CH629826A5 - Steroids, process for preparing them and their use in the synthesis of tritium-labelled steroids - Google Patents
Steroids, process for preparing them and their use in the synthesis of tritium-labelled steroids Download PDFInfo
- Publication number
- CH629826A5 CH629826A5 CH348878A CH348878A CH629826A5 CH 629826 A5 CH629826 A5 CH 629826A5 CH 348878 A CH348878 A CH 348878A CH 348878 A CH348878 A CH 348878A CH 629826 A5 CH629826 A5 CH 629826A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- dimethyl
- radical
- methoxy
- compounds
- tetrahydropyrannyl
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 12
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 trimethylsilyl radicals Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical group [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 3
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIAJCGFYHIANNA-AWENCTILSA-N (4r)-4-[(3r,8s,10r,13r,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical compound C1C=C2C[C@H](O)CC[C@]2(C)C2[C@@H]1C1CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]1(C)CC2 HIAJCGFYHIANNA-AWENCTILSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032323 Corticosteroid-binding globulin Human genes 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108010011095 Transcortin Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- DOWWDCXRFPMDPW-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 DOWWDCXRFPMDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- LHRSMZZXPVKEKR-UHFFFAOYSA-N chloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClC.CCOC(C)=O LHRSMZZXPVKEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
La présente invention a pour objet les nouveaux stéroïdes de formule:
dans laquelle R représente de l'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et Ri représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle.
Lorsque R représente un groupement alcoyle, il peut être, par exemple, un méthyle, un éthyle, un propyle, un isopro-pyle, un butyle, un sec-butyle ou un tert-butyle.
Lorsque Ri représente un radical acyle, il peut être dérivé de l'acide formique, acétique, propionique, butyrique ou valérique.
Parmi les produits de formule I, on citera notamment:
- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 diol-3,20ç;
- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20£;
- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 méthoxy-3 acétoxy-20ç;
- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 ol-3 acétoxy-20ç.
Les produits de formule générale I sont utiles en tant que produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroïdes substitués marqués au tritium.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits répondant à la formule générale I ci-dessus.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on:
- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17a 19-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20,
- faitagir,surlediméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 ( 10) méthoxy-3 ol-20£;
- soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch;
- isomérise le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-5 (10) oI-20Ç one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en diméthyl-1 7a,21 19-nor-pregnen-4 ol-20ç one-3;
- soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérification;
- faitagirsurlediméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 Ri0-20ç one-3 résultant, Ri ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno diméthyl- 17a,21 19-nor-pregnen-4 Ri0-20ç one-3;
- déshalohydrate ce dernier au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide;
- bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 ol-3 Ri0-20ç de formule I
obtenu, au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle;
- obtient le produit de formule générale I dans laquelle R représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et Ri représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, produit de formule I dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en position 20£, par action d'une base ou d'un acide, pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R a les significations précitées, et Ri représente de l'hydrogène, dont on libère, le cas échéant, la fonction hydroxyle en 3 par action d'un acide pour obtenir le produit de formule générale I dans laquelle R et Ri représentent de l'hydrogène.
Dans les conditions préférées de mise en œuvre, le procédé de l'invention est exécuté comme suit:
- la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire telle que le t-butylate de potassium et l'on opère dans le toluène;
- l'agent réducteur utilisé pour réduire la fonction cétone en 20 est un borohydrure alcalin, tel que celui de sodium,
- la réaction de Birch s'effectue en présence d'éthanol;
- l'acide fort utilisé lors de l'isomérisation de la double liaison 5 (10) en 4 est l'acide chlorhydrique et l'on opère dans le méthanol;
- l'agent d'estérification de la fonction hydroxyle en 20Ç est un dérivé fonctionnel d'acide acétique, tel que l'anhydride acétique, dans la pyridine, et l'agent d'éthérification de la fonction hydroxyle en 20Ç est le dihydropyranne;
- l'agent d'halogénation est le brome dans l'acide acétique et l'on opère dans l'éther;
- l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la déshalogénation est le chlorure de lithium;
- l'agent au moyen duquel on bloque la fonction hydroxyle en 3 est le diméthyl sulfate en présence de la soude, le dihydropyranne, le chlorure de trityle ou le chlorure de triméthylsilyle;
- la base au moyen de laquelle on libère la fonction hydroxyle en position 20Ç est la potasse alcoolique ou la soude;
- l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en position 20Ç est l'acide acétique aqueux;
- l'acide au moyen duquel on libère la fonction hydroxyle en 3 est l'acide acétique aqueux ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique.
Outre les composés de formule I, les produits suivants sont également nouveaux:
- lediméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5(10) méthoxy-3 one-20,
- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20ç,
- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20Ç one-3,
- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 ol-20£ one-3,
- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-4acétoxy-20Ç one-3,
- ledibromo-2,6diméthyl-17a,21 19-norpregnen-4acé-toxy-20ç one-3.
Comme déjà indiqué, les produits de formule générale I sont les produits de départ pour la synthèse de dérivés stéroïdes marqués au tritium.
Leur application en tant que tels est également un objet de la présente invention, et est caractérisée en ce que l'on réduit un produit de formule générale I dans laquelle R et Ri ont les
25
30
35
40
45
50
55
60
629826
4
significations citées ci-dessus, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur, et soumet le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) RO-3 Ri0-20ç obtenu,
- soit quand R représente le radical méthyle et Ri représente un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical tétrahydropyrannyle, ou de l'hydrogène, directement à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, selon la réaction de Birch, pour obtenir, quand Ri représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) dimé-thyl-17a,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20ç, ou quand Ri est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl* 17a,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahy-dropyrannyloxy-20ç,
- soit quand R représente un radical précité autre que le méthyle ou de l'hydrogène, et Ri a les significations autres que l'hydrogène, à l'action d'un acide, tel que l'acide acétique, ou un hydracide, tel que l'acide chlorhydrique, obtient le(6,7-3H)diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien 1,3,5 (10) ol-3 Ri0-20ç, produit que l'on traite par un agent de méthylation, tel que le diméthyl sulfate, soumet le (6,7-3H) dimé-thyl-17a,21 19-nor-pregnatrien 1,3,5 (10) méthoxy-3 Ri 0-20£ obtenu à l'action du lithium dans l'ammoniac selon la réaction de Birch en présence d'éthanol, pour obtenir, quand Ri représente de l'hydrogène ou un radical acyle, également le (6,7-3H)diméthyl-17a,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20ç, ou quand Ri est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20^.
Les produits de formule générale:
OR
CH
RO
T
dans laquelle R et Ri sont définis comme ci-dessus, et parmi ceux-ci notamment le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pre-gnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20|, conduisent notamment au (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20|, décrit dans le brevet français no 2.374.335 au nom de la Société ROUSSEL-UCLAF.
Ce produit est un intermédiaire important lors de la synthèse du (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnadien-4,9 dione-3,20.
Selon la synthèse décrite dans le brevet de la société titulaire indiqué ci-dessus, on fait agir sur le (6,7-3H) dimé-thyl-17a,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20£, un acide faible aqueux tel que l'acide acétique, obtient le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen 5 (10) ol-20£ one-3, soumet ce dernier à l'action de perbromure de pyridinium, fait agir sur le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregna-dien-4,9 ol-20ç one-3 résultant, une solution sulfochromique aqueuse, pour former le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pre-gnadien-4,9 dione-3,20 cherché.
Le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor pregnadien-4,9-
dione-3,20 permet le dosage aisé du récepteur spécifique de la progestérone dans le cytosol utérin ou dans le cytoplasme de cellules tumorales (cancer du sein), et dans les tumeurs induites par le DMBA (la 9,10-diméthyl-1,2-benzanthracène) chez le rat.
Ce produit présente l'avantage, par rapport à la progestérone, de ne pas se fixer sur la transcortine et d'avoir une affinité pour ledit récepteur de la progestérone 6 à 8 fois supérieure à l'affinité de cette dernière.
L'utilisation du (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregna-dien-4,9 dione-3,20 pour la caractérisation du récepteur pro-gestogène a été décrite dans de nombreuses publications, comme par exemple: J.P. RAYNAUD and D. PHILIBERT, STEROIDS, July 1973, pp 89-97.
Le produit de départ du procédé de préparation des produits de formule générale I a été décrit dans le brevet français 1.480.247.
Les exemples suivants illustrent, à titre non limitatif, la mise en œuvre de l'invention.
Exemple 1
Lediméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20£.
Stade A: Le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) méthoxy-3 one-20.
On introduit dans 1840 ml de toluène, 126 g de terbutylate de potassium, soumet à l'agitation pendant 15 minutes à température ambiante sous atmosphère inerte, puis on introduit en 15 minutes, 306 g de 17a-méthyl 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) one-20 dans 900 ml de toluène, rince par 300 ml de toluène, laisse le mélange réactionnel une heure sous agitation à température ambiante, puis refroidit vers 0°C. On introduit 600 ml d'iodure de méthyle, et laisse le mélange réactionnel 20 heures sous agitation à une température voisine de 0°C. On ajoute ensuite 6000 ml d'eau, sépare la phase aqueuse, et l'extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, puis séchés sur le sulfate de sodium et évaporés à sec sous pression réduite. On obtient 312 g de diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20. Ce produit peut être purifié par Chromatographie sur gel de silice avec élution au mélange cyclo-hexane-benzène-acétate d'éthyle (5-3,5-1,5), F= 97°C.
Le produit a été utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade B: Le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20|.
On introduit sous agitation à température ambiante, dans 300 ml d'éthanol et 90 ml d'eau, 60 g du produit obtenu au stade précédent et 17,5 g de borohydrure de sodium. On porte le mélange réactionnel au reflux sous agitation pendant 5 heures environ, puis le refroidit vers 50°C, et le verse sous agitation dans 900 ml d'eau. Le produit cristallisé est essoré, lavé à l'eau et séché.
On obtient 59,6 g de diméthyl-17a,2119-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20£, que l'on purifie, par Chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle (7-3), F— 70°C. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade C: Le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20ç one-3.
On introduit en 40 minutes à -40°C, dans 1400 ml d'ammoniac, la solution de 85 g de produit obtenu au stade B, dans 850 ml de tétrahydrofuran, ajoute sous agitation à -40°C, sous atmosphère inerte, 42 ml d'éthanol, puis en 40 minutes environ, 8,940 g de lithium, et laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes à environ -40°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
*
629826
Cette opération d'addition d'éthanol et du lithium est répétée encore deux fois. On ajoute ensuite 127,5 ml d'éthanol, distille l'ammoniac sous atmosphère inerte jusqu'à ce que la température intérieure atteigne 15°C. On ajoute alors 850 ml d'eau, laisse sous agitation environ 1 heure, puis 20 heures environ au repos, sous atmosphère inerte, à 20°C. On essore, rince le précipité à l'éther, recueille les phases organiques, les distille sous vide, reprend le résidu par 85 ml de tétrahydrofuran, ajoute à la solution obtenue 255 ml d'acide acétique, et la laisse sous agitation pendant 1 heure à 20°C sous atmosphère inerte.
On verse la solution dans un mélange eau-glace-ammo-niaque, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le reprend par 850 ml d'éther, sèche sur sulfate de sodium, puis évapore à sec sous vide.
Le résidu est empâté sous agitation par 170 ml d'éther de pétrole (Eb. 64°-75°C), puis essoré et séché. On obtient 70,7 g de diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-5 ( 10) ol-20| one-3, F- 129°C.
Ce produit est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade D: Le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 ol-20ç one-3.
On introduit 7,85 g de produit préparé au stade C dans 78,5 ml de méthanol, ajoute à la solution résultante, 7,9 ml d'acide chlorhydrique 1 N et porte le mélange réactionnel environ 1 heure au reflux.
On refroidit, essore le précipité, le lave au méthanol et à l'éther de pétrole (Eb. 40°-70°C), sèche sous vide et obtient 6,68 g de diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 ol-20ç one-3.
Le produit peut être purifié par Chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthyle-acétate d'éthyle (9-1), F = 221°C.
Stade E: Le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 acétoxy-20ç one-3.
On introduit 6,68 g du produit préparé au stade D dans 33,5 ml de pyridine et 16,5 ml d'anhydride acétique, agite le mélange réactionnel pendant 24 heures environ à 70°C, puis le verse dans le mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N et de glace, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène, lave les extraits à l'acide chlorhydrique 1 N à l'eau et par une solution aqueuse saturée de bircabonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif + alumine, filtre et concentre à sec sous vide.
On reprend le résidu à l'éther isopropylique, essore et sèche sous vide, et obtient 6,3 g de diméthyl-17a,21 19-nor-pre-gnen-4 acétoxy-20ç one-3, que l'on purifie par Chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5) et recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène-éther isopropylique, F = 222°C.
Analyse: (C24H38O3)
Calculé: C 77,37; H 9,74;
Trouvé: C 76,9 ; H 9,7
Stade F: Le dibromo-2,6 diméthyl-17a,21 19-nor-pre-gnen-4 acétoxy-20ç one-3.
On met en suspension 4,88 g de produit préparé au stade E dans 50 ml d'éther, puis introduit lentement vers 15°C 27 ml de brome en solution à 15,6% dans l'acide acétique. On agite le mélange réactionnel à environ 15°C pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 100 ml de chlorure de méthylène, verse dans l'eau, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et obtient une solution du dibromo-2,6 diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 acétoxy-20ç one-3 que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse sans isolement du produit cherché.
Stade G: Le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10),6 ol-3 acétoxy-20ç.
On introduit 4,88 g de chlorure de lithium dans 50 ml de diméthyl formamide, chauffe au moyen d'un bain d'huile à 120°C, puis ajoute en 35 minutes environ, tout en distillant, la solution du produit dibromé obtenu au stade F. Une fois le chlorure de méthylène éliminé, on maintient le mélange réactionnel environ 15 minutes à 100°C, puis laisse refroidir à température ambiante, ajoute du chlorure de méthylène,
verse dans l'eau, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, et concentre sous vide. Le résidu est repris par le méthanol et purifié par Chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique (95-5). On obtient ainsi 2,65 g de diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 ol-3 acétoxy-20ç, F = 246°C.
Stade H: Lediméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 méthoxy-3 acétoxy-20ç.
On introduit 1,92 g de produit préparé au stade F dans 29 ml de chlorure de méthylène et 19 ml d'eau, puis ajoute à 20°C, 13 ml de soude 1 N 1,45 ml de sulfate de méthyle et 190 mg d'iodure de tétrabutyl ammonium.
On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 20°C, puis le verse dans 100 ml de soude 0,1 N, extrait par le chlorure de méthylène à plusieurs reprises, sépare les phases organiques, les lave à l'acide chlorhydrique et à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, concentre, ajoute de l'éther isopropylique, concentre, puis refroidit, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche sous vide et obtient 1,87 g de diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-1,3,5 (10,6 méthoxy-3 acétoxy-20|, F = 162°C. Le produit peut être purifié par Chromatographie sur gel de silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15).
Stade I: Le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20Ç.
On porte au reflux sous agitation pendant 6 heures, 1,87 g de produit préparé au stade H, et 7,5 ml de potasse éthano-lique 3N, puis verse dans 30 ml d'eau, extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène, lave les extraits réunis à l'acide chlorhydrique puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite avec de l'alumine, concentre à sec sous vide, reprend le résidu par l'éther isopropylique, refroidit, essore le produit cristallisé, le lave à l'éther isopropylique et le sèche sous vide. On obtient 1,13 g de diméthyl-17a,21 19-nor-pre-gnatétraen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20£brut, que l'on peut purifier par Chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10).
Le produit purifié à un point de fusion de 141 °C.
Exemple 2
Stade A: Le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20£.
On refroidit par l'azote liquide le mélange réactionnel constitué par 65 mg de diméthyl-17a,21 19-nor-pregnaté-traen-1,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20ç, 20 mg de noir palladié et 2,5 ml d'acétate d'éthyle, puis introduit sous vide, 7,95 ml de tritium d'une activité de 20 Ci puis on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, agite pendant 3
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
629 826
6
heures, refroidit de nouveau par l'azote liquide et récupère l'excès de tritium, puis laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante, filtre le catalyseur, le lave à l'acétate d'éthyle, évapore sous vide le filtrat et obtient 65 mg du produit brut sous forme d'une résine.
Le produit brut est purifié par Chromatographie sur couches minces sur gel de silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-acétone (1-1). On filtre ensuite l'éluat, évapore à sec, reprend le résidu par le mélange benzène-acétate d'éthyle ( 10-1 ) et après l'évaporation du solvant, on obtient 55 mg de produit, Rf = 0,38, dont l'activité spécifique est de 56,5 Ci/m mol.
Stade B: (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20ç.
On ajoute à 25 ml d'ammoniac (refroidi entre -35°C et -40°C) liquide, 55 mg de (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-1,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20Ç, en solution dans
5 ml de tétrahydrofuran et 0,5 ml d'éthanol, puis introduit par petites fractions 200 mg de lithium. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à environ -35°C, puis ajoute lentement 10 ml d'éthanol. On élimine ensuite l'ammoniac en s ramenant le mélange réactionnel à température ambiante, ajoute 50 ml d'eau et extrait à plusieurs reprises par le benzène, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, évapore à sec sous vide et obtient 55 mg de (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnadien-2,5 (10) méthoxy-3 ol-20ç sous forme io d'une résine que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant de la synthèse du (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregna-dien-4,9 (10) dione-3,20.
Le produit obtenu peut être purifié par chromatogrpahie sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle îs (10-1). Rf: 0,38.
Ce produit est identique à celui décrit dans la demande de brevet suisse no 15 389/77 (n/no 1769) déposée le 14 décembre 1977 par la Société titulaire.
B
Claims (3)
- 629826
- 2. Composés de formule I selon la revendication 1 dont les noms suivent:- lediméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 diol-3,20Ç,- Iediméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 méthoxy-3 ol-20ç,- lediméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 méthoxy-3 acétoxy-20ç et- le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5 (10),6 ol-3 acétoxy-20ç.3. Procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus dans laquelle R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle et Ri représente un reste acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, caractérisé en ce que l'on:- soumet à la méthylation en position 21, au moyen d'un halogénure de méthyle, le méthyl-17a 19-nor-pregna-trien-1,3,5 (10) méthoxy-3 one-20,- faitagirsurlediméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 ( 10) méthoxy-3 one-20 résultant, un agent réducteur pour obtenir le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5 (10) méthoxy-3 ol-20§,- soumet ce dernier à l'action du lithium dans l'ammoniac,- isomérise le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-5 (10) ol-20| one-3 obtenu, au moyen d'un acide fort, en dimé-thyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 ol-20| one-3,- soumet ce dernier à l'action d'un agent d'estérification ou d'éthérifïcation,- fait agir sur le diméthyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 Ri0-20ç one-3 résultant, Ri ayant les significations précitées, un agent d'halogénation, obtient le 2,6-dihalogéno dimé-thyl-17a,21 19-nor-pregnen-4 Rt0-20ç one-3,- déshalohydrate ce dernier au moyen d'un halogénure de métal alcalin dans le diméthyl formamide et- bloque la fonction hydroxyle en 3 du diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatétraen-l,3,5(10,6 ol-3 Ri0-20-ç obtenu au moyen d'un composé choisi dans le groupe constitué par les agents d'alcoylation, le dihydropyranne, le chlorure de trityle et le chlorure de triméthylsilyle.4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on opère dans les conditions suivantes:- la méthylation en position 21 est effectuée au moyen d'iodure de méthyle en présence d'une base tertiaire telle que le t-butylate de potassium et l'on opère dans le toluène;- l'agent d'halogénation est le brome dans l'acide acé-s tique, et l'on opère dans l'éther;- l'halogénure de métal alcalin au moyen duquel on effectue la deshalogénation est le chlorure de lithium.5. Procédé de préparation des composés de formules I ci-dessus dans laquelle R représente un groupe alcoyle ayant de io 1 à 4 atomes de carbone ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle et Ri représente de l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 3 des composés de formule I, dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et Ri représente un reste 15 acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, et on libère la fonction hydroxyle en position 20£ par action d'une base ou d'un acide.6. Procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus dans laquelle R et Ri représentent de l'hydrogène,20 caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 3 des composés de formule I, dans laquelle R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un des radicaux tétrahydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle et Ri représente un reste acyle ayant de 1 à 5 2s atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle, on libère la fonction hydroxyle en position 20£ par action d'une base ou d'un acide pour obtenir des composés de formule I dans laquelle R représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical tétrahydropyrannyle, trityle 30 ou triméthylsilyle et Ri représente de l'hydrogène, et on libère la fonction hydroxyle en position 3 par action d'un acide.7. Utilisation des composés selon la revendication 1 ou 2, à la synthèse de composés correspondants marqués au tri-tium, caractérisée en ce que l'on réduit lesdits composés de35 formule I, dans laquelle R et Ri ont les significations données à la revendication 1, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur et soumet le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor pregnatrien-l,3,5(10) RO-3 Ri0-20Ç obtenu, quand R représente le radical méthyle et Ri représente un radical acyle 40 ayant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical tétrahydropyrannyle ou de l'hydrogène, à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, pour obtenir, quand Ri représente de l'hydrogène ou un radical acyle, le (6,7-3H) dimé-thyl-17a,21 19-nor pregnadien-2,5(10) méthoxy-3 ol-20ç ou, 45 quand Ri est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) dimé-thyl-17a,21 19-nor pregnadien-2,5(10 méthoxy-3 tétrahydro-pyrannyloxy-20^.8. Utilisation des composés selon la revendication 1 ou 2, à la synthèse de composés correspondants marqués au tri-50 tium, caractérisée en ce que l'on réduit lesdits composés de formule I, dans laquelle R et Ri ont les significations données à la revendication 1, par action d'hydrogène tritié en présence d'un catalyseur et soumet le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor pregnatrien-1,3,5(10) RO-3 Ri0-20-| obtenu, quand 55 R représente un radical précité autre que le méthyle ou de l'hydrogène et Ri a les significations autres que l'hydrogène, à l'action d'un acide organique ou d'un hydracide, obtient le (6-7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnatrien-l,3,5(10) ol-3 Ri0-20Ç, produit que l'on traite par un agent de méthylation, 60 soumetle(6,7-3H)diméthyl-17a,21 19-nor-pregna-trien-l,3,5(10) méthoxy-3 Ri0-20| obtenu à l'action du lithium dans l'ammoniac en présence d'éthanol, pour obtenir, quand Ri représente de l'hydrogène ou un radical acyle, également le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor pregna-65 dien-2,5(10) méthoxy-3 ol-20ç ou, quand Ri est le radical tétrahydropyrannyle, le (6,7-3H) diméthyl-17a,21 19-nor-pregnadien-2,5(10) méthoxy-3 tétrahydropyrannyloxy-20ç.2REVENDICATIONS 1. Stéroides de formule générale:dans laquelle R représente de l'hydrogène, un groupement alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical tétra-hydropyrannyle, trityle ou triméthylsilyle, et Ri représente de l'hydrogène, un radical acyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou le radical tétrahydropyrannyle.
- 3629826
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7709907A FR2385737A1 (fr) | 1977-04-01 | 1977-04-01 | Nouveaux steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH629826A5 true CH629826A5 (en) | 1982-05-14 |
Family
ID=9188911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH348878A CH629826A5 (en) | 1977-04-01 | 1978-03-31 | Steroids, process for preparing them and their use in the synthesis of tritium-labelled steroids |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS53124254A (fr) |
| AU (1) | AU516015B2 (fr) |
| BE (1) | BE865555A (fr) |
| CA (1) | CA1122590A (fr) |
| CH (1) | CH629826A5 (fr) |
| DE (1) | DE2814048A1 (fr) |
| FR (1) | FR2385737A1 (fr) |
| GB (1) | GB1594197A (fr) |
| IT (1) | IT1101860B (fr) |
| SE (1) | SE432425B (fr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2430953A1 (fr) * | 1978-07-13 | 1980-02-08 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 3,20-dioxo 4,9-diene 21-hydroxyle, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS63126499U (fr) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2077877B1 (fr) * | 1970-02-20 | 1974-02-01 | Roussel Uclaf | |
| FR2149302A1 (en) * | 1971-08-19 | 1973-03-30 | Roussel Uclaf | 21-methyl pregnadienes prepn - used as progestomimetics |
-
1977
- 1977-04-01 FR FR7709907A patent/FR2385737A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-03-16 SE SE7803051A patent/SE432425B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-30 IT IT7848677A patent/IT1101860B/it active
- 1978-03-31 GB GB12605/78A patent/GB1594197A/en not_active Expired
- 1978-03-31 DE DE19782814048 patent/DE2814048A1/de not_active Ceased
- 1978-03-31 JP JP3693378A patent/JPS53124254A/ja active Granted
- 1978-03-31 CH CH348878A patent/CH629826A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-31 CA CA300,224A patent/CA1122590A/fr not_active Expired
- 1978-03-31 BE BE186452A patent/BE865555A/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-04-03 AU AU34691/78A patent/AU516015B2/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-31 JP JP61018244A patent/JPS62281894A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS641480B2 (fr) | 1989-01-11 |
| SE432425B (sv) | 1984-04-02 |
| SE7803051L (sv) | 1978-10-02 |
| CA1122590A (fr) | 1982-04-27 |
| JPS53124254A (en) | 1978-10-30 |
| BE865555A (fr) | 1978-10-02 |
| FR2385737A1 (fr) | 1978-10-27 |
| IT1101860B (it) | 1985-10-07 |
| DE2814048A1 (de) | 1978-10-12 |
| JPS62281894A (ja) | 1987-12-07 |
| AU516015B2 (en) | 1981-05-14 |
| IT7848677A0 (it) | 1978-03-30 |
| GB1594197A (en) | 1981-07-30 |
| FR2385737B1 (fr) | 1980-03-21 |
| JPS6126798B2 (fr) | 1986-06-21 |
| AU3469178A (en) | 1979-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1115266A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDES 4,9-DIENIQUES 11.beta.-SUBSTITUES | |
| CA1249995A (fr) | Composes a noyau cyclopropanique, procede de preparation et application a la preparation de derives cyclopropaniques a chaine dihalovinylique | |
| EP0280618B1 (fr) | Nouveaux 19-nor stéroîdes substitués en position 7, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA2090584C (fr) | Steroides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0313960B1 (fr) | Nouveaux stéroides substitués en position 10 par un radical comportant une double ou triple liaison et leur procédé de préparation | |
| EP0056000B1 (fr) | Dérivés 17/(alkoxycarbonyle) (formamido) méthylène/stéroides et leur préparation | |
| CH666277A5 (fr) | Derives steroides substitues en 11beta. | |
| CA1130277A (fr) | Procedes de preparation de nouveaux steroides | |
| CH652726A5 (fr) | Derives steroides 17-oxazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a la preparation de corticosteroides. | |
| EP0001029B1 (fr) | Procédé de préparation d'oximes en 3 de stéroides | |
| CA1096857A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES 17- SPIROSULTINES ET DES.gamma.-HYDROXY ACIDES | |
| CA1242696A (fr) | Intermediaires pour la preparation de steroides radioactifs | |
| CA1122590A (fr) | Steroides, leur procede de preparation et leur application dans la synthese de steroides marques au tritium | |
| EP0275728B1 (fr) | Nouveaux produits stéroîdes comportant, en position 23, un radical sulfinyle, leur procédé de préparation, leur application à la préparation de produits de la série des 20-cétoprégnanes et des intermédiaires de cette application | |
| CA1146531A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives 2,2- dimethyl 19-nor steroides | |
| CA1122971A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDES SUBSTITUES EN 11.beta. | |
| EP0058097B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de 17alpha-hydroxy 17bêta-hydroxyacétyl stéroides et produits intermédiaires correspondants obtenus | |
| CA1096372A (fr) | Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl 19- nor steroides | |
| CA1072540A (fr) | Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl steroides | |
| CH626378A5 (fr) | ||
| EP0059146B1 (fr) | Nouveaux médicaments dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one, produits dérivés de la 3-hydroxy dodécahydro benz (e) inden-7-one et leur procédé de préparation | |
| CH629504A5 (en) | 19-Norpregnatetraene derivatives | |
| CH627193A5 (fr) | ||
| CA1326235C (fr) | Composes steroides utiles pour la preparation de produits de la serie 20-ceto pregnane | |
| CA1199907A (fr) | PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE STEROIDES HYDROXYLES EN 5.alpha., ET LES DERIVES AINSI OBTENUS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |