JPH036151B2 - - Google Patents

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JPH036151B2
JPH036151B2 JP57176763A JP17676382A JPH036151B2 JP H036151 B2 JPH036151 B2 JP H036151B2 JP 57176763 A JP57176763 A JP 57176763A JP 17676382 A JP17676382 A JP 17676382A JP H036151 B2 JPH036151 B2 JP H036151B2
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JP
Japan
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dihydropyrazolo
pyridine
alkyl
hydrogen
carboxylate
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Ikuo Adachi
Teruo Yamamori
Motohiko Ueda
Hatsuo Sato
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Shionogi and Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
Ａ 発明の概略および目的 本発明はジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン誘導体およびその製造法に関する。更に詳し
くは、 一般式（）： ［式中、ＸおよびX′は水素、ニトロ、または
ハロゲンを表わし、置換基の位置は２または３ま
たは２，６位であり、 R1はC1〜C4アルキルを表わし、 R2は水素、C1〜C4アルキル、C4〜C6シクロア
ルキル、またはフエニルを表わし、 R3は水素、C1〜C8直鎖、分枝状もしくは環状
アルキル、置換もしくは非置換のフエニル、C7
〜C9アラルキル、C1〜C4アルキルオキシカルボ
ニル、または酸素もしくは窒素を含む５もしくは
６員の複素芳香環を表わすものとする。］ で表わされるジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン誘導体およびその製造法、即ち、 一般式（）： ［式中、Ｘ、Ｘ、およびR′は前記と同意義で
ある。］ で表わされる化合物と 一般式（）： ［式中、R2およびR3は前記と同意義である。］ で表わされると化合物を反応させて 一般式（）： ［式中、Ｘ、X′、R′、R2、およびR3は前記と
同意義である。］ で表わされるジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
リジン誘導体を製造する方法に関する。 本発明が提供する化合物は、カルシウム拮抗剤
に分類されるもので、すぐれた降圧作用および冠
血管拡張作用を有し、狭心症、高血圧、脳血流障
害、不整脈などの治療に用いられうる有用な化合
物であり、副作用となる心収縮抑制作用を示さず
急性毒性は低いという特徴を有する。 本発明目的化合物（）は、芳香族アミンと
α，β−不飽和ケトンとのミカエル（Michael）
付加−環化反応により製造され、その製造法は芳
香族性を有する縮環ジヒドロピリジンの製造にお
いて新規な製造法である。 Ｂ 先行技術 従来よりカルシウム拮抗作用を有する化合物
が、狭心症、高血圧、不整脈などの循環器系の病
気の治療に用いられており、その有用性の高さか
らカルシウム拮抗剤が注目を受けている。なかで
も１，４−ジヒドロピリジン誘導体と称される一
連の化合物がカルシウム拮抗剤として、さかんに
研究された。有用なカルシウム拮抗剤としては例
えばニフエジピン（特公昭56−47185）が挙げら
れる他、特公昭57−20306に記載の２−アミノ−
１，４−ジヒドロピリジン誘導体および特開昭54
−48796に記載の２−ピリジル−１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体などが挙げられる。 一方、ピラゾロジヒドロピリジン誘導体の合成
に関しては全く知られておらず、そのカルシウム
拮抗作用についても記載されていない。 Ｃ 構成 一般式（）〜（）に関する上記定義中、ハ
ロゲンとはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードな
どを意味しており、クロロであることがより好ま
しい。C1〜C4アルキルとは直鎖または分枝状の
低級アルキルを意味し、例えばメチル、エチル、
イソプロピル、ｔ−ブチルなどが挙げられる。
C4〜C6シクロアルキルとしては、シクロブチル、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルを例示しう
る。C1〜C8直鎖、分枝状もしくは環状アルキル
としては、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチルなどを例示しうる。置換も
しくは非置換のフエニルにおいて、置換基とは例
えばクロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メト
キシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
などを表わし、具体的にはフエニル、３−クロロ
フエニル、３，５−ジクロロフエニル、３−トリ
フルオロメチルフエニル、３−シアノフエニル、
４−メトキシフエニル、３−メトキシカルボニル
フエニル、３−エトキシカルボニルフエニルなど
を例示しうる。C7〜C9アラルキルとしては、ベ
ンジル、フエネチル、フエニルプロピル、トリル
メチルなどを例示しうる。C1〜C4アルキルオキ
シカルボニルとはメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルなどを例示しうる。酸素もしく
は窒素を含む５もしくは６員の複素環としては、
α−ピリジル、β−フリルなどを例示しうる。 本発明化合物（）は下記反応式に示すごと
く、α，β−不飽和ケトン試薬（）と５−アミ
ノピラゾール化合物（）との反応により容易に
製造されうる。 ［式中、Ｘ、X′、R′、R2、およびR3は前記と
同意義である。］ 本反応は無溶媒または溶媒の存在下に行われ
る。反応に用いられる溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノ
ール、エチレングリコールなどのアルコール系溶
媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水
素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、グライム、ジグライムなどのエーテル系
溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、酢
酸エチルなどのエステル系溶媒の他、酢酸、ジメ
チルホルムアミドなどが挙げられる。必要があれ
ば、触媒として酸触媒、有機塩基触媒などが用い
られ酸触媒としては例えば、硫酸、塩酸、リン酸
などの無機酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、
ギ酸などの有機酸、ならびに三フツ化ホウ素、塩
化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化マグネシウム、
塩化スズなどのルイス酸が挙げられ、有機塩基触
媒としては例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピロリジン、ピペリジンなどが挙げられる。
室温または加熱下（20〜100℃）で反応を行えば
数時間〜数日で反応は完了する。 反応に用いられる原料物質５−アミノピラゾー
ル化合物およびα，β−不飽和ケトン試薬は以下
のように製造される。 (1) ５−アミノピラゾール化合物（）の製造 ５−アミノピラゾール化合物（）は下記反応
式に示す三通りの方法によつて製造することがで
きる。 （式中、R2およびR3は前記と同意義であり、
Ｍはアルカリ金属を表わす。） 上記反応式において、５−アミノピラゾール化
合物（）のR3が水素の場合は、製造法Ａに従
つて、化合物（）がトシル化およびR2化され
たのち、塩基によるトシル基脱離により製造され
る。［Chem.Ber.，983368（1965）］R3が水素およ
びアルコキシカルボニル以外の場合は、製造法Ｂ
に従つて、ヒドラジン並びにメチルおよびフエニ
ルのヒドラジン類（）と各種β−ケトニトリル
体（）との閉環反応により製造される。β−ケ
トニトリル体（）は各種酸クロリド（）とア
セトニトリルのリチウム塩（）との反応により
製造される。R3がアルコキシカルボニルの場合
は、ヒドラジン類（）とアルキル３−シアノピ
ルベートのアルカリ金属塩（）との閉環反応に
より製造される。 (2) α，β−不飽和ケトン試薬（）の製造 α，β−不飽和ケトン試薬（）は下記反応式
に従つて、アルデヒド（XI）とアセト酢酸エステ
ル（XII）との縮合反応により製造される。［J.
Chem.Soc.，811212（1902），Chem.Ber.29172
（1896），Ann.218170（1883），J.Chem.Soc.，3092
（1962）］ （式中、Ｘ、X′、およびR′は前記と同意義で
ある。） 上述のごとく得られる原料物質５−アミノピラ
ゾール化合物（）およびα，β−不飽和ケトン
試薬（）より製造される本発明化合物を以下に
例示する。 エチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、 エチル・１，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 メチル・１，６−ジメチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４
−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 メチル・３−イソプロピル−１，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロ
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキ
シレート、 メチル・３−（ｎ−ブチル）−１，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロ
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキ
シレート、 メチル・３−シクロブチル−１，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロ
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキ
シレート、 メチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、 メチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、 イソプロピル・３−シクロペンチル−１，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、 エチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメチ
ル−４−（２−クロロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、 エチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメチ
ル−４−（２，６−ジクロロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、 メチル・３−シクロヘキシル−１，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、 メチル・３−ベンジル−１，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 エチル・３−フエニル−６−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 エチル・１，３−ジフエニル−６−メチル−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 メチル・３−フエニル−１，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 エチル・３−フエニル−１，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 メチル・３−フエニル−１，６−ジメチル−４
−（２−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、 エチル・３−（３−クロロフエニル）−１，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、 メチル・３−（３，５−ジクロロフエニル）−
１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、 エチル・３−（３，５−ジクロロフエニル）−
１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、 エチル・３−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 エチル・３−（３−シアノフエニル）−１，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−
ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、 エチル・３−（３−メトキシカルボニルフエニ
ル）−１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 エチル・３−（３−エトキシカルボニルフエニ
ル）−１，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］
ピリジン−５−カルボキシレート、 エチル・３−（α−ピリジル）−１，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、 メチル・３−（β−フリル）−１，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロ
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキ
シレート、 メチル・３−メトキシカルボニル−１，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、 エチル・３−エトキシカルボニル−１，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレート、 メチル・３−イソプロポキシカルボニル−１，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，
７−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−
５−カルボキシレート、 エチル・３−（４−メトキシフエニル）−１，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート、 メチル・３−ジシクロペンチル−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒドロピ
ラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシ
レート。 Ｄ 効果、用途 本発明化合物は、カルシウム拮抗作用に基いて
すぐれた降圧作用ならびに冠血管拡張作用を有す
る他、血小板凝集作用を有するが、毒性は弱く治
療薬として好ましくない心収縮抑制作用を示さな
いという特徴を有する。その生物試験は以下の被
験薬剤を用いて下記のように行われた。 （被験薬剤） (A)：ニフエジピン (B)：メチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート (C)：エチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジ
ヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート (1) 降圧作用 （実験方法） 収縮期血圧約160mmＨｇの雌性高血圧自然発症
ラツト（Spontaneously Hypertensive Rat、以
下SHRと記す）を無麻酔で用いる。収縮期血圧
の測定は、まずSHRを50℃で２〜３分間保温後、
テエイルカツフ法［Japan J.Pharmacol.，28617
（1978）］により非観血的にフイジオグラフ
（Phisio−graph）とエレクトロスフイグモマノ
メーター（Ele−ctrosphygmomanometer）
（DMP−4B，PE300，Narco Biosystems，Inc.，
Houston）を用いて行う。被験薬剤は体重１Kg当
り３mgの割合でSHRの腹腔内に投与する。 （結果）
【表】 (2) 冠血管拡張作用、心収縮抑制作用 （実験方法） 体重400−800ｇの雌雄モルモツトの頭部を強打
後頚動脈を切断して放血し、その心臓を摘出して
ランゲンドルフ法［薬理と治療、９（14）181
（1981）］によつて定圧潅流する（50cmH2O）。潅
流液には27℃の0.5％脱フイブリン血含有クレブ
ス・リンゲル二炭酸塩液を用い95％酸素と５％二
酸化炭素の混合ガスを絶えず通気する。流出する
潅流液は滴数計に導いてその増減を冠血管の拡張
または収縮の指標とし、心尖部における等尺性収
縮力はＦ−Ｄピツクアツプ（SB−1T、日本光
電）を経て冠血管潅流液滴下数と共にレクチコー
ダー（RJG3006、日本光電）上に記録する。被
験薬剤は大動脈カニユーレ直前のゴム管内に0.1μ
ｇ、1μｇ、および10μｇをそれぞれ投与する。 （結果）
【表】
【表】 (3) 急性毒性 （実験方法） 体重約20ｇの雌DSマウスに対する静脈投与に
よるLD50値をブラウンリイ（Brownlee）のアツ
プアンドダウン法［J.Am.Sat.As.，48262
（1953）］で算出する。 （結果）
【表】 本発明の化合物は上記結果から明らかなよう
に、すぐれた降圧作用および冠血管拡張作用を有
するが、心収縮抑制作用を示さず急性毒性は弱い
ので、ヒトまたは動物に副作用の少ない循環器系
薬として用いることができる。 本発明の化合物はヒトまたは動物に経口的にま
た非経口的に投与でき、その投与方法に応じて
種々の剤型に製剤することができる。例えば、錠
剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、
乳化剤などになしうる。製剤化の際には通常用い
られる担体または賦形剤、例えば、乳糖、シヨ
糖、澱粉、セルロース、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、酸化マグネシウム、硫酸カルシウ
ム、アラビアゴム末、ゼラチン、アルギン酸ナト
リウム、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸など
が使用される。注射薬は、蒸留水、生理食塩水、
リンゲル液などとの溶液またはごま油との懸濁液
として用いる。 本発明化合物は経口投与では成人１日約１〜50
mg、静脈注射による場合では約0.5〜20mgが投与
される。 以下、実施例と参考例において本発明を説明す
る。 実施例 １ エチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒ
ドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カ
ルボキシレートの製造 ５−アミノ−３−シクロペンチル−１−メチル
ピラゾール１0.83ｇ（５ミリモル）とエチル・３
−ニトロベンジリデンアセトアセテート２1.32ｇ
（５ミリモル）をｔ−ブタノール10mlに加え、窒
素気流下、80℃で３日間加熱する。減圧濃縮後、
残渣をクロロホルムに溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム水、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム乾燥
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付せ
ば、クロロホルム−酢酸エチル（20：１）流出部
より黄色油状の標記化合物３を２ｇ得る。 IR：νNujol nax3270，3150，1690，1350cm-1。 NMR：δCDCl 31.17（3H，ｔ），1.00−2.80（9H，
ｍ）2.38，3.67（3H×２，ｓ），4.03（2H，ｑ），
5.25（1H，ｓ），7.13−8.10（4H，ｍ）。 ２ｇの標記化合物をエーテル塩酸で塩酸塩と
し、アセトンから再結晶して、1.75ｇ（収率78.4
％）の塩酸塩を得る。 融点170〜173℃ 元素分析 計算値（％）（C22H26N4O4・HClとして）： Ｃ、59.12；Ｈ、6.09；Ｎ、12.54。 実験値（％）：Ｃ、58.90；Ｈ、6.10；Ｎ、
12.57。 IR：νNujol nax2630，2550，1680，1347cm-1。 NMR：δCDCl 30.93−2.90（9H，ｍ），1.17（3H，
ｔ），2.61（3H，ｓ），4.03（2H，ｑ），6.03（1H）、
5.22（1H，ｓ）、7.23−8.17（4H，ｍ）。 実施例 ２〜32 実施例１と同様にして表５の化合物を製造しう
る。表６および表７に各生成物の誘導体の物理定
数、元素分析値ならびにIR、NMRスペクトルの
各データを記載する。
【表】
【表】
【表】 ＊塩酸塩
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 33 組成物（錠剤） エチル・３−シクロペンチル−１，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−４，７−ジヒド
ロピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート ……10mg コーンスターチ ……50mg ゼラチン ……7.5mg Avicel（微晶質セルロース） ……25mg ステアリン酸マグネシウム ……2.5mg 計 95mg 以上、錠剤一錠に製錠する。 参考例 １ ５−アミン−３−イソプロピル−１−メチル
ピラゾールの製造 １−シアノ−３−メチル−２−ブタノン４8.0
ｇ（72ミリモル）とメチルヒドラジン５3.4ｇ
（73.8ミリモル）をエタノール２mlに加え、室温
で１時間撹拌後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーに付す。クロロホルム流出部を
四塩化炭素より再結晶すれば無色プリズム晶の標
記化合物６を8.48ｇ得る。（収率84.6％） 融点111〜112℃ NMR：δCDCl 31.20（6H，ｄ），2.60−3.10（1H，
ｍ），3.40（2H，bs），3.60（3H，ｓ），5.30（1H，
ｓ）。 １−シアノ−３−メチル−２−ブタノンの製
造 ｎ−ブチルリチウム0.2モルの無水テトラヒド
ロフラン溶液100mlへ、窒素気流中、−70℃でアセ
トニトリル8.2ｇ（0.2ミリモル）のテトラヒドロ
フラン溶液12mlを30分で滴下し、２時間後、イソ
ブチリルクロリド10.65ｇ（0.1ミリモル）のテト
ラヒドロフラン溶液18mlを１時間で滴下する。１
時間後10％塩酸で酸性とし、エーテル抽出後食塩
水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテ
ル留去後残渣を蒸留に付すと標記化合物8.05ｇを
得る。（収率72.5％） 融点62〜65℃ NMR：δCDCl 31.2（6H，ｄ），2.6−3.1（1H，ｍ），
3.5（2H，ｍ）。 参考例 ２〜19 参考例１と同様にして表８の化合物を製造しう
る。
【表】
【表】 参考例 20 エチル・５−アミノ−１−メチルピラゾール−
３−カルボキシレートの製造 エチル・３−シアノピルベートのナトリウム塩
1010ｇ（61.3ミリモル）とメチルヒドラジン・硫
酸塩９9.0ｇ（61.3ミリモル）をメタノール100ml
に加え室温で３日間撹拌後、減圧濃縮する。残渣
に炭酸水素ナトリウム水、塩化ナトリウムを加
え、６回クロロホルム抽出を繰り返し硫酸マグネ
シウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付す。酢酸エチル流出部より黄色油状の
標記化合物11が6.54ｇ得られる。（収率62.9％） NMR：δCDCl 31.35（3H，ｔ），3.71（3H，ｓ），
3.76（2H，bs），4.35（2H，ｑ），6.03（1H，ｓ）。 参考例 21 メチル・５−アミノ−１−メチルピラゾール−
３−カルボキシレートの製造 メタノール40mlにナトリウム48mg（2.1ミリモ
ル）を溶解し、５−アミノ−３−エトキシカルボ
ニル−１−メチルピラゾール2.0mg（11.8ミリモ
ル）を加え、一晩還流後減圧留去を行い、残渣に
少量の水および塩化ナトリウムを加え、６回クロ
ロホルムで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
と、酢酸エチル流出部より標記化合物が1.37ｇ得
られる。（収率74.1％） 融点101〜102℃ NMR：δCDCl 33.71（3H，ｓ），3.86（3H，ｓ），
3.90（2H，bs），6.05（1H，ｓ）。 参考例 22 イソプロピル・５−アミノ−１−メチルピラゾ
ール−３−カルボキシレートの製造 参考例19と同様にして標記化合物を製造しうる
（収率72.9％） 融点86〜87℃ NMR：δCDCl 31.37（6H，ｄ），3.72（3H，ｓ），
3.75（2H，bs），5.23（1H，ｍ）。 参考例 23 メチル・２−ニトロベンジリデンアセテートの
製造 メチルアセトアセテート1311.6ｇ（0.1モル），
２−ニトロベンズアルデヒド1215ｇ（0.1モル）、
酢酸３ml、およびピペリジン0.8mlをベンゼン40
mlに加え、室温下で３日間放置後硫酸マグネシウ
ム12ｇ（0.1モル）を加える。反応液を４日間撹
拌しろ過した後、ベンゼンを留去し残渣をエタノ
ールより再結晶すれば、無色プリズム晶の標記化
合物14を22.5ｇ得る。（収率90.0％） 融点100〜101℃ NMR：δCDCl 32.47（3H，ｓ），3.60（3H，ｓ），
7.23−8.37（4H，ｍ）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、ＸおよびX′は水素、ニトロ、または
    ハロゲンを表わし、置換基の位置は２もしくは３
    または２，６位であり、 R1はC1〜C4アルキルを表わし、 R2は水素、C1〜C4アルキル、C4〜C6シクロア
    ルキル、またはフエニルを表わし、 R3は水素、C1〜C8直鎖、分枝状もしくは環状
    アルキル、置換もしくは非置換のフエニル、C7
    〜C9アラルキル、C1〜C4アルキルオキシカルボ
    ニル、または酸素もしくは窒素を含む５もしくは
    ６員の複素芳香環を表わすものとする。］ で表わされるジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
    リジン誘導体およびその酸付加塩。 ２ 一般式： ［式中、ＸおよびX′は水素、ニトロ、または
    ハロゲンを表わし、置換基の位置は２もしくは３
    または２，６位であり、 R1はC1〜C4アルキルを表わすものとする。］ で表わされる化合物と、 一般式： ［式中、R2は水素、C1〜C4アルキル、C4〜C6
    シクロアルキル、またはフエニルを表わし、 R3は水素、C1〜C8直鎖、分枝状もしくは環状
    アルキル、置換もしくは非置換のフエニル、C7
    〜C9アラルキル、C1〜C4アルキルオキシカルボ
    ニル、または酸素もしくは窒素を含む５もしくは
    ６員の複素芳香環を表わすものとする。］ で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
    する 一般式： ［式中、Ｘ、X′、R1、R2、およびR3は前記と
    同意義である。］ で表わされるジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
    リジン誘導体の製造法。 ３ 一般式： ［式中、ＸおよびX′は水素、ニトロ、または
    ハロゲンを表わし、置換基の位置は２もしくは３
    または２，６位であり、 R1はC1〜C4アルキルを表わし、 R2は水素、C1〜C4アルキル、C4〜C6シクロア
    ルキル、またはフエニルを表わし、 R3は水素、C1〜C8直鎖、分枝状もしくは環状
    アルキル、置換もしくは非置換のフエニル、C7
    〜C9アラルキル、C1〜C4アルキルオキシカルボ
    ニル、または酸素もしくは窒素を含む５もしくは
    ６員の複素芳香環を表わすものとする。］ で表わされるジヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］ピ
    リジン誘導体およびその酸付加塩から選ばれた少
    なくとも１種と医薬用担体からなるカルシウム拮
    抗剤組成物。
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