JPS6126783B2

JPS6126783B2 -

Info

Publication number: JPS6126783B2
Application number: JP53038202A
Authority: JP
Inventors: Botsuzaato Furiidoritsuhi; Behingaa Eguberuto; Haize Arento; Katsuda Sutanisurafu; Sutetsuperu Kuruto; Tobaruto Roberutoson; Fuaataa Burufu; Shurosuman Kurausu
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1977-04-05
Filing date: 1978-04-03
Publication date: 1986-06-21
Also published as: JPS53124274A; FR2386527A1; ES468525A1; NL7803626A; ATA240378A; FR2386527B1; IL54429A0; AT361478B; US4177278A; IL54429A; GB1585978A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、薬剤とくに循環器に効果を有する薬
剤として有用な、新規の２−アルキレンアミノジ
ヒドロピリジン及びその製造方法に関する。

２・６−ジメチル−４−フエニル−１・４−ジ
ヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチル
エステルは、ベンジリデンアセト酢酸エチルエス
テルをβ−アミノ−クロトン酸エチルエステルま
たはアセト酢酸エチルエステル及びアンモニアと
反応させた場合に、得られることがすでに明らか
にされている〔Knoevenagel、Ber.dtsch.chem.
Ges.31、743（1898）〕。更にある種の１・４−ジ
ヒドロピリジンは重要な薬理学的活性を有するこ
とが知られている〔F.Bossert、W.Vater、
Naturwissenschaften58、578（1971）〕。

本発明は、一般式〔式中、R¹は水素であり、Ａは直鎖状の二価のア
ルキレン基であり、Ｙ及びＺは同一又は相異なる
基COOR²であり、但しR²はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアラ
ルキルであり、R⁴はアルキルであるか或いは基
Ａ−NH₂であり、ここにＡは上に定義した意味を
有し、そしてＸはアルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、シアノもしくはＳ−アル
キルで随時置換されたアリールもしくはピリジル
基である。〕で表わされる２−アルキレンアミノジヒドロピリ
ジンまたはその塩である化合物を提供する。

本発明の新規な塩の中で、製剤上許容し得る塩
が殊に重要であり且つ好ましい。

更に一つの観点においては、本発明は式式中R¹、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは式（）に定義
した如き意味を有し、R⁴は上記の意味を有する
か、または式の基であり、ここにＡは上に定義した如き意味を
有する、の２−アルキレンフタルイミド−１・４−ジヒド
ロピリジンを随時不活性有機溶媒の存在下におい
て、フタル酸基（複数）の解離に伴ない、加水分
解またはヒドラジノ分解して式（）の化合物を
生成させることからなる本発明の化合物の製造方
法を提供する。

それ自体公知の方法によつて、かくして得られ
た式（）の遊離アミン化合物と適当な有機酸ま
たは無機酸との反応により、薬剤上許容し得る酸
付加塩が容易に得られ、このものは本発明に従つ
て使用し得る。

本発明の化合物は強い薬理学的作用を示す。殊
に該化合物は人間及び人間以外の動物の循環器系
に有効な作用を有し、好ましくは冠状脈剤、抗高
血圧剤及び末梢血液循環増加剤として使用するこ
とができる。その新規な構造式のため、殊にアミ
ノ基の存在により生じる本発明の化合物のすぐれ
た溶解性及びその種々な作用方法のために、本発
明による化合物の用途は本分野において高い価値
を有する。

出発物質として用いるフタルイミド−１・４−
ジヒドロピリジンはこれまで明らかにされてはい
ないが、しかし（ドイツ国特許出願第26581839号
に従い）式式中、Ａ及びＺは式（）に定義した如き意味
を有する、のβ−ケトカルボン酸エステルを式式中、R⁴、R¹及びＹは上記式（）に定義し
た如き意味を有する、のエナミン及び式Ｘ−CHO （）式中、Ｘは式（）に定義した如き意味を有す
る、のアルデヒドと反応させて得ることができる。

R¹が水素であり、Ａが炭素原子１〜４個を有
するアルキレン基であり、Ｙ及びＺが同一もしく
は相異なる基COOR²であり、R²が炭素原子１〜
４個を有するアルキル又は炭素原子２〜６個を有
するアルコキシアルキル基であり、R⁴が炭素原
子１〜４個を有するアルキル又は基Ａ−NH₂であ
り、Ａが上に定義した如き意味を有し、Ｘが随時
１個または２個の同一もしくは相異なる置換基、
即ち、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチルもしくは炭素原子１〜４個を有するアルコ
キシで置換されたフエニル、ナフチルまたはピリ
ジル環を表わす式（）の２−アルキレンアミノ
ジヒドロピリジンが殊に好ましい。

本明細書において特記せぬ限り、アルキルなる
表現は好ましくは炭素原子１〜６個、最も好まし
くは１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状のアル
キルを表わす。あげ得る例は随時置換されたメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルである。

アルケニルは好ましくは炭素原子２〜６個、最
も好ましくは２〜４個を有する直鎖または分枝鎖
状のアルケニルである。あげ得る例はエテニル、
プロペン−１−イル、プロペン−２−イル及びブ
テン−３−イルである。

アルキニルは好ましくは炭素原子２〜６個、最
も好ましくは２〜４個を有する直鎖または分枝鎖
状のアルキニルである。あげ得る例はエチニル、
プロピン−１−イル、プロピン−２−イル及びブ
チン−３−イルである。

アリールの好適な例として、フエニルまたはナ
フチルをあげることができる。

アラルキルはアリール部分に好ましくは炭素原
子６個または10個、最も好ましくは６個そしてア
ルキル部分に好ましくは炭素原子１〜４個、最も
好ましくは１個または２個を有するアラルキルで
ある。あげ得る例はベンジル及びフエネチルであ
る。

ハロゲンは好ましくはフツ素、塩素、臭素また
はヨウ素、最も好ましくはフツ素または塩素であ
る。

アルコキシアルキル置換基は好ましくはアルキ
ル部分に炭素原子１個または２個そしてアルコキ
シ部分に炭素原子１〜３個を含むものである。あ
げ得る例はメトキシエチル、エトキシメチル及び
プロポキシエチルである。

一般式（）の遊離２−アルキレンアミノジヒ
ドロピリジン及びその塩は適当な方法で相互転化
することができる；かかる相互転化方法は本分野
においては公知である。例えば塩基をエーテルに
溶解し、生じた溶液に適当な酸を加える。

式（）の遊離ジヒドロピリジンによつて生理
学的に許容し得る酸付加塩を生成する無機酸及び
有機酸のあげ得る例は次のものである：ハロゲン
化水素酸例えば塩化水素酸及び臭化水素酸、特に
塩化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、一官能性及び
二官能性カルボン酸並びにヒドロキシカルボン
酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ソルビン
酸、乳酸及び１・５−ナフタレジカルボン酸、並
びにナフタレンジスルホン酸。

製造に使用し得る希釈剤は水全ての不活性有機
溶媒である。これらには好ましくはアルコール、
例えば好ましくは炭素原子１〜４個を有する低級
アルキルアルコール、例えばエタノール、メタノ
ール及びイソプロパノール、エーテル例えば低級
ジアルキルエーテル（好ましくは炭素原子３〜５
個を有するもの）、例えばジエチルエーテル、ま
たは環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン及
びジオキサン、低級脂肪族カルボン酸（好ましく
は炭素原子２〜５個を有するもの）、例えば酢酸
及びプロピオン酸、低級ジアルキルホルムアミド
（好ましくはアルキル基当り炭素原子１個または
２個を有するもの）、例えばジメチルホルムアミ
ド、低級アルキルニトリル（好ましくは炭素原子
２〜４個を有するもの）例えばアセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、液体ヘテロ−芳香族塩基
例えばピリジン並びに水も含めてこれら溶媒相互
の混合物が含まれる。

反応温度は比較的広い範囲に変えることができ
る。一般にこの反応は20〜150℃、好ましくは50
〜100℃、最も好ましくは用いた溶媒の沸点で行
われる。

本反応は大気圧下で行うことができるが、また
昇圧下で行うこともできる。一般に反応は大気圧
下で行われる。

本発明における化合物は広く且つ種々な範囲の
薬理学的作用も有している。

殊に本発明における化合物は主として次の作用
を有する：１非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、
本化合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を
起させる。

冠状脈に対するこの作用は、心臓における負
担を減じる同時的な亜硝酸塩（nitrite）様効果
によつて強められる。本化合物はエネルギー節
約の意味で心臓代謝作用に影響を与えるかまた
は該作用を改善する。

２本化合物は普通緊張型及び高度緊張型の動物
の血圧を低下させ、従つて抗高血圧剤として使
用することができる。

３心臓における刺激生成及び興奮伝達系の応刺
性が減ぜられ、従つて抗細動作用（anti−
fibrillation action）をもたらし、これは治療
投薬量において検出することができる。

４脈管の平滑筋の緊張力（tone）が本化合物の
作用により著じるしく減じられる。この脈管−
鎮痙作用は全脈管系に起り得るか、或いは外接
した脈管領域（例えば中枢神経系）において多
少隔離して表われる。

５本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、こ
の作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の
平滑筋に顕著に現われる。

６本化合物は血液のコレステロール量及び脂質
量に影響を及ぼす。

従つて新規化合物は、殊に上記の効果を所望す
る際の病気の予防、軽減または治癒に適してい
る。

上記の如くまた本発明の化合物の医薬及び獣医
薬における用途に関する。

本発明における化合物は活性成分として、固体
または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が
存在する場合を除いて分子量200よりも小さい
（好ましくは350よりも小さい）溶媒以外の液体希
釈剤との混合物として含有させて薬剤調製物にす
ることができる。

更に本発明における化合物は活性成分として無
菌または等張水溶液の形態で含有させて薬剤調製
物にすることができる。

また本発明は本発明の化合物からなる投与単位
形態における薬剤を提供する。

また本発明の化合物を単独でまたは希釈剤との
混合物として含有する錠剤〔ロゼンジ
（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態における
薬剤にすることができる。

本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与
に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明における化合物の１日当りの投薬量または倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40まで）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含む
か或いは１日当りの投薬量の1/2、1/3もしくは1/
４を含むかによつて、投与する薬剤はそれぞれ１
日に１回または例えば２、３もしくは４回となろ
う。

薬剤調製物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリ
ーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローシヨ
ン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸
濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または粉末
の形態をとることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
ために、適合した薬剤調製物（例えば粒剤）に用
いる希釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、
アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤例え
ば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム；
(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収促進
剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表面活
性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノ
ステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン及び
ベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ステア
リン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム
並びに固体のポリエチレングリコール。

薬剤調製物からつくつた錠剤、糖衣丸、カプセ
ル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベロプ及び保
護基質を含ませることができ、これらは不透明化
剤を含むことができる。それらは活性成分のみを
或いは好ましくは脹管の特定の部分において、可
能ならば長時間に亘つて放出するように構成する
ことができる。被覆、エンベロプ及び保護基質は
例えば重合体物質またはロウからつくることがで
きる。

また活性成分を上記希釈剤の１種または数種共
にマイクロカプセル状につくることができる。

坐薬に成形するために適する薬剤調製物に用い
る希釈剤は、例えば普通の水溶性または非水溶性
希釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪
（例えば、ココア油及び高級エステル〔例えばC₁₀
−脂肪酸によるC₁₄−アルコール〕）またはこれら
の希釈剤の混合物であることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤調
製物には、例えば普通の希釈剤、例えば動物性及
び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、トラガ
カント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ
ール、シリコーン、ペントナイト、ケイ酸、タル
ク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含
ませることができる。

粉剤及びスプレーである薬剤調製物には、例え
ば普通の希釈剤、例えばラクトース、タルク、ケ
イ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及
びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を
含ませることができる。エーロゾルスプレーには
例えば普通の噴射基剤例えばクロロフルオロ炭化
水素を含ませることができる。

溶液及び乳液である薬剤調製物には、例えば普
通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を
除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外す
る）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませる
ことができる；かかる希釈剤の特定の例は、水、
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベ
ンジルベンゾエート、プロピレングリコール、
１・３−ブチレングリコール、ジメチルホルムア
ミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、テト
ラヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレング
リコール及びソルビトールの脂肪酸エステルまた
はこれらの混合物である。

非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。

懸濁液である薬剤調製物には、普通の希釈剤、
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビツ
ト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈剤、
微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、
ベントナイト、寒天及びトラガカントまたはこれ
らの混合物を含ませることができる。

また全ての薬剤調製物には着色剤及び保存剤並
びに芳香及び風味添加物（例えばはつか油及びユ
ーカリ油）及び甘味剤（例えばサツカリン）を含
ませることができる。

薬剤調製物は全組成物の重量に対して活性成分
を一般に約0.1〜99.5重量％、通常は約0.5〜95重
量％含有する。

本発明における化合物に加えて、また上記薬剤
調製物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を
含ませることができる。また該組成物は本発明に
おける化合物の複数を含むことができる。

薬剤における全ての希釈剤は薬剤調製物につい
て上に述べたいずれかの希釈剤であることができ
る。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量200
よりも小さい溶媒を含むことができる。

薬剤を構成する分離した一体部分は一般に、そ
の形状または包装の理由により、医薬投与に適合
し、且つ例えば次のものであることができる：錠
剤（ロゼシン及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣丸、
カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの形態
のあるものは活性成分を徐放性にすることができ
る。カプセル剤の如きものは保護エンベロプを含
み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そして一
体にさせる。

薬剤の投与に対する好適な１日当りの投薬量は
活性成分30mg〜2.5ｇである。

上記の薬剤調製物及び薬剤の製造は本分野にお
いては公知の方法によつて、例えば活性成分（複
数）と希釈剤（複数）とを混合して薬剤調製物
（例えば顆粒）をつくり、次に該組成物を薬剤
（例えば錠剤）にすることによつて行なわれる。

更に本発明における化合物を単独で、または希
釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態で
人間及び人間以外の動物に投与して該動物におけ
る上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）することができる。

本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内もしくは静脈内）、肛門部または局部
的好ましくは経口的または非経口的、特に舌下的
または静脈内に投与することが考えられる。従つ
て好適な薬剤調製物及び薬剤はそれぞれ経口また
は非経口投与に適合したもの、例えば錠剤及び丸
剤または注射溶液及び懸濁剤、特にそのアンプル
剤である。本方法における投与は好ましくは経口
的または非経口的である。

一般に所望の成果を得るために、0.1mg〜100
mg、好ましくは１〜30mg／Kg体重／日の量で経口
的に或いは0.01mg〜50mg、好ましくは0.1mg〜５
mg／Kg体重／日の量で非経口的に（静脈）、随時
少なくとも２回に分割して投与することが有利で
あることがわかつた。有利には個々の投薬量は
0.005mg〜50mg、好ましくは0.5mg〜20mg／Kg体
重／日の量である。しかしながら、時には上記の
投薬量からはずれる必要があり、特にそのことは
処置を受ける人間または動物の性質及び体重、処
置に対する個々の反応、活性成分を投与する調製
物のタイプ及び投与方法並びに病気の進行程度ま
たは投与を行う間隔に依存する。かくして或る場
合には上記の最小投薬量よりも少ない量を用いて
十分であり、一方他の場合には所望の成果を得る
ために、上記の上限を越えなければならない場合
も起るであろう。多量に投与する場合には、１日
に数回に分けた投薬量で投与することが有利であ
る。

製造実施例実施例１２−アミノメチル−６−メチル−４−（2′−ク
ロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３・５−ジカルボン酸ジエチルエステル２−フタルイミドメチル−６−メチル−４−
（２−クロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジ
ン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステル14ｇ
をエタノール150c.c.中で、ヒドラジン水和物５c.c.
を添加して、２〜３時間加熱沸騰させ、この混合
物を熱時過し、冷却後、液を再過し、そし
て真空下で濃縮した。

残渣をエーテルから再結晶し、融点134〜136℃
の黄色結晶を得た、収率65％。

上記同様の方法で次の化合物を得た：実施例２２−アミノメチル−６−メチル−４−（3′−ク
ロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３・５−ジカルボン酸ジエチルエステル融点140〜142℃（エーテル）、収率70％。

この化合物は２−フタルイミドメチル−６−メ
チル−４−（3′−クロロフエニル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル22ｇ及びヒドラジン水和物11ｇをエタノー
ル250c.c.中で３時間沸騰させて得られた。

実施例３２−アミノメチル−６−メチル−４−（3′−ク
ロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３−（カルボン酸エチルエステル）−５−カルボ
ン酸メチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（3′−クロロフエニル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３−（カルボン酸エチル
エステル）−５−カルボン酸メチルエステル0.1モ
ル及びヒドラジン水和物22c.c.から得られた。融点
128〜130℃の淡黄色結晶（エーテル）、収率60
％。

実施例４２−アミノメチル−６−メチル−４−（2′−ニ
トロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３−（カルボン酸エチルエステル）−５−カルボ
ン酸メチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（2′−ニトロフエニル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３−（カルボン酸エチル
エステル）−５−カルボン酸メチルエステル0.1モ
ル及びヒドラジン水和物22c.c.から得られた。融点
134〜136℃の黄色結晶、収率40％。

実施例５２−アミノメチル−６−メチル−４−（4′−メ
トキシフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン
−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（2′−メトキシフエニル）−
３・５−（ジカルボン酸ジエチルエステル）−１・
４−ジヒドロピリジ0.2モル及びヒドラジン水和
物22c.c.から得られた。融点78〜80℃の黄色結晶
（エーテル）、収率65％。

実施例６２−アミノメチル−６−メチル−４−（2′−ト
リフルオロメチルフエニル）−１・４−ジヒド
ロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（2′−トリフルオロメチルフ
エニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−
ジカルボン酸ジエチルエステル0.1モル及びヒド
ラジン水和物22c.c.から得られた。融点136〜138℃
（エーテル）の淡黄色結晶、収率50％。

実施例７２−アミノメチル−６−メチル−４−（3′−ニ
トロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３−（カルボン酸エチルエステル）−５−カルボ
ン酸メチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（3′−ニトロフエニル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３−（カルボン酸エチル
エステル）−５−カルボン酸メチルエステル0.1モ
ル及びヒドラジン水和物20c.c.から得られた。融点
137〜138℃（エーテル）の淡黄色結晶、収率40
％。

実施例８２−アミノメチル−６−メチル−４−（α−ピ
リジル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５
−ジカルボン酸ジエチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（α−ピリジル）−１・４−ジ
ヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチル
エステル0.1モル及びヒドラジン水和物20c.c.から
得られた。

実施例９２−アミノメチル−６−メチル−４−（β−ピ
リジル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５
−ジカルボン酸ジエチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（β−ピリジル）−１・４−ジ
ヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチル
エステル0.1モル及びヒドラジン水和物20c.c.から
得られた。

実施例 10 ２−アミノメチル−６−メチル−４−フエニル
−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカル
ボン酸ジエチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−フエニル−１・４−ジヒドロ
ピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエステ
ル0.1モル及びヒドラジン水和物20c.c.から得られ
た。

実施例 11 ２−アミノ−６−メチル−４−（2′−メトキシ
フエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３−
（カルボン酸エチルエステル）−５−カルボン酸
メチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（2′−メトキシフエニル）−
１・４−ジヒドロピリジン−３−（カルボン酸エ
チルエステル）−５−カルボン酸メチルエステル
及びヒドラジン水和物20c.c.から得られた。

実施例 12 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（2′−メ
チルメルカプトフエニル）−１・４−ジヒドロ
ピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（2′−メチルメルカプトフエ
ニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル及びヒドラジン水和
物20c.c.から得られた。

実施例 13 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（2′−ニ
トロ−3′−メトキシフエニル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン−３−（カルボン酸エチルエステ
ル）−５−カルボン酸メチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（2′−ニトロ−3′−メトキシ
フエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３−（カ
ルボン酸エチルエステル）−５−カルボン酸メチ
ルエステル及びヒドラジン水和物20c.c.から得られ
た。

実施例 14 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（4′−ニ
トロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（4′−ニトロフエニル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジ
エチルエステル及びヒドラジン水和物20c.c.から得
られた。

実施例 15 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（γ−ピ
リジル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５
−ジカルボン酸ジエチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（γ−ピリジル）−１・４−ジ
ヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジエチル
エステル及びヒドラジン水和物20c.c.から得られ
た。

実施例６２−アミノメチル−４−（4′−フルオロフエニ
ル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・５−ジ
カルボン酸ジエチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−１・４−ジヒドロピリジン−３・
５−ジカルボン酸ジエチルエステル及びヒドラジ
ン水和物20c.c.から得られた。収率75％。

実施例 17 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（3′−シ
アノフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３・５−ジカルボン酸ジエチルエステルはエタノール500c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（3′−シアノフエニル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸ジ
エチルエステル及びヒドラジン水和物20c.c.から得
られた。融点110〜112℃の黄色結晶、収率50％。

実施例 18 ２・６−（ジアミノメチル）−４−（2′−クロロ
フエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−３・
５−ジカルボン酸ジエチルエステル２・６−（ジフタルイミドメチル）−４−（2′−
クロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３・５−ジカルボン酸ジエチルエステル20ｇをエ
タノール600c.c.中で、ヒドラジン水和物12c.c.を添
加して、３時間加熱沸騰させ、この混合物を熱時
過し、次に冷却した際に液を再過し、そし
て真空下で蒸発させた。融点115℃の淡黄色結晶
（エーテル）、収率40％。

実施例 19 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（3′−フ
ルオロエチル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３−（カルボン酸エチルエステル）−５−カルボ
ン酸β−メトキシエチルエステルはエタノール1000c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（3′−フルオロフエニル）−
１・４−ジヒドロピリジン−３−（カルボン酸エ
チルエステル）−５−カルボン酸β−メトキシエ
チルエステル0.1モル及びヒドラジン水和物20c.c.
から得られた。融点78〜80℃の淡黄色結晶、収率
75％。

実施例 20 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（2′−ク
ロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３−（カルボン酸エチルエステル）−５−カルボ
ン酸アリルエステルはエタノール1000c.c.中のフタルイミドメチル−６
−メチル−４−（2′−クロロフエニル）−１・４−
ジヒドロピリジン−３−（カルボン酸エチルエス
テル）−５−カルボン酸アリルエステル0.1モル及
びヒドラジン水和物20c.c.から得られた。融点120
℃の淡黄色結晶、収率60％。

実施例 21 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（2′−ク
ロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３−（カルボン酸エチルエステル）−５−カルボ
ン酸プロパルギルエステルはエタノール1000c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（2′−クロロフエニル）−１・
４−ジヒドロピリジン−３−（カルボン酸エチル
エステル）−５−カルボン酸プロパルギルエステ
ル0.1モル及びヒドラジン水和物20c.c.から得られ
た。融点115℃の淡黄色結晶、収率60％。

実施例 22 ２−アミノメチル−６−メチル−４−フエニル
−１・４−ジヒドロピリジン−３−（カルボン
酸エチルエステル）−５−カルボン酸イソプロ
ピルエステルはエタノール1000c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−フエニル−３−（カルボン酸
エチルエステル）−５−カルボン酸イソプロピル
エステル0.1モル及びヒドラジン水和物20c.c.から
得られた。融点98℃の淡黄色結晶、収率50％。

実施例 23 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（2′−エ
トキシフエニル）−３−（カルボン酸エチルエス
テル）−５−カルボン酸メチルエステル、はエタノール1000c.c.中の２−フタルイミドメチル
−６−メチル−４−（2′−エトキシフエニル）−
１・４−ジヒドロピリジン−３−（カルボン酸エ
チルエステル）−５−カルボン酸メチルエステル
0.1モル及びヒドラジン水和物20c.c.から得られ
た。融点151℃の淡黄色結晶、収率70％。

実施例 24 ２−アミノメチル−６−メチル−４−（3′−ク
ロロフエニル）−１・４−ジヒドロピリジン−
３−（カルボン酸エチルエステル）−５−カルボ
ン酸ベンジルエステルはエタノール1000c.c.中の２−フタルイミド−６−
メチル−４−（3′−クロロエチル）−１・４−ジヒ
ドロピリジン−３−（カルボン酸エチルエステ
ル）−５−カルボン酸ベンジルエステル0.1モル及
びヒドラジン水和物20c.c.から得られた。融点73〜
75℃の淡黄色結晶、収率90％。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素であり、Ａは直鎖状の二価のア
ルキレン基であり、Ｙ及びＺは同一又は相異なる
基COOR²であり、但しR²はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアラ
ルキルであり、R⁴はアルキルであるか或いは基
Ａ−NH₂であり、ここにＡは上に定義した意味を
有し、そしてＸはアルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、シアノもしくはＳ−アル
キルで随時置換されたアリールもしくはピリジル
基である。〕で表わされる２−アルキレンアミノジヒドロピリ
ジンまたはその塩である化合物。２ R¹が水素であり、Ａが炭素原子１〜４個を
有するアルキレン基であり、Ｙ及びＺが同一もし
くは相異なる基COOR²であり、R²が炭素原子１
〜４個を有するアルキル又は炭素原子２〜６個を
有するアルコキシアルキル基であり、R⁴が炭素
原子１〜４個を有するアルキル又は基Ａ−NH₂で
あり、Ａが上に定義した如き意味を有し、Ｘが随
時１個または２個の同一もしくは相異なる置換
基、即ちハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチルもしくは炭素原子１〜４個を有するアル
コキシで置換されたフエニル、ナフチルまたはピ
リジル環である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３一般式〔式中、R¹は水素であり、Ａは直鎖状の二価のア
ルキレン基であり、Ｙ及びＺは同一又は相異なる
基COOR²であり、但しR²はアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシアルキルまたはアラ
ルキルであり、R⁴はアルキルであるか或いは基
Ａ−NH₂であり、ここにＡは上に定義した意味を
有し、そしてＸはアルコキシ、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、シアノもしくはＳ−アル
キルで随時置換されたアリールもしくはピリジル
基である。〕で表わされる２−アルキレンアミノジヒドロピリ
ジンまたはその塩である化合物の製造方法におい
て、式〔式中、R¹、Ａ、Ｘ、Ｙ及びＺは式に定義した
意味を有し、R⁴は上記同様の意味を有するか、
または式の基であり、ここにＡは上に定義した意味を有す
る。〕で表わされる２−アルキレン−フタルイミド−
１・４−ジヒドロピリジンを、フタル酸基の解離
に伴ない、加水分解またはヒドラジノ分野して該
化合物を生成させ、そして化合物が式の遊離塩
基またはその酸付加塩の形で得られた場合、該化
合物を随時それぞれの酸付加塩または対応する遊
離塩基に変えることを特徴とする方法。４反応を20〜150℃の温度で行う特許請求の範
囲第３項記載の方法。５反応を不活性溶媒の存在下において行う特許
請求の範囲第３項または第４項記載の方法。