JPS6326749B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6326749B2 JPS6326749B2 JP54138835A JP13883579A JPS6326749B2 JP S6326749 B2 JPS6326749 B2 JP S6326749B2 JP 54138835 A JP54138835 A JP 54138835A JP 13883579 A JP13883579 A JP 13883579A JP S6326749 B2 JPS6326749 B2 JP S6326749B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- pyridine
- nitrophenyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一部公知のある種の１，４−ジヒドロ
ピリジンカルボン酸化合物の意外な製造方法、該
生成物の製薬学的用途及び循環器（circulation）
に影響を及ぼす薬剤を製造する際の中間生成物と
してのその用途に関する。 Ｎ−アリール置換されたジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステルは、アルカリの作
用下で対応するジヒドロピリジン−モノカルボン
酸及びジヒドロピリジン−ジカルボン酸に転化し
得ることはすでに明らかにされている（Br.
Lacho−wicz、Monatsh.Chem.17、343（1896）
参照）。 更に、Ｎ−アルキル置換されたジヒドロピリジ
ンモノカルボン酸は同様の方法で３，５−ジエス
テルからアルカリ加水分解によつて得られること
も明らかにされている（A.E.Sausin等、
Gieterosiklich Soedin1978、(2)272参照） Ｎ−アリール及びＮ−アルキル置換されたジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル
は容易にケン化されるのに対して、Ｎ−未置換の
ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステルは全く
加水分解されないか、または極めて僅かな収率で
のみ加水分解され、対応するモノカルボン酸及び
ジカルボン酸を生じる（U.Eisner等、Chem.Rev.
72、１、41（1972）；Ｂ・Loev等、J.
Heterocyclic Chem.12、363（1975）参照）。 本発明によれば、一般式 式中、 Ｒはアリール基、またはチエニル、フリル、ピ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾ
リル、キナゾリル及びキノキサリルから選ばれる
複素環式基を表わし、該アリール基または複素環
式基は随時フエニル、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルコキシ、アルキレン、ジオキシア
ルキレン、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シ
アノ、アジド、カルボキシアミド、スルホンアミ
ド及びSOm−アルキル（但し、ｍは０、１また
は２である）から選ばれる１〜３個の同一もしく
は相異なる置換基を含んでいてもよく、 R1及びR3は同一もしくは相異なり、水素原子、
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アリール基
またはアラルキル基を表わし、そして Ｘは(a)−COOH基を表わすか、 (b) 式−COR3の基を表わし、 ここで R3は随時置換されていてもよいアルキル、ア
リール、アラルキル、アミノ、モノアルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノ基を表わすか、 (c) 式−COOR4の基を表わし、 ここで R4は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和また
は不飽和の炭化水素基を表わし、該基は随時中間
に酸素または硫黄原子を含むかまたは鎖中に−
SO−もしくは−SO2−基を含んでいてもよく及
び／または該基は随時１個のハロゲンで、１個ま
たは２個のトリフルオロメチル基で、または１個
のフエニル、フエノキシ、フエニルチオもしくは
フエニルスルホニル基で置換されていてもよく、
これらはさらに随時ハロゲン、シアノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロ
メチルもしくはニトロ基で置換されていてもよ
く、または該炭化水素基は随時ピリジルもしくは
アミノで置換されていてもよく、該アミノ基はア
ルキル、アルコキシアルキル、アリール及びアラ
ルキルから選ばれる２個の同一もしくは相異なる
置換基をもち、これらの置換基は随時窒素原子と
共に５〜７員の環を形成していてもよく、該環は
更に異種原子として随時酸素もしくは硫黄原子ま
たはＮ−アルキル基を含んでいてもよく、或いは (d) 式−Ｓ（Ｏ）ｒ−R5の基を表わし、 ここで ｒは０、１または２であり、そして R5は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和また
は不飽和の脂肪族炭化水素基を表わし、該基は随
時鎖中に酸素原子を含んでいてもよく及／または
随時アミノ、またはフエニル、フエノキシ、フエ
ニルチオ、フエニルスルホニル及びピリジニルか
ら選ばれるアリール基で置換されていてもよく、
該アリール基は随時ハロゲン、シアノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロ
メチルまたはニトロで置換されていてもよく、該
アミノ基は随時アルキル、アルコキシアルキル、
アリールまたはアラルキルから選ばれる２個の同
一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよ
く、該置換基は随時窒素原子と共に５〜７員の環
を形成していてもよく、該環は更に異種原子とし
て随時酸素もしくは硫黄原子またはＮ−アルキル
基を含んでいてもよく、または R5は随時アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ジアルキルアミノ及びニトロから選ばれる
１〜３個の同一もしくは相異なる置換基を含んで
いてもよいアリール基を表わし、 ｎは１、２、３または４であり、そしてＹは電
子吸引性基を表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、不活性有
機溶媒の存在下に10〜100℃の範囲内の温度にて、
アルカリ性条件下で加水分解することからなる一
般式 式中、Ｒ、R1、R2及びＸは上記の意味を有す
る、 のＮ−未置換１，４−ジヒドロピリジンカルボン
酸またはその塩である化合物の製造方法が提供さ
れる。 本発明における方法を用いて、式（）の１，
４−ジヒドロピリジンカルボン酸が良好な収率及
び高純度で得られることは、従来技術の観点から
すれば、Ｎ−未置換１，４−ジヒドロピリジンカ
ルボン酸がこの加水分解条件下では全く得られな
いか、または極めて僅かな収率でしか得られない
であろうことを予期せざるを得なかつたために
（B.Loev等、J.Heterocyclic Chem.12、363
（1975）参照）、極めておどろくべきことである。
従つて本発明における方法は、ジヒドロピリジン
カルボン酸エステルの加水分解性に対して存在す
る偏見を克服するものである。 本方法の重要な利点は、得られる生成物の良好
な収率及び高純度に加えて、その簡単な反応条件
のために小さな技術的労力で且つ大きな経済性を
もつて行い得ることである。 ドイツ国特許出願公開明細書第2218644号には、
エステルの合成のための出発物質としてある種の
ジヒドロピリジンモノカルボン酸がすでに述べら
れており、またこのものは原則的に対応するジエ
ステルのアルカリ性加水分解によつて製造し得る
ことも述べられている。しかしながら、述べられ
たほとんどのジヒドロピリジンモノカルボン酸
は、１−位置の窒素が置換されたものである。し
かしながら、そこには物理化学的パラメータ及び
収率に関するデータ、または加水分解を行う際の
具体的操作基準が明らかにされていない。 従来技術についてすでに説明した如く、ジヒド
ロピリジンカルボン酸ジエステルは１−位置にお
ける窒素に置換基をもつ場合にのみ、このものを
問題なくケン化することがこれまで可能であつ
た。Ｎ−未置換ジヒドロピリジンのケン化は、従
来全く不成功であつたか、またはその方法を行う
ことが工業的に興味をそそらぬほど低収率でのみ
成功していたかに過ぎない。 驚ろくべきことに、離脱すべきエステル基に電
子吸引性基を導入することにより、簡単にケン化
をすることが可能となり、従来得ることが困難で
あつた式（）のＮ−未置換モノカルボン酸が生
じる。 離脱し得る殊に好適なエステル基は炭素原子１
〜４個のアルキル基であり、この基は電子吸引性
基、好ましくはシアノ、アセトキシ、アルコキシ
または塩素で置換される。殊に好適な基としてシ
アノエチル基を指摘すべきである。 本発明に従つて製造される式（）のジヒドロ
ピリジンカルボン酸はそれ自体価値ある薬理学的
特性を有している。その循環器に影響を及ぼす作
用により、本化合物は例えば抗高血圧剤
（antihypertensive agent）、末梢及び脳血管拡張
剤（peripheral and cerebral vasodilator）並
びに冠状脈治療剤（coronary therapeutics）と
して使用することができる。 加えて、本化合物はまた価値ある薬理学的特
性、特に循環器に影響を及ぼす作用を示すジヒド
ロピリジンジカルボン酸ジエステルを製造する際
の出発物質として殊に適している。これらジエス
テルの製造は通常エステル化の公知の方法に従つ
て、例えばジシクロヘキシル−カルボジイミド法
（DCC法）に従う反応によつて〔Angew.Chem.
90、556頁以下（1978）参照〕、或いは対応するジ
ヒドロピリジンカルボン酸イミダゾリドとアルコ
ールとの反応によつて〔H.A.Staab等、Neuere
Methoden der Praparativen Organ.Chemie.
（Recent Methods of preparative Organic
Chemistry）．VolumeV、53頁以下（1967）参
照〕行われる。 本発明に従つて製造される１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸、殊に従来未知である本化合物
の範ちゆうの例は価値ある出発物質であり、この
ものから (a) 同一でないエステル基をもつジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸エステルが、特に第
二のアルコールエステル成分を分子内に導入す
ることにより、温和な条件下にて高純度で製造
することができ、そして (b) ラベルしたジヒドロピリジンエステルが、重
水素−ラベルしたまたはトリチウム−ラベルし
たアルコール基、例えば−パートリチエート化
された（pertritiated）メチレート基を導入す
る簡単な方法で製造することができ、このため
にラベルした化合物の製造を一段階で行うこと
ができる。かかるジエステルは医学的活性化合
物の代謝の研究に殊に重要である。 出発物質として１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸２−シアノエチルイソプロ
ピルエステルを用いる場合、その反応過程は次の
反応式によつて示すことができる： 本発明における方法を用いて、式（）の１，
４−ジヒドロピリジン誘導体を好ましくはアルカ
リ金属水酸化物の存在下において、特に水混和性
の有機溶媒の存在下において、そして好ましくは
20〜50℃の温度範囲で加水分解する。 式（）において、Ｒは好ましくはフエニルも
しくはナフチル基またはチエニル、フリル、ピリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イ
ソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、
キナゾリルもしくはキノキサリル基から選ばれる
複素環式基を表わす。上記の複素環式基及び殊に
フエニル基は１個または２個の同一もしくは相異
なる置換基を含み、あげ得る置換基は好ましくは
フエニル、炭素原子１〜８個、特に１〜４個の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル、炭素原子３〜７
個のシクロアルキル、炭素原子２〜６個、特に２
〜３個のアルケニルもしくはアルキニル、好まし
くは炭素原子１〜４個、特に１個または２個のア
ルコキシ、トリメチレン、テトラメチレン及びペ
ンタメチレン、ジオキシメチレン、ハロゲン、例
えばフツ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフツ
素、塩素もしくは臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アジド、
アルキル基１個当り好ましくは炭素原子１〜４
個、特に１個または２個のモノアルキルアミノ及
びジアルキルアミノ、カルボキシアミド、スルホ
ンアミドまたはSOm−アルキルであり、ここに
ｍは０、１または２であり、そしてアルキルは好
ましくは炭素原子１〜４個、特に１個または２個
を含んでいる。 更に式（）において、同一もしくは相異なる
ことができるR1及びR2は、好ましくは水素原子、
炭素原子１〜４個、特に１〜３個の直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基、フエニル基またはアラル
キル基、特にベンジル基を表わし、ｎは好ましく
は１、２、３または４、特に２であり、Ｘは好ま
しくはカルボキシル基−COOHまたは好ましく
は基−CO−R3を表わし、ここにR3は好ましくは
炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基、フエニル基、ベンジル基またはアミノ、
アルキル基１個当り炭素原子４個までのモノアル
キルアミノもしくはジアルキルアミノ基を表わ
し、該ジアルキルアミノ基のアルキル基は随時窒
素原子と共に５〜７員環を形成していてもよく、
該環は更に異種原子として酸素または硫黄原子を
含んでいてもよく、或いはＸは好ましくは基−
COOR4を表わし、ここにR4は好ましくは炭素原
子８個まで、特に６個までの直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和の炭化水素基を表わ
し、該基は随時鎖の中間に酸素原子もしくは硫黄
原子または−SO−もしくは−SO2−基を含んで
いてもよく、及び／または該基の水素原子はハロ
ゲン原子、例えばフツ素もしくは塩素で、１個も
しくは２個のトリフルオロメチル基で、またはフ
エニル、フエノキシ、フエニルチオもしくはフエ
ニルスルホニル基で置換されていてもよい（後者
の４つの随時ハロゲン、特にフツ素、塩素もしく
は臭素、シアノ、各々アルキル基１個当り炭素原
子１個または２個のジアルキルアミノ、炭素原子
１〜４個のアルコキシ、炭素原子１〜４個のアル
キル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換さ
れていてもよい）、またはα−、β−もしくはγ
−ピリジル基で、或いはアミノ基で置換され、該
アミノ基は炭素原子４個までのアルキル、炭素原
子４個までのアルコキシアルキル、フエニル及び
アラルキル、特にベンジルから選ばれる２個の同
一もしくは相異なる置換基をもち、該置換基は随
時窒素原子と共に５〜７員環を形成していてもよ
く、該環は更に異種原子として酸素もしくは硫黄
原子またはＮ−アルキル基を含んでいてもよく、
該アルキル基は好ましくは炭素原子１〜３個から
なり、或いはＸは好ましくは基−Ｓ（Ｏ）r−R5を
表わし、ここにｒは０、１または２であり、そし
てR5は好ましくは炭素原子８個まで、特に６個
までの直鎖状分枝鎖状または環式の飽和または不
飽和の脂肪族炭化水素基を表わし、該基は随時鎖
の中間に１個の酸素原子を含んでいてもよく、及
び／または該基の水素原子はフエニル、フエノキ
シ、フエニルチオフエニルスルホニル基で置換さ
れていてもよい（後者の４つの基は随時ハロゲ
ン、特に塩素もしくは臭素、シアノ、各々アルキ
ル基１個当り炭素原子１個または２個のジアルキ
ルアミノ、炭素原子１〜４個のアルコキシ、炭素
原子１〜４個のアルキル、トリフルオロメチルま
たはニトロで置換されていてもよい）、またはα
−、β−もしくはγ−ピリジル基で、或いはアミ
ノ基で置換され、該アミノ基は炭素原子４個まで
のアルキル、炭素原子６個まで、特に４個までの
アルコキシアルキル、フエニル及びアラルキル、
特にベンジルから選ばれる２個の同一もしくは相
異なる置換基をもち、該置換基は随時窒素原子と
共に５〜７員環を形成していてもよく、該環は更
に異種原子として酸素もしくは硫黄原子またはＮ
−アルキル基を含んでいてもよく、該アルキル基
は好ましくは炭素原子１〜３個からなり、或いは
R5はアリール基、特にフエニル基を表わし、該
基は随時１、２または３個の同一もしくは相異な
る置換基をもつていてもよく、そして挙げるべき
置換基は炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖
状のアルキル、炭素原子１個または２個のアルコ
キシ、ハロゲン、特にフツ素、塩素もしくは臭
素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、各々アルキル基１個当り炭素原子１個
または２個のジアルキルアミノまたはニトロであ
り、そしてＹは電子吸収性基、好ましくはフツ素
または塩素原子を表わすか、好ましくはアジドも
しくはニトロ基を表わすか、または好ましくは式
−COOR6のエステル基を表わし、ここにR6は炭
素原子４個まで、特に２個までのアルキル基また
はアラルキル基、特にベンジル基を表わし、或い
はＹは好ましくは【式】基を表わし、こ こにR7は炭素原子４個まで、特に２個までのア
ルキル基、または随時塩素、シアノもしくはニト
ロで置換されていてもよいフエニル基を表わし、
またはＹは好ましくはシアノ基を表わす。 一般式（）の化合物またはその塩の本発明に
おける製造に際し、殊に次のものが重要である： Ｒがピリジル基またはフエニル基を表わし、該
基はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、アジド、トリフルオロメトキシまたは炭素
原子１個または２個のアルコキシから選ばれる１
個または２個の同一もしくは相異なる置換基を含
み、 R1及びR2が同一もしくは相異なるものであり、
水素原子、炭素原子１個もしくは２個のアルキル
基、フエニル基またはベンジル基を表わし、 Ｘが(a)基−COOHを表わすか、 (b) 基−COR3を表わし、 ここで R3は炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす
か、 (c) 基−COOR4を表わし、 ここで R4は直鎖状分枝鎖状または環式の飽和または
不飽和の炭化水素基を表わし、該基は随時鎖の中
間に酸素もしくは硫黄原子を含むかまたは−SO2
−基を含んでいてもよく、またはR4はベンジル
基を表わすか、或いは (d) 基−SO2−R5を表わし、 ここで但し R5は炭素原子６個までの直鎖状または分枝鎖
状の飽和または不飽和の炭化水素基、またはフエ
ニル基を表わす。 出発化合物として、 Ｒ、R1、R2及びＸが上記の意味を有し、ｎが
２であり、そして Ｙがフツ素もしくは塩素原子、シアノ基または
式−COOR6のエステル基を表わし、 R6が炭素原子１個もしくは２個のアルキル基
またはベンジル基を表わすか、或いはＹは基−Ｃ
−CO−R7を表わし、 R7が炭素原子１個または２個のアルキル基ま
たはフエニル基を表わす、 一般式（）のジヒドロピリジンを用いること
が好ましい。 ｎが２であり、そして Ｙがシアノ基、塩素原子またはアセトキシ基を
表わす、 一般式（））のジヒドロピリジンを用いるこ
とが殊に重要である。 出発物質として用いる一般式（）の１，４−
ジヒドロピリジン誘導体は公知のものであるか、
またはそれ自体公知の方法において、イリデンカ
ルボニル化合物とエナミノカルボン酸エステルと
の反応或いはアルデヒドとエナミノ化合物及びβ
−ケトカルボン酸エステルとの反応によつて得る
ことができる（ドイツ国特許出願公開明細書第
2117571号、イギリス国特許第1358951号、ドイツ
国特許出願公開明細書第2117527号及びイギリス
国特許第1331405号明細書参照）。 例として次のものをあげることができる：１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（2′−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸メチル２−シアノエチルエステル；１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ブチ
ル２−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル
２−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸アリル２−シア
ノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル２−
シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸２−メチルチオエチ
ル２−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ジメチル
アミノエチル２−シアノエチルエステル；１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（3′−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−ベンジル−メチルアミノ−エチル２−シアノ
エチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸ベンジル２−シアノエチル
エステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸３，４−ジクロロベンジル２−シ
アノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２，２，２−トリフル
オロエチル２−シアノエチルエステル；１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（2′−トリフ
ルオロメチルフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸エチル２−シアノエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′−シアノフエニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−シアノエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−メトキシフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸メチル２−シアノエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′−クロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−シアノエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−フルオロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸イソプロピル２−シアノエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−ピリジル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸イソプロピル２−シアノエチルエステル；１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−シアノエチルエステル；１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−フリル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−チエニル）−ピリジ
ン−３，４−ジカルボン酸イソプロピル２−シア
ノエチルエステル：１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（４−キノリニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−シアノエ
チルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−クロロエ
チルエステル：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（3′−クロロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−アセトキ
シエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−アセト
キシエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（2′−トリフルオロメチルフエ
ニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプ
ロピル２−ベンゾイルオキシエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−カルボエトキシエチル
エステル及び１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸イソプロピル２−ベンジルオキ
シカルボニル−エチルエステル。 適当な加水分解剤はなかでも無機塩基である。
これらには主にアルカリ金属水酸化物例えば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムが含まれる。
有機出発化合物の性質に応じて、塩基をモル量で
または２〜３倍過剰量を用いることができる。 大過剰量の水が有利な反応媒質であることがわ
かつた。均一条件下で反応を行うために、一般に
不活性な水混和性有機溶媒を加えることが有利で
ある。かかる溶媒の好適な例は、アルコール例え
ばメタノール、エタノールもしくはプロパノー
ル、エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ランもしくは１，２−ジメトキシエタン、または
ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド
である。 溶媒として炭素原子１〜４個の脂肪族アルコー
ル及び１，２−ジメトキシエタンを用いることが
殊に有利であることがわかつた。 反応温度は10乃至100℃の実質的な範囲内で変
えることができ、好ましくは20乃至50℃間であ
る。好ましくは反応を室温で行う。 本発明は常圧下で、但しまた昇圧下でも行うこ
とができる。一般に常圧を用いる。 本発明における方法の好適な実施態様を行う際
に、式（）の有機出発化合物１モルを適当な水
性有機溶媒混合物中で有機塩基１〜３モルと反応
させる。その後に混合物を水で希釈し、塩化メチ
レンで抽出する。水相を分離し、酸性にし、その
際に本発明における反応生成物が沈殿する。この
ものを別し、不活性有機溶媒から再結晶する。 本発明に従つて製造される化合物は広範囲の且
つ種々な薬理学的作用スペクトルを有する。更に
詳細には、実験的に次の主な作用を立証すること
ができる： １ 非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、
本化合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を
起させる。冠状脈に対するこの作用は、心臓に
おける負担を減じる同時的な亜硝酸塩
（nitrite）様効果によつて強められる。 本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝
作用に影響を与えるかまたは該作用を改善す
る。 ２ 心臓における刺激生成（stimulus
formation）及び興奮伝達系（excitation
conduction system）の応刺性（excitability）
が減ぜられ、従つて抗細動作用（anti−
fibrillation action）をもたらし、これは治療
投薬量において検出することができる。 ３ 脈管の平滑筋の緊張力（tone）が本化合物の
作用により著じるしく減じられる。この脈管−
鎮痙作用（vascular−spasmolytic）は全脈管
系に起り得るか、或いは外接した
（circumscribed）脈管領域（例えば中枢神経
系）において多少隔離して表される。 ４ 本化合物は普通緊張型（normotonic）及び
高度緊張型（hypertonic）の動物の血圧を低下
させ、従つて抗高血圧剤として使用することが
できる。 ５ 本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、こ
の作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の
平滑筋に顕著に現われる。 上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人
間医薬及び獣医薬における用途に関する。 本発明は本発明の化合物を活性成分として、固
体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤
が存在する場合を除いて分子量200よりも小さい
（好ましくは350よりも小）溶媒以外の液体希釈剤
との混合物として含有する製薬学的組成物を提供
する。 更に本発明は本発明の化合物を活性成分として
無菌の及び／または生理学的等張水溶液の形態で
含有する製薬学的組成物を提供する。 また本発明は本発明の化合物からなる投与単位
形態における薬剤を提供する。 また本発明は本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣丸、
カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態
における薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与
に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40まで）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含む
か或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3もし
くは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれ
ぞれ１日に１回または例えば２、３もしくは４回
となろう。 製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、
クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ロー
シヨン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分
の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または
粉末の形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
ために、適合した製薬学的組成物（例えば粒剤）
に用いる希釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。 製薬学的組成物からつくつた錠剤、糖衣丸、カ
プセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベロプ及
び保護基質を含ませることができ、これらは不透
明化剤を含むことができる。それらは活性成分の
みを或いは好ましくは腸管の特定の部分におい
て、可能ならば長時間に亘つて放出するように構
成することができる。被覆、エンベロプ及び保護
基質は例えば重合体物質またはロウからつくるこ
とができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に
用いる希釈剤は、例えば普通の水溶性希釈剤、例
えばポリエチレングリコール及び脂肪（例えば、
ココア油及び高級エステル例えばC16−脂肪酸に
よるC14−アルコール〕）またはこれらの希釈剤の
混合物であることができる。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製薬学
的組成物には、例えば普通の希釈剤、例えば動物
性及び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、ト
ラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、
タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。 粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、
例えば普通の希釈剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシ
ウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混
合物を含ませることができる。エーロゾルスプレ
ーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフルオ
ロ炭化水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例え
ば普通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場
合を除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外
する）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませ
ることができる；かかる希釈剤の特定の例は、
水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、
テトラビドロフリフリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステル
またはこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である製薬学的組成物には、普通の希釈
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビツト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈
剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガントまたはこ
れらの混合物を含ませることができる。 また全ての本発明による製薬学的組成物には着
色剤及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例え
ばはつか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えば
サツカリン）を含ませることができる。 本発明による製薬学的組成物はの重量全組成物
に対して活性成分を一般に0.5〜90重量％含有す
る。 本発明の化合物に加えて、また本発明による製
薬学的組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化
合物を含ませることができる。また該組成物は本
発明の化合物の複数を含むことができる。 本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の
製薬学的組成物について上に述べたいずれかの希
釈剤であることができる。かかる薬剤は単独の希
釈剤として分子量200よりも小さい溶媒を含むこ
とができる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる： 錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣
丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの
形態のあるものは活性成分を徐放性にすることが
できる。カプセル剤の如きものは保護エンベロプ
を含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そし
て一体にさせる。 本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの
投薬量は静脈内投与の場合には活性成分25〜250
mgであり、経口投与の場合には活性成分25〜250
mgである。 上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野
においては公知の方法によつて、例えば１種もし
くはそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上
の希釈剤とを混合して製薬学的組成物（例えば顆
粒）をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠
剤）にすることによつて行なわれる。 更に本発明は本発明の化合物を単独で、または
希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して該動物にお
ける上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）する方法を提供する。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内、皮下及び静脈内）、肛門部または局
部的、好ましくは経口的または特に舌下的または
静脈内に投与することが考えられる。従つて好適
な製薬学的組成物及び薬剤は経口または非経口投
与に適合したものである。本発明の方法における
投与は好ましくは経口または非経口投与である。 一般に効果的な成果を得るために、静脈内投与
の場合には0.01〜10mg、特に0.05〜５mg／Kg体
重／日の量、そして経口投与の場合には、0.05〜
20mg、特に0.5〜５mg／Kg体重／日の量を投与す
ることが有利であることがわかつた。しかしなが
ら、時には上記の投薬量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは処置を受ける人間または動物
の性質及び体重、処置に対する個々の反応、活性
成分を投与する調製物のタイプ及び投与方法、並
びに病気の進行時点または投与間隔に依存する。
かくして或る場合には上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には所望
の成果を得るために上記の上限を超えなければな
らない場合も起るであろう。多量に投与する場合
には、１日に数回に分けて投与することが有利で
ある。人間医薬及び獣医薬として同一の投薬量を
用いることが考えられる。 本発明に従えば、 Ｒが２−ニトロフエニル基、３−ニトロフエニ
ル基、２−トリフルオロメチル基、２−クロロフ
エニル基または２−メチルメルカプトピリジル基
を表わし、 R1及びR2がメチル基を表わし、そしてＸが
COOHまたはCOOR4を表わし、ここにR4は炭素
原子６個までの直鎖状分枝鎖状または環式アルキ
ル基を表わし、該基は随時鎖の中間に酸素原子を
もつかまたは１〜２個のトリフルオロメチル基も
しくは【式】基で置換されていてもよ く、但しR4はＲが２−ニトロフエニル基を表わ
す場合には、メチルまたはイソブチル基のみを表
わす、 一般式（）の酸及びその塩である新規な化合
物を提供する。 これら新規化合物の中で、Ｒが２−ニトロフエ
ニル基を表わし、そしてR4がメチルまたはイソ
ブチル基であるものを指摘することができる。 この新規化合物は、式（）の化合物から普通
のエステル化法によつて製造される殊に有利な作
用を有するピリジン誘導体の製造、異なるエステ
ル基をもつ純粋なジヒドロピリジンの製造及びラ
ベルしたジエステル、特にジヒドロピリジンジエ
ステルの製造に際して出発物質として用いるのに
もつぱら適している。 以下の実施例は本発明の方法をさらに説明する
ものである。 実施例 １ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸モノイソプロピルエステル 水300ml＋１，２−ジメトキシエタン150ml中の
水酸化ナトリウム12ｇ（0.3モル）の溶液中の１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（3′−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−（２−シアノエチル）エ
ステル41.3ｇ（0.1モル）を室温で７時間撹拌し
た。次に反応混合物を水100mlで希釈し、塩化メ
チレンでくり返し抽出した。有機抽出液はすて、
水相を希塩酸で酸性にした。その際に反応生成物
が沈殿した。このものを別し、メタノールから
再結晶した。 融点：182〜184℃（分解）；収量：26ｇ（72
％）。 実施例１と同様にして、次の化合物（第１表）
が得られた： 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の新規な１，４−ジヒドロピリジンカル
ボン酸塩の中で、製剤上許容し得る塩が殊に重要
であり且つ好ましい。 一般式（）の新規な遊離１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸及びその塩は、適当な方法で相
互転化することができる：かかる相互転化方法は
当該分野において公知である。 また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容
し得る生物学的前駆物質（bioprecursor）からな
る。 本明細書の目的に対する本発明の活性化合物の
「製剤上許容し得る生物学的前駆物質」なる語は
活性化合物とは異なる構造式を有するが、しかし
動物または人間に投与した際に患者の体内で活性
化合物に転化される化合物を意味する。
ピリジンカルボン酸化合物の意外な製造方法、該
生成物の製薬学的用途及び循環器（circulation）
に影響を及ぼす薬剤を製造する際の中間生成物と
してのその用途に関する。 Ｎ−アリール置換されたジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸エステルは、アルカリの作
用下で対応するジヒドロピリジン−モノカルボン
酸及びジヒドロピリジン−ジカルボン酸に転化し
得ることはすでに明らかにされている（Br.
Lacho−wicz、Monatsh.Chem.17、343（1896）
参照）。 更に、Ｎ−アルキル置換されたジヒドロピリジ
ンモノカルボン酸は同様の方法で３，５−ジエス
テルからアルカリ加水分解によつて得られること
も明らかにされている（A.E.Sausin等、
Gieterosiklich Soedin1978、(2)272参照） Ｎ−アリール及びＮ−アルキル置換されたジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル
は容易にケン化されるのに対して、Ｎ−未置換の
ジヒドロピリジンジカルボン酸ジエステルは全く
加水分解されないか、または極めて僅かな収率で
のみ加水分解され、対応するモノカルボン酸及び
ジカルボン酸を生じる（U.Eisner等、Chem.Rev.
72、１、41（1972）；Ｂ・Loev等、J.
Heterocyclic Chem.12、363（1975）参照）。 本発明によれば、一般式 式中、 Ｒはアリール基、またはチエニル、フリル、ピ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾ
リル、キナゾリル及びキノキサリルから選ばれる
複素環式基を表わし、該アリール基または複素環
式基は随時フエニル、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アルコキシ、アルキレン、ジオキシア
ルキレン、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アルキルアミノ、ニトロ、シ
アノ、アジド、カルボキシアミド、スルホンアミ
ド及びSOm−アルキル（但し、ｍは０、１また
は２である）から選ばれる１〜３個の同一もしく
は相異なる置換基を含んでいてもよく、 R1及びR3は同一もしくは相異なり、水素原子、
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、アリール基
またはアラルキル基を表わし、そして Ｘは(a)−COOH基を表わすか、 (b) 式−COR3の基を表わし、 ここで R3は随時置換されていてもよいアルキル、ア
リール、アラルキル、アミノ、モノアルキルアミ
ノまたはジアルキルアミノ基を表わすか、 (c) 式−COOR4の基を表わし、 ここで R4は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和また
は不飽和の炭化水素基を表わし、該基は随時中間
に酸素または硫黄原子を含むかまたは鎖中に−
SO−もしくは−SO2−基を含んでいてもよく及
び／または該基は随時１個のハロゲンで、１個ま
たは２個のトリフルオロメチル基で、または１個
のフエニル、フエノキシ、フエニルチオもしくは
フエニルスルホニル基で置換されていてもよく、
これらはさらに随時ハロゲン、シアノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロ
メチルもしくはニトロ基で置換されていてもよ
く、または該炭化水素基は随時ピリジルもしくは
アミノで置換されていてもよく、該アミノ基はア
ルキル、アルコキシアルキル、アリール及びアラ
ルキルから選ばれる２個の同一もしくは相異なる
置換基をもち、これらの置換基は随時窒素原子と
共に５〜７員の環を形成していてもよく、該環は
更に異種原子として随時酸素もしくは硫黄原子ま
たはＮ−アルキル基を含んでいてもよく、或いは (d) 式−Ｓ（Ｏ）ｒ−R5の基を表わし、 ここで ｒは０、１または２であり、そして R5は直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和また
は不飽和の脂肪族炭化水素基を表わし、該基は随
時鎖中に酸素原子を含んでいてもよく及／または
随時アミノ、またはフエニル、フエノキシ、フエ
ニルチオ、フエニルスルホニル及びピリジニルか
ら選ばれるアリール基で置換されていてもよく、
該アリール基は随時ハロゲン、シアノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、アルキル、トリフルオロ
メチルまたはニトロで置換されていてもよく、該
アミノ基は随時アルキル、アルコキシアルキル、
アリールまたはアラルキルから選ばれる２個の同
一もしくは相異なる置換基で置換されていてもよ
く、該置換基は随時窒素原子と共に５〜７員の環
を形成していてもよく、該環は更に異種原子とし
て随時酸素もしくは硫黄原子またはＮ−アルキル
基を含んでいてもよく、または R5は随時アルキル、アルコキシ、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ジアルキルアミノ及びニトロから選ばれる
１〜３個の同一もしくは相異なる置換基を含んで
いてもよいアリール基を表わし、 ｎは１、２、３または４であり、そしてＹは電
子吸引性基を表わす、 の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を、不活性有
機溶媒の存在下に10〜100℃の範囲内の温度にて、
アルカリ性条件下で加水分解することからなる一
般式 式中、Ｒ、R1、R2及びＸは上記の意味を有す
る、 のＮ−未置換１，４−ジヒドロピリジンカルボン
酸またはその塩である化合物の製造方法が提供さ
れる。 本発明における方法を用いて、式（）の１，
４−ジヒドロピリジンカルボン酸が良好な収率及
び高純度で得られることは、従来技術の観点から
すれば、Ｎ−未置換１，４−ジヒドロピリジンカ
ルボン酸がこの加水分解条件下では全く得られな
いか、または極めて僅かな収率でしか得られない
であろうことを予期せざるを得なかつたために
（B.Loev等、J.Heterocyclic Chem.12、363
（1975）参照）、極めておどろくべきことである。
従つて本発明における方法は、ジヒドロピリジン
カルボン酸エステルの加水分解性に対して存在す
る偏見を克服するものである。 本方法の重要な利点は、得られる生成物の良好
な収率及び高純度に加えて、その簡単な反応条件
のために小さな技術的労力で且つ大きな経済性を
もつて行い得ることである。 ドイツ国特許出願公開明細書第2218644号には、
エステルの合成のための出発物質としてある種の
ジヒドロピリジンモノカルボン酸がすでに述べら
れており、またこのものは原則的に対応するジエ
ステルのアルカリ性加水分解によつて製造し得る
ことも述べられている。しかしながら、述べられ
たほとんどのジヒドロピリジンモノカルボン酸
は、１−位置の窒素が置換されたものである。し
かしながら、そこには物理化学的パラメータ及び
収率に関するデータ、または加水分解を行う際の
具体的操作基準が明らかにされていない。 従来技術についてすでに説明した如く、ジヒド
ロピリジンカルボン酸ジエステルは１−位置にお
ける窒素に置換基をもつ場合にのみ、このものを
問題なくケン化することがこれまで可能であつ
た。Ｎ−未置換ジヒドロピリジンのケン化は、従
来全く不成功であつたか、またはその方法を行う
ことが工業的に興味をそそらぬほど低収率でのみ
成功していたかに過ぎない。 驚ろくべきことに、離脱すべきエステル基に電
子吸引性基を導入することにより、簡単にケン化
をすることが可能となり、従来得ることが困難で
あつた式（）のＮ−未置換モノカルボン酸が生
じる。 離脱し得る殊に好適なエステル基は炭素原子１
〜４個のアルキル基であり、この基は電子吸引性
基、好ましくはシアノ、アセトキシ、アルコキシ
または塩素で置換される。殊に好適な基としてシ
アノエチル基を指摘すべきである。 本発明に従つて製造される式（）のジヒドロ
ピリジンカルボン酸はそれ自体価値ある薬理学的
特性を有している。その循環器に影響を及ぼす作
用により、本化合物は例えば抗高血圧剤
（antihypertensive agent）、末梢及び脳血管拡張
剤（peripheral and cerebral vasodilator）並
びに冠状脈治療剤（coronary therapeutics）と
して使用することができる。 加えて、本化合物はまた価値ある薬理学的特
性、特に循環器に影響を及ぼす作用を示すジヒド
ロピリジンジカルボン酸ジエステルを製造する際
の出発物質として殊に適している。これらジエス
テルの製造は通常エステル化の公知の方法に従つ
て、例えばジシクロヘキシル−カルボジイミド法
（DCC法）に従う反応によつて〔Angew.Chem.
90、556頁以下（1978）参照〕、或いは対応するジ
ヒドロピリジンカルボン酸イミダゾリドとアルコ
ールとの反応によつて〔H.A.Staab等、Neuere
Methoden der Praparativen Organ.Chemie.
（Recent Methods of preparative Organic
Chemistry）．VolumeV、53頁以下（1967）参
照〕行われる。 本発明に従つて製造される１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸、殊に従来未知である本化合物
の範ちゆうの例は価値ある出発物質であり、この
ものから (a) 同一でないエステル基をもつジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸エステルが、特に第
二のアルコールエステル成分を分子内に導入す
ることにより、温和な条件下にて高純度で製造
することができ、そして (b) ラベルしたジヒドロピリジンエステルが、重
水素−ラベルしたまたはトリチウム−ラベルし
たアルコール基、例えば−パートリチエート化
された（pertritiated）メチレート基を導入す
る簡単な方法で製造することができ、このため
にラベルした化合物の製造を一段階で行うこと
ができる。かかるジエステルは医学的活性化合
物の代謝の研究に殊に重要である。 出発物質として１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸２−シアノエチルイソプロ
ピルエステルを用いる場合、その反応過程は次の
反応式によつて示すことができる： 本発明における方法を用いて、式（）の１，
４−ジヒドロピリジン誘導体を好ましくはアルカ
リ金属水酸化物の存在下において、特に水混和性
の有機溶媒の存在下において、そして好ましくは
20〜50℃の温度範囲で加水分解する。 式（）において、Ｒは好ましくはフエニルも
しくはナフチル基またはチエニル、フリル、ピリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダ
ジニル、ピリミジル、ピラジニル、キノリル、イ
ソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、
キナゾリルもしくはキノキサリル基から選ばれる
複素環式基を表わす。上記の複素環式基及び殊に
フエニル基は１個または２個の同一もしくは相異
なる置換基を含み、あげ得る置換基は好ましくは
フエニル、炭素原子１〜８個、特に１〜４個の直
鎖状または分枝鎖状のアルキル、炭素原子３〜７
個のシクロアルキル、炭素原子２〜６個、特に２
〜３個のアルケニルもしくはアルキニル、好まし
くは炭素原子１〜４個、特に１個または２個のア
ルコキシ、トリメチレン、テトラメチレン及びペ
ンタメチレン、ジオキシメチレン、ハロゲン、例
えばフツ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフツ
素、塩素もしくは臭素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、アジド、
アルキル基１個当り好ましくは炭素原子１〜４
個、特に１個または２個のモノアルキルアミノ及
びジアルキルアミノ、カルボキシアミド、スルホ
ンアミドまたはSOm−アルキルであり、ここに
ｍは０、１または２であり、そしてアルキルは好
ましくは炭素原子１〜４個、特に１個または２個
を含んでいる。 更に式（）において、同一もしくは相異なる
ことができるR1及びR2は、好ましくは水素原子、
炭素原子１〜４個、特に１〜３個の直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基、フエニル基またはアラル
キル基、特にベンジル基を表わし、ｎは好ましく
は１、２、３または４、特に２であり、Ｘは好ま
しくはカルボキシル基−COOHまたは好ましく
は基−CO−R3を表わし、ここにR3は好ましくは
炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖状のアル
キル基、フエニル基、ベンジル基またはアミノ、
アルキル基１個当り炭素原子４個までのモノアル
キルアミノもしくはジアルキルアミノ基を表わ
し、該ジアルキルアミノ基のアルキル基は随時窒
素原子と共に５〜７員環を形成していてもよく、
該環は更に異種原子として酸素または硫黄原子を
含んでいてもよく、或いはＸは好ましくは基−
COOR4を表わし、ここにR4は好ましくは炭素原
子８個まで、特に６個までの直鎖状、分枝鎖状ま
たは環式の飽和または不飽和の炭化水素基を表わ
し、該基は随時鎖の中間に酸素原子もしくは硫黄
原子または−SO−もしくは−SO2−基を含んで
いてもよく、及び／または該基の水素原子はハロ
ゲン原子、例えばフツ素もしくは塩素で、１個も
しくは２個のトリフルオロメチル基で、またはフ
エニル、フエノキシ、フエニルチオもしくはフエ
ニルスルホニル基で置換されていてもよい（後者
の４つの随時ハロゲン、特にフツ素、塩素もしく
は臭素、シアノ、各々アルキル基１個当り炭素原
子１個または２個のジアルキルアミノ、炭素原子
１〜４個のアルコキシ、炭素原子１〜４個のアル
キル、トリフルオロメチルまたはニトロで置換さ
れていてもよい）、またはα−、β−もしくはγ
−ピリジル基で、或いはアミノ基で置換され、該
アミノ基は炭素原子４個までのアルキル、炭素原
子４個までのアルコキシアルキル、フエニル及び
アラルキル、特にベンジルから選ばれる２個の同
一もしくは相異なる置換基をもち、該置換基は随
時窒素原子と共に５〜７員環を形成していてもよ
く、該環は更に異種原子として酸素もしくは硫黄
原子またはＮ−アルキル基を含んでいてもよく、
該アルキル基は好ましくは炭素原子１〜３個から
なり、或いはＸは好ましくは基−Ｓ（Ｏ）r−R5を
表わし、ここにｒは０、１または２であり、そし
てR5は好ましくは炭素原子８個まで、特に６個
までの直鎖状分枝鎖状または環式の飽和または不
飽和の脂肪族炭化水素基を表わし、該基は随時鎖
の中間に１個の酸素原子を含んでいてもよく、及
び／または該基の水素原子はフエニル、フエノキ
シ、フエニルチオフエニルスルホニル基で置換さ
れていてもよい（後者の４つの基は随時ハロゲ
ン、特に塩素もしくは臭素、シアノ、各々アルキ
ル基１個当り炭素原子１個または２個のジアルキ
ルアミノ、炭素原子１〜４個のアルコキシ、炭素
原子１〜４個のアルキル、トリフルオロメチルま
たはニトロで置換されていてもよい）、またはα
−、β−もしくはγ−ピリジル基で、或いはアミ
ノ基で置換され、該アミノ基は炭素原子４個まで
のアルキル、炭素原子６個まで、特に４個までの
アルコキシアルキル、フエニル及びアラルキル、
特にベンジルから選ばれる２個の同一もしくは相
異なる置換基をもち、該置換基は随時窒素原子と
共に５〜７員環を形成していてもよく、該環は更
に異種原子として酸素もしくは硫黄原子またはＮ
−アルキル基を含んでいてもよく、該アルキル基
は好ましくは炭素原子１〜３個からなり、或いは
R5はアリール基、特にフエニル基を表わし、該
基は随時１、２または３個の同一もしくは相異な
る置換基をもつていてもよく、そして挙げるべき
置換基は炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖
状のアルキル、炭素原子１個または２個のアルコ
キシ、ハロゲン、特にフツ素、塩素もしくは臭
素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、各々アルキル基１個当り炭素原子１個
または２個のジアルキルアミノまたはニトロであ
り、そしてＹは電子吸収性基、好ましくはフツ素
または塩素原子を表わすか、好ましくはアジドも
しくはニトロ基を表わすか、または好ましくは式
−COOR6のエステル基を表わし、ここにR6は炭
素原子４個まで、特に２個までのアルキル基また
はアラルキル基、特にベンジル基を表わし、或い
はＹは好ましくは【式】基を表わし、こ こにR7は炭素原子４個まで、特に２個までのア
ルキル基、または随時塩素、シアノもしくはニト
ロで置換されていてもよいフエニル基を表わし、
またはＹは好ましくはシアノ基を表わす。 一般式（）の化合物またはその塩の本発明に
おける製造に際し、殊に次のものが重要である： Ｒがピリジル基またはフエニル基を表わし、該
基はハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、アジド、トリフルオロメトキシまたは炭素
原子１個または２個のアルコキシから選ばれる１
個または２個の同一もしくは相異なる置換基を含
み、 R1及びR2が同一もしくは相異なるものであり、
水素原子、炭素原子１個もしくは２個のアルキル
基、フエニル基またはベンジル基を表わし、 Ｘが(a)基−COOHを表わすか、 (b) 基−COR3を表わし、 ここで R3は炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす
か、 (c) 基−COOR4を表わし、 ここで R4は直鎖状分枝鎖状または環式の飽和または
不飽和の炭化水素基を表わし、該基は随時鎖の中
間に酸素もしくは硫黄原子を含むかまたは−SO2
−基を含んでいてもよく、またはR4はベンジル
基を表わすか、或いは (d) 基−SO2−R5を表わし、 ここで但し R5は炭素原子６個までの直鎖状または分枝鎖
状の飽和または不飽和の炭化水素基、またはフエ
ニル基を表わす。 出発化合物として、 Ｒ、R1、R2及びＸが上記の意味を有し、ｎが
２であり、そして Ｙがフツ素もしくは塩素原子、シアノ基または
式−COOR6のエステル基を表わし、 R6が炭素原子１個もしくは２個のアルキル基
またはベンジル基を表わすか、或いはＹは基−Ｃ
−CO−R7を表わし、 R7が炭素原子１個または２個のアルキル基ま
たはフエニル基を表わす、 一般式（）のジヒドロピリジンを用いること
が好ましい。 ｎが２であり、そして Ｙがシアノ基、塩素原子またはアセトキシ基を
表わす、 一般式（））のジヒドロピリジンを用いるこ
とが殊に重要である。 出発物質として用いる一般式（）の１，４−
ジヒドロピリジン誘導体は公知のものであるか、
またはそれ自体公知の方法において、イリデンカ
ルボニル化合物とエナミノカルボン酸エステルと
の反応或いはアルデヒドとエナミノ化合物及びβ
−ケトカルボン酸エステルとの反応によつて得る
ことができる（ドイツ国特許出願公開明細書第
2117571号、イギリス国特許第1358951号、ドイツ
国特許出願公開明細書第2117527号及びイギリス
国特許第1331405号明細書参照）。 例として次のものをあげることができる：１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（2′−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸メチル２−シアノエチルエステル；１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフ
エニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ブチ
ル２−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル
２−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸アリル２−シア
ノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル２−
シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸２−メチルチオエチ
ル２−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−ジメチル
アミノエチル２−シアノエチルエステル；１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（3′−ニト
ロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−ベンジル−メチルアミノ−エチル２−シアノ
エチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸ベンジル２−シアノエチル
エステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５
−ジカルボン酸３，４−ジクロロベンジル２−シ
アノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２，２，２−トリフル
オロエチル２−シアノエチルエステル；１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（2′−トリフ
ルオロメチルフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸エチル２−シアノエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′−シアノフエニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−シアノエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−メトキシフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸メチル２−シアノエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′−クロロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−シアノエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（2′−フルオロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸イソプロピル２−シアノエチルエステ
ル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（２−ピリジル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸イソプロピル２−シアノエチルエステル；１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ピ
リジル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−シアノエチルエステル；１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−フリル）−
ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２
−シアノエチルエステル；１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−４−（２−チエニル）−ピリジ
ン−３，４−ジカルボン酸イソプロピル２−シア
ノエチルエステル：１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（４−キノリニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−シアノエ
チルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−クロロエ
チルエステル：１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（3′−クロロフエニル）−ピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−アセトキ
シエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン
−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−アセト
キシエチルエステル；１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（2′−トリフルオロメチルフエ
ニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプ
ロピル２−ベンゾイルオキシエチルエステル；
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸イソプロピル２−カルボエトキシエチル
エステル及び１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３，
５−ジカルボン酸イソプロピル２−ベンジルオキ
シカルボニル−エチルエステル。 適当な加水分解剤はなかでも無機塩基である。
これらには主にアルカリ金属水酸化物例えば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムが含まれる。
有機出発化合物の性質に応じて、塩基をモル量で
または２〜３倍過剰量を用いることができる。 大過剰量の水が有利な反応媒質であることがわ
かつた。均一条件下で反応を行うために、一般に
不活性な水混和性有機溶媒を加えることが有利で
ある。かかる溶媒の好適な例は、アルコール例え
ばメタノール、エタノールもしくはプロパノー
ル、エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ランもしくは１，２−ジメトキシエタン、または
ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド
である。 溶媒として炭素原子１〜４個の脂肪族アルコー
ル及び１，２−ジメトキシエタンを用いることが
殊に有利であることがわかつた。 反応温度は10乃至100℃の実質的な範囲内で変
えることができ、好ましくは20乃至50℃間であ
る。好ましくは反応を室温で行う。 本発明は常圧下で、但しまた昇圧下でも行うこ
とができる。一般に常圧を用いる。 本発明における方法の好適な実施態様を行う際
に、式（）の有機出発化合物１モルを適当な水
性有機溶媒混合物中で有機塩基１〜３モルと反応
させる。その後に混合物を水で希釈し、塩化メチ
レンで抽出する。水相を分離し、酸性にし、その
際に本発明における反応生成物が沈殿する。この
ものを別し、不活性有機溶媒から再結晶する。 本発明に従つて製造される化合物は広範囲の且
つ種々な薬理学的作用スペクトルを有する。更に
詳細には、実験的に次の主な作用を立証すること
ができる： １ 非経口的、経口的及び舌下的に投与した際、
本化合物は冠状脈の顕著で且つ持続的な拡張を
起させる。冠状脈に対するこの作用は、心臓に
おける負担を減じる同時的な亜硝酸塩
（nitrite）様効果によつて強められる。 本化合物はエネルギー節約の意味で心臓代謝
作用に影響を与えるかまたは該作用を改善す
る。 ２ 心臓における刺激生成（stimulus
formation）及び興奮伝達系（excitation
conduction system）の応刺性（excitability）
が減ぜられ、従つて抗細動作用（anti−
fibrillation action）をもたらし、これは治療
投薬量において検出することができる。 ３ 脈管の平滑筋の緊張力（tone）が本化合物の
作用により著じるしく減じられる。この脈管−
鎮痙作用（vascular−spasmolytic）は全脈管
系に起り得るか、或いは外接した
（circumscribed）脈管領域（例えば中枢神経
系）において多少隔離して表される。 ４ 本化合物は普通緊張型（normotonic）及び
高度緊張型（hypertonic）の動物の血圧を低下
させ、従つて抗高血圧剤として使用することが
できる。 ５ 本化合物は強度の筋肉−鎮痙作用を有し、こ
の作用は胃、腸管、泌尿生殖器及び呼吸器系の
平滑筋に顕著に現われる。 上記の如く、また本発明は本発明の化合物の人
間医薬及び獣医薬における用途に関する。 本発明は本発明の化合物を活性成分として、固
体または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤
が存在する場合を除いて分子量200よりも小さい
（好ましくは350よりも小）溶媒以外の液体希釈剤
との混合物として含有する製薬学的組成物を提供
する。 更に本発明は本発明の化合物を活性成分として
無菌の及び／または生理学的等張水溶液の形態で
含有する製薬学的組成物を提供する。 また本発明は本発明の化合物からなる投与単位
形態における薬剤を提供する。 また本発明は本発明の化合物を含有する錠剤
〔ロゼンジ（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣丸、
カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態
における薬剤を提供する。 本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与
に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明の化合物の１日当りの投薬量またはその倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40まで）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含む
か或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3もし
くは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれ
ぞれ１日に１回または例えば２、３もしくは４回
となろう。 製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、
クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ロー
シヨン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分
の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒または
粉末の形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
ために、適合した製薬学的組成物（例えば粒剤）
に用いる希釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤及び伸展剤、例えば澱粉、砂糖、マン
ニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例えばカルボキ
シルメチルセルロース及び他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロ
リドン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤
例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウ
ム；(e)溶解遅延剤、例えばパラフイン；(f)再吸収
促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；(g)表
面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリン
モノステアレート；(h)吸着担体、例えばカオリン
及びベントナイト；(i)潤滑剤、例えばタルク、ス
テアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム並びに固体のポリエチレングリコール。 製薬学的組成物からつくつた錠剤、糖衣丸、カ
プセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベロプ及
び保護基質を含ませることができ、これらは不透
明化剤を含むことができる。それらは活性成分の
みを或いは好ましくは腸管の特定の部分におい
て、可能ならば長時間に亘つて放出するように構
成することができる。被覆、エンベロプ及び保護
基質は例えば重合体物質またはロウからつくるこ
とができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に
用いる希釈剤は、例えば普通の水溶性希釈剤、例
えばポリエチレングリコール及び脂肪（例えば、
ココア油及び高級エステル例えばC16−脂肪酸に
よるC14−アルコール〕）またはこれらの希釈剤の
混合物であることができる。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製薬学
的組成物には、例えば普通の希釈剤、例えば動物
性及び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱粉、ト
ラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、
タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。 粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、
例えば普通の希釈剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシ
ウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の混
合物を含ませることができる。エーロゾルスプレ
ーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフルオ
ロ炭化水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例え
ば普通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場
合を除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除外
する）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含ませ
ることができる；かかる希釈剤の特定の例は、
水、エチルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコー
ル、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油（例えば落花生油）、グリセリン、
テトラビドロフリフリルアルコール、ポリエチレ
ングリコール及びソルビトールの脂肪酸エステル
またはこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である製薬学的組成物には、普通の希釈
剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、表面活性剤（例えばエトキシル化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビツト及びソルビタンエステル）の如き液体希釈
剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウ
ム、ベントナイト、寒天及びトラガントまたはこ
れらの混合物を含ませることができる。 また全ての本発明による製薬学的組成物には着
色剤及び保存剤並びに芳香及び風味添加物（例え
ばはつか油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えば
サツカリン）を含ませることができる。 本発明による製薬学的組成物はの重量全組成物
に対して活性成分を一般に0.5〜90重量％含有す
る。 本発明の化合物に加えて、また本発明による製
薬学的組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化
合物を含ませることができる。また該組成物は本
発明の化合物の複数を含むことができる。 本発明の薬剤における全ての希釈剤は本発明の
製薬学的組成物について上に述べたいずれかの希
釈剤であることができる。かかる薬剤は単独の希
釈剤として分子量200よりも小さい溶媒を含むこ
とができる。 本発明による薬剤を構成する分離した一体部分
は一般に、その形状または包装の理由により、医
薬投与に適合し、且つ例えば次のものであること
ができる： 錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣
丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの
形態のあるものは活性成分を徐放性にすることが
できる。カプセル剤の如きものは保護エンベロプ
を含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そし
て一体にさせる。 本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの
投薬量は静脈内投与の場合には活性成分25〜250
mgであり、経口投与の場合には活性成分25〜250
mgである。 上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野
においては公知の方法によつて、例えば１種もし
くはそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上
の希釈剤とを混合して製薬学的組成物（例えば顆
粒）をつくり、次に該組成物を薬剤（例えば錠
剤）にすることによつて行なわれる。 更に本発明は本発明の化合物を単独で、または
希釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態
で人間及び人間以外の動物に投与して該動物にお
ける上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）する方法を提供する。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内、皮下及び静脈内）、肛門部または局
部的、好ましくは経口的または特に舌下的または
静脈内に投与することが考えられる。従つて好適
な製薬学的組成物及び薬剤は経口または非経口投
与に適合したものである。本発明の方法における
投与は好ましくは経口または非経口投与である。 一般に効果的な成果を得るために、静脈内投与
の場合には0.01〜10mg、特に0.05〜５mg／Kg体
重／日の量、そして経口投与の場合には、0.05〜
20mg、特に0.5〜５mg／Kg体重／日の量を投与す
ることが有利であることがわかつた。しかしなが
ら、時には上記の投薬量からはずれる必要があ
り、殊にそのことは処置を受ける人間または動物
の性質及び体重、処置に対する個々の反応、活性
成分を投与する調製物のタイプ及び投与方法、並
びに病気の進行時点または投与間隔に依存する。
かくして或る場合には上記の最少投薬量より少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には所望
の成果を得るために上記の上限を超えなければな
らない場合も起るであろう。多量に投与する場合
には、１日に数回に分けて投与することが有利で
ある。人間医薬及び獣医薬として同一の投薬量を
用いることが考えられる。 本発明に従えば、 Ｒが２−ニトロフエニル基、３−ニトロフエニ
ル基、２−トリフルオロメチル基、２−クロロフ
エニル基または２−メチルメルカプトピリジル基
を表わし、 R1及びR2がメチル基を表わし、そしてＸが
COOHまたはCOOR4を表わし、ここにR4は炭素
原子６個までの直鎖状分枝鎖状または環式アルキ
ル基を表わし、該基は随時鎖の中間に酸素原子を
もつかまたは１〜２個のトリフルオロメチル基も
しくは【式】基で置換されていてもよ く、但しR4はＲが２−ニトロフエニル基を表わ
す場合には、メチルまたはイソブチル基のみを表
わす、 一般式（）の酸及びその塩である新規な化合
物を提供する。 これら新規化合物の中で、Ｒが２−ニトロフエ
ニル基を表わし、そしてR4がメチルまたはイソ
ブチル基であるものを指摘することができる。 この新規化合物は、式（）の化合物から普通
のエステル化法によつて製造される殊に有利な作
用を有するピリジン誘導体の製造、異なるエステ
ル基をもつ純粋なジヒドロピリジンの製造及びラ
ベルしたジエステル、特にジヒドロピリジンジエ
ステルの製造に際して出発物質として用いるのに
もつぱら適している。 以下の実施例は本発明の方法をさらに説明する
ものである。 実施例 １ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（3′−ニトロフエニル）−ピリジン−３，５−ジ
カルボン酸モノイソプロピルエステル 水300ml＋１，２−ジメトキシエタン150ml中の
水酸化ナトリウム12ｇ（0.3モル）の溶液中の１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（3′−ニ
トロフエニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン
酸５−イソプロピル３−（２−シアノエチル）エ
ステル41.3ｇ（0.1モル）を室温で７時間撹拌し
た。次に反応混合物を水100mlで希釈し、塩化メ
チレンでくり返し抽出した。有機抽出液はすて、
水相を希塩酸で酸性にした。その際に反応生成物
が沈殿した。このものを別し、メタノールから
再結晶した。 融点：182〜184℃（分解）；収量：26ｇ（72
％）。 実施例１と同様にして、次の化合物（第１表）
が得られた： 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の新規な１，４−ジヒドロピリジンカル
ボン酸塩の中で、製剤上許容し得る塩が殊に重要
であり且つ好ましい。 一般式（）の新規な遊離１，４−ジヒドロピ
リジンカルボン酸及びその塩は、適当な方法で相
互転化することができる：かかる相互転化方法は
当該分野において公知である。 また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容
し得る生物学的前駆物質（bioprecursor）からな
る。 本明細書の目的に対する本発明の活性化合物の
「製剤上許容し得る生物学的前駆物質」なる語は
活性化合物とは異なる構造式を有するが、しかし
動物または人間に投与した際に患者の体内で活性
化合物に転化される化合物を意味する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｒは２−ニトロフエニル基、３−ニトロ
フエニル基、２−トリフルオロメチルフエニル基
または２−クロロフエニル基を表わし、R1及び
R2はメチル基を表わし、そしてＸはCOOHまた
はCOOR4を表わし、ここでR4は炭素原子数６個
までの直鎖状、分枝鎖状または環式のアルキル基
を表わし、該基は随時鎖の中間に酸素原子を含ん
でいてもよく、但しR4はＲが２−ニトロフエニ
ル基を表わす場合には、メチルまたはイソブチル
基のみを表わす、 の１，４−ジヒドロピリジンカルボン酸またはそ
の塩である化合物。 ２ R1及びＲが特許請求の範囲第１項記載に記
載したと同じ意味を有し、Ｒが２−ニトロフエニ
ル基を表わし、そしてR4がメチルまたはイソブ
チル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782847237 DE2847237A1 (de) | 1978-10-31 | 1978-10-31 | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5564570A JPS5564570A (en) | 1980-05-15 |
| JPS6326749B2 true JPS6326749B2 (ja) | 1988-05-31 |
Family
ID=6053511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13883579A Granted JPS5564570A (en) | 1978-10-31 | 1979-10-29 | 1*44dihydropridinecarboxylic acid compound |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5564570A (ja) |
| DE (1) | DE2847237A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| JPS61161263A (ja) * | 1985-01-09 | 1986-07-21 | Teijin Ltd | １，４−ジヒドロピリジンモノエステルモノカルボン酸の製造法 |
| DK8602336A (ja) * | 1985-05-21 | 1986-11-22 | ||
| JPS62292757A (ja) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| US5696139A (en) * | 1995-05-12 | 1997-12-09 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure |
| US5912351A (en) * | 1995-05-12 | 1999-06-15 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof |
| EP1123923A4 (en) * | 1998-10-23 | 2002-11-27 | Ajinomoto Kk | DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AND DRUG BLOCK CONTAINING THESE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2218644C3 (de) * | 1972-04-18 | 1982-08-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
1978
- 1978-10-31 DE DE19782847237 patent/DE2847237A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-10-29 JP JP13883579A patent/JPS5564570A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5564570A (en) | 1980-05-15 |
| DE2847237A1 (de) | 1980-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0262550B2 (ja) | ||
| US4551467A (en) | Vasodilating cyanoalkyl esters of 1,4-dihydropyridines | |
| US4988717A (en) | Optically active 1,4-dihydropyridine esters useful for treating circulatory illnesses | |
| US4248873A (en) | Nitro-substituted 1,4-dihydropyridines, processes for _their production and their medicinal use | |
| JPH0542431B2 (ja) | ||
| JPS6131100B2 (ja) | ||
| JPH05271078A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| JPS6126783B2 (ja) | ||
| US4483985A (en) | Production of 1,4-dihydropyridinecarboxylic acids | |
| US4497821A (en) | Medicaments having antihypoxic and ischaemia-protective activity | |
| US4705794A (en) | Ischaemia or hypoxia controlling compositions containing pyridinecarboxylic acid esters | |
| JPS6172751A (ja) | カルボニル化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 | |
| JPS5943952B2 (ja) | アルコキシアルキル−１，４−ジヒドロピリジンエステルまたはその塩の製造方法 | |
| DE2940833A1 (de) | 2-methyl-dihydropyridin-verbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| US3511847A (en) | 2,6-di-lower alkyl - 1,4-dihydro - 4-(2-trifluoromethylphenyl) - 3,5 - pyridinedicarboxylic acid esters | |
| CA1175438A (en) | 1,4-dihydropyridine compounds having different substituents in the 2-position and 6-position, their production, and their medicinal use | |
| US4565824A (en) | Certain nitratoalkyl ester dihydropyridines having antihypertensive properties | |
| JPS6026106B2 (ja) | アミノアルキリデンアミノ−１，４−ジヒドロピリジン及びその製造法 | |
| JPS6217595B2 (ja) | ||
| JPH036151B2 (ja) | ||
| US4162321A (en) | Sulphur-containing amino-dihydropyridines, and their use as medicants | |
| JPS6317068B2 (ja) | ||
| JPS62145064A (ja) | 新規なフツ素含有１，４−ジヒドロピリジン類 | |
| DE2847237A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridincarbonsaeuren sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| JPS59106462A (ja) | 強心剤として有用な２（１ｈ）−ピリジノン類およびその製造方法 |