JPS61268657A - フエニル酢酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、気管支平滑筋等の収縮Ｚひき起こす化学伝達
物質Ｓ１ｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ
　ｏｆＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　（ＳＲ８−Ａ　）　＋
＝対し拮抗作用！示し、喘息治療剤などとして有用なフ
ェニル酢酸誘導体またはその塩、およびその製造法に関
する。

従来の技術 気管支平滑筋の収縮作用！示す化学伝達物質５Ｒ８−Ａ
に拮抗する化合物として、イギリス特許出願公開第１，
８８４，５８０号公報、ヨーロッパ特許出願公開第２８
，０６８号公報および日本特許出願公開昭５９−２０５
８ｆａＳ号公報（：記載された化合物が挙げられる。

しかしながら、イギリス特許出願公開第１，８８４．５
２１０号公報およびヨーロッパ特許出願公開第２８．０
６８号公報の実施例として具体的（：記載された化合物
の５Ｒ８−Ａ拮抗作用は充分とは言えず、作用の改善が
望まれていた。また日本特許出願公開昭５９−２０５８
８９号公報（：記載された化合物については、経口吸収
の改善および作用の持続性ビ増強することが、より望ま
れていた。

問題χ解決するための手段 本発明者らは、充分なＳ　ＲＳ　−Ａ拮抗作用を有する
化合物を得る目的で鋭意研究したところ、ある種のフェ
ニル酢酸誘導体が該目的に合致することｔ見い出し、さ
らＣ二研究した結果、本発明全完成した。

本発明は、（１）　　一般式 〔式中、ＲおよびＲ１は同一または異なって低級アルキ
ルを、ｎは２ないし７の整数を、Ｒ２はハロゲンＹ、Ｒ
”は水素もしくは水酸基乞それぞれ示す。〕で表わされ
るフェニル酢酸誘導体またはその塩、および （２）一般式 〔式中、Ｒ２およびＲ８は前記と同意義を有する。〕で
表わされる化合物またはその反応性誘導体と、一般式 〔式中、Ｒ、Ｈ１およびｎは前、記と同意義ビ有する。

２はエスメ栢反応の際に脱離する基を示す。〕で表わさ
れる化合物と！反応させることン特徴とする一般式（１
）で表わされるフェニル酢酸誘導体の製造法である。

上記式中、ＲおよびＲ１ｌ二おける低級アルキルとして
は、炭素数１ないし８のものが好ましく、その例として
は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルなどがあげられる。

上記式中、Ｒ２で表わされるハロゲンとしては、たとえ
ば臭素、塩素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。

化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては、たとえばハロ
ゲン化物が挙げられる。核酸ハロゲン化物におけるハロ
ゲンとしては、たとえば塩素、°臭素。

ヨウ素等が挙げられる。

化合物（１）における２で表わされるエステル化反応の
際に脱離する基としては、たとえばハロゲン（例、塩素
、臭素、ヨウ素など）、、Ｉ）−トルエンスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシ。

水酸基などが挙げられる。

化合物（ｎ）の反応性誘導体が酸へロゲン化物である場
合の酸へロゲン化物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）または
その塩Ｃニハロゲン化剤を作用させること（二より得ら
れる。化合物（Ｉｆ）またはその塩（ニハロゲン化剤！
作用させる反応におけるハロゲン化剤としては、たとえ
ば塩化チオニル、塩化ホスホリル、臭化チオニル、五塩
化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リンなど
が挙げられる。該反応は、化合物（Ｕ）１当量と該ハロ
ゲン化剤の約１〜ｈＯ当量とを、たとえばクロロホルム
、ジクロルメタン、テトラクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどの溶媒中あるいは無溶媒下（：
、反応温度約８０〜１２０℃で、約０．５〜１２時間程
時間窓させることＣ：より行われる。

化合物（ＩＩ）と、化合物（■月：おいて２が水酸基で
ある化合物（１′）とを反応させること（二より、化合
物（１）５’製造することができる。該反応は、常法の
エステル化反応（二従って行なわれる。

たとえば化合物（■）１当量に対し、化合物（１）を約
１〜８当量用い、これシ一対し触媒として硫酸。

ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸、三フフ化ホウ素エーテ
ラート、トリエチルオキソニウムフロロホウ酸塩−ジイ
ソプロピルエチルアミン等の過剰量が用いられる。反応
は無溶媒のまま、もしくは、溶媒としてトルエン、ジク
ロルエタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応
温度は約５０〜１２０℃付近が一般的であり、反応時間
は、約１〜４８時間である。

化合物（ＩＩ）と、化合物（１）において２が水酸基以
外のエステル化反応の際に脱離する基（例、ハロゲン、
ｐ−）ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シなど〕である化合物（Ｉ”）とを反応させること（二
より、化合物（１）を製造することができる。該工程に
おいては、化合物（ＩＩ）は塩の形のものを用いてもよ
い。該塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩
、銀塩、トリブチルアンモニウム塩等が挙げられる。上
記反応（二おいては、化合物（ＩＩ）１当量に対し、化
合物（１”）は約１〜１０当量が使用される。該反応（
＝おいては、塩基の存在下（二行なうのが好ましい。

該塩基としては、たとえばトリエチルアミン、ピリジン
、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなど
が挙げられる。該反応には、たとえばジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の溶媒が用いられる。反応温度は約１００〜１５０℃で
あり、反応時間は約１〜６時間である。

また、化合物（Ｕ）の反応性誘導体（■′）と、化合物
（１）において２が水酸基である化合物（璽′）とを反
応させること（二より、化合物（１）を製造することが
できる。該反応においては、化合物（Ｕ’）１当量（二
対し、化合物（璽′）約１〜３当量を作用させる。使用
される溶媒としては、たとえばアセトン、クロロホルム
、ジクロルメタン。

ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどが挙げられる。反応は塩基の存在下に行なうのが
好ましく、該塩基としては、たとえばトリエチルアミン
、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジメチルア
ニリンなどが挙げられる。反応温度は、約１５〜８０℃
であり、反応時間は約１〜１０時間である。

上記方法で得られた目的化合物は、自体公知の手段たと
えば、クロマトグラフィーや再結晶などＣ二より、反応
混合物から分離、精製することがでさるＯ 本発明の目的物（Ｉ）（二おける塩としては、薬理的に
許容され得る塩が好ましく、その例としては、たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、塩
酸塩ｅ＆Ｔｃ酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレイン
酸塩、シュウ酸塩のような無機酸塩および有機酸塩が挙
げられる。また、原料化合物が塩を形成し得る場合には
、塩の形のものを原料化合物として用いて反応を行なっ
てもよい。この場合、得られた目的物を塩の形で採取し
てもよい。本発明方法を行なうにあたって、原料化合物
や目的物が遊離形のものを塩の形にするのは、あるいは
塩の形のものを遊離の形にするのは、常套手段により行
なわれる。

本発明方法の原料化合物（「）は、たとえば日本特許出
願公開昭５９−２０５８８９号公報に記載の方法あるい
はこれと同様の方法で製造することかでさる。

本発明の化合物（１）は、気管支平滑筋等の収縮を引き
起こす化学伝達物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｍｅｄｉａｔ
ｏｒ　）であるｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓ
ｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ（ＳＲ８−
Ａ）ｌ：対し顕著な拮抗作用を有する。

５Ｒ８−Ａは免疫反応等の種々の刺激により生成し、即
時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管支
窒縮の重要なメディエータ−と考えられる。５Ｒ８−Ａ
にはロイコトリエンＣ（Ｉｅ−ｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｃ
）　（ＬＴＣ）　ｅ　Ｃフィコトリｚｙｌ）（ｌｅ−ｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅ　ｌ）　）　（ＬＴＤ　）等があり、
ヒトの気管筋に対する作用は、ＬＴＤとＬＴＣではほぼ
等しく、モルモットの回腸Ｃ二対する収縮作用は、ＬＴ
Ｄの方がＬＴＣよりも強い（Ｓ、Ｅ、　Ｄａｈｌｅｎ　
ｅｔ　ａｌ。

Ｎａｔｕｒｅ、　２８８　、４８４　（１９８０）　；
Ｒ，Ａ、　Ｌｅｗｉｓｅｔ　ａｌ、バイオケミカル・ア
ンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシロ
ンズ（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂ、１ｏｐ
ｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍ−ｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ）、９６．２７１（１９８０））。５Ｒ
８−Ａに対する薬物の拮抗作用はモルモットの回腸を用
いて調べることが出来る（ＲｏＡ、Ａｐｐｌｅｔｏｎ　
ｅｔａｌ、　　Ｑヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。

２０．８７１（１９７７））が、５Ｒ８−ＡはＬＴＣ。

ＬＴＤ等の混合物であり、その生成比も一定していない
ので、合成品を用いて拮抗作用を調べることが望ましい
。そこで、本発明者らは合成したＬＴＤ４を用いて化合
物（１）のある種のものの抗５Ｒ８−Ａ作用を調べたと
ころ、合成ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）の静脈内投
与（−基づ（モルモットの気道狭窄反応Ｃ二対し、化合
物（１）はＬＴＤ４投与１投与１時間口投与Ｃ：より著
明な抑制効果を示した。

また、化合物（１）の毒性は低い。

したがって化合物（１）は、５Ｒ８−Ａが原因である疾
病、例えば、喘息、枯草熱、慢性気管支炎、眼のアレル
ギー性疾患、胃腸のアレルギー性疾患、循環器系障害、
アレルギー性皮膚炎、その池の炎症の治療剤として用い
ることができる。たとえば、化合物（１）またはその塩
は喘息治療剤または抗炎症剤として１日投与量約１〜２
０１９Ａ９を哺乳動物（例、マウス、ラッド、モルモッ
ト。

人など）（：経口的または非経口的（−投与される。

経口的に投与するには、化合物（１）またはその塩を薬
理学上許容され得る担体、賦形剤、稀釈剤（これらの例
、乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム。

しょ糖、ゼラチン、アラビアゴムなど）と共Ｃ二たとえ
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤。

液剤、シロップ剤などとして、非経口的（二投与する（
＝は、化合物ＣＩ）またはその塩を薬理学上許容され得
る担体、賦形剤、稀釈剤（これらの例、白色ワセリン、
親水軟膏、油性軟骨、グリセライド、ポリエチレングリ
コールなど）と共（：軟膏剤。

坐剤、エーロゾル剤、吸入剤、注射剤などとして、それ
ぞれ通常用いられる方法で製剤化して投与することがで
きる。

実施例 以下（一実施例を挙げて本発明をさらζ；具体的嘔：説
明する。

実施例１ ４−（ｓ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロポキシ〕−８−ブロモフェニル酢
酸（１）、クロロホルム（１０ｄ）、塩化チオニル（３
ば）の混合物を０．５時間加熱還流したのち溶媒を留去
した。残留物ｉｎ）ルエンを加え、再び留去後、残留物
（−アセトン（８０Ｍｌ）、８−ジメチルアミノ−１−
プロパノール（４５０ｍ１Ｐ）、）！Ｊエチルアミン（
２ゴ〕を加え、室温で１．５時間かきまぜたのちろ過し
、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル力ラムグロマト
グラフィー（酢酸エチル−トリエチルアミン＝９°：１
）（＝より精製し、油状物を得た。これをエーテル書＝
溶かし、シュウ酸のエーテル溶液を加え、析出物をろ取
し、少量のエタノール次いでエーテルで洗浄することに
より、３−ジメチルアミノ−１−プロピル　４−（８−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）プロポキン〕−３−ブロモフェニルアセテート・
１シユウ酸塩（１，６ｇ）を得た。融点：１０２−１０
８η実施例２ 実施例１と同様にして、４−［８−（４−アセチル−８
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシク
ー８−フルオロフェニル酢酸より、３−ジメチルアミノ
−１−プロピル　４−［８−（４−アセチル−８−ヒド
ロキン−２−プロピルフェノキシ）′プロポキシ〕−３
−フルオロフェニルアセテート・１シユウ酸塩を得た。

融点：１４２−１４８℃ 実施例３ ４−（８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキンプロポキシツー３−
フルオロフェニル酢酸（１，Ｏｇ）を塩化チオニル（５
，ＯｍＪ）に懸濁し、１時間おだやか（：加熱還流した
のち濃縮乾固した。残留物（二トルエン（１０ｍ／）を
加え、２回濃縮乾固したのちアセトン（ｔｏｍｚ）に溶
解し、３−ジメチルアミノ−１−グロパノール（２，０
ｍ）を加え、室温で１時間反応させた。析出した不溶物
をろ去し、ろ液を濃縮し、得られた褐色シロップをシリ
カゲルのカラムクロマトグラブイ−（クロロホルム−メ
タノール＝４０　：　１．）により精製すること（二よ
り、３−ジメチルアミノ−１−プロピル　４−〔３−（
４−アセチル−８−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−８−フルオロフェ
ニルアセテートの油状物（０，１４，９）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．８７（８Ｈ，ｔ　、７Ｈ
ｚ）。

１．２−１．７　（２Ｈ，ｍ）　、　１．７−２．１　
（２Ｈ，ｍ）　。

２．８５　（６Ｈ，Ｓン、２．５１（８Ｈ，Ｓ）、８．
５８（２Ｈ，Ｓ）、８．９−４．５（７Ｈ，ｍ）、、６
．１０（ＩＨ。

ｂｒ、ｓ　）　、　６．４７（ＩＨ，ｄ　、　９Ｈｚ　
）　、　６．８５〜７．１５（８Ｈ，ｍ）、７．５４（
ＩＨ，ｄ、９Ｈ２つ。

１２．７１１（ＩＨ，ｓ） 実施例４ ４−（８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキン）プロポキン〕−３−クロロフェニル酢
酸（１，０ｇ）を塩化チオニル（ｔｏｍｇ）に懸濁し、
１時間おだやか（二加熱還流したのち、塩化チオニルを
留去した。残留物にトルエンを加え、２回留去したのち
、アセトン（１０扉ｌ）に溶解し、水冷下３−ジメチル
アミツブロバノール（１，５ｍｇ）を滴下し、室温で１
時間かきまぜた。生成した不溶物をろ去し、濃縮後、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−クロロホルム−メタノール（９５：５）〕で精製
し、油状物（（＋、５．ｆ）を得、これをエーテル（＝
溶解し、ンエウ酸のエーテル溶液と処理すること（二よ
り、３−ジメチルアミノプロピル　４−（８−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキン）プ
ロポキシ）−ａ−クロロフェニルアセテートのシュウ酸
塩（０，４Ｆ）を得た。融点８９−９２℃ 発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩は、優れた抗５Ｒ８
−Ａ作用を示す。したがって、喘息等の治療（二相いる
ことができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＾１は同一または異なって低級アル
   キルを、ｎは２ないし７の整数を、Ｒ＾２はハロゲンを
   、Ｒ＾３は水素もしくは水酸基をそれぞれ示す。〕で表
   わされるフェニル酢酸誘導体またはその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２はハロゲンを、Ｒ＾３は水素もしくは水
   酸基をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物またはその
   反応性誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＾１は同一または異なって低級アル
   キルを、ｎは２ないし７の整数を、Ｚはエステル化反応
   の際に脱離する基をそれぞれ示す。〕で表わされる化合
   物とを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意
   義を有する。〕で表わされるフェニル酢酸誘導体の製造
   法。