JPS6126800B2 - - Google Patents
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- JPS6126800B2 JPS6126800B2 JP52125882A JP12588277A JPS6126800B2 JP S6126800 B2 JPS6126800 B2 JP S6126800B2 JP 52125882 A JP52125882 A JP 52125882A JP 12588277 A JP12588277 A JP 12588277A JP S6126800 B2 JPS6126800 B2 JP S6126800B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/005—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure containing within the molecule the substructure with m, n > 0 and m+n > 0, A, B, D, E being heteroatoms; X being a bond or a chain, e.g. muramylpeptides
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
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Description
本発明は、宿主の免疫反応を刺激する免疫性佐
薬（アジユバント）として有効な新規の水溶性薬
剤に関する。 本発明はまた、上記系水溶性薬剤を製造する方
法およびこれを含有する薬用組成物に関する。 本発明の佐薬剤は、２−（ｐ−アミノ−フエニ
ル−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−
Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミンであり、特に次
式(A)に相当するそのβ−グルコシド型である。 上記化合物は、以下略号によつてｐ−アミノ−
フエニル−Mur−NAc−Ｌ−Ala−Ｄ−iso−Gln
として表わすこととする。 本発明の他の目的は、化合物(A)の製造方法を提
供するものであり、該方法は、第一段階において
ペプチド鎖Ｌ−Ala−Ｄ−iso−Glnに相当する部
分の合成と略号ｐ−アミノ−フエニル−Mur−
NAcによつて示される部分の合成（反応させては
ならない官能基は予め保護された）からなり、つ
いで第二段階において、これら二つの部分が結合
されることからなる。最後に、全ての保護基が加
水分解されるのと同時にニトロ基のアミノ基への
接触還元が行なわれる。 また、ペプチド合成に従来から使用されている
手法によつて、ｐ−アミノ−フエニル−Mur−
NAcの誘導体とＬ−アラニンとを、次いで生成さ
れた生成物とＤ−イソグルタミンの適当な誘導体
とをそれぞれ別個に結合させることによつても化
合物(A)の合成を行なうことが可能である。 本発明はまた、上記佐薬剤を含有し弱免疫原の
作用を顕著に補強する働きをなす薬用組成物に関
する。さらに詳しくは、本発明は、上記佐薬剤を
含有し、人間および温血動物を細菌性、ウイルス
性および寄生性の疾病に対し、さらには種々の正
常の又は病原性の組織抗原に対して免疫化するの
に有用な組成物に関する。 本発明による生成物は、種々の方法で投与でき
るが、局所乱切法（scarification）によつて注射
又は投与することが好ましい。この目的のために
は、本発明の生成物の有効投与量を薬品として適
当な媒体中にエマルジヨンとして含有してなる薬
用組成物を用いることが効果的である。特に、油
状相を含む媒体、とりわけ油中水滴型エマルジヨ
ンが使用される。このエマルジヨンの形成には、
パラフイン又はこれと同様な油類を用いることが
でき、好ましくはフランス特許出願第7504003号
に記載されているような代謝性の植物油又はこれ
と同等な結果を生じることのできる他の任意の植
物油基質の組成物が選択される。 本発明による生成物は、その投与に際して発熱
性がないという特質を有する。本生成物が他の公
知の化合物と異なるこの特性によつて患者に過敏
性シヨツクを引起す危険を伴わずに特定の投与を
皮下経路によつて行なうことができる。 この佐薬剤は薬用組成物、特に乳剤の迅速な調
製を可能にするために、凍結乾燥形態にすること
もできる。 効果的な薬剤形態は本発明の佐薬生成物の約25
〜100mg、好ましくは約50mgの単位投与量を含
む。 本発明はまた、ｐ−アミノ−フエニル−Mvr−
NAc−Ｌ−Ala−Ｄ−iso−Glnを免疫原剤、特に
弱ワクチン抗原と共に含有する薬用組成物に関す
る。 さらに、化合物(A)はワクチン組成物中における
佐薬としての用途の他に、実験室反応体としても
有用である。化合物(A)は、たとえば免疫反応、特
に抗原の免疫原性が微弱な際のかかる反応の増大
手段として、又は現在の生物学的テストにおいて
免疫抑制体として試験された生成物の可能な免疫
抑制作用の拮抗体として適用することができる。 本発明のその他の特色は、本発明生成物の調製
実施例ならびに本発明生成物の薬理学的特性を決
定する試験の説明において明らかとなろう。 (1) ２−（ｐ−アミノ−フエニル−２−アセトア
ミド−２−デオキシ−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミンの合成実施例 (a) ｐ−ニトロフエニル−２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−（Ｄ−
１−カルボキシエチル）−２−デオキシ−β
−Ｄ−グルコピラノシド（） ジーンロツツ・アール・ダブリユ
（Jeanloz R.W）、ウオーカ・イー（Walker
Ｅ）およびシネイ・ピー（Sinay Ｐ）によ
つてCarbohydr.Res.第６巻（1968年）184頁
に記載された方法によつて調製したｐ−ニト
ロフエニル−２−アセトアミド−４・６−Ｏ
−ベンジリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド1.72ｇ（４ミリモル）無水ジ
オキサン１中の溶液に対して、68℃で水素
化ナトリウムの油中50％懸濁物1.36ｇ（28ミ
リモル）を加える。15分間撹拌した後、クロ
ロプロピオン酸6.8ml（90ミリモル）を加え
た。反応混合物を68℃で２時間混合した。さ
らに水素化ナトリウム懸濁液（18ｇ、375モ
リモル）を加えて10分間撹拌した後、反応混
合物の温度を約140時間にわたつて撹拌しな
がら50℃にする。 100mlの水を加えて過剰の水素化ナトリウ
ムを０℃で破壊した。二相が生成される。上
層は分取して過し濃縮する。得られた残分
を200mlの水に溶解した。この水性相を各100
mlのクロロホルムの４つのロツトで抽出し、
次いで過して０℃で2.5NHCl（PH３）で酸
性にした。沈澱が生じ、これを500mlのクロ
ロホルムで抽出した。硫酸マグネシウム上で
乾燥させてから、クロロホルムを蒸発させ
た。得られた残分を50mlの熱メタノールに溶
解し、生成物に水を加えて沈澱させた。この
ようにして求める生成物１ｇが得られ、すな
わち収率は50％であつた。その融点は
Mip.220〜222℃、その旋光能は〔α〕２５ Ｄ＝＋
８°（ジメチルホルムアミド中）であつた。
この生成物の元素分析は次の通りであつた。 C24H26O10N2（502.48） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 57.37 5.22 5.57 実測値 57.01 6.02 5.0 (b) ２−（Ｐ−ニトロフエニル−２−アセトア
ミド−４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオ
キシ−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンのベンジルエステル（） ルフランシエ・ピー（Le−francier.P）お
よびブリカ・イー（Bricas Ｅ）によつて
Bull.Soc.Chim.Biol.第49巻（1967年）、1257
頁に記載された方法によつて得られた〓
BOC−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン
のベンジルエステル408mg（１ミリモル）を
塩化水素酸の規定溶液３mlによつて氷酢酸中
で処理した（〓BOC＝tert−ブチルオキシカ
ルボニル）。 30分後、反応混合物を濃縮脱水し、乾燥さ
せた。 得られた油を0.11ml（１ミリモル）のＮ−
メチルルモホリンを含む10mlのジメチルホル
ムアミド中に吸収させた。次いで、これに−
15℃で予め調製した502mg（１ミリモル）の
化合物（）、0.11ml（１ミリモル）のＮ−
メチルホルムアミドおよび0.13ml（１ミリモ
ル）のクロロギ酸イスブチルの溶液を上記温
度で加えた。 この反応混合物を−15℃で４時間撹拌し、
次いでKHCO3の2.5M溶液1.7mlを０℃で加え
た。30分後、生成物を蒸留水の添加によつて
沈澱させ、次いで水洗して乾燥させた。この
ようにして、目的生成物554ｇ（収率87％）
が得られ、これは均質であつてさらに精製す
る必要なく使用することができる。 (c) ２−（Ｐ−アミノフエニル−２−アセトア
ミド−２−デオキシ−３−Ｏ−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン（） 150mlの氷酢酸溶液中における550mg（0.7
ミリモル）の化合物（）を、炭素に担持し
た550mgの５％パラジウムの存在下で46時間
にわたつて水素化した。触媒を去し、濃縮
乾燥して脱水した後、生成物をメタノール−
アセトン−エーテル混合物から沈澱させた。
350mgの生成物が得られ、収率は86％であつ
た。 生成物中の一部180ｇをその酢酸エステル
型とし、0.002N酢酸溶液で平衡させて、バ
イオラド（BIORAD）社から商品名AG1X2
として市販されているイオン交換樹脂を充填
させたコラム（22×1.7cm）上でクロマトグ
ラフにかけた。生成物は0.02N酢酸溶液で展
開した。対象フラクシヨン（断片）を結合さ
せて濃縮し、生成物を上記と同様にしてメタ
ノール−アセトン−エーテル混合物から再沈
澱させた。目的最終生成物が38mg、すなわち
55％の収率で得られ、その旋光能は〔α〕２５ Ｄ
＝＋32.7（無水メタノール中）であつた。生
成物を元素分析したところ次の結果が得られ
た。 C25H27O11N5（583.62） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 51.45 6.39 12.00 実測値 51.51 6.54 11.52 (2) 薬理学的特性 油状相の存在下での佐薬特性 これらの試験では、所与の抗原を水−油エマ
ルジヨンとして注射した場合の特定の抗体濃度
の増加を、本発明の佐薬化合物を併用した場合
と用いない場合とについて追跡した。 試験は体重350ｇのハーレイ系モルモツトの
雌について行なつた。投与は各後跋の足底に皮
下注射によつてなされた。フロインド不完全佐
薬（FIA）又は0.1mgのミクロバクテリウム
スメグマチス（Microbacterium Smegmatis）
の完全細胞を加えたFIAから形成したフロイン
ド完全佐薬（FCA）からなる油状相における
等張塩水溶液のエマルジヨン0.1ml中で0.5mgの
投与量のオバルブミン（抗原形成物）を調製し
た。本発明化合物をこのFIA含有エマルジヨン
中において0.1mgの量で投与した。 この免疫開始より13日後に、被験動物の側部
に0.005mgのオバルブミンを皮下経路で注射し
て、上記抗原に対する遅延型の過敏症
（delayed hypersensibility）の反応の可能性を
調べたところ、この注射箇所における反応が48
時間後に観察された。このように生起した反応
の直径をmm単位で測定した。 注射後21日経過してから被験動物から採血を
行なつた。収集した血清についてオバルブミン
の抗体の特定含有分を等価域における抗体−抗
原の錯体の沈澱によつて測定した。この沈澱中
の蛋白チツ素含有量をフオーリン法によつて評
価した。抗体含有分の平均値を次表の結果に示
す。これらの値は抗原によつて沈澱可能なチツ
素の量を血清ml当りのμｇとして示してある。 これらの試験結果を次表に示す。
薬（アジユバント）として有効な新規の水溶性薬
剤に関する。 本発明はまた、上記系水溶性薬剤を製造する方
法およびこれを含有する薬用組成物に関する。 本発明の佐薬剤は、２−（ｐ−アミノ−フエニ
ル−２−アセトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−
Ｄ−グルコピラノシル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ
−アラニル−Ｄ−イソグルタミンであり、特に次
式(A)に相当するそのβ−グルコシド型である。 上記化合物は、以下略号によつてｐ−アミノ−
フエニル−Mur−NAc−Ｌ−Ala−Ｄ−iso−Gln
として表わすこととする。 本発明の他の目的は、化合物(A)の製造方法を提
供するものであり、該方法は、第一段階において
ペプチド鎖Ｌ−Ala−Ｄ−iso−Glnに相当する部
分の合成と略号ｐ−アミノ−フエニル−Mur−
NAcによつて示される部分の合成（反応させては
ならない官能基は予め保護された）からなり、つ
いで第二段階において、これら二つの部分が結合
されることからなる。最後に、全ての保護基が加
水分解されるのと同時にニトロ基のアミノ基への
接触還元が行なわれる。 また、ペプチド合成に従来から使用されている
手法によつて、ｐ−アミノ−フエニル−Mur−
NAcの誘導体とＬ−アラニンとを、次いで生成さ
れた生成物とＤ−イソグルタミンの適当な誘導体
とをそれぞれ別個に結合させることによつても化
合物(A)の合成を行なうことが可能である。 本発明はまた、上記佐薬剤を含有し弱免疫原の
作用を顕著に補強する働きをなす薬用組成物に関
する。さらに詳しくは、本発明は、上記佐薬剤を
含有し、人間および温血動物を細菌性、ウイルス
性および寄生性の疾病に対し、さらには種々の正
常の又は病原性の組織抗原に対して免疫化するの
に有用な組成物に関する。 本発明による生成物は、種々の方法で投与でき
るが、局所乱切法（scarification）によつて注射
又は投与することが好ましい。この目的のために
は、本発明の生成物の有効投与量を薬品として適
当な媒体中にエマルジヨンとして含有してなる薬
用組成物を用いることが効果的である。特に、油
状相を含む媒体、とりわけ油中水滴型エマルジヨ
ンが使用される。このエマルジヨンの形成には、
パラフイン又はこれと同様な油類を用いることが
でき、好ましくはフランス特許出願第7504003号
に記載されているような代謝性の植物油又はこれ
と同等な結果を生じることのできる他の任意の植
物油基質の組成物が選択される。 本発明による生成物は、その投与に際して発熱
性がないという特質を有する。本生成物が他の公
知の化合物と異なるこの特性によつて患者に過敏
性シヨツクを引起す危険を伴わずに特定の投与を
皮下経路によつて行なうことができる。 この佐薬剤は薬用組成物、特に乳剤の迅速な調
製を可能にするために、凍結乾燥形態にすること
もできる。 効果的な薬剤形態は本発明の佐薬生成物の約25
〜100mg、好ましくは約50mgの単位投与量を含
む。 本発明はまた、ｐ−アミノ−フエニル−Mvr−
NAc−Ｌ−Ala−Ｄ−iso−Glnを免疫原剤、特に
弱ワクチン抗原と共に含有する薬用組成物に関す
る。 さらに、化合物(A)はワクチン組成物中における
佐薬としての用途の他に、実験室反応体としても
有用である。化合物(A)は、たとえば免疫反応、特
に抗原の免疫原性が微弱な際のかかる反応の増大
手段として、又は現在の生物学的テストにおいて
免疫抑制体として試験された生成物の可能な免疫
抑制作用の拮抗体として適用することができる。 本発明のその他の特色は、本発明生成物の調製
実施例ならびに本発明生成物の薬理学的特性を決
定する試験の説明において明らかとなろう。 (1) ２−（ｐ−アミノ−フエニル−２−アセトア
ミド−２−デオキシ−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミンの合成実施例 (a) ｐ−ニトロフエニル−２−アセトアミド−
４・６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−（Ｄ−
１−カルボキシエチル）−２−デオキシ−β
−Ｄ−グルコピラノシド（） ジーンロツツ・アール・ダブリユ
（Jeanloz R.W）、ウオーカ・イー（Walker
Ｅ）およびシネイ・ピー（Sinay Ｐ）によ
つてCarbohydr.Res.第６巻（1968年）184頁
に記載された方法によつて調製したｐ−ニト
ロフエニル−２−アセトアミド−４・６−Ｏ
−ベンジリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド1.72ｇ（４ミリモル）無水ジ
オキサン１中の溶液に対して、68℃で水素
化ナトリウムの油中50％懸濁物1.36ｇ（28ミ
リモル）を加える。15分間撹拌した後、クロ
ロプロピオン酸6.8ml（90ミリモル）を加え
た。反応混合物を68℃で２時間混合した。さ
らに水素化ナトリウム懸濁液（18ｇ、375モ
リモル）を加えて10分間撹拌した後、反応混
合物の温度を約140時間にわたつて撹拌しな
がら50℃にする。 100mlの水を加えて過剰の水素化ナトリウ
ムを０℃で破壊した。二相が生成される。上
層は分取して過し濃縮する。得られた残分
を200mlの水に溶解した。この水性相を各100
mlのクロロホルムの４つのロツトで抽出し、
次いで過して０℃で2.5NHCl（PH３）で酸
性にした。沈澱が生じ、これを500mlのクロ
ロホルムで抽出した。硫酸マグネシウム上で
乾燥させてから、クロロホルムを蒸発させ
た。得られた残分を50mlの熱メタノールに溶
解し、生成物に水を加えて沈澱させた。この
ようにして求める生成物１ｇが得られ、すな
わち収率は50％であつた。その融点は
Mip.220〜222℃、その旋光能は〔α〕２５ Ｄ＝＋
８°（ジメチルホルムアミド中）であつた。
この生成物の元素分析は次の通りであつた。 C24H26O10N2（502.48） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 57.37 5.22 5.57 実測値 57.01 6.02 5.0 (b) ２−（Ｐ−ニトロフエニル−２−アセトア
ミド−４・６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオ
キシ−３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミンのベンジルエステル（） ルフランシエ・ピー（Le−francier.P）お
よびブリカ・イー（Bricas Ｅ）によつて
Bull.Soc.Chim.Biol.第49巻（1967年）、1257
頁に記載された方法によつて得られた〓
BOC−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン
のベンジルエステル408mg（１ミリモル）を
塩化水素酸の規定溶液３mlによつて氷酢酸中
で処理した（〓BOC＝tert−ブチルオキシカ
ルボニル）。 30分後、反応混合物を濃縮脱水し、乾燥さ
せた。 得られた油を0.11ml（１ミリモル）のＮ−
メチルルモホリンを含む10mlのジメチルホル
ムアミド中に吸収させた。次いで、これに−
15℃で予め調製した502mg（１ミリモル）の
化合物（）、0.11ml（１ミリモル）のＮ−
メチルホルムアミドおよび0.13ml（１ミリモ
ル）のクロロギ酸イスブチルの溶液を上記温
度で加えた。 この反応混合物を−15℃で４時間撹拌し、
次いでKHCO3の2.5M溶液1.7mlを０℃で加え
た。30分後、生成物を蒸留水の添加によつて
沈澱させ、次いで水洗して乾燥させた。この
ようにして、目的生成物554ｇ（収率87％）
が得られ、これは均質であつてさらに精製す
る必要なく使用することができる。 (c) ２−（Ｐ−アミノフエニル−２−アセトア
ミド−２−デオキシ−３−Ｏ−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン（） 150mlの氷酢酸溶液中における550mg（0.7
ミリモル）の化合物（）を、炭素に担持し
た550mgの５％パラジウムの存在下で46時間
にわたつて水素化した。触媒を去し、濃縮
乾燥して脱水した後、生成物をメタノール−
アセトン−エーテル混合物から沈澱させた。
350mgの生成物が得られ、収率は86％であつ
た。 生成物中の一部180ｇをその酢酸エステル
型とし、0.002N酢酸溶液で平衡させて、バ
イオラド（BIORAD）社から商品名AG1X2
として市販されているイオン交換樹脂を充填
させたコラム（22×1.7cm）上でクロマトグ
ラフにかけた。生成物は0.02N酢酸溶液で展
開した。対象フラクシヨン（断片）を結合さ
せて濃縮し、生成物を上記と同様にしてメタ
ノール−アセトン−エーテル混合物から再沈
澱させた。目的最終生成物が38mg、すなわち
55％の収率で得られ、その旋光能は〔α〕２５ Ｄ
＝＋32.7（無水メタノール中）であつた。生
成物を元素分析したところ次の結果が得られ
た。 C25H27O11N5（583.62） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 51.45 6.39 12.00 実測値 51.51 6.54 11.52 (2) 薬理学的特性 油状相の存在下での佐薬特性 これらの試験では、所与の抗原を水−油エマ
ルジヨンとして注射した場合の特定の抗体濃度
の増加を、本発明の佐薬化合物を併用した場合
と用いない場合とについて追跡した。 試験は体重350ｇのハーレイ系モルモツトの
雌について行なつた。投与は各後跋の足底に皮
下注射によつてなされた。フロインド不完全佐
薬（FIA）又は0.1mgのミクロバクテリウム
スメグマチス（Microbacterium Smegmatis）
の完全細胞を加えたFIAから形成したフロイン
ド完全佐薬（FCA）からなる油状相における
等張塩水溶液のエマルジヨン0.1ml中で0.5mgの
投与量のオバルブミン（抗原形成物）を調製し
た。本発明化合物をこのFIA含有エマルジヨン
中において0.1mgの量で投与した。 この免疫開始より13日後に、被験動物の側部
に0.005mgのオバルブミンを皮下経路で注射し
て、上記抗原に対する遅延型の過敏症
（delayed hypersensibility）の反応の可能性を
調べたところ、この注射箇所における反応が48
時間後に観察された。このように生起した反応
の直径をmm単位で測定した。 注射後21日経過してから被験動物から採血を
行なつた。収集した血清についてオバルブミン
の抗体の特定含有分を等価域における抗体−抗
原の錯体の沈澱によつて測定した。この沈澱中
の蛋白チツ素含有量をフオーリン法によつて評
価した。抗体含有分の平均値を次表の結果に示
す。これらの値は抗原によつて沈澱可能なチツ
素の量を血清ml当りのμｇとして示してある。 これらの試験結果を次表に示す。
【表】
これらの結果から明らかなように、油状エマ
ルジヨンとして投与されたｐ−アミノフエニル
−Mur−NAc−Ｌ−Ala−Ｄ−iso−Glnが投与
抗原に対する抗体濃度の増加を極めて容易に
し、かつこの抗体についての遅延型の過敏症を
もたらすことが示される。 毒 性 本発明化合物の毒性を生後２ケ月のネズミへ
の静脈注射によつて調べた。投与量を漸増させ
て行くと、致死量（LD50）、すなわち注射後の
動物の死亡度が50％である投与量は、この化合
物が佐薬特性を示す投与量よりはるかに高いオ
ーダにあることが示された。 発熱性 本発明化合物の発熱効果をフランス薬局法
（Franch Pharmacopea）９版 −235にした
がつてうさぎについて調べた。 各試験は３体のうさぎの一群について行なつ
た。投与は最初まず皮下経路によつて、次いで
静脈経路によつて行なつた。これらの試験の結
果、すなわち処置動物中の体温の増加は次の通
りであつた。
ルジヨンとして投与されたｐ−アミノフエニル
−Mur−NAc−Ｌ−Ala−Ｄ−iso−Glnが投与
抗原に対する抗体濃度の増加を極めて容易に
し、かつこの抗体についての遅延型の過敏症を
もたらすことが示される。 毒 性 本発明化合物の毒性を生後２ケ月のネズミへ
の静脈注射によつて調べた。投与量を漸増させ
て行くと、致死量（LD50）、すなわち注射後の
動物の死亡度が50％である投与量は、この化合
物が佐薬特性を示す投与量よりはるかに高いオ
ーダにあることが示された。 発熱性 本発明化合物の発熱効果をフランス薬局法
（Franch Pharmacopea）９版 −235にした
がつてうさぎについて調べた。 各試験は３体のうさぎの一群について行なつ
た。投与は最初まず皮下経路によつて、次いで
静脈経路によつて行なつた。これらの試験の結
果、すなわち処置動物中の体温の増加は次の通
りであつた。
【表】
したがつて、本発明の化合物はその佐薬特性
が現われる投与量では非発熱性である。 このように、毒性のないそして特に弱免疫性
の細菌又はウイルスのワクチンの有効性増強に
用いることのできる非発熱性の佐薬組成物が得
られる。 これらは、特に細菌又はウイルス性の感染、
腫ようの抗原等に対する宿主（人間又は動物患
者）の免疫の促進に用いることができる。ま
た、それらは上記の各種抗原に対して活性な抗
体を含む血清の製造にも効果的である。
が現われる投与量では非発熱性である。 このように、毒性のないそして特に弱免疫性
の細菌又はウイルスのワクチンの有効性増強に
用いることのできる非発熱性の佐薬組成物が得
られる。 これらは、特に細菌又はウイルス性の感染、
腫ようの抗原等に対する宿主（人間又は動物患
者）の免疫の促進に用いることができる。ま
た、それらは上記の各種抗原に対して活性な抗
体を含む血清の製造にも効果的である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ β−グルコシド型において、一般式(A) に相当する２−（ｐ−アミノ−フエニル−２−ア
セトアミド−２−デオキシ−３−Ｏ−Ｄ−グルコ
ピラノシル）−Ｄ−プロピオニル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミン。 ２ 化合物(A) を含有する免疫佐薬組成物。 ３ 有効投与量の化合物(A)を含有する注射可能な
エマルジヨン形態にある特許請求の範囲第２項記
載の組成物。 ４ 有効投与量の化合物(A)を含有する水−油エマ
ルジヨン形態にある特許請求の範囲第３項記載の
組成物。 ５ 油状相が代謝性油からなる特許請求の範囲第
３項記載の組成物。 ６ 含有される化合物(A)が免疫剤と組合されてい
る特許請求の範囲第２項ないし第５項のいずれか
に記載の組成物。 ７ 免疫剤の他に有効量の化合物(A)を含有するワ
クチン組成物として有用な特許請求の範囲第２項
ないし第５項のいずれかに記載の組成物。 ８ ヒト用及び動物用のワクチン組成物として有
用な特許請求の範囲第７項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7631935A FR2368282A1 (fr) | 1976-10-22 | 1976-10-22 | Adjuvant immunologique constitue par le p-amino-phenyl de n-acetyl-muramyl-l-alanyl-d-isoglutamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5353628A JPS5353628A (en) | 1978-05-16 |
| JPS6126800B2 true JPS6126800B2 (ja) | 1986-06-21 |
Family
ID=9179110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12588277A Granted JPS5353628A (en) | 1976-10-22 | 1977-10-21 | Nnacetyllmuramyllllalanylldd isogultamine ppaminophenyl derivatives* and immunological adjant containing said compound and process for preparation thereof |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4185089A (ja) |
| JP (1) | JPS5353628A (ja) |
| CH (1) | CH626629A5 (ja) |
| DE (1) | DE2747379A1 (ja) |
| FR (1) | FR2368282A1 (ja) |
| GB (1) | GB1590659A (ja) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2428051A1 (fr) * | 1978-06-05 | 1980-01-04 | Anvar | Nouveaux composes du type muramyl-peptide et medicaments les contenant |
| US4377570A (en) * | 1979-01-29 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | Immunologically active dipeptidyl saccharides and methods of preparation |
| FR2449697A1 (fr) | 1979-02-20 | 1980-09-19 | Anvar | Nouveaux muramyl-peptides substitues sur un azote peptidique et medicaments les contenant |
| FI75578C (fi) * | 1979-07-25 | 1988-07-11 | Ciba Geigy Ag | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande lipofila fosfatidylmuramylpeptider. |
| US4772466A (en) * | 1983-08-22 | 1988-09-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Vaccines comprising polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
| US4606918A (en) * | 1983-08-22 | 1986-08-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
| US4933179A (en) * | 1983-08-22 | 1990-06-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Feline leukemia virus antigen vaccines |
| US4770874A (en) * | 1983-08-22 | 1988-09-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polyoxypropylene-polyoxyethylene block polymer based adjuvants |
| US5554372A (en) * | 1986-09-22 | 1996-09-10 | Emory University | Methods and vaccines comprising surface-active copolymers |
| US5149529A (en) * | 1988-04-08 | 1992-09-22 | Board Of Trustees Of Leland Chiron Corporation | Compositions and treatment for herpes simplex |
| US5416070A (en) * | 1988-07-08 | 1995-05-16 | Immunotherapeutics, Inc. | Composition for macrophage activation |
| US4950645A (en) * | 1988-07-08 | 1990-08-21 | Immunotherapeutics, Inc. | Composition for macrophage activation |
| US6156319A (en) * | 1994-07-25 | 2000-12-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Soluble herpesvirus glycoprotein complex vaccine |
| RU2083588C1 (ru) * | 1995-09-11 | 1997-07-10 | Безруков Михаил Васильевич | Способ получения мурамилпептидов |
| AUPR079700A0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-09 | Alchemia Pty Ltd | Combinatorial libraries of monosaccharides |
| EP1670508B1 (en) | 2003-02-28 | 2012-10-24 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions, methods and kits relating to poxvirus subunit vaccines |
| JP2008522951A (ja) * | 2004-07-19 | 2008-07-03 | ベイラー・カレツジ・オブ・メデイシン | サイトカインシグナル伝達調節物質の調節および免疫療法のための応用 |
| JP2008542405A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-11-27 | ニューバイオメッド ピーアイケイエイ プライベート リミテッド | ポリイノシン酸‐ポリシチジル酸に基づくアジュバント |
| US7868159B2 (en) * | 2005-06-23 | 2011-01-11 | Baylor College Of Medicine | Modulation of negative immune regulators and applications for immunotherapy |
| US20070166239A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Haixiang Lin | Mucosal immunogenic substances comprising a polyinosinic acid - polycytidilic acid based adjuvant |
| US20070166800A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Haixiang Lin | Immunogenic substances comprising a polyinosinic acid-polycytidilic acid based adjuvant |
| CN101678082B (zh) | 2007-03-26 | 2013-06-19 | 再生医药有限公司 | 使用cxcl9和抗cxcl9抗体促进骨髓保护和再生的方法 |
| JP2011505144A (ja) * | 2007-11-30 | 2011-02-24 | ベイラー カレッジ オブ メディシン | 樹状細胞ワクチン組成物およびその使用 |
| WO2011038002A1 (en) | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Yale University | Immunogenic epitopes as targets for universal cancer vaccines |
| US9446112B2 (en) | 2011-07-12 | 2016-09-20 | Philadelphia Health & Education Corporation | Clostridium difficile DNA vaccine |
| WO2015116178A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins for modulating regulatory and effector t cells |
| EP2951199A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-07-20 | Univ Jefferson | Fusion proteins for the modulation of regulatory and effector T cells |
| RU2678981C2 (ru) | 2014-12-23 | 2019-02-05 | Йишенг Байофарма (Сингапур) Пте Лтд | Композиция от бешенства, содержащая адъювант pika |
| US10610564B2 (en) | 2015-02-26 | 2020-04-07 | Stc.Unm | IRGM and precision autophagy controls for antimicrobial and inflammatory disease states and methods of detection of autophagy |
| US20220089670A1 (en) | 2018-12-28 | 2022-03-24 | University Of Rochester | Gene Therapy for BEST1 Dominant Mutations |
| WO2025096754A1 (en) | 2023-10-31 | 2025-05-08 | Musc Foundation For Research Development | The use of enolase inhibitor pomhex for treatment of fibrosis |
| WO2026015821A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | University Of Rochester | Antibiotic alkaloid and methods of generating and use thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4082736A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
| US4082735A (en) * | 1976-04-26 | 1978-04-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel immunological adjuvant compounds and methods of preparation thereof |
-
1976
- 1976-10-22 FR FR7631935A patent/FR2368282A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-10-20 CH CH1280977A patent/CH626629A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-10-21 DE DE19772747379 patent/DE2747379A1/de not_active Ceased
- 1977-10-21 JP JP12588277A patent/JPS5353628A/ja active Granted
- 1977-10-21 GB GB43832/77A patent/GB1590659A/en not_active Expired
- 1977-10-25 US US05/845,105 patent/US4185089A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4185089A (en) | 1980-01-22 |
| GB1590659A (en) | 1981-06-03 |
| FR2368282B1 (ja) | 1980-10-17 |
| CH626629A5 (ja) | 1981-11-30 |
| DE2747379A1 (de) | 1978-04-27 |
| FR2368282A1 (fr) | 1978-05-19 |
| JPS5353628A (en) | 1978-05-16 |
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