JPS6126798B2

JPS6126798B2 -

Info

Publication number: JPS6126798B2
Application number: JP53036933A
Authority: JP
Inventors: Barudoneshi Roran; Juke Aran; Fuiribeeru Danieru
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-04-01
Filing date: 1978-03-31
Publication date: 1986-06-21
Also published as: AU3469178A; DE2814048A1; GB1594197A; SE432425B; CA1122590A; FR2385737B1; BE865555A; IT7848677A0; AU516015B2; JPS62281894A; JPS641480B2; JPS53124254A; FR2385737A1; CH629826A5; SE7803051L; IT1101860B

Description

【発明の詳細な説明】本発明の主題は、次の一般式（ここでＲは水素、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はテトラヒドロピラニル、トリチル
若しくはトリメチルシリル基を表わし、R₁は水
素、１〜５個の炭素原子を有するアシル基又はテ
トラヒドロピラニル基を表わす）の新規なステロ
イドにある。

Ｒがアルキル基を表わすときは、それは、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、sec−ブチル又はｔ−ブチルである。

R₁がアシル基を表わすときは、それは、ぎ
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸又は吉草酸から導
くことができる。

式の化合物の中でも特に下記のものをあげる
ことができる。

17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３・20ξ−ジオー
ル、 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３−メトキシ−20ξ
−オール、 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３−メトキシ−20ξ
−アセトキシ及び 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３−オール−20ξ−
アセトキシ。

一般式の化合物は、トリチウム標識付きの置
換ステロイド誘導体の合成用中間体として有用で
ある。

また、本発明の主題は、前記の一般式に従う
化合物の製造法にある。

この方法は、 17α−メチル−19−ノルプレグナ−１・３・５
(10)−トリエン−３−メトキシ−20−オンをハロゲ
ン化メチルによつて21位置にメチル化し、生じた
17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)−トリエン−３−メトキシ−20−オンに
還元剤を反応させて17α・21−ジメチル−19−ノ
ルプレグナ−１・３・５(10)−トリエン−３−メト
キシ−20ξ−オールを得、この化合物にバーチ反応に従つてアンモニア中
でリチウムを作用させ、得られた17α・21−ジメチル−19−ノルプレグ
ナ−５(10)−エン−20ξ−オール−３エンを強酸に
よつて異性化して17α・21−ジメチル−19−ノル
プレグナ−４−エン−20ξ−オール−３−オンを
生成させ、この化合物にエステル化剤又はエーテル化剤を
作用させ、生じた17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−４エン−20ξ−R₁O−３−オン（R₁は前記の意
味を有する）にハロゲン化剤を反応させて２・６
−ジハロゲン−17α・21−ジメチル−19−ノルプ
レグナ−４−エン−20ξ−R₁O−３−オンを得、この化合物を好ましくはジメチルホルムアミド
中でハロゲン化アルカリ金属により脱ハロゲン化
水素し、得られた式の17α・21−ジメチル−19−ノル
プレグナ−１・３・５(10)・６−テトラエン−３−
オール−20ξ−R₁Oの３位のヒドロキシル官能基
をアルキル化剤、ジヒドロピラン、塩化トリチル
及び塩化トリメチルシリルよりなる群から選ばれ
る化合物によつてブロツクし、Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基又
はテトラヒドロピラニル、トリチル若しくはトリ
メチルシリル基の一つを表わし且つR₁が１〜５
個の炭素原子を有するアシル残基又はテラヒドロ
ピラニル基を表わす一般式の化合物を得、必要
ならば、この式の化合物に塩基又は酸を作用さ
せて20ξ位置のヒドロキシル官能基を遊離化し
て、Ｒが前記の意味を有し、且つR₁が水素原子
を表わす一般式の化合物を得、必要ならばこの
化合物に酸を作用させて３位置のヒドロキシル官
能機を遊離化して、Ｒ及びR₁が水素を表わす一
般式の化合物を得ることを特徴とする。

好ましい処理条件の下では、本発明の方法は、
下記の点によつて特徴づけられる。

21位置のメチル化は、カリウムｔ−ブチラート
のような第三塩基の存在下によう化メチルによつ
て行なわれ、また処理はトルエン中で行なわれ
る。

20位置のケトン官能基を還元するのに用いられ
る還元剤は、水素化ほう素ナトリウムのような水
素化ほう素アルカリである。

バーチ反応はエタノールの存在下で行なわれ
る。

５(10)位置から４位置への二重結合の異性化中に
用いられる強酸は塩酸であつて、その処理はメタ
ノール中で行なわれる。

20ξ位置のヒドロキシル官能基のエステル化剤
は、ピリジン中の無水酢酸のような酢酸の官能性
誘導体であり、また20ξ位置のヒドロキシル官能
基のエーテル化剤はジヒドロピランである。

ハロゲン化剤は酢酸中の臭素であり、処理はエ
ーテル中で行なわれる。

脱ハロゲンを行なうハロゲン化アルカリ金属は
塩化リチウムである。

３位置のヒドロキシル官能基をブロツクする薬
剤は、水酸化ナトリウムの存在下での硫酸ジメチ
ル、ジヒドロピラン、塩化トリチル又は塩化トリ
メチルシリルである。

20ξ位置のヒドロキシル官能基を遊離化させる
塩基は、アルコール性水酸化カリウム又は水酸化
ナトリウムである。

20ξ位置のヒドロキシル官能基を遊離化させる
酸には、酢酸水溶液である。

３位置のヒドロキシル官能基を遊離化させる酸
は酢酸水溶液又は塩酸のような水素酸である。

本発明の上記製造法の過程で下記の新規化合物
が得られる。

17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)−トリエン−３−メトキシ−20−オン、 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)−トリエン−３−メトキシ−20ξ−オー
ル、 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−５(10)
−エン−20ξ−オール−３−オン 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−４−
エン−20ξ−オール−３−オン、 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−４−
エン−20ξ−アセトキシ−３−オン及び 2.6−ジブロム−17α・21−ジメチル−19−ノ
ルプレグナ−４−エン−20ξ−アセトキシ−３−
オン。

既に示したように、一般式の化合物は、トリ
チウム標識付ステロイド誘導体の合成用の出発物
質である。

したがつて、これらをそのように使用すること
も本発明の主題であつて、これはＲ及びR₁が前
述の意味を有する一般式の化合物に触媒の存在
下にトリチウム化水素を作用させて還元し、得ら
れた（６・７−³H）17α・21−ジメチル−19−
ソルプレグナ−１・３・５(10)−トリエン−３−
RO−20ξ−R₁O (i) Ｒがメチル基を表わし且つR₁が１〜５個の
炭素原子を有するアシル基、テトラヒドロピラ
ニル基又は水素を表わすときには、バーチ反応
に従つてアンモニア中でエタノールの存在下に
リチウムを直接作用させて、R₁が水素又はア
シル基を表わすときは（６・７−³H）17α・
21−ジメチル−19−ノルプレグナ−2.5(10)−ジ
エン−３−メトキシ−20ξ−オールを、又は
R₁がテトラヒドロピラニル基を表わすときに
は（６・７−³H）17α・21−ジメチル−19−
ノルプレグナ−2.5(10)−ジエン−３−メトキシ
−20ξ−テトラヒドロピラニルオキシを得る
か、或いは (ii) Ｒがメチル又は水素以外の前述の基を表わし
且つR₁が水素以外の意味を有するときには、
酢酸又は塩酸のような水素酸を作用させて
（６・７−³H）17α・21−ジメチル−19−ノル
プレグナ−１・３・５(10)−トリエン−３−オー
ル−20ξ−R₁Oを得、この化合物を硫酸ジメチ
ルのようなメチル化剤で処理し、得られた
（６・７−³H）17α・21−ジメチル−19−ノル
プレグナ−１・３・５(10)−トリエン−３−メト
キシ−20ξ−R₁Oにバーチ反応に従つてアンモ
ニア中でエタノールの存在下にリチウムを作用
させて、R₁が水素又はアシル基を表わすとき
は（６・７−³H）17α・21−ジメチル−19−
ノルプレグナ−2.5(10)−ジエン−３−メトキシ
−20ξ−オールを、又はR₁がテトラヒドロピ
ラニル基を表わすときには（６・７−³H）17
α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−２・５
(10)−ジエン−３−メトキシ−20ξ−テトラヒド
ロピラニルオキシを得ることを特徴とする。

また、上記の方法では、新規な工業用化合物と
しての次の一般式（ここでＲ及びR₁は上で定義した通りである）の化合物、そしてこれらの中でも特に（６・７−
³H）17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−
１・３・５(10)−トリエン−３−メトキシ−20ξ−
オールが得られる。

これらの化合物は、特に、本出願人に係る特願
昭52−148904号に記載の（６・７−³H）17α・
21−ジメチル−19−ノルプレグナ−２・５(10)−ジ
エン−３−メトキシ−20ξ−オールを導く。

この化合物は、（６・７−³H）17α・21−ジメ
チル−19−ノルプレグナ−４・９−ジエン−３・
20−ジオンの合成における重要な中間体である。

上記の本出願人による特許出願に記載の合成に
従えば、酢酸のような弱酸水溶液を（６・７−
³H）17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−
２・５(10)−ジエン−３−メトキシ−20ξ−オール
と反応させて（６・７−³H）17α・21−ジメチ
ル−19−ノルプレグナ−５(10)−エン−20ξ−オー
ル−３−オンを得、この化合物にピリジニウムペ
ルブロミドを作用させ、生じた（６・７−³H）
17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−4.9−
ジエン−20ξ−オール−３−オンにクロム硫酸水
溶液を反応させて所望の（６・７−³H）17α・
21−ジメチル−19−ノルプレグナ−４・９−ジエ
ン−3.20−ジオンが得られる。

（６・７−³H）17α・21−ジメチル−19−ノ
ルプレグナ−４・９−ジエン−３・20−ジオン
は、子宮細胞ゾル（シトゾル）又は腫瘍細胞（子
宮がん）の細胞質（シトプラズム）へのプロゲス
テロンの特異的受容体の投与を容易にさせる。

この化合物は、プロゲステロンと比較して、ト
ランスコルチン（transcortine）上に結合しなく
なり且つプロゲステロンの該受容体に対する親和
性がプロゲステロンに対する親和性よりも６〜８
倍大きいという利点を持つている。

プロゲステロンの受容体を特徴づけるために
（６・７−³H）17α・21−ジメチル−19−ノルプ
レグナ−4.9−ジエン−３・20−ジオンを用いる
ことは、多くの刊行物、例えばJ.P.Ray−naud及
びD.Philibert両氏により「ステロイド」1973年７
月号、p.89−97に記載されている。

一般式の化合物の製造法の出発化合物は、フ
ランス国特許第1480247号に記載されている。

下記の例は本発明の実施を例示するもので、本
発明を制御するものではない。

例１ 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３−メトキシ−20
ξ−オール工程Ａ：17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−１・３・５(10)−トリエン−３−メトキシ−20
−オン 1840mlのトルエンに126ｇのカリウムｔ−ブチ
ラートを導入し、不活性雰囲気下に15分間かきま
ぜ、次いで900mlのトルエンに溶解した306ｇの17
α−メチル−19−ノルプレグナ−１・３・５(10)−
トリエン−20−オンを15分間にわたつて導入し、
300mlのトルエンで洗い、反応混合物を周囲温度
でかきまぜながら１時間放置し、次いで約０℃に
冷却する。600mlのよう化メチルを導入し、反応
混合物を０℃附近の温度で20時間かきまぜ続け
る。次いで6000mlの水を加え、水性相を分離し、
これをクロロホルムで数回抽出する。一緒にした
抽出物を水洗し、次いで硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧下に蒸発乾固させる。312ｇの17α・21
−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・３・５(10)−
トリエン−３−メトキシ−20−オンを得る。この
化合物は、シリカゲル上でのシクロヘキサンとベ
ンゼンと酢酸エチルとの混合物（５：3.5：1.5）
で溶離してクロマトグラフイーすることにより精
製することができる。MP97℃。

この化合物は、そのまま次の合成工程で用い
た。

工程Ｂ：17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−１・３・５(10)−トリエン−３−メトキシ20ξ
−オール 300mlのエタノールと90mlの水に周囲温度でか
きまぜながら、60ｇの上記工程で得られた化合物
と17.5ｇの水素化ほう素ナトリウムを導入する。
反応混合物を約５時間かきまぜながら還流させ、
次いで約50℃に冷却し、かきまぜながら900mlの
水中に注ぐ。結晶性生成物を真空過し、水洗
し、乾燥する。

59.6ｇの17α・21−ジメチル−19−ノルプレグ
ナ−１・３・５(10)−トリエン−３−メトキシ−20
ξ−オールを得、これをシリカゲル上でシクロヘ
キサンと酢酸エチルとの混合物（７：３）で溶離
してクロマトグラフイーすることにより精製す
る。MP70℃。この化合物は、そのまま次の合
成工程に用いる。

工程Ｃ：17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−５(10)−エン−20ξ−オール−３−オン 85ｇの工程Ｂで得られた化合物を850mlのテト
ラヒドロフランに溶解してなる溶液を1400mlのア
ンモニア中に−40℃で40分間にわたり導入し、不
活性雰囲気下に−40℃でかきまぜながら42mlのエ
タノール、次いで約40分間にわたり8.940ｇのリ
チウムを加え、反応混合物を約−40℃で15分間か
きまぜ続ける。

このエタノールとリチウムとの添加操作を２回
以上繰り返す。次いで127.5mlのエタノールを加
え、内部温度が15℃になるまで不活性雰囲気下に
アンモニアを留去する。次いで850mlの水を加
え、20℃で不活性雰囲気下に約１時間かきまぜ続
け、次いで約20時間放置する。沈殿を真空過
し、エーテルで洗い、有機相を回収し、これを真
空蒸留し、その残留物を85mlのテトヒラドロフラ
ンで溶解し、得られた溶液に255mlの酢酸を加
え、不活性雰囲気下に20℃で１時間かきまぜ続け
る。

その溶液を水と氷とアンモニアとの混合物中に
注ぎ、生じた沈殿を真空過し、水洗し、これを
850mlのエーテルで溶解し、硫酸ナトリウムで脱
水し、次いで真空下に蒸発乾固させる。

その残留物を170mlの石油エーテル（BP＝64〜
75℃）でかきまぜながらペースト状とし、次いで
真空過し、乾燥する。70.7ｇの17α・21−ジメ
チル−19−ノルプレグナ−５(10)−エン−20ξ−オ
ール−３−オンを得る。

MP129℃。

この化合物は、そのまま次の合成工程に用い
る。

工程Ｄ：17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−４−エン−20ξ−オール−３−オン 7.85ｇの工程Ｃで製造した化合物を78.5mlのメ
タノールに導入し、生じた溶液に7.9mlの1N塩酸
を加え、反応混合物を約１時間還流させる。

冷却し、沈殿を真空過し、メタノール、次い
で石油エーテル（BP＝40〜70℃）で洗い、真空
乾燥し、6.68ｇの17α・21−ジメチル−19−ノル
プレグナ−４−エン−20ξ−オ−ル−３−オンを
得る。

この化合物は、シリカゲル上で塩化メチルと酢
酸エチルとの混合物（９：１）で溶離してクロマ
トグラフイーすることにより精製することができ
る。MP＝221℃ 工程Ｅ：17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−４−エン−20ξ−アセトキシ−３−オン 6.68ｇの工程Ｄで製造された化合物を33.5mlの
ピリンジと16.5mlの無水酢酸に導入し、反応混合
物を70℃で約24時間かきまぜ、次いでこれを200
mlの1N塩酸と氷との混合物に注入し、塩化メチ
レンで数回抽出し、その抽出液を1N塩酸、水、
次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫
酸ナトリウムで脱水し、活性炭とアルミナで処理
し、過し、真空下に濃縮乾固する。

その残留物をイソプロピルエーテルで溶解し、
真空過し、真空乾燥し、6.3ｇの17α・21−ジ
メチル−19−ノルプレグナ−４−エン−20ξ−ア
セトキシ−３−オンを得、これをシリカゲル上で
塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（95：５）
で溶離してクロマトグラフイーし、塩化メチレン
とイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶す
ることによつて精製する。

MP＝222℃。

分析：（C₂₄H₃₈O₃）計算：Ｃ％77.37 Ｈ％9.74 実測： 76.9 9.7 工程Ｆ：2.6−ジブロム−17α・21−ジメチル−
19−ノルプレグナ−４−エン−20ξ−アセトキ
シ−３−オン 4.88ｇの工程Ｅで製造した化合物を50mlのエー
テル中に懸濁させ、次いで約15℃で27mlの臭素の
15.6％酢酸溶液をゆつくりと導入する。反応混合
物を約15℃で15分間かきまぜる。次いで100mlの
塩化メチレンを加え、水中に注ぎ、重炭酸テトリ
ウム水溶液で洗い、次いで水洗し、硫酸ナトリウ
ムで脱水し、過し、２・６−ジブロム−17α・
21−ジメチル−19−ノルプレグナ−４−エン−20
ξ−アセトキシ−３−オンの溶液を得、これは単
離することなくそのまま次の合成工程に用いる。

工程Ｇ：17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−１・３・５(10)・６−テトラエン−３−オール
−20ξ−アセトキシ 4.88ｇの塩化リチウムを50mlのジメチルホルム
アミドに導入し、油浴により120℃まで加熱し、
次いで工程Ｆで得られた二臭素化生成物の溶液を
約35℃で蒸留しながら加える。塩化メチレンを除
去した後、反応混合物を除去した後、反応混合物
を100℃で約15分間保ち、次いで周囲温度に冷却
し、塩化メチレンを加え、水に注入し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で洗い、次いで水洗し、塩化
メチレンで抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナト
リウムで脱水し、真空下に濃縮する。その残留物
をメタノールで溶解し、シリカゲル上で塩化メチ
レンとイソプロピルエーテルとの混合物（95：
５）で溶離してクロマトグラフイーすることによ
り精製する。2.65ｇの17α・21−ジメチル−19−
ノルプレグナ−１・３・５(10)・６−テトラエン−
３−オール20ξ−アセトキシを得る。MP＝264
℃。

工程Ｈ：17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−１・３・５(10)・６−テトラエン−３−メトキ
シ−20ξ−アセトキシ 1.92ｇの工程Ｆで製造した化合物を29mlの塩化
メチレンと19mlの水に導入し、次いで20℃で13ml
の1N水酸化ナトリウム、1.45mlの硫酸メチル及
び190mgのよう化テトラブチルアンモニウムを加
える。

反応混合物を20℃で３時間かきまぜ、次いで
100mlの0.1Nの水酸化ナトリウム中に注ぎ、塩化
メチレンで数回抽出し、有機相を分離し、これを
塩酸で洗い、水洗し、硫酸ナトリウムで脱水し、
濃縮し、イソプロピルエーテルを加え、濃縮し、
次いで冷却し、真空過し、イソプロピルエーテ
ルで洗い、真空乾燥し、1.87ｇの17α・21−ジメ
チル−19−ノルプレグナ−１・３・５(10)・６−テ
トラエン−３−メトキシ−20ξ−アセトキシを得
る。MP＝162℃。この化合物は、シリカゲル上で
シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（85：
15）で溶離してクロマトグラフイーすることによ
り精製することができる。

工程：17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−１・３・５(10)・６−テトラエン−３−メトキ
シ−20ξ−オール 1.87ｇの工程Ｈで製造した化合物と7.5mlの3N
エタノール性水酸化カリウムを６時間かきまぜな
がら還流させ、次いで30mlの水に注ぎ、塩化メチ
レンで数回抽出し、一緒にした抽出物を塩酸で洗
い、次いで水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ア
ルミナで処理し、真空下に濃縮乾固し、その残留
物をイソプロピルエーテルで溶解し、冷却し、結
晶性生成物を真空過し、これをイソプロピルエ
ーテルで洗い、真空乾燥する。113ｇの粗製の17
α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・３・
５(10)・６−テトラエン−３−メトキシ−20ξ−オ
ールを得、これをシリカゲル上でシクロヘキサン
と酢酸エチルとの混合物（90：10）で溶離してク
ロマトグラフイーすることにより精製することが
できる。

精製された化合物は141℃の融点を有する。

参考例工程Ａ：（６・７−³H）17α・21−ジメチル
−19−ノルプレグナ−１・３・５(10)−トリエン
−３−メトキシ−20ξ−オール 65mgの17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−１・３・５(10)・６−テトラエン−３−メトキシ
−20ξ−オール、20mgのパラジウム担持炭及び25
mlの酢酸エチルよりなる反応混合物を液体窒素で
冷却し、次いで真空下に7.95mlの20Ciの放射能を
有するトリチウムを導入し、次いでこの反応混合
物を周囲温度に戻し、３時間かきまぜ、再び液体
窒素で冷却し、過剰のトリチウムを回収し、次い
で反応混合物を周囲温度に戻し、触媒を過し、
酢酸エチルで洗い、液を真空下に蒸発させ、65
mgの粗生成物を樹脂状物として得る。

この粗生成物をシリカゲル上で塩化メチレンと
アセトンとの混合物（１：１）で溶離して薄層ク
ロマトグラフイーすることにより精製する。次い
で溶離液を過し、蒸発乾固し、その残留物をベ
ンゼンと酢酸エチルとの混合物で溶解し、溶媒を
蒸発させた後、55mgの生成物（Rf＝0.38）を得、
この比放射能は56.5Ci／ミリモルである。

工程Ｂ：（６・７−³H）17α・21−ジメチル−
19−ノルプレグナ−２・５(10)−ジエン−３−メ
トキシ−20ξ−オール 55mgの（６・７−³H）17α・21−ジメチル−
19−ノルプレグナ−１・３・５(10)−トリエン−３
−メトキシ−20ξ−オールを５mlのテトラヒドロ
フランと0.5mlのエタノールに溶解してなる溶液
を22mlの液体アンモニア（−35℃〜−40℃に冷
却）に加え、次いで200mgのリチウムを少量づつ
導入する。反応混合物を約−35℃で１時間かきま
ぜ、次いで10mlのエタノールをゆつくりと加え
る。次いで反応混合物を周囲温度に戻してアンモ
ニアを除去し、50mlの水を加え、ベンゼンで数回
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空
下に蒸発乾固し、55mgの（６・７−³H）17α・
21−ジメチル−19−ノルプレグナ−２・５(10)−ジ
エン−３−メトキシ−20ξ−オールを樹脂状物と
して得、これはそのまま（６・７−³H）17α・
21−ジメチル−19−ノルプレグナ−４・９(10)−ジ
エン−３−20−ジオンの合成に用いる。

得られた化合物は、シリカ上でベンゼンと酢酸
エチルとの混合物（10：１）で溶離してクロマト
グラフイーすることにより精製することができ
る。Rf＝0.38。

この化合物は、本出願人の出願に係る特願昭52
−148904号に記載の化合物と同一である。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（ここでＲは水素、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はテトラヒドロピラニル、トリチル
若しくはトリメチルシリル基を表わし、R₁は水
素、１〜５個の炭素原子を有するアシル基又はテ
トラヒドロピラニル基を表わす）の化合物。２化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
第１項記載の式の化合物のいずれか一つ。 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３−メトキシ−20ξ
−オール、 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３−メトキシ−20ξ
−アセトキシ及び 17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ−１・
３・５(10)・６−テトラエン−３−オール−20ξ−
アセトキシ。３次の一般式′ （ここでR′は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基又はテトラヒドロピラニル、トリチル若しく
はトリメチルシリル基を表わし、R′₁は１〜５個
の炭素原子を有するアシル基又はテトラヒドロピ
ラニル基を表わす）の化合物を製造するにあたり、 17α−メチル−19−ノルプレグナ−１・３・５
(10)−トルエン−３−メトキシ−20−オンをハロゲ
ン化メチルによつて21位置にメチル化し、生じた17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−１・３・５(10)−トリエン−３−メトキシ−20−
オンに還元剤を反応させて17α・21−ジメチル−
19−ノルプレグナ−１・３・５(10)−トリエン−３
−メトキシ−20ξ−オールを得、この化合物にアンモニア中でリチウムを作用さ
せ、得られた17α・21−ジメチル−19−ノルプレグ
ナ−５(10)−エン−20ξ−オール−３−オンを強酸
によつて異性化して17α・21−ジメチル−19−ノ
ルプレグナ−４−エン−20ξ−オール−３−オン
を生成させ、この化合物にエステル化剤又はエーテル化剤を
作用させ、生じた17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−４−エン−20ξ−R′₁O−３−オン（R′₁は前記
の意味を有する）にハロゲン化剤を反応させて
２・６−ジハロゲノ−17α・、21−ジメチル−19
−ノルプレグナ−４−エン−20ξR′₁O−３−オ
ンを得、この化合物をジメチルホルムアミド中でハロゲ
ン化アルカリ金属により脱ハロゲン化水素し、得られた式の17α・21−ジメチル−19−ノル
プレグナ−１・３・５(10)・６−テレラエン−３−
オール−20ξ−R′₁Oの３位のヒドロキシル官能
基をアルキル化剤、ジヒドロピラン、塩化トリチ
ル及び塩化トリメチルシリルよりなる群から選ば
れる化合物によつてブロツクし、一般式′の所
望化合物を得ることを特徴とする一般式′の化
合物の製造法。４処理を下記の好ましい条件、即ち、 21位置のメチル化がカリウムｔ−ブチラートの
ような第三塩基の存在下によう化メチルによつて
行なわれ、反応がトルエン中で行なわれること、ハロゲン化剤が酢酸中の臭素であり、反応がエ
ーテル中で行なわれること及び脱ハロゲンを行なうハロゲン化アルカリ金属が
塩化リチウムであること、の条件下で行なわれることを特徴とする特許請求
の範囲第３項記載の製造法。５次の一般式″ （ここでR′は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基又はテトラヒドロピラニル、トリチル若しく
はトリメチルシリル基を表わし、R″₁は水素を表
わす）の化合物を製造するにあたり、 17α−メチル−19−ノルプレグナ−１・３・５
(10)−トリエン−３−メトキシ−20−オンをハロゲ
ン化メチルによつて21位置にメチル化し、生じた17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−１・３・５(10)−トリエン−３−メトキシ−20−
オンに還元剤を反応させて17α・21−ジメチル−
19−ノルプレグナ−１・３・５(10)−トリエン−３
−メトキシ−20ξ−オールを得、この化合物にアンモニア中でリチウムを作用さ
せ、得られた17α・21−ジメチル−19−ノルプレグ
ナ−５(10)−エン−20ξ−オール−３−オンを強酸
によつて異性化して17α・21−ジメチル−19−ノ
ルプレグナ−４−エン−20ξ−オール−３−オン
を生成させ、この化合物にエステル化剤又はエーテル化剤を
作用させ、生じた17α・21−ジメチル−19−ノルプレグナ
−４−エン−20ξ−R′₁O−３−オン（R′₁は１〜
５個の炭素原子を有するアシル基又はテトラヒド
ロピニル基を表わす）にハロゲン化剤を反応させ
て２・６−ジハロゲノ−17α・21−ジメチル−19
−ノルプレグナ−４−エン−20ξ−R′₁O−３−
オンを得、この化合物をジメチルホルムアミド中でハロゲ
ン化アルカリ金属により脱ハロゲン化水素し、得られた式の17α・21−ジメチル−19−ノル
プレグナ−１・３・５(10)・６−テレラエン−３−
オール−20ξ−R′₁Oの３位のヒドロキシル官能
基をアルキシル化剤、ジヒドロピラン、塩化トリ
チル及び塩化トリメチルシリルよりなる群から選
ばれる化合物によつてブロツクし、次の一般式′ （ここでR′及びR′₁は前記の意味を有する）の化合物を得、この式′の化合物に塩基又は酸
を作用させて20ξ位置のヒドロキシル官能基を遊
離化して一般式″の所望化合物を得ることを特
徴とする一般式″の化合物の製造法。６処理を下記の好ましい条件、即ち 21位置のメチル化がカリウムｔ−ブチラートの
ような第三塩基の存在下によう化メチルによつて
行なわれ、反応がトルエン中で行なわれること、ハロゲン化剤が酢酸中の臭素であり、反応がエ
ーテル中で行なわれること及び脱ハロゲンを行なうハロゲン化アルカリ金属が
塩化リチウムであること、の条件下で行なわれることを特徴とする特許請求
の範囲第５項記載の製造法。