懸濁液または溶液を式２のホスホニウム塩
に添加することにより適当に行なわれる。
適当な無機塩にはスズ塩例えばハロゲン化第一スズまた
は第二スズ；亜スズ酸塩例えば亜スズ酸ナトリウム；、
ナトリウム、カリウム、アルミニウム、ホウ素、リン、
亜鉛およびテルル塩、殊にハロゲン化物；並びにそれら
の組合せが含まれる。これらの中で、第一スズ塩化物お
よび臭化物、並びに亜スズ酸塩が好ましく、塩化第一ス
ズが最も好ましい。
は第二スズ；亜スズ酸塩例えば亜スズ酸ナトリウム；、
ナトリウム、カリウム、アルミニウム、ホウ素、リン、
亜鉛およびテルル塩、殊にハロゲン化物；並びにそれら
の組合せが含まれる。これらの中で、第一スズ塩化物お
よび臭化物、並びに亜スズ酸塩が好ましく、塩化第一ス
ズが最も好ましい。
無機塩は好ましくは少量の水中に懸濁または溶解され
る。次いでpHが強水酸化物溶液の添加により好ましくは
９以上の値に調整される。次いで懸濁液または溶液が、
好ましくは溶液中にあるホスホニウムセフェム化合物に
添加される。適当な溶媒は、例えばテトラヒドロフラン
（好ましい）、塩化メチレンおよびアセトニトリルであ
る。反応は無機塩なく強塩基を添加したときにもまた生
ずる。
る。次いでpHが強水酸化物溶液の添加により好ましくは
９以上の値に調整される。次いで懸濁液または溶液が、
好ましくは溶液中にあるホスホニウムセフェム化合物に
添加される。適当な溶媒は、例えばテトラヒドロフラン
（好ましい）、塩化メチレンおよびアセトニトリルであ
る。反応は無機塩なく強塩基を添加したときにもまた生
ずる。
反応条件はあまり臨界的でなく、実験的に最適化するこ
とができる。適当な温度は通常、０℃と反応混合物の沸
点との間の範囲内、好ましくは約40℃である。反応時間
は非常に広範に変化できるが、しかし数分〜数時間の範
囲内、通常１〜２時間が適当である。分離および精製は
常法により、例えばpHの中性への調整、水とわずかに混
和性である有機溶媒中への反応混合物の注加、抽出、分
離、洗浄、蒸発、再溶解などにより適当に行なわれる。
とができる。適当な温度は通常、０℃と反応混合物の沸
点との間の範囲内、好ましくは約40℃である。反応時間
は非常に広範に変化できるが、しかし数分〜数時間の範
囲内、通常１〜２時間が適当である。分離および精製は
常法により、例えばpHの中性への調整、水とわずかに混
和性である有機溶媒中への反応混合物の注加、抽出、分
離、洗浄、蒸発、再溶解などにより適当に行なわれる。
塩基の存在下のホスホニウム塩のエキソメチレン基への
転化はホスホラン基の形成が予想されたので意外であっ
た。
転化はホスホラン基の形成が予想されたので意外であっ
た。
式２のホスホニウムセフェム化合物（スルフィド、スル
ホキシドおよびスルホン）は新規であると思われ、本発
明の観点を形成する。これらの化合物は一般式3: （式中、A,B,X,Y,Zおよびｎはそれぞれ前記のとおりで
ある） の相当する（２−ハロ）−３−ハロメチル−３−セフェ
ム化合物をホスフィン化合物と適当な溶媒中で反応させ
ることにより便宜に製造することができる。適当なホス
フィンは、中でも、トリアルキル（C1〜6線状または枝
分れ）、トリアリールまたはトリアラルキル（ともに非
置換あるいは１個またはそれ以上の基により置換され
た）ホスフィンであり、その中でトリフェニルホスフィ
ンが好ましい。好ましくは、位置４におけるカルボキシ
基は適当な保護基により保護される。適当な溶媒にはテ
トラヒドロフランが包含され、それが好ましい。反応条
件はあまり臨界的ではないけれども、反応は便宜には不
活性雰囲気中で多少高い温度（40℃）で数時間（通常約
３時間）行なわれる。
ホキシドおよびスルホン）は新規であると思われ、本発
明の観点を形成する。これらの化合物は一般式3: （式中、A,B,X,Y,Zおよびｎはそれぞれ前記のとおりで
ある） の相当する（２−ハロ）−３−ハロメチル−３−セフェ
ム化合物をホスフィン化合物と適当な溶媒中で反応させ
ることにより便宜に製造することができる。適当なホス
フィンは、中でも、トリアルキル（C1〜6線状または枝
分れ）、トリアリールまたはトリアラルキル（ともに非
置換あるいは１個またはそれ以上の基により置換され
た）ホスフィンであり、その中でトリフェニルホスフィ
ンが好ましい。好ましくは、位置４におけるカルボキシ
基は適当な保護基により保護される。適当な溶媒にはテ
トラヒドロフランが包含され、それが好ましい。反応条
件はあまり臨界的ではないけれども、反応は便宜には不
活性雰囲気中で多少高い温度（40℃）で数時間（通常約
３時間）行なわれる。
所望のホスホニウムセフェム化合物はまた他のホスホニ
ウムセフェム化合物から、分子の１個またはそれ以上の
基を転化させることにより製造できる。例えば、３−ホ
スホニオメチル−３−セフェムスルフィド誘導体は相当
する３−ホスホニオメチル−３−セフェムスルホキシド
誘導体から、例えばスルホキシドとPCl3との反応により
製造することができる。
ウムセフェム化合物から、分子の１個またはそれ以上の
基を転化させることにより製造できる。例えば、３−ホ
スホニオメチル−３−セフェムスルフィド誘導体は相当
する３−ホスホニオメチル−３−セフェムスルホキシド
誘導体から、例えばスルホキシドとPCl3との反応により
製造することができる。
生じたホスホニウムセフェム化合物の分離および精製は
常法（例えば遠心分離、洗浄および乾燥）により行なう
ことができる。
常法（例えば遠心分離、洗浄および乾燥）により行なう
ことができる。
好ましいホスホニウムセフェム化合物はＸおよびＺが水
素であり、Ｙが臭素である式２の化合物である。さらに
ｎが１であり、R1、R2およびR3がフェニルである化合物
が最も好ましい。
素であり、Ｙが臭素である式２の化合物である。さらに
ｎが１であり、R1、R2およびR3がフェニルである化合物
が最も好ましい。
出発（２−ハロ）−３−ハロメチル−３−セフェム誘導
体（スルフィド、スルホキシドおよびスルホン）は公知
化合物であり、または類縁化合物の製造に知られた方法
により製造することができる。例えば,EP-A-0,015,629
号およびEP-A-0,034,394号参照。好ましくは３−ブロモ
メチル−３−セフェム誘導体が出発物質として使用され
る。そのような３−ブロモメチル−３−セフェム誘導体
は、例えば相当する３−メチル−３−セフェム化合物の
臭素化により適当に製造される。
体（スルフィド、スルホキシドおよびスルホン）は公知
化合物であり、または類縁化合物の製造に知られた方法
により製造することができる。例えば,EP-A-0,015,629
号およびEP-A-0,034,394号参照。好ましくは３−ブロモ
メチル−３−セフェム誘導体が出発物質として使用され
る。そのような３−ブロモメチル−３−セフェム誘導体
は、例えば相当する３−メチル−３−セフェム化合物の
臭素化により適当に製造される。
臭素化はＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）で非加水分
解性溶媒例えば塩化メチレンまたは塩化メチレン／酢酸
中で、好ましくは開始剤、最も好ましくは光（照射）を
用いて適当に行なわれる。好ましくは、NBSおよび光に
よる臭素化反応は低温（約０℃）で通常数分〜数時間、
例えば約１〜４時間、の時間行なわれる。望むならば、
臭素化反応中に形成されることができる副生物例えば２
−ブロモ−３−ブロモメチル−３−セフェム誘導体を適
当な脱臭素剤、例えば亜リン酸エステル例えば亜リン酸
トリブチル、の添加により２位において脱臭素すること
ができる。臭素化後、反応混合物を常法により分離し、
精製すると所望の３−ブロモメチル−３−セフェム化合
物が得られる。
解性溶媒例えば塩化メチレンまたは塩化メチレン／酢酸
中で、好ましくは開始剤、最も好ましくは光（照射）を
用いて適当に行なわれる。好ましくは、NBSおよび光に
よる臭素化反応は低温（約０℃）で通常数分〜数時間、
例えば約１〜４時間、の時間行なわれる。望むならば、
臭素化反応中に形成されることができる副生物例えば２
−ブロモ−３−ブロモメチル−３−セフェム誘導体を適
当な脱臭素剤、例えば亜リン酸エステル例えば亜リン酸
トリブチル、の添加により２位において脱臭素すること
ができる。臭素化後、反応混合物を常法により分離し、
精製すると所望の３−ブロモメチル−３−セフェム化合
物が得られる。
同様の方法を他の（２−ハロ）−３−ハロメチル−３−
セフェム化合物の製造に適用することができ、それらは
すべて平均的専門家の技術内にある。
セフェム化合物の製造に適用することができ、それらは
すべて平均的専門家の技術内にある。
本発明の他の好ましい態様によれば、式３の３−メチレ
ンおよび３−ハロメチレン化合物はまた式３の３−ハロ
メチル−３−セフェム誘導体から式２の中間体ホスホニ
ウムセフェム化合物を経て、しかし前記中間体を分離す
ることなく直接製造することができる。反応条件は、式
２の３−ホスホニオメチル−３−セフェム誘導体からの
式１の化合物の分離製造に、および３−ハロメチル−３
−セフェム誘導体からの式２の化合物の製造にそれぞれ
前記した条件に実質的に等しい。
ンおよび３−ハロメチレン化合物はまた式３の３−ハロ
メチル−３−セフェム誘導体から式２の中間体ホスホニ
ウムセフェム化合物を経て、しかし前記中間体を分離す
ることなく直接製造することができる。反応条件は、式
２の３−ホスホニオメチル−３−セフェム誘導体からの
式１の化合物の分離製造に、および３−ハロメチル−３
−セフェム誘導体からの式２の化合物の製造にそれぞれ
前記した条件に実質的に等しい。
本発明の他の好ましい態様によれば、式１の３−メチレ
ンおよび３−ハロメチレン誘導体、殊にｎが１または２
であるもの、は式３の（２−ハロ）−３−ハロメチル−
３−セフェム誘導体を活性金属、例えば亜鉛またはマグ
ネシウム、好ましくは活性亜鉛で、アンモニウム塩また
はアミンの存在下に還元することにより良好な品質およ
び高い収率で製造することができる。この方法で得られ
た収率が、マクシェーンほか（McShane and Dunigan）
によりシンセチック・コミュニケーションズ（Synth.Co
mm.）、16（６）、649〜652（1986）、前掲、に報告さ
れた収率より実質的に高いことが認められた． 反応は好ましくは活性金属粉を、予め水中のアンモニウ
ム塩の溶液を加えた３−ハロメチル、好ましくは３−ブ
ロモメチル−３−セフェム誘導体に加えることにより行
なわれる。望むならば、セフェム誘導体は適当な溶媒例
えばアセトンまたはジメチルホルムアミドあるいはそれ
らの混合物に溶解される。適当には、強アンモニア溶液
を活性金属の添加前に反応混合物に添加することができ
る。反応の温度は通常０℃以下、−20℃〜＋５℃の範囲
内で保持される。所望の化合物は公知方法により分離
し、精製することができる。
ンおよび３−ハロメチレン誘導体、殊にｎが１または２
であるもの、は式３の（２−ハロ）−３−ハロメチル−
３−セフェム誘導体を活性金属、例えば亜鉛またはマグ
ネシウム、好ましくは活性亜鉛で、アンモニウム塩また
はアミンの存在下に還元することにより良好な品質およ
び高い収率で製造することができる。この方法で得られ
た収率が、マクシェーンほか（McShane and Dunigan）
によりシンセチック・コミュニケーションズ（Synth.Co
mm.）、16（６）、649〜652（1986）、前掲、に報告さ
れた収率より実質的に高いことが認められた． 反応は好ましくは活性金属粉を、予め水中のアンモニウ
ム塩の溶液を加えた３−ハロメチル、好ましくは３−ブ
ロモメチル−３−セフェム誘導体に加えることにより行
なわれる。望むならば、セフェム誘導体は適当な溶媒例
えばアセトンまたはジメチルホルムアミドあるいはそれ
らの混合物に溶解される。適当には、強アンモニア溶液
を活性金属の添加前に反応混合物に添加することができ
る。反応の温度は通常０℃以下、−20℃〜＋５℃の範囲
内で保持される。所望の化合物は公知方法により分離
し、精製することができる。
この方法は、1987年７月10日に提出された欧州特許出願
第87201316.4号に記載された新７β−（シクロ）−アル
キリデンアンモニオ−３−ハロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸誘導体からの７−アミノ−３−メチレン
セファム−４−カルボン酸並びにその塩およびエステル
の製造に非常に適する。
第87201316.4号に記載された新７β−（シクロ）−アル
キリデンアンモニオ−３−ハロメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸誘導体からの７−アミノ−３−メチレン
セファム−４−カルボン酸並びにその塩およびエステル
の製造に非常に適する。
本発明中に開示される３−ハロメチレンセファム化合物
は新規であると思われ、本発明のなお他の観点を形成す
る。
は新規であると思われ、本発明のなお他の観点を形成す
る。
以下の実施例は例示として提供され、発明の限定として
ではない。収率を最適化する試みは行なわなかった。
ではない。収率を最適化する試みは行なわなかった。
実施例１〜６は一定の新規３−ブロモメチルセフェム誘
導体の製造を示す。実施例７〜13は３−ホスホニオメチ
ルセフェム化合物の製造を例示し、実施例14〜23はその
ようなホスホニウム化合物からの３−エキソメチレンセ
ファムの製造の例示である。実施例24〜30はホスホニウ
ム塩を経由するが、しかしこれらの中間体を分離しない
３−エキソメチレンセファムの「ワンポット」合成を示
す。最後に実施例31〜45は３−ブロモメチルセフェム誘
導体の一定金属による直接転化の例示である。
導体の製造を示す。実施例７〜13は３−ホスホニオメチ
ルセフェム化合物の製造を例示し、実施例14〜23はその
ようなホスホニウム化合物からの３−エキソメチレンセ
ファムの製造の例示である。実施例24〜30はホスホニウ
ム塩を経由するが、しかしこれらの中間体を分離しない
３−エキソメチレンセファムの「ワンポット」合成を示
す。最後に実施例31〜45は３−ブロモメチルセフェム誘
導体の一定金属による直接転化の例示である。
実施例 実施例１ （6R,7R）−３−メチル−1,1−ジオキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チルから（6R,7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ
−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 （6R,7R）−３−メチル−1,1−ジオキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チル6g（14.27ミリモル）の塩化メチレン90ml中の溶液
をＮ−ブロモスクシンイミド3.5g（19.66ミリモル）と
ともに乾燥窒素下に０℃でかくはんし、26蛍光管〔フィ
リップス（Philips）03T、20W〕で60分間照射した。溶
液を水（pH＝７）で洗浄し、水相の塩化メチレン逆洗液
と合わせて乾燥し、低容積に蒸発させた。残留物を調製
用ヨビン−イワン（Yobin-Yvon）カラムでキーゼルゲル
（Kieselgel）Ｈタイプ60上でクロマトグラフにかけ
た。トルエン／酢酸エチル（5:1）で溶出させ、エーテ
ルで摩砕後に94％の純度で表題の化合物1.43gが得られ
た。
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チルから（6R,7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ
−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 （6R,7R）−３−メチル−1,1−ジオキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チル6g（14.27ミリモル）の塩化メチレン90ml中の溶液
をＮ−ブロモスクシンイミド3.5g（19.66ミリモル）と
ともに乾燥窒素下に０℃でかくはんし、26蛍光管〔フィ
リップス（Philips）03T、20W〕で60分間照射した。溶
液を水（pH＝７）で洗浄し、水相の塩化メチレン逆洗液
と合わせて乾燥し、低容積に蒸発させた。残留物を調製
用ヨビン−イワン（Yobin-Yvon）カラムでキーゼルゲル
（Kieselgel）Ｈタイプ60上でクロマトグラフにかけ
た。トルエン／酢酸エチル（5:1）で溶出させ、エーテ
ルで摩砕後に94％の純度で表題の化合物1.43gが得られ
た。
IRスペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3420,3000,
1790,1720,1680,1600,1500,1260,1230,1040,1020,990,8
20,700および680. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.54（s,9H）;3.64
（s,2H）;3.72および4.08（ABq,2H;J＝19.0Hz）;4.19お
よび4.48（ABq,2H;J＝10.8Hz）;4.81（d,1H;J＝4.6H
z）;6.13（dd,1H;J＝4.6および10.2Hz）;6.78（d,1H;J
＝10.2Hz）;7.3（m,5H）． 実施例２ （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジルから（1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４
−カルボン酸４−ニトロベンジルの製造 （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジル1g（2.1ミリモル）の塩化メチレン100mlおよ
び酢酸100ml中の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド620mg
（3.4ミリモル）とともに乾燥窒素下に４℃でかくはん
し、150Wタングステン電球で90分間照射した。若干のト
ルエンを添加しながら溶媒を蒸発させた後、残留物を冷
亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄すると表題の生成物1.
0gが得られた。
1790,1720,1680,1600,1500,1260,1230,1040,1020,990,8
20,700および680. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.54（s,9H）;3.64
（s,2H）;3.72および4.08（ABq,2H;J＝19.0Hz）;4.19お
よび4.48（ABq,2H;J＝10.8Hz）;4.81（d,1H;J＝4.6H
z）;6.13（dd,1H;J＝4.6および10.2Hz）;6.78（d,1H;J
＝10.2Hz）;7.3（m,5H）． 実施例２ （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジルから（1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４
−カルボン酸４−ニトロベンジルの製造 （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジル1g（2.1ミリモル）の塩化メチレン100mlおよ
び酢酸100ml中の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド620mg
（3.4ミリモル）とともに乾燥窒素下に４℃でかくはん
し、150Wタングステン電球で90分間照射した。若干のト
ルエンを添加しながら溶媒を蒸発させた後、残留物を冷
亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄すると表題の生成物1.
0gが得られた。
PMR−スペクトル（360MHz;CF3COOD；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.59および4.05（AB
q,2H;J＝19Hz）;3.65（s,2H）;4.22（s,2H）;4.84（d,1
H;J＝4.5）;5.31,5.38（ABq,2H;J＝15.6Hz）;6.05（d,1
H;J＝4.5Hz）;7.0-8.2（m,9H）． 実施例３ （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニ
トロベンジルから（1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１
−オキソ−７−フェノキシアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸４−ニトロベンジルの製造 （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニ
トロベンジル2.6g（純度82％;4.27ミリモル）の塩化メ
チレン150mlおよび酢酸150ml中の溶液をＮ−ブロモスク
シンイミド1.85g（10.39ミリモル）とともに乾燥窒素下
に０℃でかくはんし、150Wタングステン電球で200分間
照射した。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン
に溶解し、塩化メチレン溶液を水およびリン酸塩緩衝液
で洗浄し、蒸発させた。エーテル／石油エーテル40〜60
℃で摩砕すると67％の純度で表題の化合物2.17gで得ら
れた（収率48％）。
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.59および4.05（AB
q,2H;J＝19Hz）;3.65（s,2H）;4.22（s,2H）;4.84（d,1
H;J＝4.5）;5.31,5.38（ABq,2H;J＝15.6Hz）;6.05（d,1
H;J＝4.5Hz）;7.0-8.2（m,9H）． 実施例３ （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニ
トロベンジルから（1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１
−オキソ−７−フェノキシアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸４−ニトロベンジルの製造 （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニ
トロベンジル2.6g（純度82％;4.27ミリモル）の塩化メ
チレン150mlおよび酢酸150ml中の溶液をＮ−ブロモスク
シンイミド1.85g（10.39ミリモル）とともに乾燥窒素下
に０℃でかくはんし、150Wタングステン電球で200分間
照射した。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン
に溶解し、塩化メチレン溶液を水およびリン酸塩緩衝液
で洗浄し、蒸発させた。エーテル／石油エーテル40〜60
℃で摩砕すると67％の純度で表題の化合物2.17gで得ら
れた（収率48％）。
PMR−スペクトル（360MHz;DMSO−d6；内部基準テトラメ
チルシラン:3.81および4.02（ABq,2H;J＝18.5Hz）;3.53
および4.59（ABq,2H;J＝9.8Hz）;4.67（s,2H）;5.06
（d,1H;J＝4.4Hz）;5.48（s,2H）;6.11（d,1H;J＝4.4お
よび9.8Hz）;6.96および7.16（m,5H）;7.73および8.25
（ABq,4H;J＝8.3Hz）;8.19（d,1H;J＝9.8Hz）． 実施例４ （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸メチル
から（1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７
−フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボ
ン酸メチルの製造 （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸メチル
2.3g（6.1ミリモル）の塩化メチレン50mlおよび酢酸50m
l中の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド1.5gとともに乾
燥窒素下に０℃でかくはんし、150Wタングステン電球で
60分間照射した。亜リン酸トリブチル0.3mlを加え、−
５℃で４時間かくはんした後、反応混合物を塩化メチレ
ン500mlおよび水100ml中へ注加した。層を分離した後、
有機層を水（４×100ml）で洗浄し、水相の塩化メチレ
ン逆洗液（100ml）と合せて乾燥し、蒸発させた。残留
物をエーテルで摩砕すると58％の純度で表題の化合物2.
55gが得られた。収率53％。
チルシラン:3.81および4.02（ABq,2H;J＝18.5Hz）;3.53
および4.59（ABq,2H;J＝9.8Hz）;4.67（s,2H）;5.06
（d,1H;J＝4.4Hz）;5.48（s,2H）;6.11（d,1H;J＝4.4お
よび9.8Hz）;6.96および7.16（m,5H）;7.73および8.25
（ABq,4H;J＝8.3Hz）;8.19（d,1H;J＝9.8Hz）． 実施例４ （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸メチル
から（1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７
−フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボ
ン酸メチルの製造 （1S,6R,7R）−３−メチル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸メチル
2.3g（6.1ミリモル）の塩化メチレン50mlおよび酢酸50m
l中の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド1.5gとともに乾
燥窒素下に０℃でかくはんし、150Wタングステン電球で
60分間照射した。亜リン酸トリブチル0.3mlを加え、−
５℃で４時間かくはんした後、反応混合物を塩化メチレ
ン500mlおよび水100ml中へ注加した。層を分離した後、
有機層を水（４×100ml）で洗浄し、水相の塩化メチレ
ン逆洗液（100ml）と合せて乾燥し、蒸発させた。残留
物をエーテルで摩砕すると58％の純度で表題の化合物2.
55gが得られた。収率53％。
IRスペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3380,2955,
1790,1728,1697,1599,1522,1495,1435,1375,1305,1240,
1174,1098,1065,1020,735および690. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3/DMSO−d6（3:1）；内
部基準としてテトラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.81
および3.90（ABq,2H;J＝18.0Hz）;3.91（s,3H）;4.41お
よび4.59（ABq,2H;J＝10.1Hz）;4.60（s,2H）;4.99（d,
1H;J＝4.5Hz）;6.10（dd,1H;J＝4.5および10.1Hz）;6.9
-7.3（m,5H）;8.04（d,1H;J＝10.1Hz）． 実施例５ （1S,6R,7R）−７−ホルムアミド−３−メチル−１−オ
キソ−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニトロベンジ
ルから（1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムア
ミド−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸４−
ニトロベンジルの製造 （1S,6R,7R）−７−ホルムアミド−３−メチル−１−オ
キソ−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニトロベンジ
ル2g（5.84ミリモル）の塩化メチレン150mlおよび酢酸1
50ml中の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド1.4g（7.8ミ
リモル）とともに乾燥窒素下に０℃でかくはんし、150W
タングステン電球で90分間照射した。亜リン酸トリブチ
ル0.2ml（0.7ミリモル）を添加し、−５℃で15分間かく
はんした後、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン
と酢酸エチルとの混合物に溶解し、水で洗浄した後溶液
を濃縮した。結晶を濾過し、エーテルおよび石油エーテ
ル40〜60℃で洗浄し、乾燥すると79％の純度で表題の化
合物1.6gが得られた。収率61％。
1790,1728,1697,1599,1522,1495,1435,1375,1305,1240,
1174,1098,1065,1020,735および690. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3/DMSO−d6（3:1）；内
部基準としてテトラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.81
および3.90（ABq,2H;J＝18.0Hz）;3.91（s,3H）;4.41お
よび4.59（ABq,2H;J＝10.1Hz）;4.60（s,2H）;4.99（d,
1H;J＝4.5Hz）;6.10（dd,1H;J＝4.5および10.1Hz）;6.9
-7.3（m,5H）;8.04（d,1H;J＝10.1Hz）． 実施例５ （1S,6R,7R）−７−ホルムアミド−３−メチル−１−オ
キソ−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニトロベンジ
ルから（1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムア
ミド−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸４−
ニトロベンジルの製造 （1S,6R,7R）−７−ホルムアミド−３−メチル−１−オ
キソ−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニトロベンジ
ル2g（5.84ミリモル）の塩化メチレン150mlおよび酢酸1
50ml中の溶液をＮ−ブロモスクシンイミド1.4g（7.8ミ
リモル）とともに乾燥窒素下に０℃でかくはんし、150W
タングステン電球で90分間照射した。亜リン酸トリブチ
ル0.2ml（0.7ミリモル）を添加し、−５℃で15分間かく
はんした後、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン
と酢酸エチルとの混合物に溶解し、水で洗浄した後溶液
を濃縮した。結晶を濾過し、エーテルおよび石油エーテ
ル40〜60℃で洗浄し、乾燥すると79％の純度で表題の化
合物1.6gが得られた。収率61％。
IRスペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3280,1780,
1730,1720,1665,1522,1386,1350,1260,1242,1172,1030,
852,739,696および620. PMR−スペクトル（360MHz;DMSO−d6；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.82および3.99（AB
q,2H;J＝18.6Hz）;4.52および4.62（ABq,2H;J＝10.2H
z）;5.03（d,1H;J＝4.9Hz）;5.46および5.50（ABq,2H;J
＝13.6Hz）;6.04（dd,1H;J＝4.9および9.8Hz）;7.73お
よび8.25（ABq,4H;J＝8.7Hz）;8.16（s,1H）;8.44（d,1
H;J＝9.8Hz）． 実施例６ （1S,6R,7R）−３−メチル−７−ホルムアミド−１−オ
キソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブチルから
（1S,6R,7R）−３−ジブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チルの製造 （1S,6R,7R）−３−メチル−７−ホルムアミド−１−オ
キソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブチル6.3g
（20ミリモル）の塩化メチレン150ml中の懸濁液を乾燥
窒素下に４℃でかくはんしてＮ−ブロモスクシンイミド
9.8g（55ミリモル）を徐々に加え、150Wタングステン電
球で5.5時間照射した。反応混合物を水で洗浄し、脱色
炭で処理し、乾燥した後、臭素化生成物の粗混合物6.7g
を石油エーテル40〜60℃で沈殿させた。沈殿をヨビン−
イワンカラムでキーゼルゲルＨ上で塩化メチレン／酢酸
エチル（7:3）中でクロマトグラフにかけた。適当な画
分を合せて蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕すると表
題の生成物2.4gが得られた。
1730,1720,1665,1522,1386,1350,1260,1242,1172,1030,
852,739,696および620. PMR−スペクトル（360MHz;DMSO−d6；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.82および3.99（AB
q,2H;J＝18.6Hz）;4.52および4.62（ABq,2H;J＝10.2H
z）;5.03（d,1H;J＝4.9Hz）;5.46および5.50（ABq,2H;J
＝13.6Hz）;6.04（dd,1H;J＝4.9および9.8Hz）;7.73お
よび8.25（ABq,4H;J＝8.7Hz）;8.16（s,1H）;8.44（d,1
H;J＝9.8Hz）． 実施例６ （1S,6R,7R）−３−メチル−７−ホルムアミド−１−オ
キソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブチルから
（1S,6R,7R）−３−ジブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チルの製造 （1S,6R,7R）−３−メチル−７−ホルムアミド−１−オ
キソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブチル6.3g
（20ミリモル）の塩化メチレン150ml中の懸濁液を乾燥
窒素下に４℃でかくはんしてＮ−ブロモスクシンイミド
9.8g（55ミリモル）を徐々に加え、150Wタングステン電
球で5.5時間照射した。反応混合物を水で洗浄し、脱色
炭で処理し、乾燥した後、臭素化生成物の粗混合物6.7g
を石油エーテル40〜60℃で沈殿させた。沈殿をヨビン−
イワンカラムでキーゼルゲルＨ上で塩化メチレン／酢酸
エチル（7:3）中でクロマトグラフにかけた。適当な画
分を合せて蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕すると表
題の生成物2.4gが得られた。
IRスペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3320,3092,
1798,1718,1678,1610,1500,1397,1373,1152,1000,646. PMR−スペクトル（60MHz;DMSO−d6；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.51（s,9H）;3.77,
407,4.17および4.47（ABq,2H;J＝18Hz）;5.14（d,1H;J
＝5Hz）;6.08（dd,1H;J＝５および9.5Hz）;7.32（s,1
H）;8.26（s,1H）;8.65（d,1H;J＝9.5Hz）． 実施例７ （6R,7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸te
rt−ブチルから（6R,7R）−４−tert−ブトキシカルボ
ニル−1,1−ジオキソ−７−フェニルアセトアミド−３
−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミ
ドの製造 （6R,7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸te
rt−ブチル（実施例１参照）1g（２ミリモル）、テトラ
ヒドロフラン20mlおよびトリフェニルホスフィン800mg
（3.1ミリモル）の混合物を窒素下に40℃で３時間かく
はんした。遠心分離し、エーテルで洗浄し、乾燥すると
85％の純度で表題の化合物1.54gが得られた。収率91
％。
1798,1718,1678,1610,1500,1397,1373,1152,1000,646. PMR−スペクトル（60MHz;DMSO−d6；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.51（s,9H）;3.77,
407,4.17および4.47（ABq,2H;J＝18Hz）;5.14（d,1H;J
＝5Hz）;6.08（dd,1H;J＝５および9.5Hz）;7.32（s,1
H）;8.26（s,1H）;8.65（d,1H;J＝9.5Hz）． 実施例７ （6R,7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸te
rt−ブチルから（6R,7R）−４−tert−ブトキシカルボ
ニル−1,1−ジオキソ−７−フェニルアセトアミド−３
−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミ
ドの製造 （6R,7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸te
rt−ブチル（実施例１参照）1g（２ミリモル）、テトラ
ヒドロフラン20mlおよびトリフェニルホスフィン800mg
（3.1ミリモル）の混合物を窒素下に40℃で３時間かく
はんした。遠心分離し、エーテルで洗浄し、乾燥すると
85％の純度で表題の化合物1.54gが得られた。収率91
％。
IRスペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3400,2980,
2855,1800,1710,1690,1500,1440,1370,1335,1300,1155,
1135,1110,1000,840,750,720,692,540および500. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.24（s,9H）;3.29
（d,1H;J＝19Hz）;3.62（s,2H）;5.13および5.75（2xt,
2H;J＝14.4および14.4Hz）;5.14（d,1H;J＝4.5Hz）;5.4
9dd,1H;J＝19.0および5.4Hz）;6.12（dd,1H;J＝4.5およ
び10.1Hz）;6.92（d,1H;J＝10.1Hz）;7.2-7.8（m,20
H）． 実施例８ （1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４
−ニトロベンジルから（1S,6R,7R）−４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−オキソ−７−フェニルアセト
アミド−３−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフ
ェムブロミドの製造 （1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４
−ニトロベンジル（実施例２参照）447mg、トリフェニ
ルホスフィン600mgおよびテトラヒドロフラン15mlの混
合物を40℃で３時間かくはんした。溶媒を蒸発させてエ
ーテルを加えた後、生じた沈殿を濾過すると57％の純度
で表題の生成物600mgが得られた。
2855,1800,1710,1690,1500,1440,1370,1335,1300,1155,
1135,1110,1000,840,750,720,692,540および500. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.24（s,9H）;3.29
（d,1H;J＝19Hz）;3.62（s,2H）;5.13および5.75（2xt,
2H;J＝14.4および14.4Hz）;5.14（d,1H;J＝4.5Hz）;5.4
9dd,1H;J＝19.0および5.4Hz）;6.12（dd,1H;J＝4.5およ
び10.1Hz）;6.92（d,1H;J＝10.1Hz）;7.2-7.8（m,20
H）． 実施例８ （1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４
−ニトロベンジルから（1S,6R,7R）−４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−１−オキソ−７−フェニルアセト
アミド−３−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフ
ェムブロミドの製造 （1S,6R,7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４
−ニトロベンジル（実施例２参照）447mg、トリフェニ
ルホスフィン600mgおよびテトラヒドロフラン15mlの混
合物を40℃で３時間かくはんした。溶媒を蒸発させてエ
ーテルを加えた後、生じた沈殿を濾過すると57％の純度
で表題の生成物600mgが得られた。
IRスペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3400,1795,
1724,1680,1520,1438,1349,1255,1170,1111,1030,853,7
39,720,690および500. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.50（d,1H;J＝19.4H
z）;3.60（s,2H）;4.84（dd,1H;J＝19.4および4.5Hz）;
4.98および5.11（ABq,2H,J＝13.3Hz）;5.10（d,1H;J＝
4.4Hz）;5.11および5.45（2xt,2H,J＝14.4および14.4H
z）;6.06（dd,1H;J＝4.4および10.1Hz）;6.94（d,1H;J
＝10.1Hz）;7.2-8.3（m,24H）． 実施例９ （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸４−ニトロベンジルから（1S、6R、7R）−４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチル−
３−セフェムブロミドの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸４−ニトロベンジル1.73g（純度67％;2ミリモル）の
テトラヒドロフラン55ml中の溶液にトリフェニルホスフ
ィン1.58g（６ミリモル）を加え、混合物を40℃で窒素
下に３時間かくはんした。一夜放置した後エーテルで沈
殿させると59％の純度で表題の生成物2.29gが得られ
た。収率80％。
1724,1680,1520,1438,1349,1255,1170,1111,1030,853,7
39,720,690および500. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.50（d,1H;J＝19.4H
z）;3.60（s,2H）;4.84（dd,1H;J＝19.4および4.5Hz）;
4.98および5.11（ABq,2H,J＝13.3Hz）;5.10（d,1H;J＝
4.4Hz）;5.11および5.45（2xt,2H,J＝14.4および14.4H
z）;6.06（dd,1H;J＝4.4および10.1Hz）;6.94（d,1H;J
＝10.1Hz）;7.2-8.3（m,24H）． 実施例９ （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸４−ニトロベンジルから（1S、6R、7R）−４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−１−オキソ−７−フェノキ
シアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチル−
３−セフェムブロミドの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸４−ニトロベンジル1.73g（純度67％;2ミリモル）の
テトラヒドロフラン55ml中の溶液にトリフェニルホスフ
ィン1.58g（６ミリモル）を加え、混合物を40℃で窒素
下に３時間かくはんした。一夜放置した後エーテルで沈
殿させると59％の純度で表題の生成物2.29gが得られ
た。収率80％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3400,180
0,1725,1700,1605,1592,1524,1495,1442,1390,1350,130
0,1245,1175,1114,1070,1035,755,695および510. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.51（d,1H;J＝19.5H
z）;4.54（s,2H）;4.97（dd,1H;J＝19.5および5.9Hz）;
5.00および5.14（ABq,2H;J＝13.2Hz）;5.13および5.51
（2xtr,2H;J＝14.6および17.1Hz）;5.21（d,1H;J＝4.9H
z）;6.16（dd,1H;J＝4.9および10.7Hz）;6.94,7.02およ
び7.29（m,5H）;7.44および8.18（ABq,4H;J＝8.8Hz）;
7.5-7.9（m,15H）． 実施例10 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸メチルから（1S、6R、7R）−４−メトキシカルボニル
−１−オキソ−７−フェノキシアセトアミド−３−トリ
フェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミドの製
造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸メチル（実施例４参照）1.37g（純度58％;1.74ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン1.18g（4.5ミリモル）お
よびテトラヒドロフラン15mlの混合物を40℃で３時間か
くはんした。エーテルを加えた後、生じた沈殿を遠心分
離により分離すると64％の純度で表題の生成物1.93gが
得られた。収率99％。
0,1725,1700,1605,1592,1524,1495,1442,1390,1350,130
0,1245,1175,1114,1070,1035,755,695および510. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.51（d,1H;J＝19.5H
z）;4.54（s,2H）;4.97（dd,1H;J＝19.5および5.9Hz）;
5.00および5.14（ABq,2H;J＝13.2Hz）;5.13および5.51
（2xtr,2H;J＝14.6および17.1Hz）;5.21（d,1H;J＝4.9H
z）;6.16（dd,1H;J＝4.9および10.7Hz）;6.94,7.02およ
び7.29（m,5H）;7.44および8.18（ABq,4H;J＝8.8Hz）;
7.5-7.9（m,15H）． 実施例10 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸メチルから（1S、6R、7R）−４−メトキシカルボニル
−１−オキソ−７−フェノキシアセトアミド−３−トリ
フェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミドの製
造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸メチル（実施例４参照）1.37g（純度58％;1.74ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン1.18g（4.5ミリモル）お
よびテトラヒドロフラン15mlの混合物を40℃で３時間か
くはんした。エーテルを加えた後、生じた沈殿を遠心分
離により分離すると64％の純度で表題の生成物1.93gが
得られた。収率99％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3390,179
5,1720,1691,1530,1490,1438,1370,1297,1260,1240,117
0,1110,1028,750,720,690および500. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.56（s,3H）;3.57
（d,1H;J＝19.0Hz）;4.54（s,2H）;4.88（dd,1H;J＝19.
0および5.9Hz）;5.09および5.52（2xt,2H;J＝14.6およ
び17.1Hz）;5.20（d,1H;J＝4.9Hz）;6.13（dd,1H;J＝4.
9および10.3Hz）;6.93,7.02および7.29（m,5H）;7.6-8.
0（m,15H）． 実施例11 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルから（1S、6R、7R）−４−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−１−オキソ−７−ホルムアミド−３−
トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミド
の製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（米国特許第3,769,277号参照）2g（純度74％;
2.94ミリモル）、トリフェニルホスフィン3gおよびテト
ラヒドロフラン50mlの混合物を窒素下に40℃で16時間か
くはんし、エーテルで処理すると73％の純度で表題の生
成物2.97gが得られた。収率96％。
5,1720,1691,1530,1490,1438,1370,1297,1260,1240,117
0,1110,1028,750,720,690および500. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.56（s,3H）;3.57
（d,1H;J＝19.0Hz）;4.54（s,2H）;4.88（dd,1H;J＝19.
0および5.9Hz）;5.09および5.52（2xt,2H;J＝14.6およ
び17.1Hz）;5.20（d,1H;J＝4.9Hz）;6.13（dd,1H;J＝4.
9および10.3Hz）;6.93,7.02および7.29（m,5H）;7.6-8.
0（m,15H）． 実施例11 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルから（1S、6R、7R）−４−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−１−オキソ−７−ホルムアミド−３−
トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミド
の製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（米国特許第3,769,277号参照）2g（純度74％;
2.94ミリモル）、トリフェニルホスフィン3gおよびテト
ラヒドロフラン50mlの混合物を窒素下に40℃で16時間か
くはんし、エーテルで処理すると73％の純度で表題の生
成物2.97gが得られた。収率96％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3400,306
0,2970,2860,1795,1690,1500,1460,1370,1250,1160,111
0,745,690および500. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.60（d,1H;J＝19.1H
z）;4.97（dd,1H;J＝19.1および5.4Hz）;5.17および5.4
9（2xt,2H;J＝14.7および14.1Hz）;5.21（d,1H;J＝4.9H
z）;6.14（dd,1H;J＝4.9および10.3Hz）;6.48（s,1H）;
7.02（d,1H;J＝10.3Hz）;7.1-7.9（m,25H）;8.17（s,1
H）． 実施例12 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシ
カルボニル−１−オキソ−７−フェニルアセトアミド−
３−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロ
ミドの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル24.2g（純度89％;44.6ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン250ml中で40℃で加熱した。トリフェニル
ホスフィン14.4g（55ミリモル）を加えた後、かくはん
を２時間続け、次いでジエチルエーテル250mlを加え
た。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥す
ると84％の純度で表題の化合物37.3gが得られた。収率9
4％。
0,2970,2860,1795,1690,1500,1460,1370,1250,1160,111
0,745,690および500. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.60（d,1H;J＝19.1H
z）;4.97（dd,1H;J＝19.1および5.4Hz）;5.17および5.4
9（2xt,2H;J＝14.7および14.1Hz）;5.21（d,1H;J＝4.9H
z）;6.14（dd,1H;J＝4.9および10.3Hz）;6.48（s,1H）;
7.02（d,1H;J＝10.3Hz）;7.1-7.9（m,25H）;8.17（s,1
H）． 実施例12 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシ
カルボニル−１−オキソ−７−フェニルアセトアミド−
３−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロ
ミドの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル24.2g（純度89％;44.6ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン250ml中で40℃で加熱した。トリフェニル
ホスフィン14.4g（55ミリモル）を加えた後、かくはん
を２時間続け、次いでジエチルエーテル250mlを加え
た。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥す
ると84％の純度で表題の化合物37.3gが得られた。収率9
4％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:1795,171
0,1690,1620,1505,1445,1365,1310,1280,1265,1160,111
5,1040,1005,840,745,725及び700. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルフラン）:1.23（s,9H）;3.41（d
d,1H;J＝18.7および2.0Hz）;3.58（s,2H）;4.87（dd,1
H;J＝18.7および5.4Hz）;4.95（d,1H;J＝5.0Hz）;5.14
（dd,1H;J＝14.4および17.6Hz）;5.48（dd,1H;J＝14.4
および13.7Hz）;6.06（dd,1H;J＝5.0および10.1Hz）;6.
76（d,1H;J＝10.1Hz）;7.2-7.9（m,20H）． 実施例13 （1S,6R,7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−オ
キソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−４−セフェムブロミドから（6R、7R）
−４−tert−ブトキシカルボニル−１−オキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチ
ル−３−セフェムブロミドの製造 （1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例12参
照）1.85g（2.23ミリモル）のテトラヒドロフラン25ml
中の懸濁液に三塩化リン0.35ml（４ミリモル）を０℃で
加えた。30分後、水20mlを透明反応混合物に加え、pHを
4N水酸化ナトリウム溶液で５に調整し、pHを５に維持し
てかくはんを45分間続けた。酢酸エチル20mlを加え、層
を分離し、水層を酢酸エチル２×10mlで抽出した後、有
機層を合せて乾燥（酢酸マグネシウム）し、蒸発乾固し
た。摩砕により分離し、乾燥すると表題の生成物1.73g
が得られた。純度82％。収率87％。
0,1690,1620,1505,1445,1365,1310,1280,1265,1160,111
5,1040,1005,840,745,725及び700. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルフラン）:1.23（s,9H）;3.41（d
d,1H;J＝18.7および2.0Hz）;3.58（s,2H）;4.87（dd,1
H;J＝18.7および5.4Hz）;4.95（d,1H;J＝5.0Hz）;5.14
（dd,1H;J＝14.4および17.6Hz）;5.48（dd,1H;J＝14.4
および13.7Hz）;6.06（dd,1H;J＝5.0および10.1Hz）;6.
76（d,1H;J＝10.1Hz）;7.2-7.9（m,20H）． 実施例13 （1S,6R,7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−オ
キソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−４−セフェムブロミドから（6R、7R）
−４−tert−ブトキシカルボニル−１−オキソ−７−フ
ェニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチ
ル−３−セフェムブロミドの製造 （1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例12参
照）1.85g（2.23ミリモル）のテトラヒドロフラン25ml
中の懸濁液に三塩化リン0.35ml（４ミリモル）を０℃で
加えた。30分後、水20mlを透明反応混合物に加え、pHを
4N水酸化ナトリウム溶液で５に調整し、pHを５に維持し
てかくはんを45分間続けた。酢酸エチル20mlを加え、層
を分離し、水層を酢酸エチル２×10mlで抽出した後、有
機層を合せて乾燥（酢酸マグネシウム）し、蒸発乾固し
た。摩砕により分離し、乾燥すると表題の生成物1.73g
が得られた。純度82％。収率87％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:1786,171
0,1676,1630,1540,1445,1380,1310,1280,1160,1115,101
0,845,730および700. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルシラン）:1.22（s,9H）;3.10（d
d,1H;J＝18.9および2.1Hz）;3.98（dd,1H;J＝18.9およ
び5.9Hz）;3.63および3.70（ABq,2H;J＝14.7Hz）;4.79
（d,1H;J＝4.6Hz）;5.01および5.29（2xtr,2H;J＝14.6
および14.7および13.9Hz）;5.62（dd,1H;J＝4.6および
8.8Hz）;7.1-7.8（m,20H）． 実施例14 （6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−1,1−ジ
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェムブロミドから（1S、4
R、6R、7R）−３−メチレン−1,1−ジオキソ−７−フェ
ニルアセトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチ
ルの製造 塩化第一スズ二水和物385mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で９に調製した懸濁液を、（6R、7R）−
４−tert−ブトキシカルボニル−1,1−ジオキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメ
チル−３−セフェムブロミド（実施例７参照）765mg
（純度85％;0.85ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml
中の懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で90分間かくは
んしてその間pHを９に維持し、反応が終ったときにpHを
７に調整し、酢酸エチルに注加した。有機層をブライン
で洗浄した後溶媒を蒸発させた。残留物をアセトンに溶
解し、エーテルおよび石油エーテル40〜60℃を加える
と、PMR分光法により確認して表題化合物（収率45％）
および出発物質（25％）の混合物510mgが得られた。
0,1676,1630,1540,1445,1380,1310,1280,1160,1115,101
0,845,730および700. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルシラン）:1.22（s,9H）;3.10（d
d,1H;J＝18.9および2.1Hz）;3.98（dd,1H;J＝18.9およ
び5.9Hz）;3.63および3.70（ABq,2H;J＝14.7Hz）;4.79
（d,1H;J＝4.6Hz）;5.01および5.29（2xtr,2H;J＝14.6
および14.7および13.9Hz）;5.62（dd,1H;J＝4.6および
8.8Hz）;7.1-7.8（m,20H）． 実施例14 （6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−1,1−ジ
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェムブロミドから（1S、4
R、6R、7R）−３−メチレン−1,1−ジオキソ−７−フェ
ニルアセトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチ
ルの製造 塩化第一スズ二水和物385mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で９に調製した懸濁液を、（6R、7R）−
４−tert−ブトキシカルボニル−1,1−ジオキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメ
チル−３−セフェムブロミド（実施例７参照）765mg
（純度85％;0.85ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml
中の懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で90分間かくは
んしてその間pHを９に維持し、反応が終ったときにpHを
７に調整し、酢酸エチルに注加した。有機層をブライン
で洗浄した後溶媒を蒸発させた。残留物をアセトンに溶
解し、エーテルおよび石油エーテル40〜60℃を加える
と、PMR分光法により確認して表題化合物（収率45％）
および出発物質（25％）の混合物510mgが得られた。
実施例15 （1S、6R、7R）−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフ
ェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミドから
（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミドセファム−４−カルボン酸４−ニ
トロベンジルの製造 塩化第一スズ二水和物265mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で9.5に調整した懸濁液を、（1S、6R、7
R）−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−オキソ−
７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニ
オメチル−３−セフェムブロミド（実施例８参照）548m
g（純度57％;0.38ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml
中の懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で90分間かくは
んしてその間pHを９に維持し、反応が終ったときにpHを
７に調整し、酢酸エチルに注加した。有機層を水（4X）
およびブラインで洗浄し、水相の酢酸エチル逆洗液と合
せて蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、エーテル
および石油エーテル40〜60℃を加え、遠心分離後に表題
生成物が得られた。構造はPMR分光法により確認され
た。
−１−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフ
ェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミドから
（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミドセファム−４−カルボン酸４−ニ
トロベンジルの製造 塩化第一スズ二水和物265mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で9.5に調整した懸濁液を、（1S、6R、7
R）−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−オキソ−
７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニ
オメチル−３−セフェムブロミド（実施例８参照）548m
g（純度57％;0.38ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml
中の懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で90分間かくは
んしてその間pHを９に維持し、反応が終ったときにpHを
７に調整し、酢酸エチルに注加した。有機層を水（4X）
およびブラインで洗浄し、水相の酢酸エチル逆洗液と合
せて蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、エーテル
および石油エーテル40〜60℃を加え、遠心分離後に表題
生成物が得られた。構造はPMR分光法により確認され
た。
PMR−スペクトル（360MHz;DMSO−d6−；内部基準として
テトラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.51および3.64
（ABq,2H;J＝15.6Hz）;3.71および3.89（ABq,2H;J＝14.
4Hz）;5.01（d,1H;J＝4.5Hz）;5.32,5.39および5.72（3
xs,3H）;5.47（s,2H）;7.1-8.3（m,10H）． 実施例16 （1S、6R、7R）−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−オキソ−７−フェノキシアセトアミド−３−トリ
フェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミドから
（1S、4R、6R、7R）−７−フェノキシアセトアミド−３
−メチレン−１−オキソセファム−４−カルボン酸４−
ニトロベンジルの製造 塩化第一スズ二水和物385mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で９に調整した懸濁液を、（1S、6R、7
R）−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−オキ
ソ−７−フェノキシアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例９参
照）840mg（純度50％;0.59ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン15ml中の懸濁液に40℃で加え、pHを９に維持して90
分間かくはんした後、混合物を酢酸エチルに注加した。
溶媒を蒸発させた後、残留物をアセトンに溶解した。エ
ーテルおよび石油エーテル40〜60℃を加えた後、生じた
沈殿を遠心分離した（330mg）。構造はPMR分光法により
確認された。
テトラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.51および3.64
（ABq,2H;J＝15.6Hz）;3.71および3.89（ABq,2H;J＝14.
4Hz）;5.01（d,1H;J＝4.5Hz）;5.32,5.39および5.72（3
xs,3H）;5.47（s,2H）;7.1-8.3（m,10H）． 実施例16 （1S、6R、7R）−４−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−オキソ−７−フェノキシアセトアミド−３−トリ
フェニルホスホニオメチル−３−セフェムブロミドから
（1S、4R、6R、7R）−７−フェノキシアセトアミド−３
−メチレン−１−オキソセファム−４−カルボン酸４−
ニトロベンジルの製造 塩化第一スズ二水和物385mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で９に調整した懸濁液を、（1S、6R、7
R）−４−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−オキ
ソ−７−フェノキシアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例９参
照）840mg（純度50％;0.59ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン15ml中の懸濁液に40℃で加え、pHを９に維持して90
分間かくはんした後、混合物を酢酸エチルに注加した。
溶媒を蒸発させた後、残留物をアセトンに溶解した。エ
ーテルおよび石油エーテル40〜60℃を加えた後、生じた
沈殿を遠心分離した（330mg）。構造はPMR分光法により
確認された。
PMR−スペクトル（360MHz;DMSO−d6；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.77および3.97（AB
q,2H;J＝14.4Hz）;4.67（s,2H）;5.12（d,1H;J＝4.4H
z）;5.34,5.53および5.67（3xs,3H）;5.42（s,2H）;5.8
4（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;6.9-8.3（m,10Hz）． 実施例17 （1S、6R、7R）−４−メトキシカルボニル−１−オキソ
−７−フェノキシアセトアミド−３−トリフェニルホス
ホニオメチル−３−セフェムブロミドから（1S、4R、6
R、7R）−７−フェノキシアセトアミド−３−メチレン
−１−オキソセファム−４−カルボン酸メチルの製造 塩化第一スズ二水和物385mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で9.5に調整した懸濁液を、（1S、6R、7
R）−４−メトキシカルボニル−１−オキソ−７−フェ
ノキシアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチ
ル−３−セフェムブロミド（実施例10参照）720mg（純
度64％;0.64ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml中の
懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で90分間かくはんし
てその間pHを９に維持し、反応が終ったときにpHを７に
調整し、酢酸エチル中へ注加した。有機層を水（4X）お
よびブラインで洗浄し、水相の酢酸エチル逆洗液と合せ
て蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、エーテルお
よび石油エーテル40〜60℃を加え、遠心分離後に表題の
生成物が得られた。構造はPMR分光法により確認され
た。
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.77および3.97（AB
q,2H;J＝14.4Hz）;4.67（s,2H）;5.12（d,1H;J＝4.4H
z）;5.34,5.53および5.67（3xs,3H）;5.42（s,2H）;5.8
4（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;6.9-8.3（m,10Hz）． 実施例17 （1S、6R、7R）−４−メトキシカルボニル−１−オキソ
−７−フェノキシアセトアミド−３−トリフェニルホス
ホニオメチル−３−セフェムブロミドから（1S、4R、6
R、7R）−７−フェノキシアセトアミド−３−メチレン
−１−オキソセファム−４−カルボン酸メチルの製造 塩化第一スズ二水和物385mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で9.5に調整した懸濁液を、（1S、6R、7
R）−４−メトキシカルボニル−１−オキソ−７−フェ
ノキシアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチ
ル−３−セフェムブロミド（実施例10参照）720mg（純
度64％;0.64ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml中の
懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で90分間かくはんし
てその間pHを９に維持し、反応が終ったときにpHを７に
調整し、酢酸エチル中へ注加した。有機層を水（4X）お
よびブラインで洗浄し、水相の酢酸エチル逆洗液と合せ
て蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、エーテルお
よび石油エーテル40〜60℃を加え、遠心分離後に表題の
生成物が得られた。構造はPMR分光法により確認され
た。
PMR−スペクトル（360MHz;DMSO−d6；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.70（s,3H）;3.79
および3.93（ABq,2H;J＝14.2Hz）4.62（s,2H）;5.11
（d,1H;J＝4.4Hz）;5.34,5.41および5.71（3xs,3H）;5.
80（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;6.9-7.6（m,5Hz）;8.
27（d,1H;J＝10.2Hz）． 実施例18 （1S、6R、7R）−４−ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル−１−オキソ−７−ホルムアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェムブロミドから（1S、4
R、6R、7R）−７−ホルムアミド−３−メチレン−１−
オキソセファム−４−カルボン酸ジフェニルメチルの製
造 塩化第一スズ二水和物385mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で9.5に調整した懸濁液を、（1S、6R、7
R）−４−ジフェニルメチルオキシカルボニル−１−オ
キソ−７−ホルムアミド−３−トリフェニルホスホニオ
メチル−３−セフェムブロミド（実施例11参照）765mg
（純度73％;0.73ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml
中の懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で90分間かくは
んしてその間pHを９に維持し、反応が終ったときにpHを
７に調整し、酢酸エチル（100ml）中へ注加した。有機
層を水で洗浄し、水相の酢酸エチル逆洗液と合せて蒸発
させた。残留物をアセトンに溶解し、エーテルおよび石
油エーテル40〜60℃を加え、遠心分離後に表題の生成物
53.4％を含む表題生成物とトリフェニルホスフィンオキ
シドとの混合物260mgが得られた。収率45％。
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.70（s,3H）;3.79
および3.93（ABq,2H;J＝14.2Hz）4.62（s,2H）;5.11
（d,1H;J＝4.4Hz）;5.34,5.41および5.71（3xs,3H）;5.
80（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;6.9-7.6（m,5Hz）;8.
27（d,1H;J＝10.2Hz）． 実施例18 （1S、6R、7R）−４−ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル−１−オキソ−７−ホルムアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェムブロミドから（1S、4
R、6R、7R）−７−ホルムアミド−３−メチレン−１−
オキソセファム−４−カルボン酸ジフェニルメチルの製
造 塩化第一スズ二水和物385mgの水5ml中の、pHを4N水酸化
ナトリウム溶液で9.5に調整した懸濁液を、（1S、6R、7
R）−４−ジフェニルメチルオキシカルボニル−１−オ
キソ−７−ホルムアミド−３−トリフェニルホスホニオ
メチル−３−セフェムブロミド（実施例11参照）765mg
（純度73％;0.73ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml
中の懸濁液に加えた。反応混合物を40℃で90分間かくは
んしてその間pHを９に維持し、反応が終ったときにpHを
７に調整し、酢酸エチル（100ml）中へ注加した。有機
層を水で洗浄し、水相の酢酸エチル逆洗液と合せて蒸発
させた。残留物をアセトンに溶解し、エーテルおよび石
油エーテル40〜60℃を加え、遠心分離後に表題の生成物
53.4％を含む表題生成物とトリフェニルホスフィンオキ
シドとの混合物260mgが得られた。収率45％。
実施例19 （1S,6R,7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−オ
キソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−３−セフェムブロミドから塩化第一ス
ズ二水和物存在下の（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン
−１−オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−４
−カルボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例12参
照）750mg（純度84％;0.84ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン15ml中の懸濁液、水5ml中の塩化第一スズ二水和物3
85mgに4N水酸化ナトリウム溶液を加えることにより調整
した９のpHを有する懸濁液を加えた。反応混合物を60℃
に加熱し、1N水酸化ナトリウム溶液でpHを９に維持した
後、反応混合物を20分間かくはんし、室温に冷却させ
た。pHを７に調整し、反応混合物を酢酸エチル60ml中へ
注加した後層を分離し、水層を酢酸エチル３×30mlで抽
出し、有機層を合せてブラインで洗浄した。HPLC分析に
より測定して表題の化合物96％を含む酢酸エチル溶液を
濃縮乾固した。次いで残留物をアセトンに溶解し、ジエ
チルエーテルおよび石油エーテル40〜60℃で沈殿させ
た。遠心分離により分離し、洗浄し、乾燥すると68％の
純度で表題の化合物470mgが得られた。収率94％。
キソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−３−セフェムブロミドから塩化第一ス
ズ二水和物存在下の（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン
−１−オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−４
−カルボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例12参
照）750mg（純度84％;0.84ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン15ml中の懸濁液、水5ml中の塩化第一スズ二水和物3
85mgに4N水酸化ナトリウム溶液を加えることにより調整
した９のpHを有する懸濁液を加えた。反応混合物を60℃
に加熱し、1N水酸化ナトリウム溶液でpHを９に維持した
後、反応混合物を20分間かくはんし、室温に冷却させ
た。pHを７に調整し、反応混合物を酢酸エチル60ml中へ
注加した後層を分離し、水層を酢酸エチル３×30mlで抽
出し、有機層を合せてブラインで洗浄した。HPLC分析に
より測定して表題の化合物96％を含む酢酸エチル溶液を
濃縮乾固した。次いで残留物をアセトンに溶解し、ジエ
チルエーテルおよび石油エーテル40〜60℃で沈殿させ
た。遠心分離により分離し、洗浄し、乾燥すると68％の
純度で表題の化合物470mgが得られた。収率94％。
実施例20 （1S,6R,7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−オ
キソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−３−セフェムブロミドから（1S、4R、
6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニルア
セトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチルの製
造 A.実施例19に記載の方法を塩化第一スズ二水和物の添加
なく繰返した。反応はpHを９に維持しながら35℃で２時
間行なった。溶液中の収率は39％であった。分離後表題
の化合物200mgが20％の純度で得られた。分離された収
率:12％。
キソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニルホ
スホニオメチル−３−セフェムブロミドから（1S、4R、
6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニルア
セトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチルの製
造 A.実施例19に記載の方法を塩化第一スズ二水和物の添加
なく繰返した。反応はpHを９に維持しながら35℃で２時
間行なった。溶液中の収率は39％であった。分離後表題
の化合物200mgが20％の純度で得られた。分離された収
率:12％。
B.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに臭化第二スズ400mgを用いた。反
応は35℃で90分間行なった。溶液中の収率は92％であっ
た。分離後表題の化合物540mgが55％の純度で得られ
た。分離された収率:87％。
スズ二水和物の代りに臭化第二スズ400mgを用いた。反
応は35℃で90分間行なった。溶液中の収率は92％であっ
た。分離後表題の化合物540mgが55％の純度で得られ
た。分離された収率:87％。
C.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに塩化第二スズ0.2mlを用いた。反
応は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は82％であっ
た。分離後表題の化合物370mgが70％の純度で得られ
た。分離された収率:76％。
スズ二水和物の代りに塩化第二スズ0.2mlを用いた。反
応は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は82％であっ
た。分離後表題の化合物370mgが70％の純度で得られ
た。分離された収率:76％。
D.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りにリン酸水素二ナトリム250mgを用
いた。反応は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は88
％であった。分離後表題の化合物360mgが77％の純度で
得られた。分離された収率:82％。
スズ二水和物の代りにリン酸水素二ナトリム250mgを用
いた。反応は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は88
％であった。分離後表題の化合物360mgが77％の純度で
得られた。分離された収率:82％。
E.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに、次のように調製した亜スズ酸ナ
トリウムを含む固体残留物680mgを用いた：塩化第一ス
ズ二水和物450mgの0.1N水酸化ナトリウム溶液80ml中の
溶液を濃縮乾固して前記残留物800mgを得た。出発物質
のテトラヒドロフラン中の懸濁液をこの残留物680mgで4
0℃で１時間処理した後表題の化合物570mgが分離後48％
の純度で得られた。分離された収率:80％。
スズ二水和物の代りに、次のように調製した亜スズ酸ナ
トリウムを含む固体残留物680mgを用いた：塩化第一ス
ズ二水和物450mgの0.1N水酸化ナトリウム溶液80ml中の
溶液を濃縮乾固して前記残留物800mgを得た。出発物質
のテトラヒドロフラン中の懸濁液をこの残留物680mgで4
0℃で１時間処理した後表題の化合物570mgが分離後48％
の純度で得られた。分離された収率:80％。
F.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズの代りに、セフェムブロミド化合物（750mg）のテ
トラヒドロフラン15ml中の懸濁液に塩化第一スズ二水和
物385mgおよび塩化ナトリウム100mgの水5ml中の、pHを4
N水酸化ナトリウム溶液で９に調整した溶液加えること
によりその場に形成された亜スズ酸ナトリウムを用い
た。反応混合物を40℃まで加熱し、pHを1N水酸化ナトリ
ウム溶液で９に維持した後、反応混合物を90分間かくは
んし、室温に冷却させた。pHを７に調整し、反応混合物
を酢酸エチル60ml中へ注加した後層を分離し、水層を酢
酸エチル３×30mlで抽出し、有機層を合せてブラインで
洗浄した。HPLC分析により測定して表題化合物92％を含
む酢酸エチル溶液を濃縮乾固した。次いで残留物をアセ
トンに溶解し、ジエチルエーテルおよび石油エーテル40
〜60℃で沈殿させた。遠心分離により分離し、洗浄し、
乾燥すると61％の純度で表題の化合物490mgが得られ
た。収率:88％。
スズの代りに、セフェムブロミド化合物（750mg）のテ
トラヒドロフラン15ml中の懸濁液に塩化第一スズ二水和
物385mgおよび塩化ナトリウム100mgの水5ml中の、pHを4
N水酸化ナトリウム溶液で９に調整した溶液加えること
によりその場に形成された亜スズ酸ナトリウムを用い
た。反応混合物を40℃まで加熱し、pHを1N水酸化ナトリ
ウム溶液で９に維持した後、反応混合物を90分間かくは
んし、室温に冷却させた。pHを７に調整し、反応混合物
を酢酸エチル60ml中へ注加した後層を分離し、水層を酢
酸エチル３×30mlで抽出し、有機層を合せてブラインで
洗浄した。HPLC分析により測定して表題化合物92％を含
む酢酸エチル溶液を濃縮乾固した。次いで残留物をアセ
トンに溶解し、ジエチルエーテルおよび石油エーテル40
〜60℃で沈殿させた。遠心分離により分離し、洗浄し、
乾燥すると61％の純度で表題の化合物490mgが得られ
た。収率:88％。
G.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに臭化ナトリム175mgを用いた。反
応は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は86％であっ
た。分離後表題の化合物360mgが51％の純度で得られ
た。分離された収率:79％。
スズ二水和物の代りに臭化ナトリム175mgを用いた。反
応は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は86％であっ
た。分離後表題の化合物360mgが51％の純度で得られ
た。分離された収率:79％。
H.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに塩化ナトリム100mgを用いた。反
応は35℃で90分間行なった。溶液中の収率は86％であっ
た。分離後表題の化合物610mgが44％の純度で得られ
た。分離された収率:79％。
スズ二水和物の代りに塩化ナトリム100mgを用いた。反
応は35℃で90分間行なった。溶液中の収率は86％であっ
た。分離後表題の化合物610mgが44％の純度で得られ
た。分離された収率:79％。
I.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに塩化アルミニウム230mgを用い
た。反応は40℃で90分間行なった。溶液中の収率は83％
であった。分離後表題の化合物600mgが46％の純度で得
られた。分離された収率:81％。
スズ二水和物の代りに塩化アルミニウム230mgを用い
た。反応は40℃で90分間行なった。溶液中の収率は83％
であった。分離後表題の化合物600mgが46％の純度で得
られた。分離された収率:81％。
J.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに三塩化ホウ素0.14mlを用いた。反
応は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は77％であっ
た。分離後表題の化合物370mgが65％の純度で得られ
た。分離された収率:67％。
スズ二水和物の代りに三塩化ホウ素0.14mlを用いた。反
応は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は77％であっ
た。分離後表題の化合物370mgが65％の純度で得られ
た。分離された収率:67％。
K.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに三塩化リン0.14mlを用いた。反応
は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は84％であっ
た。分離後表題の化合物380mgが73％の純度で得られ
た。分離された収率:82％。
スズ二水和物の代りに三塩化リン0.14mlを用いた。反応
は35℃で２時間行なった。溶液中の収率は84％であっ
た。分離後表題の化合物380mgが73％の純度で得られ
た。分離された収率:82％。
L.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに塩化亜鉛250mgを用いた。反応は4
0℃で90分間行なった。HPLCにより測定して溶液中の収
率は88％であった。分離後表題の化合物531mgが53％の
純度で得られた。分離された収率:82％。
スズ二水和物の代りに塩化亜鉛250mgを用いた。反応は4
0℃で90分間行なった。HPLCにより測定して溶液中の収
率は88％であった。分離後表題の化合物531mgが53％の
純度で得られた。分離された収率:82％。
M.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の代りに四塩化テルル435mgを用いた。反
応は30℃で２時間行なった。分離後表題の化合物302mg
が48％の収率で得られた。収率:57％。
スズ二水和物の代りに四塩化テルル435mgを用いた。反
応は30℃で２時間行なった。分離後表題の化合物302mg
が48％の収率で得られた。収率:57％。
N.実施例19に記載の方法を繰返したが、しかし塩化第一
スズ二水和物の添加懸濁液は、水5ml中の塩化第一スズ
二水和物385mgに4N水酸化ナトリウム溶液を加えこの混
合物を15分間かくはんすることによりpHを12に調整し
た。反応混合物を40℃に加熱し、1N水酸化ナトリウム溶
液でpHを10.5に維持した後反応混合物を45分間かくはん
し、酢酸エチルに注加した。pHを７に調製し、層を分離
し、有機溶媒を蒸発乾固した後、残留物をアセトン、ジ
エチルエーテルおよび石油エーテル40〜60℃で処理し
た。固体を捕集し、乾燥した後68％の純度で表題の化合
物500mgが得られた。収率:100％。
スズ二水和物の添加懸濁液は、水5ml中の塩化第一スズ
二水和物385mgに4N水酸化ナトリウム溶液を加えこの混
合物を15分間かくはんすることによりpHを12に調整し
た。反応混合物を40℃に加熱し、1N水酸化ナトリウム溶
液でpHを10.5に維持した後反応混合物を45分間かくはん
し、酢酸エチルに注加した。pHを７に調製し、層を分離
し、有機溶媒を蒸発乾固した後、残留物をアセトン、ジ
エチルエーテルおよび石油エーテル40〜60℃で処理し
た。固体を捕集し、乾燥した後68％の純度で表題の化合
物500mgが得られた。収率:100％。
実施例21 （1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セファムブロミドから（1S、4
R、6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニ
ルアセトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチル
の製造 A.（1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１
−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニ
ルホスホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例12
参照）750mg（純度84％;0.84ミリモル）のアセトニトリ
ル15ml中の溶液に、水5ml中の塩化第一スズ二水和物385
mgに4N水酸化ナトリウム溶液を加えることにより調製し
た９のpHを有する懸濁液を加えた。反応混合物を40℃に
加熱し、1N水酸化ナトリウム溶液でpHを９に維持した
後、反応混合物を90分間かくはんし、室温に冷却した。
遠心分離し、残留物を酢酸エチル（2X）で抽出した後、
HPLC分析により測定して表題の化合物66％を含む有機溶
液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。次いで
残留物をアセトン、ジエチルエーテルおよび石油エーテ
ル40〜60℃で処理しした。固体を捕集し、乾燥した後35
％の純度で表題の化合物540mgが得られた。収率56％。
オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニル
ホスホニオメチル−３−セファムブロミドから（1S、4
R、6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニ
ルアセトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチル
の製造 A.（1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１
−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニ
ルホスホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例12
参照）750mg（純度84％;0.84ミリモル）のアセトニトリ
ル15ml中の溶液に、水5ml中の塩化第一スズ二水和物385
mgに4N水酸化ナトリウム溶液を加えることにより調製し
た９のpHを有する懸濁液を加えた。反応混合物を40℃に
加熱し、1N水酸化ナトリウム溶液でpHを９に維持した
後、反応混合物を90分間かくはんし、室温に冷却した。
遠心分離し、残留物を酢酸エチル（2X）で抽出した後、
HPLC分析により測定して表題の化合物66％を含む有機溶
液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。次いで
残留物をアセトン、ジエチルエーテルおよび石油エーテ
ル40〜60℃で処理しした。固体を捕集し、乾燥した後35
％の純度で表題の化合物540mgが得られた。収率56％。
B.（1S、6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−１
−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニ
ルホスホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例12
参照）1.5g（純度84％;1.68ミリモル）の塩化メチレン3
0ml中の溶液に、水10ml中の塩化第一スズ二水和物770mg
に4N水酸化ナトリウム溶液を加えることにより調整した
９のpHを有する懸濁液を加えた。反応混合物を40℃に加
熱し、1N水酸化ナトリウム溶液でpHを９に維持した後反
応混合物を90分間かくはんし、酢酸エチル中へ注加し
た。層を分離した後、有機層をブラインで洗浄し、濃縮
乾固した。次いで残留物をアセトンに溶解し、石油エー
テルを加えた。固体を捕集し、乾燥した後21％の純度で
表題の化合物1.08gが得られた。収率33％。
−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−トリフェニ
ルホスホニオメチル−３−セフェムブロミド（実施例12
参照）1.5g（純度84％;1.68ミリモル）の塩化メチレン3
0ml中の溶液に、水10ml中の塩化第一スズ二水和物770mg
に4N水酸化ナトリウム溶液を加えることにより調整した
９のpHを有する懸濁液を加えた。反応混合物を40℃に加
熱し、1N水酸化ナトリウム溶液でpHを９に維持した後反
応混合物を90分間かくはんし、酢酸エチル中へ注加し
た。層を分離した後、有機層をブラインで洗浄し、濃縮
乾固した。次いで残留物をアセトンに溶解し、石油エー
テルを加えた。固体を捕集し、乾燥した後21％の純度で
表題の化合物1.08gが得られた。収率33％。
実施例22 （6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−７−フェ
ニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチル
−３−セフェムブロミドから（4R、6R、7R）−３−メチ
レン−７−フェニルアセトアミドセファム−４−カルボ
ン酸tert−ブチルの製造 （6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−７−フェ
ニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチル
−３−セフェムブロミド729mg（純度79％;0.79ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン15ml中のかくはん混合物に窒
素下に、水15ml中の塩化第一スズ二水和物385mgのpHを
９に調整した溶液を加えた。温度を40℃にあげた後pHを
９〜9.5に90分間維持した。反応混合物を酢酸エチルに
注加し、層を分離し、形成された表題生成物の量を有機
層中で測定した。収率95％。
ニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチル
−３−セフェムブロミドから（4R、6R、7R）−３−メチ
レン−７−フェニルアセトアミドセファム−４−カルボ
ン酸tert−ブチルの製造 （6R、7R）−４−tert−ブトキシカルボニル−７−フェ
ニルアセトアミド−３−トリフェニルホスホニオメチル
−３−セフェムブロミド729mg（純度79％;0.79ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン15ml中のかくはん混合物に窒
素下に、水15ml中の塩化第一スズ二水和物385mgのpHを
９に調整した溶液を加えた。温度を40℃にあげた後pHを
９〜9.5に90分間維持した。反応混合物を酢酸エチルに
注加し、層を分離し、形成された表題生成物の量を有機
層中で測定した。収率95％。
実施例23 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（4R、6R、7R）−３−メチレン−７−
フェニルアセトアミドセファム−４−カルボン酸tert−
ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル5g（純度89％;9.2ミリモル）のテトラヒド
ロフラン150ml中の溶液にトリフェニルホスフィン4g（1
5.3ミリモル）を40℃でかくはん下に加えた。
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（4R、6R、7R）−３−メチレン−７−
フェニルアセトアミドセファム−４−カルボン酸tert−
ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル5g（純度89％;9.2ミリモル）のテトラヒド
ロフラン150ml中の溶液にトリフェニルホスフィン4g（1
5.3ミリモル）を40℃でかくはん下に加えた。
40℃で連続的にかくはんする間に徐々に白色沈殿、ホス
ホニウム塩、が形成された。２時間後に懸濁液を２℃に
冷却し、三塩化リン1.3g（14.9ミリモル）を加えた。２
℃で90分間かくはんし、透明溶液のpHを4N水酸化ナトリ
ウム溶液で9.5に調整した後、反応混合物を30℃で60分
間かくはんした。
ホニウム塩、が形成された。２時間後に懸濁液を２℃に
冷却し、三塩化リン1.3g（14.9ミリモル）を加えた。２
℃で90分間かくはんし、透明溶液のpHを4N水酸化ナトリ
ウム溶液で9.5に調整した後、反応混合物を30℃で60分
間かくはんした。
1N塩酸溶液でpHを6.8に調整した後、反応混合物を２
回、全量400mlの酢酸エチルで抽出した。乾燥（硫酸マ
グネシウム）した有機層を蒸発させ、有機残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔トルエン／酢酸ブチル4:1
（v/v）〕により精製すると２画分が得られた。蒸発乾
固し、ジエチルエーテルで摩砕した後第２画分が表題生
成物1.81g（50％収率）を与えた。
回、全量400mlの酢酸エチルで抽出した。乾燥（硫酸マ
グネシウム）した有機層を蒸発させ、有機残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔トルエン／酢酸ブチル4:1
（v/v）〕により精製すると２画分が得られた。蒸発乾
固し、ジエチルエーテルで摩砕した後第２画分が表題生
成物1.81g（50％収率）を与えた。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3300,178
0,17,42,1670,1550,1382,1340,1280,1160,940,735およ
び710. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルシラン）:1.45（s,9H）;3.15およ
び3.63（2xd,2H,J＝13.2Hz）;3.61（s,1H）;4.92および
5.17（3s,3H;）;5.36（d,1H;J＝4.3Hz）;5.64（d,1H;J
＝4.3Hz）;6.34（d,1H;J＝9.6Hz）;7.30（m,5H）． 実施例24 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−フェ
ニルアセトアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン
−１−オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−４
−カルボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル3.85g（純度88％;7.01ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン150ml中の透明溶液にトリフェニルホスフ
ィン3.9g（15ミリモル）を窒素下に加えた。40℃で３時
間かくはんした後、水50ml中の塩化第一スズ3.85gに4N
水酸化ナトリウムを加えることにより調整した9.5のpH
を有する懸濁液を加え、かくはんを90分間続け、pHを9.
5で、温度を40℃で維持した。反応混合物を酢酸エチル2
00mlに注加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出
（3X）した後、有機層を合せてブラインで洗浄した。定
量HPLC分析によると酢酸エチル溶液中の表題化合物の収
率は98％であった。溶液を減圧で濃縮し、脱色炭および
濾過助剤で処理し、溶媒を蒸発させた後残留物を塩化メ
チレンに溶解した。ジエチルエーテルおよび石油エーテ
ル40〜60℃で沈殿させ、沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥す
ると41.5％の純度で表題の生成物6.31gが得られた。表
題生成物の収率は93％であった。
0,17,42,1670,1550,1382,1340,1280,1160,940,735およ
び710. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルシラン）:1.45（s,9H）;3.15およ
び3.63（2xd,2H,J＝13.2Hz）;3.61（s,1H）;4.92および
5.17（3s,3H;）;5.36（d,1H;J＝4.3Hz）;5.64（d,1H;J
＝4.3Hz）;6.34（d,1H;J＝9.6Hz）;7.30（m,5H）． 実施例24 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−フェ
ニルアセトアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン
−１−オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−４
−カルボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル3.85g（純度88％;7.01ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン150ml中の透明溶液にトリフェニルホスフ
ィン3.9g（15ミリモル）を窒素下に加えた。40℃で３時
間かくはんした後、水50ml中の塩化第一スズ3.85gに4N
水酸化ナトリウムを加えることにより調整した9.5のpH
を有する懸濁液を加え、かくはんを90分間続け、pHを9.
5で、温度を40℃で維持した。反応混合物を酢酸エチル2
00mlに注加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出
（3X）した後、有機層を合せてブラインで洗浄した。定
量HPLC分析によると酢酸エチル溶液中の表題化合物の収
率は98％であった。溶液を減圧で濃縮し、脱色炭および
濾過助剤で処理し、溶媒を蒸発させた後残留物を塩化メ
チレンに溶解した。ジエチルエーテルおよび石油エーテ
ル40〜60℃で沈殿させ、沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥す
ると41.5％の純度で表題の生成物6.31gが得られた。表
題生成物の収率は93％であった。
実施例25 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−〔（２−ブロ
モ−２−フェニル）アセトアミド〕−１−オキソ−３−
セフェム−４−カルボン酸tert−ブチルから（1S、4R、
6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニルア
セトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチルの製
造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−〔（２−ブロ
モ−２−フェニル）アセトアミド〕−１−オキソ−３−
セフェム−４−カルボン酸tert−ブチル565mgのテトラ
ヒドロフラン15ml中の懸濁液にトリフェニルホスフィン
720mgを窒素下に加えた。40℃で２時間かくはんした
後、水5ml中の塩化第一スズ二水和物385mgに4N水酸化ナ
トリウム溶液を加えることにより調整した9.5のpHを有
する懸濁液を加え、かくはんを90分間続け、pHを9.5
で、反応温度を60℃で維持した。反応混合物を酢酸エチ
ルに注加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（3
X）した後、有機層を合せてブラインで洗浄した。定量H
PLC分析によると酢酸エチル溶液中の表題化合物の収率
は30％であった。溶液を濃縮乾固した後残留物をアセト
ンに溶解した。ジエチルエーテルおよび石油エーテル40
〜60℃で沈殿させ、沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥すると
15％の純度で表題の生成物750mgが得られた。表題生成
物の収率は27％であった。
モ−２−フェニル）アセトアミド〕−１−オキソ−３−
セフェム−４−カルボン酸tert−ブチルから（1S、4R、
6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニルア
セトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチルの製
造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−〔（２−ブロ
モ−２−フェニル）アセトアミド〕−１−オキソ−３−
セフェム−４−カルボン酸tert−ブチル565mgのテトラ
ヒドロフラン15ml中の懸濁液にトリフェニルホスフィン
720mgを窒素下に加えた。40℃で２時間かくはんした
後、水5ml中の塩化第一スズ二水和物385mgに4N水酸化ナ
トリウム溶液を加えることにより調整した9.5のpHを有
する懸濁液を加え、かくはんを90分間続け、pHを9.5
で、反応温度を60℃で維持した。反応混合物を酢酸エチ
ルに注加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（3
X）した後、有機層を合せてブラインで洗浄した。定量H
PLC分析によると酢酸エチル溶液中の表題化合物の収率
は30％であった。溶液を濃縮乾固した後残留物をアセト
ンに溶解した。ジエチルエーテルおよび石油エーテル40
〜60℃で沈殿させ、沈殿を濾過し、洗浄し、乾燥すると
15％の純度で表題の生成物750mgが得られた。表題生成
物の収率は27％であった。
実施例26 （6R、7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
1,1−ジオキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−
４−カルボン酸tert−ブチルの製造 （6R、7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル（実施例１参照）240mg（0.48ミリモル）
のテトラヒドロフラン15ml中の溶液にトリフェニルホス
フィン262mg（１ミリモル）を加えた。反応混合物を40
℃で16時間かくはんし、次いで水5ml中の塩化第一スズ
二水和物185mgの、4N水酸化ナトリウム溶液でpHを９に
調整した懸濁液を加えた。1N水酸化ナトリウム溶液でpH
を９に維持して90分間かくはんした後pHを７に調整し
た。反応混合物を酢酸エチルに注加した。有機層を水お
よびブラインで洗浄した後溶媒を蒸発させた。残留物を
アセトンおよびエーテルに溶解し、石油エーテル40〜60
℃を加え、遠心分離し、乾燥した後表題の化合物190mg
が59％の純度で得られた。収率60％。
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
1,1−ジオキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−
４−カルボン酸tert−ブチルの製造 （6R、7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル（実施例１参照）240mg（0.48ミリモル）
のテトラヒドロフラン15ml中の溶液にトリフェニルホス
フィン262mg（１ミリモル）を加えた。反応混合物を40
℃で16時間かくはんし、次いで水5ml中の塩化第一スズ
二水和物185mgの、4N水酸化ナトリウム溶液でpHを９に
調整した懸濁液を加えた。1N水酸化ナトリウム溶液でpH
を９に維持して90分間かくはんした後pHを７に調整し
た。反応混合物を酢酸エチルに注加した。有機層を水お
よびブラインで洗浄した後溶媒を蒸発させた。残留物を
アセトンおよびエーテルに溶解し、石油エーテル40〜60
℃を加え、遠心分離し、乾燥した後表題の化合物190mg
が59％の純度で得られた。収率60％。
実施例27 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルムアミド−３−
メチレン−１−オキソセファム−４−カルボン酸tert−
ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チル200mg（0.5ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml中
のかくはん溶液にトリフェニルホスフィン400mgを加え
た。40℃で５時間かくはんした後、水5ml中の塩化第一
スズ二水和物200mgに4N水酸化ナトリウム溶液を加える
ことにより調整した９のpHを有する懸濁液を加えた。1N
水酸化ナトリウム溶液でpHを９に維持して反応混合物を
40℃で90分間かくはんし、室温に冷却した。pHを７に調
整し、反応混合物を酢酸エチルに注加した後層を分離
し、水層を酢酸エチル（3X）で抽出し、有機層を合せて
ブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を濃縮乾固すると
46％の純度で47％のトリフェニルホスフィンオキシドを
含有する表題の生成物242mgが得られた。収率は52％で
あった。
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルムアミド−３−
メチレン−１−オキソセファム−４−カルボン酸tert−
ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チル200mg（0.5ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml中
のかくはん溶液にトリフェニルホスフィン400mgを加え
た。40℃で５時間かくはんした後、水5ml中の塩化第一
スズ二水和物200mgに4N水酸化ナトリウム溶液を加える
ことにより調整した９のpHを有する懸濁液を加えた。1N
水酸化ナトリウム溶液でpHを９に維持して反応混合物を
40℃で90分間かくはんし、室温に冷却した。pHを７に調
整し、反応混合物を酢酸エチルに注加した後層を分離
し、水層を酢酸エチル（3X）で抽出し、有機層を合せて
ブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を濃縮乾固すると
46％の純度で47％のトリフェニルホスフィンオキシドを
含有する表題の生成物242mgが得られた。収率は52％で
あった。
実施例28 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルムアミド
−３−メチレン−１−オキソ−３−セファム−４−カル
ボン酸４−ニトロベンジルの製造 テトラヒドロフラン15ml中の（1S、6R、7R）−３−ブロ
モメチル−７−ホルムアミド−１−オキソ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸４−ニトロベンジル（実施例５参
照）475mg（純度79％;0.79ミリモル）にトリフェルホス
フィン530mg（2.0ミリモル）を加えることにより調製
し、40℃に６時間かくはんした懸濁液に、水5ml中の塩
化第一スズ二水和物385mgの、4N水酸化ナトリウム溶液
でpHを9.5に調整した懸濁液を加えた。反応混合物を40
℃で90分間かくはんしてその間pHを９に維持した。次い
でpHを７に調整した後反応混合物を酢酸エチルに注加し
た。有機層を水（4X）およびブラインで洗浄し、水層の
酢酸エチル逆洗液と合せて蒸発させた。残留物をアセト
ンに溶解し、エーテルおよび石油エーテル40〜60℃で処
理し、遠心分離後に表題の生成物が得られた。その構造
はPMR分光法により確認された。
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルムアミド
−３−メチレン−１−オキソ−３−セファム−４−カル
ボン酸４−ニトロベンジルの製造 テトラヒドロフラン15ml中の（1S、6R、7R）−３−ブロ
モメチル−７−ホルムアミド−１−オキソ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸４−ニトロベンジル（実施例５参
照）475mg（純度79％;0.79ミリモル）にトリフェルホス
フィン530mg（2.0ミリモル）を加えることにより調製
し、40℃に６時間かくはんした懸濁液に、水5ml中の塩
化第一スズ二水和物385mgの、4N水酸化ナトリウム溶液
でpHを9.5に調整した懸濁液を加えた。反応混合物を40
℃で90分間かくはんしてその間pHを９に維持した。次い
でpHを７に調整した後反応混合物を酢酸エチルに注加し
た。有機層を水（4X）およびブラインで洗浄し、水層の
酢酸エチル逆洗液と合せて蒸発させた。残留物をアセト
ンに溶解し、エーテルおよび石油エーテル40〜60℃で処
理し、遠心分離後に表題の生成物が得られた。その構造
はPMR分光法により確認された。
PMR−スペクトル（360MHz;DMSO−d6；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.82および3.95（AB
q,2H;J＝14.4Hz）;5.09（d,1H;J＝4.4Hz）;5.34,5.49お
よび5.74（3xs,3H）;5.42（s,2H）;5.73（dd,1H;J＝4.4
および10.2Hz）． 実施例29 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸メチルから（1S、4R、6R、7R）−７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチレン−１−オキソセファム−４−カ
ルボン酸メチルの製造 テトラヒドロフラン15ml中の（1S、6R、7R）−３−ブロ
モメチル−１−オキソ−７−フェノキシアセトアミド−
３−セフェム−４−カルボン酸メチル（実施例４参照）
460mgにトリフェルホスフィン390mg（1.5ミリモル）を
加えることにより調製した懸濁液に、水5ml中の塩化第
一スズ二水和物385mgの、4N水酸化ナトリウム溶液でpH
を9.5に調整した懸濁液を加えた。反応混合物を40℃で9
0分間かくはんしてその間pHを９に維持した。次いでpH
を９に調整した後反応混合物を酢酸エチルに注加した。
有機層を水（4X）およびブラインで洗浄し、水相の酢酸
エチル逆洗液と合せて蒸発させた。残留物をアセトンに
溶解し、エーテルおよび石油エーテル40〜60℃で処理
し、遠心分離後に表題の生成物が得られた。その構造は
PMR分光法により確認された。
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.82および3.95（AB
q,2H;J＝14.4Hz）;5.09（d,1H;J＝4.4Hz）;5.34,5.49お
よび5.74（3xs,3H）;5.42（s,2H）;5.73（dd,1H;J＝4.4
および10.2Hz）． 実施例29 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸メチルから（1S、4R、6R、7R）−７−フェノキシアセ
トアミド−３−メチレン−１−オキソセファム−４−カ
ルボン酸メチルの製造 テトラヒドロフラン15ml中の（1S、6R、7R）−３−ブロ
モメチル−１−オキソ−７−フェノキシアセトアミド−
３−セフェム−４−カルボン酸メチル（実施例４参照）
460mgにトリフェルホスフィン390mg（1.5ミリモル）を
加えることにより調製した懸濁液に、水5ml中の塩化第
一スズ二水和物385mgの、4N水酸化ナトリウム溶液でpH
を9.5に調整した懸濁液を加えた。反応混合物を40℃で9
0分間かくはんしてその間pHを９に維持した。次いでpH
を９に調整した後反応混合物を酢酸エチルに注加した。
有機層を水（4X）およびブラインで洗浄し、水相の酢酸
エチル逆洗液と合せて蒸発させた。残留物をアセトンに
溶解し、エーテルおよび石油エーテル40〜60℃で処理
し、遠心分離後に表題の生成物が得られた。その構造は
PMR分光法により確認された。
PMR−スペクトル（360MHz;DMSO−d6；内部基準としてテ
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.70（s,3H）;3.79
および3.93（ABq,2H;J＝14.2Hz）;4.62（s,2H）;5.11
（d,1H;J-4.4Hz）;5.34,5.41および5.71（3xs,3H）;5.8
0（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;6.9-7.6（m,5H）;8.27
（d,1H;J＝10.2Hz）． 実施例30 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルムアミド−
３−メチレン−１−オキソセファム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（米国特許第3,769,277号参照）500mg（純度74
％;0.74ミリモル）、トリフェルホスフィン780mgおよび
テトラヒドロフラン15mlの混合物に、水5ml中の塩化第
一スズ二水和物385mgの、pHを4N水酸化ナトリウム溶液
で9.5に調整した懸濁液を加えた。反応混合物を40℃で9
0分間かくはんしてその間pHを９に維持した。次いでpH
を７に調整した後反応混合物を酢酸エチル（100ml）に
注加した。有機層を水で洗浄し、水相の酢酸エチル逆洗
液と合せて蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、エ
ーテルおよび石油エーテル40〜60℃で処理し、遠心分離
後に表題の生成物とトリフェニルホスフィンオキシドと
の、表題生成物37％を含む混合物550mgが得られた。収
率64％。
トラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.70（s,3H）;3.79
および3.93（ABq,2H;J＝14.2Hz）;4.62（s,2H）;5.11
（d,1H;J-4.4Hz）;5.34,5.41および5.71（3xs,3H）;5.8
0（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;6.9-7.6（m,5H）;8.27
（d,1H;J＝10.2Hz）． 実施例30 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルムアミド−
３−メチレン−１−オキソセファム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（米国特許第3,769,277号参照）500mg（純度74
％;0.74ミリモル）、トリフェルホスフィン780mgおよび
テトラヒドロフラン15mlの混合物に、水5ml中の塩化第
一スズ二水和物385mgの、pHを4N水酸化ナトリウム溶液
で9.5に調整した懸濁液を加えた。反応混合物を40℃で9
0分間かくはんしてその間pHを９に維持した。次いでpH
を７に調整した後反応混合物を酢酸エチル（100ml）に
注加した。有機層を水で洗浄し、水相の酢酸エチル逆洗
液と合せて蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、エ
ーテルおよび石油エーテル40〜60℃で処理し、遠心分離
後に表題の生成物とトリフェニルホスフィンオキシドと
の、表題生成物37％を含む混合物550mgが得られた。収
率64％。
実施例31 ７−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸tert−ブチルから７−フェニル
アセトアミド−３−エキソメチレンセファム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 ７−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸tert−ブチル4.7g（純度92％;
9.2ミリモル）、ジメチルホルムアミド75ml、イソブタ
ノール2mlおよび塩化アンモニウム10gのかくはん混合物
に活性亜鉛粉5gを０℃で加えた。０℃で２時間かくはん
し、濾過し、酢酸エチルで希釈した後反応混合物を水30
0ml、1N塩酸溶液50ml、炭酸水素ナトリウム溶液および
２回ブラインで引続き洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥した後酢酸エチル層を濃縮し、ジエチルエーテルおよ
び少量の石油エーテル（40〜60℃）で摩砕した。沈殿を
濾過し、石油エーテルで洗浄すると表題化合物3.49gが
得られた。純度95.3％。収率96.2％。
フェム−４−カルボン酸tert−ブチルから７−フェニル
アセトアミド−３−エキソメチレンセファム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 ７−フェニルアセトアミド−３−ブロモメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸tert−ブチル4.7g（純度92％;
9.2ミリモル）、ジメチルホルムアミド75ml、イソブタ
ノール2mlおよび塩化アンモニウム10gのかくはん混合物
に活性亜鉛粉5gを０℃で加えた。０℃で２時間かくはん
し、濾過し、酢酸エチルで希釈した後反応混合物を水30
0ml、1N塩酸溶液50ml、炭酸水素ナトリウム溶液および
２回ブラインで引続き洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥した後酢酸エチル層を濃縮し、ジエチルエーテルおよ
び少量の石油エーテル（40〜60℃）で摩砕した。沈殿を
濾過し、石油エーテルで洗浄すると表題化合物3.49gが
得られた。純度95.3％。収率96.2％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3320,299
0,1770,1723,1660,1500,1390,1375,1345,1260,1212,115
7,1032,934,860,800,750,736,700,575および547. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルシラン）:1.45（s,9H）;3.15およ
び3.63（2xd,2H;J＝13.2Hz）;3.61（s,2H）;4.92および
5.17（2xs,3H）;5.36（d,1H;J＝13.2Hz）;5.64（dd,1H;
J＝4.3および9.6Hz）;6.34（d,1H;J＝9.6Hz）;7.30（m,
5H）． 実施例32 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸tert
−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル（相当する７−フェニルブロモアセトアミ
ドセフェム化合物7.5％を含む）20.0g（純度90％;37.2
ミリモル）、塩化アンモニウム42g、ジメチルホルムア
ミド450mlおよび水90mlのかくはん混合物に活性亜鉛粉
末62.5ml（0.96ミリモル）を−60℃で窒素下に加えた。
−５℃で100分間かくはんした後酢酸エチルを加えた。
濾過し、残留物を酢酸エチル300mlおよび100mlで洗浄し
た後有機層を0.5N塩酸溶液400mlおよび２回塩化ナトリ
ウム溶液（10％）200mlでそれぞれ洗浄した。水層を酢
酸エチル２×250mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、酢酸エチル層を合せて濃厚ペースト状物質が
形成されるまで濃縮した。ｎ−ヘキサンを徐々に加え、
混合物を再び濃縮し、３℃で２時間保持し、濾過した。
0,1770,1723,1660,1500,1390,1375,1345,1260,1212,115
7,1032,934,860,800,750,736,700,575および547. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルシラン）:1.45（s,9H）;3.15およ
び3.63（2xd,2H;J＝13.2Hz）;3.61（s,2H）;4.92および
5.17（2xs,3H）;5.36（d,1H;J＝13.2Hz）;5.64（dd,1H;
J＝4.3および9.6Hz）;6.34（d,1H;J＝9.6Hz）;7.30（m,
5H）． 実施例32 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸tert
−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−１−
オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル（相当する７−フェニルブロモアセトアミ
ドセフェム化合物7.5％を含む）20.0g（純度90％;37.2
ミリモル）、塩化アンモニウム42g、ジメチルホルムア
ミド450mlおよび水90mlのかくはん混合物に活性亜鉛粉
末62.5ml（0.96ミリモル）を−60℃で窒素下に加えた。
−５℃で100分間かくはんした後酢酸エチルを加えた。
濾過し、残留物を酢酸エチル300mlおよび100mlで洗浄し
た後有機層を0.5N塩酸溶液400mlおよび２回塩化ナトリ
ウム溶液（10％）200mlでそれぞれ洗浄した。水層を酢
酸エチル２×250mlで抽出した。硫酸マグネシウムで乾
燥した後、酢酸エチル層を合せて濃厚ペースト状物質が
形成されるまで濃縮した。ｎ−ヘキサンを徐々に加え、
混合物を再び濃縮し、３℃で２時間保持し、濾過した。
沈殿をｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥した後（1S、
4R、6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニ
ルアセトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチル
15.75gが得られた。母液からさらに0.36mgが得られた。
定量HPLC検定により生成物は表題の化合物92.2％および
相当するデアセトキシ化合物６％を含有した。表題化合
物の実収率は、フェニルブロモアセトアミド化合物もま
た表題化合物に転化されたことを考慮して92％であっ
た。
4R、6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニ
ルアセトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチル
15.75gが得られた。母液からさらに0.36mgが得られた。
定量HPLC検定により生成物は表題の化合物92.2％および
相当するデアセトキシ化合物６％を含有した。表題化合
物の実収率は、フェニルブロモアセトアミド化合物もま
た表題化合物に転化されたことを考慮して92％であっ
た。
実施例33 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
１−オキソ−フェニルアセトアミドセファム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 アセトン2.5l中の（1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−
１−オキソ−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４
−カルボン酸tert−ブチル250g（純度88％、490ミリモ
ル、相当するα−ブロモフェニルアセトアミド化合物８
％を含む）に−17℃で、水450ml中の塩化アンモニウム2
00gの溶液および8Nアンモニウム100mlを窒素下に加え
た。次いで反応温度を−５℃に維持しながら活性亜鉛粉
末250g（3820ミリモル）を加え、かくはんを30分間続け
た。温度を25℃にあげた後、水500mlおよび4N塩酸435ml
を加え、反応混合物を濾過し、残留物をアセトンと水と
の混合物（v/v＝3:1）で十分に洗浄した。濾液（全量51
00ml）に60℃の温度を有する水400mlを加え、混合物を
冷却し、２℃で16時間貯蔵した。沈殿を濾過し、水とア
セトンとの混合物（２×250ml;v/v＝3:1）で洗浄し、真
空で45℃で乾燥すると97％の純度で表題の化合物174.68
gが得られた。収率は85.4％であった。
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
１−オキソ−フェニルアセトアミドセファム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 アセトン2.5l中の（1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−
１−オキソ−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４
−カルボン酸tert−ブチル250g（純度88％、490ミリモ
ル、相当するα−ブロモフェニルアセトアミド化合物８
％を含む）に−17℃で、水450ml中の塩化アンモニウム2
00gの溶液および8Nアンモニウム100mlを窒素下に加え
た。次いで反応温度を−５℃に維持しながら活性亜鉛粉
末250g（3820ミリモル）を加え、かくはんを30分間続け
た。温度を25℃にあげた後、水500mlおよび4N塩酸435ml
を加え、反応混合物を濾過し、残留物をアセトンと水と
の混合物（v/v＝3:1）で十分に洗浄した。濾液（全量51
00ml）に60℃の温度を有する水400mlを加え、混合物を
冷却し、２℃で16時間貯蔵した。沈殿を濾過し、水とア
セトンとの混合物（２×250ml;v/v＝3:1）で洗浄し、真
空で45℃で乾燥すると97％の純度で表題の化合物174.68
gが得られた。収率は85.4％であった。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3330,298
0,1762,1713,1646,1512,1368,1340,1250,1208,1153,103
8,931,873,800,729および699. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3と若干のDMSO−d6；内
部基準としてテトラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.45
（s,9H）;3.59（s,2H）;3.61および3.73（ABq,2H;J＝14
Hz）;4.91（d,1H;J＝4.3Hz）;5.02,5.37および5.64（一
重線,3H）,5.86（dd,1H;J＝4.3および9.8Hz）;7.26（d,
1H;J＝9.8Hz）;7.26（m,5H）． 実施例34 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
１−オキソ−フェニルアセトアミドセファム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 ジメチルホルムアミド１中の（1S、6R、7R）−３−ブ
ロモメチル−１−オキソ−７−フェニルアセトアミド−
３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブチル100g（純度
88％、196ミリモル、相当するα−ブロモフェニルアセ
トアミド化合物８％を含む）に−３℃で、水180ml中の
塩化アンモニウム80gの温（45℃）溶液を加えた。次い
で反応温度を−５〜−10℃に維持しながら活性亜鉛粉末
100gを加え、かくはんを60分間続けた。酢酸エチル500m
lおよび水150mlを加えた後、残留物を濾過し、水100ml
および酢酸エチル250mlで洗浄した。濾液の層を分離
し、有機層を酢酸エチル400mlで洗浄し、ブライン（３
×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、石油
エーテル40〜60℃を徐々に加えながら濃縮した。一夜放
置した後結晶沈殿を濾過し、石油エーテル40〜60℃で洗
浄し、真空で40℃で乾燥すると表題の生成物68.06gが得
られた。収率86％。
0,1762,1713,1646,1512,1368,1340,1250,1208,1153,103
8,931,873,800,729および699. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3と若干のDMSO−d6；内
部基準としてテトラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.45
（s,9H）;3.59（s,2H）;3.61および3.73（ABq,2H;J＝14
Hz）;4.91（d,1H;J＝4.3Hz）;5.02,5.37および5.64（一
重線,3H）,5.86（dd,1H;J＝4.3および9.8Hz）;7.26（d,
1H;J＝9.8Hz）;7.26（m,5H）． 実施例34 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
１−オキソ−フェニルアセトアミドセファム−４−カル
ボン酸tert−ブチルの製造 ジメチルホルムアミド１中の（1S、6R、7R）−３−ブ
ロモメチル−１−オキソ−７−フェニルアセトアミド−
３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブチル100g（純度
88％、196ミリモル、相当するα−ブロモフェニルアセ
トアミド化合物８％を含む）に−３℃で、水180ml中の
塩化アンモニウム80gの温（45℃）溶液を加えた。次い
で反応温度を−５〜−10℃に維持しながら活性亜鉛粉末
100gを加え、かくはんを60分間続けた。酢酸エチル500m
lおよび水150mlを加えた後、残留物を濾過し、水100ml
および酢酸エチル250mlで洗浄した。濾液の層を分離
し、有機層を酢酸エチル400mlで洗浄し、ブライン（３
×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、石油
エーテル40〜60℃を徐々に加えながら濃縮した。一夜放
置した後結晶沈殿を濾過し、石油エーテル40〜60℃で洗
浄し、真空で40℃で乾燥すると表題の生成物68.06gが得
られた。収率86％。
実施例35 （6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸２−
ブロモエチルから（1S、4R、6R、7R）−７−フェニルア
セトアミド−３−メチレン−１−オキソセファム−４−
カルボン酸２−ブロモエチルの製造 （6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸２−
ブロモエチル135mg（純度79％;199ミクロモル）に水0.1
8ml中の塩化アンモニウム100mg（1.87ミリモル）の溶液
および4N水酸化アンモニウム溶液0.10ml、次いで活性亜
鉛粉末125mg（1.91ミリモル）を加えた。超音波浴中で
５℃で45分間かくはんした後4N塩酸溶液0.3mlを加え
た。反応混合物を濾過し、温度を透明溶液が得られるま
であげた。水3.5mlで沈殿させ表題の生成物63.4g（61
％）が得られた。
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸２−
ブロモエチルから（1S、4R、6R、7R）−７−フェニルア
セトアミド−３−メチレン−１−オキソセファム−４−
カルボン酸２−ブロモエチルの製造 （6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸２−
ブロモエチル135mg（純度79％;199ミクロモル）に水0.1
8ml中の塩化アンモニウム100mg（1.87ミリモル）の溶液
および4N水酸化アンモニウム溶液0.10ml、次いで活性亜
鉛粉末125mg（1.91ミリモル）を加えた。超音波浴中で
５℃で45分間かくはんした後4N塩酸溶液0.3mlを加え
た。反応混合物を濾過し、温度を透明溶液が得られるま
であげた。水3.5mlで沈殿させ表題の生成物63.4g（61
％）が得られた。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3335,297
5,1776,1736,1652,1530,1379,1342,1200,1161,1031,94
2,868,729,697および580. PMR−スペクトル（300MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.53（t,2H;J＝5.5H
z）;3.58および3.63（ABq,2H;J＝15.5Hz）;3.61および
3.72（ABq,2H;J＝14.6Hz）;4.47（t,2H;J＝5.5Hz）;4.8
7（d,1H;J＝4.4Hz）;5.22,5.43および5.73（3xs,3H）;
5.96（dd,1H;J＝4.4および10.1Hz）;6.96（d,1H;J＝10.
1Hz）;7.3（m,5H）． 実施例36 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルから（1S、6R、7R）−３−メチレ
ン−１−オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−
４−カルボン酸４−メトキシベンジルの製造 塩化アンモニウム40mg（0.75ミリモル）、水70μｌおよ
び4N水酸化アンモニウム溶液40μｌの溶液にアセトン1.
0mlおよび活性亜鉛粉末50mgを加えた。次いで（1S、6
R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェニ
ルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル50mg（純度81％:74ミクロモル）を加
え、混合物を超音波浴中で０℃で1.5時間かくはんし
た。水0.1mlおよび4N−HCl溶液75μｌを加えた後混合物
を濾過した。濾液に水1.5mlを加え、生じた結晶を濾過
した。洗浄し、乾燥した後、表題化合物36.7mgが76％の
純度で得られた。収率:81％。
5,1776,1736,1652,1530,1379,1342,1200,1161,1031,94
2,868,729,697および580. PMR−スペクトル（300MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.53（t,2H;J＝5.5H
z）;3.58および3.63（ABq,2H;J＝15.5Hz）;3.61および
3.72（ABq,2H;J＝14.6Hz）;4.47（t,2H;J＝5.5Hz）;4.8
7（d,1H;J＝4.4Hz）;5.22,5.43および5.73（3xs,3H）;
5.96（dd,1H;J＝4.4および10.1Hz）;6.96（d,1H;J＝10.
1Hz）;7.3（m,5H）． 実施例36 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジルから（1S、6R、7R）−３−メチレ
ン−１−オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−
４−カルボン酸４−メトキシベンジルの製造 塩化アンモニウム40mg（0.75ミリモル）、水70μｌおよ
び4N水酸化アンモニウム溶液40μｌの溶液にアセトン1.
0mlおよび活性亜鉛粉末50mgを加えた。次いで（1S、6
R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェニ
ルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸４−メ
トキシベンジル50mg（純度81％:74ミクロモル）を加
え、混合物を超音波浴中で０℃で1.5時間かくはんし
た。水0.1mlおよび4N−HCl溶液75μｌを加えた後混合物
を濾過した。濾液に水1.5mlを加え、生じた結晶を濾過
した。洗浄し、乾燥した後、表題化合物36.7mgが76％の
純度で得られた。収率:81％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3335,297
0,1775,1738,1648,1611,1518,1341,1257,1196,988,952,
938,860,820,726および693. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.49および3.65（ABq,
2H;J＝14.2Hz）;3.56および3.62（ABq,2H;J＝15.0Hz）;
3.81（s,3H）;4.80（d,1H;J＝4.4Hz）;5.07および5.13
（ABq,2H;J＝11.9Hz）;5.16,5.37および5.67（3xs,3
H）;6.89（d,2H;J＝8Hz）;7.3（m,8H）． 実施例37 （6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸トリ
クロロエチルから（1S、4R、6R、7R）−７−フェニルア
セトアミド−３−メチレン−１−オキソセファム−４−
カルボン酸ジクロロエチルおよび（1S、4R、6R、7R）−
７−フェニルアセトアミド−３−メチレン−１−オキソ
セファム−４−カルボン酸の製造 水2.2ml中の塩化アンモニウム1.2g（22.4ミリモル）お
よび4N水酸化物溶液1.2mlを−10℃で（1S、4R、6R、7
R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェニルア
セトアミドセファム−４−カルボン酸トリクロロエチル
1.68g（純度92％;2.78ミリモル）のアセトン15mlおよび
ジメチルホルムアミド2ml中のかくはん溶液に加えた。
活性亜鉛粉末1.5g（15.3ミリモル）を加えた後、混合物
を４℃で70分間かくはんした。次いで水3mlおよび4N塩
酸溶液を加え、固体物質を濾過した。濾液に温水50mlを
加えた。０℃に冷却した後結晶を濾過し、洗浄し、乾燥
すると83％の純度で（1S、4R、6R、7R）−７−フェニル
アセトアミド−３−メチレン−１−オキソ−セファム−
４−カルボン酸ジクロロエチル153mgが得られた。収率1
0％。
0,1775,1738,1648,1611,1518,1341,1257,1196,988,952,
938,860,820,726および693. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.49および3.65（ABq,
2H;J＝14.2Hz）;3.56および3.62（ABq,2H;J＝15.0Hz）;
3.81（s,3H）;4.80（d,1H;J＝4.4Hz）;5.07および5.13
（ABq,2H;J＝11.9Hz）;5.16,5.37および5.67（3xs,3
H）;6.89（d,2H;J＝8Hz）;7.3（m,8H）． 実施例37 （6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェ
ニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸トリ
クロロエチルから（1S、4R、6R、7R）−７−フェニルア
セトアミド−３−メチレン−１−オキソセファム−４−
カルボン酸ジクロロエチルおよび（1S、4R、6R、7R）−
７−フェニルアセトアミド−３−メチレン−１−オキソ
セファム−４−カルボン酸の製造 水2.2ml中の塩化アンモニウム1.2g（22.4ミリモル）お
よび4N水酸化物溶液1.2mlを−10℃で（1S、4R、6R、7
R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−フェニルア
セトアミドセファム−４−カルボン酸トリクロロエチル
1.68g（純度92％;2.78ミリモル）のアセトン15mlおよび
ジメチルホルムアミド2ml中のかくはん溶液に加えた。
活性亜鉛粉末1.5g（15.3ミリモル）を加えた後、混合物
を４℃で70分間かくはんした。次いで水3mlおよび4N塩
酸溶液を加え、固体物質を濾過した。濾液に温水50mlを
加えた。０℃に冷却した後結晶を濾過し、洗浄し、乾燥
すると83％の純度で（1S、4R、6R、7R）−７−フェニル
アセトアミド−３−メチレン−１−オキソ−セファム−
４−カルボン酸ジクロロエチル153mgが得られた。収率1
0％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3330,293
0,2850,1780,1750,1649,1574,1521,1377,1351,1340,118
2,1155,1026,940,864,758,727,692,665,581および528. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3と若干のDMSO−d6；内
部基準としてテトラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.58
および3.73（ABq,2H;J＝14.4Hz）;3.59および3.63（AB
q,2H;J＝15.2Hz）;4.53（m,2H）;4.84（d,1H;J＝4.4H
z）;5.26,5.45および5.75（3xs,3H）;5.86（t,1H;J＝5.
7Hz）;5.98（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;6.91（d,1H;
J＝10.2Hz）;7.33（m,5H）． 母液を塩化メチレンで数回抽出した。塩化メチレン溶液
を濃縮し、エーテルで摩砕すると（1S、4R、6R、7R）−
７−フェニルアセトアミド−３−メチレン−１−オキソ
セファム−４−カルボン酸769mgが得られた。純度87
％；収率69％。全収率79％。
0,2850,1780,1750,1649,1574,1521,1377,1351,1340,118
2,1155,1026,940,864,758,727,692,665,581および528. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3と若干のDMSO−d6；内
部基準としてテトラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.58
および3.73（ABq,2H;J＝14.4Hz）;3.59および3.63（AB
q,2H;J＝15.2Hz）;4.53（m,2H）;4.84（d,1H;J＝4.4H
z）;5.26,5.45および5.75（3xs,3H）;5.86（t,1H;J＝5.
7Hz）;5.98（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;6.91（d,1H;
J＝10.2Hz）;7.33（m,5H）． 母液を塩化メチレンで数回抽出した。塩化メチレン溶液
を濃縮し、エーテルで摩砕すると（1S、4R、6R、7R）−
７−フェニルアセトアミド−３−メチレン−１−オキソ
セファム−４−カルボン酸769mgが得られた。純度87
％；収率69％。全収率79％。
実施例38 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−〔（２−ブロ
モ−２−フェニル）アセトアミド〕−１−オキソ−５−
セフェム−４−カルボン酸tert−ブチルから（1S、4R、
6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニルア
セトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチルの製
造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−〔（２−ブロ
モ−２−フェニル）アセトアミド〕−１−オキソ−３−
セフェム−４−カルボン酸tert−ブチル10g（17.78ミリ
モル）のジメチルホルムアミド125mlおよび水22.5ml中
の窒素雰囲気下に氷浴中で冷却した溶液に、混合物をか
くはんしながら塩化アンモニウム10gおよび活性亜鉛粉
末12.5gを加えた。45分後、酢酸エチル60mlおよび水20m
lを加え、反応混合物を濾過した。濾液を水30mlおよび
酢酸エチル50mlで洗浄し、層を分離した。10％塩化ナト
リウム溶液（３×50ml）で洗浄した後酢酸エチル溶液を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。若干のｎ−ヘ
キサンおよび酢酸エチルを加え、溶液を再び小容積に濃
縮した。沈殿を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で
乾燥すると白色結晶性の表題の化合物6.75g（94％）が
得られた。
モ−２−フェニル）アセトアミド〕−１−オキソ−５−
セフェム−４−カルボン酸tert−ブチルから（1S、4R、
6R、7R）−３−メチレン−１−オキソ−７−フェニルア
セトアミドセファム−４−カルボン酸tert−ブチルの製
造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−〔（２−ブロ
モ−２−フェニル）アセトアミド〕−１−オキソ−３−
セフェム−４−カルボン酸tert−ブチル10g（17.78ミリ
モル）のジメチルホルムアミド125mlおよび水22.5ml中
の窒素雰囲気下に氷浴中で冷却した溶液に、混合物をか
くはんしながら塩化アンモニウム10gおよび活性亜鉛粉
末12.5gを加えた。45分後、酢酸エチル60mlおよび水20m
lを加え、反応混合物を濾過した。濾液を水30mlおよび
酢酸エチル50mlで洗浄し、層を分離した。10％塩化ナト
リウム溶液（３×50ml）で洗浄した後酢酸エチル溶液を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮した。若干のｎ−ヘ
キサンおよび酢酸エチルを加え、溶液を再び小容積に濃
縮した。沈殿を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で
乾燥すると白色結晶性の表題の化合物6.75g（94％）が
得られた。
実施例39 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルムアミド−
３−メチレン−１−オキソセファム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル3g（純度74％:4.40ミリモル）のジメチルホル
ムアミド25ml中の冷溶液に−15℃で塩化アンモニウム2.
4g（44.9ミリモル）、水4.2mlおよび4N水酸化ナトリウ
ム溶液2.4mlの溶液を加えた。活性亜鉛粉末3g（30.6ミ
リモル）を０℃で加えた後、温度を０℃に保って反応混
合物を35分間かくはんした。4N塩酸溶液7mlで反応混合
物のpHを２に調整した後無機残留物を濾過し、ジメチル
ホルムアミド25mlで洗浄した。濾液に水75mlを加え、一
夜放置した後白色結晶が得られた（2.05g;純度86％；収
率94.5％）。
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルムアミド−
３−メチレン−１−オキソセファム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−７−ホルムアミド
−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル3g（純度74％:4.40ミリモル）のジメチルホル
ムアミド25ml中の冷溶液に−15℃で塩化アンモニウム2.
4g（44.9ミリモル）、水4.2mlおよび4N水酸化ナトリウ
ム溶液2.4mlの溶液を加えた。活性亜鉛粉末3g（30.6ミ
リモル）を０℃で加えた後、温度を０℃に保って反応混
合物を35分間かくはんした。4N塩酸溶液7mlで反応混合
物のpHを２に調整した後無機残留物を濾過し、ジメチル
ホルムアミド25mlで洗浄した。濾液に水75mlを加え、一
夜放置した後白色結晶が得られた（2.05g;純度86％；収
率94.5％）。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3360,296
5,1781,1733,1660,1527,1458,1352,1237,1198,1091,103
1,988,967,940,866,741および701. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.44および3.69（ABq,
2H;J＝14.2Hz）;4.86（d,1H;J＝4.4Hz）;5.35,5.47およ
び5.82（3xs,3H）;5.99（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;
6.86（s,1H）;7.11（d,1H;J＝10.2Hz）;7.3（m,10H）;
8.23（s,1H）． 実施例40 （6R、7R）−３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７−
イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムブロミドか
ら（4R、6R、7R）−７−アミノ−３−メチレンセファム
−４−カルボン酸の製造 （6R、7R）−３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７−
イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムブロミド7.
79g（純度80.7％;15.18ミリモル）、塩化アンモニウム4
g、水10mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド50mlのかく
はん混合物に活性亜鉛粉末2.7g（19.8ミリモル）を−20
℃で加えた。０℃で110分間かくはんし、4N塩酸溶液6.5
mlを加えた後（pHは1.8である）、反応混合物を濾過
し、残留物を1N塩酸溶液10mlで洗浄した。濾液のpHを4N
水酸化ナトリウム溶液6.7mlの添加により４に調整し、
生じた結晶を濾過し、水−アセトン（1:1）10mlおよび
アセトンでそれぞれ洗浄し、乾燥後に表題の化合物1.8g
が得られた。収率53％。
5,1781,1733,1660,1527,1458,1352,1237,1198,1091,103
1,988,967,940,866,741および701. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；内部基準としてテト
ラメチルシラン；δ−値、ppm）:3.44および3.69（ABq,
2H;J＝14.2Hz）;4.86（d,1H;J＝4.4Hz）;5.35,5.47およ
び5.82（3xs,3H）;5.99（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;
6.86（s,1H）;7.11（d,1H;J＝10.2Hz）;7.3（m,10H）;
8.23（s,1H）． 実施例40 （6R、7R）−３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７−
イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムブロミドか
ら（4R、6R、7R）−７−アミノ−３−メチレンセファム
−４−カルボン酸の製造 （6R、7R）−３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７−
イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムブロミド7.
79g（純度80.7％;15.18ミリモル）、塩化アンモニウム4
g、水10mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド50mlのかく
はん混合物に活性亜鉛粉末2.7g（19.8ミリモル）を−20
℃で加えた。０℃で110分間かくはんし、4N塩酸溶液6.5
mlを加えた後（pHは1.8である）、反応混合物を濾過
し、残留物を1N塩酸溶液10mlで洗浄した。濾液のpHを4N
水酸化ナトリウム溶液6.7mlの添加により４に調整し、
生じた結晶を濾過し、水−アセトン（1:1）10mlおよび
アセトンでそれぞれ洗浄し、乾燥後に表題の化合物1.8g
が得られた。収率53％。
実施例41 ３−ブロモメチル−４−カルボキシ−７β−イソプロピ
リデンアンモニオ−３−セフェムブロミドから７−アミ
ノ−３−エキソメチレンセファム−４−カルボン酸の製
造 窒素雰囲気下に、３−ブロモメチル−４−カルボキシ−
７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムブロ
ミド3g（5.7ミリモル）を、塩化アンモニウム4g、水10m
l、ジメチルホルムアミド40mlおよび活性亜鉛粉末5gの
混合物にかくはん下に加えた。30分後にpHを4N−HCl3.5
mlで1.8に調整した。濾過し、アセトン／水（1:1v/v）1
0mlで洗浄した後、溶液のpHを3.9に調整した。30分後に
沈殿を濾過し、アセトン／水およびアセトンで洗浄し、
乾燥すると表題の生成物0.5gが得られた。
リデンアンモニオ−３−セフェムブロミドから７−アミ
ノ−３−エキソメチレンセファム−４−カルボン酸の製
造 窒素雰囲気下に、３−ブロモメチル−４−カルボキシ−
７β−イソプロピリデンアンモニオ−３−セフェムブロ
ミド3g（5.7ミリモル）を、塩化アンモニウム4g、水10m
l、ジメチルホルムアミド40mlおよび活性亜鉛粉末5gの
混合物にかくはん下に加えた。30分後にpHを4N−HCl3.5
mlで1.8に調整した。濾過し、アセトン／水（1:1v/v）1
0mlで洗浄した後、溶液のpHを3.9に調整した。30分後に
沈殿を濾過し、アセトン／水およびアセトンで洗浄し、
乾燥すると表題の生成物0.5gが得られた。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3430,291
0,1780,1630,1550,1370,1220,1147,1125,1010,938,855,
800,766,704,655,420,400および370cm-1． PMR−スペクトル（CF3COOD；δ−値、ppm）:3.24および
3.55（2xd,2H;J＝14Hz）;4.99（d,1H;J＝4.1Hz）;5.17,
5.24および5.27（3xs,3H）;5.48（d,1H;J＝4.1Hz）． 実施例42 （1S、6R、7R）−２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−
ホルムアミド−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルム
アミド−３−３−メチレン−１−オキソセファム−４−
カルボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−
ホルムアミド−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸tert−ブチル2.0g（純度86.3％;3.66ミリモル）、
塩化アンモニウム1.8g、水4mlおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド25mlのかくはん混合物に活性亜鉛粉末1.0g（1
5.3ミリモル）を−８℃で加えた。10分間かくはんし、
塩化メチレン20mlおよび水5mlを加えた後残留物を濾過
し、塩化メチレン（２×15ml）および水（5ml）で洗浄
した。層を分離し、水層を塩化メチレン20mlで抽出した
後、有機層を合せてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。過剰の水を徐々に加えて、若干
の時間氷浴中で冷却し、結晶性沈殿を濾過し、真空で乾
燥すると87.7％の純度で表題の化合物0.83gが得られ
た。収率は63％であった。
0,1780,1630,1550,1370,1220,1147,1125,1010,938,855,
800,766,704,655,420,400および370cm-1． PMR−スペクトル（CF3COOD；δ−値、ppm）:3.24および
3.55（2xd,2H;J＝14Hz）;4.99（d,1H;J＝4.1Hz）;5.17,
5.24および5.27（3xs,3H）;5.48（d,1H;J＝4.1Hz）． 実施例42 （1S、6R、7R）−２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−
ホルムアミド−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−７−ホルム
アミド−３−３−メチレン−１−オキソセファム−４−
カルボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−２−ブロモ−３−ブロモメチル−７−
ホルムアミド−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸tert−ブチル2.0g（純度86.3％;3.66ミリモル）、
塩化アンモニウム1.8g、水4mlおよびN,N−ジメチルホル
ムアミド25mlのかくはん混合物に活性亜鉛粉末1.0g（1
5.3ミリモル）を−８℃で加えた。10分間かくはんし、
塩化メチレン20mlおよび水5mlを加えた後残留物を濾過
し、塩化メチレン（２×15ml）および水（5ml）で洗浄
した。層を分離し、水層を塩化メチレン20mlで抽出した
後、有機層を合せてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮した。過剰の水を徐々に加えて、若干
の時間氷浴中で冷却し、結晶性沈殿を濾過し、真空で乾
燥すると87.7％の純度で表題の化合物0.83gが得られ
た。収率は63％であった。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3340,299
2,1774,1720,1658,1510,1391,1370,1347,1289,1238,121
1,1155,1094,1037,947,870,839,800,732,620および583. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3と若干のDMSO−d6；δ
−値、ppm;内部基準としてテトラメチルシラン）:1.47
（s,9H）;3.74,3.84（ABq,2H;J＝14.4Hz）;5.04,5.40,
5.65（3s,3H）;5.06（d,1H;J＝4.8Hz）;5.81（dd,1H;J
＝4.8および10.1Hz）;8.08（d,1H;J＝10.1Hz）;8.20
（s,1H）． 実施例43 （1S、6R、7R）−３−ジブロモメチル−７−ホルムアミ
ド−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−
ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−ブロモメチレン−
７−ホルムアミド−１−オキソセファム−４−カルボン
酸tert−ブチルの製造 活性亜鉛粉末（0.7g）を（1S、6R、7R）−３−ジブロモ
メチル−７−ホルムアミド−１−オキソ−３−セフェム
−４−カルボン酸tert−ブチル500mg、ジメチルホルム
アミド7ml、水1.25mlおよび塩化アンモニウム0.55gの混
合物に−５℃で加え、混合物を２℃で１時間かくはんし
た。次いで、酢酸エチル4mlおよび水1mlを加え、混合物
を濾過し、残留物を水2mlおよび酢酸エチル3mlで洗浄し
た。層を分離した後有機層をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、約1mlに濃縮した。一夜放置後白
色沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する
と表題の生成物240mg（58％）が得られた。
2,1774,1720,1658,1510,1391,1370,1347,1289,1238,121
1,1155,1094,1037,947,870,839,800,732,620および583. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3と若干のDMSO−d6；δ
−値、ppm;内部基準としてテトラメチルシラン）:1.47
（s,9H）;3.74,3.84（ABq,2H;J＝14.4Hz）;5.04,5.40,
5.65（3s,3H）;5.06（d,1H;J＝4.8Hz）;5.81（dd,1H;J
＝4.8および10.1Hz）;8.08（d,1H;J＝10.1Hz）;8.20
（s,1H）． 実施例43 （1S、6R、7R）−３−ジブロモメチル−７−ホルムアミ
ド−１−オキソ−３−セフェム−４−カルボン酸tert−
ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−ブロモメチレン−
７−ホルムアミド−１−オキソセファム−４−カルボン
酸tert−ブチルの製造 活性亜鉛粉末（0.7g）を（1S、6R、7R）−３−ジブロモ
メチル−７−ホルムアミド−１−オキソ−３−セフェム
−４−カルボン酸tert−ブチル500mg、ジメチルホルム
アミド7ml、水1.25mlおよび塩化アンモニウム0.55gの混
合物に−５℃で加え、混合物を２℃で１時間かくはんし
た。次いで、酢酸エチル4mlおよび水1mlを加え、混合物
を濾過し、残留物を水2mlおよび酢酸エチル3mlで洗浄し
た。層を分離した後有機層をブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、約1mlに濃縮した。一夜放置後白
色沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する
と表題の生成物240mg（58％）が得られた。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3330,299
4,1778,1723,1673,1518,1371,1345,1240,1155,1040,96
0,874,768,738,731および589. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルシラン）:1.48（s,9H）;3.47,4.5
4（ABq,2H;J＝14.4Hz）;5.00（d,1H;J＝4.3Hz）;5.17
（s,1H）;5.95（dd,1H;J＝4.3および10.4Hz）;7.08（s,
1H）;7.55（d,1H;J＝10.4Hz）;8.23（s,1H）． 実施例44 （6R、7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
1,1−ジオキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−
４−カルボン酸tert−ブチルの製造 塩化アンモニウム40mg（0.75ミリモル）、水70μｌおよ
び4N水酸化アンモニウム溶液40μｌの溶液にアセトン0.
5mlおよび活性亜鉛粉末50mgを加えた。次いで（6R、7
R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チル50mg（純度94％;94ミクロモル）を加え、混合物を
超音波浴中で０℃で35分間かくはんした。水0.1ml、4N-
HCl溶液0.2mlおよびメタノール0.2mlを加えた後混合物
を濾過した。濾液に水1.5mlを加え、生じた結晶を濾過
した。洗浄し、乾燥した後表題の化合物34mgが94％の純
度で得られた。収率:81％。
4,1778,1723,1673,1518,1371,1345,1240,1155,1040,96
0,874,768,738,731および589. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3；δ−値、ppm;内部基
準としてテトラメチルシラン）:1.48（s,9H）;3.47,4.5
4（ABq,2H;J＝14.4Hz）;5.00（d,1H;J＝4.3Hz）;5.17
（s,1H）;5.95（dd,1H;J＝4.3および10.4Hz）;7.08（s,
1H）;7.55（d,1H;J＝10.4Hz）;8.23（s,1H）． 実施例44 （6R、7R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
1,1−ジオキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−
４−カルボン酸tert−ブチルの製造 塩化アンモニウム40mg（0.75ミリモル）、水70μｌおよ
び4N水酸化アンモニウム溶液40μｌの溶液にアセトン0.
5mlおよび活性亜鉛粉末50mgを加えた。次いで（6R、7
R）−３−ブロモメチル−1,1−ジオキソ−７−フェニル
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸tert−ブ
チル50mg（純度94％;94ミクロモル）を加え、混合物を
超音波浴中で０℃で35分間かくはんした。水0.1ml、4N-
HCl溶液0.2mlおよびメタノール0.2mlを加えた後混合物
を濾過した。濾液に水1.5mlを加え、生じた結晶を濾過
した。洗浄し、乾燥した後表題の化合物34mgが94％の純
度で得られた。収率:81％。
IR−スペクトル（KBr−ディスク；値、cm-1）:3400,297
5,1777,1741,1703,1522,1372,1320,1257,1150,1119,93
8,868,831,702,569および513. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3と若干のDMSO−d6；内
部基準としてテトラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.47
（s,9H）;3.63（s,2H）;3.76および3.91（ABq;J＝14.2H
z）;4.99,5.40および5.48（s,3H）;5.14（d,1H;J＝4.4H
z）;6.05（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;7.3（m,6H）． 実施例45 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
１−オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−４−
カルボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル480mg（１ミリモル）のジメチルホルムア
ミド12.5ml中のかくはん溶液に水2.5ml、塩化アンモニ
ウム1gおよびマグネシウム粉末500mgを０℃で加えた。
０℃で２時間かくはんした後、酢酸エチル100mlを加え
た。濾過した後、希釈された反応混合物を水、1N塩酸、
ブラインで引続き洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥溶液をジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンで
処理した後表題の生成物を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄
し、乾燥すると（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−１
−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−セファム−
４−カルボン酸tert−ブチル382mgが得られた。
5,1777,1741,1703,1522,1372,1320,1257,1150,1119,93
8,868,831,702,569および513. PMR−スペクトル（360MHz;CDCl3と若干のDMSO−d6；内
部基準としてテトラメチルシラン；δ−値、ppm）:1.47
（s,9H）;3.63（s,2H）;3.76および3.91（ABq;J＝14.2H
z）;4.99,5.40および5.48（s,3H）;5.14（d,1H;J＝4.4H
z）;6.05（dd,1H;J＝4.4および10.2Hz）;7.3（m,6H）． 実施例45 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチルから（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−
１−オキソ−７−フェニルアセトアミドセファム−４−
カルボン酸tert−ブチルの製造 （1S、6R、7R）−３−ブロモメチル−１−オキソ−７−
フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
tert−ブチル480mg（１ミリモル）のジメチルホルムア
ミド12.5ml中のかくはん溶液に水2.5ml、塩化アンモニ
ウム1gおよびマグネシウム粉末500mgを０℃で加えた。
０℃で２時間かくはんした後、酢酸エチル100mlを加え
た。濾過した後、希釈された反応混合物を水、1N塩酸、
ブラインで引続き洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥溶液をジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンで
処理した後表題の生成物を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄
し、乾燥すると（1S、4R、6R、7R）−３−メチレン−１
−オキソ−７−フェニルアセトアミド−３−セファム−
４−カルボン酸tert−ブチル382mgが得られた。
本発明はもう十分に記載されたので、多くの変更を、請
求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくそれに
行なうことができることは当業者に明らかであろう。
求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくそれに
行なうことができることは当業者に明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィートカンプ ヘンドリック アドリア ヌス オランダ国 エヌエル 2641 ヴェーヘー ペイナッケル ロメシンゲル 31 (56)参考文献 特開 昭61−263990（ＪＰ，Ａ)
Claims (15)
- 【請求項１】一般式1: （式中、 Ａはアミノ基または保護されたアミノ基であり、 Ｂはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基あるい
はその塩であり、 Ｘは水素またはハロゲンであり、 ｎは０、１または２である） の３−メチレンまたは３−ハロメチレンセファム誘導体
を製造する方法であって、７以上のpHに調整された予め
調製された無機塩の水中の懸濁液または溶液を式2: （式中、 A,B,Xおよびｎはそれぞれ前記のとおりであり、 Ｙは塩素または臭素であり、 ＺはＹまたは水素であり、 R1、R2およびR3は同一かまたは異なるアルキル、アリー
ルまたはアラルキル基を示す） の３−ホスホニオメチル−３−セフェム誘導体に添加す
ることによって、式２の３−ホスホニオメチル−３−セ
フェム誘導体を式１の化合物に転化させることを含む方
法。 - 【請求項２】無機塩がナトリウム、カリウム、アルミニ
ウム、ホウ素、リン、亜鉛、スズまたはテルル塩であ
る、請求の範囲１記載の方法。 - 【請求項３】無機塩が第一スズ塩化物または臭化物、あ
るいは亜スズ酸塩である、請求の範囲１または２記載の
方法。 - 【請求項４】反応が９以上のpHで行なわれる、請求の範
囲１〜３のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項５】式2: （式中、 Ａはアミノ基または保護されたアミノ基であり、 Ｂはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基あるい
はその塩であり、 Ｘは水素またはハロゲンであり、 Ｙは塩素または臭素であり、 ＺはＹまたは水素であり、 R1、R2およびR3は同一かまたは異なるアルキル、アリー
ルまたはアラルキルであり、 ｎは０、１または２である） の３−ホスホニオメチル−３−セフェム誘導体を製造す
る方法であって、式3: （式中、A,B,X,Y,Zおよびｎは前記のとおりである）の
３−ハロメチル−３−セフェム化合物を式4: （式中、R1,R2またはR3は前記のとおりである） のホスフィン化合物と反応させることを含む方法。 - 【請求項６】ＸおよびＺが水素であり、Ｙが臭素である
式２の３−ホスホニオメチル−３−セフェム誘導体が製
造される、請求の範囲５記載の方法。 - 【請求項７】請求の範囲５記載の式３の３−ハロメチル
−３−セフェム化合物を、請求の範囲５記載の式４のホ
スフィン化合物と反応させ、生じた生成物を式１の化合
物に転化させることを含む、請求の範囲１記載の式１の
３−メチレンまたは３−ハロメチレンセファム誘導体を
製造する方法。 - 【請求項８】ホスフィン化合物がトリフェニルホスフィ
ンである、請求の範囲５〜７のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項９】生じた生成物が、７以上のpHに調整された
予め調製された無機塩の水中の懸濁液または溶液を反応
混合物に加えることにより転化される、請求の範囲７記
載の方法。 - 【請求項１０】請求の範囲５記載の式３の化合物をアン
モニウム塩またはアミンおよび、場合により塩基の存在
下に活性金属と反応させることを含む、請求の範囲１記
載の式１の３−メチレンまたは３−ハロメチレンセファ
ム誘導体を製造する方法。 - 【請求項１１】活性金属が亜鉛またはマグネシウムであ
る、請求の範囲10記載の方法。 - 【請求項１２】アンモニウム塩が塩化アンモニウムであ
り、場合による塩基が水酸化アンモニウムである、請求
の範囲10または11記載の方法。 - 【請求項１３】３−メチレン−１−オキソセファムまた
は３−メチレン−1,1−ジオキソセファム化合物が製造
される、請求の範囲10〜12のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項１４】A,Bおよびｎが請求の範囲１記載のとお
りであり、Ｘがハロゲンである、式１の３−ハロメチレ
ンセファム化合物。 - 【請求項１５】請求の範囲１記載の式２の３−ホスホニ
オメチル−３−セフェム誘導体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87201323 | 1987-07-13 | ||
| EP87201323.0 | 1987-07-13 | ||
| PCT/NL1988/000035 WO1989000572A1 (en) | 1987-07-13 | 1988-07-13 | Process for the preparation of 3-exomethylene cepham derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02500843A JPH02500843A (ja) | 1990-03-22 |
| JPH0742291B2 true JPH0742291B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=8197638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63506023A Expired - Lifetime JPH0742291B2 (ja) | 1987-07-13 | 1988-07-13 | ３‐エキソメチレンセファム誘導体の製造方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4985554A (ja) |
| EP (1) | EP0299587B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0742291B2 (ja) |
| KR (1) | KR0137221B1 (ja) |
| CN (1) | CN1040441C (ja) |
| AT (1) | ATE113952T1 (ja) |
| AU (1) | AU619201B2 (ja) |
| CA (1) | CA1338607C (ja) |
| DE (1) | DE3852065T2 (ja) |
| DK (1) | DK116889A (ja) |
| ES (1) | ES2067465T3 (ja) |
| FI (1) | FI891191A7 (ja) |
| HU (1) | HU207865B (ja) |
| IE (1) | IE66466B1 (ja) |
| IL (1) | IL87110A (ja) |
| NO (1) | NO891044D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ225388A (ja) |
| PT (1) | PT87985B (ja) |
| WO (1) | WO1989000572A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300546B1 (en) * | 1987-07-10 | 1995-08-09 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of cephem compounds and cephalosporin derivatives |
| US5159071A (en) * | 1990-09-06 | 1992-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester |
| US6248881B1 (en) | 1991-03-08 | 2001-06-19 | Biochemie Gmbh | Intermediates and process for the production of 3-vinyl cephalosporins |
| US5604222A (en) | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| ATE195125T1 (de) * | 1995-11-06 | 2000-08-15 | Dsm Nv | Verfahren zur de-esterifikation |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61263990A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-11-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ３−ホスホニウムメチル−３−セフエム化合物の製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4731443A (en) * | 1979-11-19 | 1988-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives |
| US4354022A (en) * | 1981-06-05 | 1982-10-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 3-methylenecepham compounds or a salt thereof |
| US4558123A (en) * | 1983-07-22 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | 3-Exomethylene cephalosporins |
-
1988
- 1988-07-13 US US07/337,525 patent/US4985554A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 EP EP88201495A patent/EP0299587B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 CA CA000571920A patent/CA1338607C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 IE IE213788A patent/IE66466B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 CN CN88106371A patent/CN1040441C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 AT AT88201495T patent/ATE113952T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 FI FI891191A patent/FI891191A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 HU HU884578A patent/HU207865B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-13 JP JP63506023A patent/JPH0742291B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 NZ NZ225388A patent/NZ225388A/en unknown
- 1988-07-13 AU AU20783/88A patent/AU619201B2/en not_active Ceased
- 1988-07-13 KR KR1019890700458A patent/KR0137221B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 ES ES88201495T patent/ES2067465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-13 WO PCT/NL1988/000035 patent/WO1989000572A1/en not_active Ceased
- 1988-07-13 DE DE3852065T patent/DE3852065T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-13 PT PT87985A patent/PT87985B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 IL IL87110A patent/IL87110A/xx unknown
-
1989
- 1989-03-10 NO NO891044A patent/NO891044D0/no unknown
- 1989-03-10 DK DK116889A patent/DK116889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-27 US US07/457,253 patent/US4994454A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-10 US US07/581,518 patent/US5109132A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61263990A (ja) * | 1984-09-28 | 1986-11-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ３−ホスホニウムメチル−３−セフエム化合物の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO891044L (no) | 1989-03-10 |
| KR0137221B1 (ko) | 1998-04-25 |
| EP0299587B1 (en) | 1994-11-09 |
| CA1338607C (en) | 1996-09-24 |
| EP0299587A1 (en) | 1989-01-18 |
| JPH02500843A (ja) | 1990-03-22 |
| CN1040441C (zh) | 1998-10-28 |
| CN1031534A (zh) | 1989-03-08 |
| ATE113952T1 (de) | 1994-11-15 |
| IL87110A0 (en) | 1988-12-30 |
| DE3852065T2 (de) | 1995-04-06 |
| IE882137L (en) | 1989-01-13 |
| AU619201B2 (en) | 1992-01-23 |
| US4985554A (en) | 1991-01-15 |
| DK116889D0 (da) | 1989-03-10 |
| US4994454A (en) | 1991-02-19 |
| HU207865B (en) | 1993-06-28 |
| NZ225388A (en) | 1991-07-26 |
| FI891191A0 (fi) | 1989-03-13 |
| ES2067465T3 (es) | 1995-04-01 |
| DE3852065D1 (de) | 1994-12-15 |
| FI891191L (fi) | 1989-03-13 |
| PT87985A (pt) | 1989-06-30 |
| US5109132A (en) | 1992-04-28 |
| WO1989000572A1 (en) | 1989-01-26 |
| DK116889A (da) | 1989-03-10 |
| IL87110A (en) | 1993-04-04 |
| NO891044D0 (no) | 1989-03-10 |
| KR890701593A (ko) | 1989-12-21 |
| AU2078388A (en) | 1989-02-13 |
| FI891191A7 (fi) | 1989-03-13 |
| HUT52512A (ja) | 1990-07-28 |
| PT87985B (pt) | 1995-03-01 |
| IE66466B1 (en) | 1995-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0326197B2 (ja) | ||
| JPH0524159B2 (ja) | ||
| JP3713282B2 (ja) | ３−（２−置換−ビニル）−セファロスポリンのｚ異性体の選択的製造方法 | |
| JPH0742291B2 (ja) | ３‐エキソメチレンセファム誘導体の製造方法 | |
| JPH05132488A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| JPH0327554B2 (ja) | ||
| EP0453924A1 (en) | A process for synthesizing cephalosporin compounds | |
| JPH02790A (ja) | ７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイミノアセトアミド］―３―セフェム化合物の製造法 | |
| JPH0742293B2 (ja) | １−デチア−２−チアセファロスポラン酸の新誘導体の製造法 | |
| CY1618A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| US4446318A (en) | Method for producing 7-aminocephem compounds | |
| EP0791597B1 (en) | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof | |
| KR900003500B1 (ko) | 새로운 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| GB2165245A (en) | Chemical compounds | |
| KR810000760B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| JPS5951555B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| KR810000493B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조법 | |
| KR800001265B1 (ko) | 세팔로스포리의 화합물의 제조법 | |
| EP0781286A1 (en) | 7,7-disubstituted cephem-4-ketones | |
| JPH051271B2 (ja) | ||
| JPS6126549B2 (ja) | ||
| JPS5951554B2 (ja) | セフアロスポリン化合物の製造法 | |
| JPH01308285A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| JPH06184166A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 | |
| JPS5837316B2 (ja) | セフアロスポリンカゴウブツノ セイゾウホウ |