JPH05507084A - アルコキシ―置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびそれらの誘導体 - Google Patents

アルコキシ―置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびそれらの誘導体

Info

Publication number
JPH05507084A
JPH05507084A JP91509388A JP50938891A JPH05507084A JP H05507084 A JPH05507084 A JP H05507084A JP 91509388 A JP91509388 A JP 91509388A JP 50938891 A JP50938891 A JP 50938891A JP H05507084 A JPH05507084 A JP H05507084A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
treatment
effective amount
propyl
therapeutically effective
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP91509388A
Other languages
English (en)
Inventor
ドジュリック，ステバン　ウェイクフィールド
ペンニング，トーマス　デイル
パトリック スナイダー，ジェームズ
Original Assignee
ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー filed Critical ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー
Publication of JPH05507084A publication Critical patent/JPH05507084A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルコキシ−置換ジヒドロベンゾビラン−２−カルボン酸およびそれらの誘導体 発明の背景 発明の分野 この発明は、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）拮抗剤として選択的に作用する製 薬学的薬剤の分野にある。
先行技術 ロイコトリエンＤ４およびＣ，（ＬＴＤ４／ＬＴＣ４）ならびにロイコトリエン Ｂ４　（ＬＴＢ、）は、アラキドン酸代謝経路の生成物である。ＬＴＤ４および ＬＴＣ，は、円滑な筋肉収縮に関連し、またモルモット回腸、ヒトおよびモルモ ットの気管支ならびにヒトの肺の動脈および静脈を収縮させる。ＬＴＢ、は、化 学走性、凝集および脱顆粒により特徴付けられる好中球刺激に関連している。Ｌ ＴＢ、は、炎症の重要な媒介物であるものと考えられている。高水準のＬＴＢ、 か、慢性関節リウマチ、痛風、乾麿、および炎症性腸疾患において検出される。
かくしてＬＴＢ、の拮抗剤は、このような疾患の治療に有用である。
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、Ｉ　９８５　：　８８　：　５８７−７は 、炎症性腸疾患におけるアラキドン酸代謝物の役割を議論している。
Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｂｕｔｌｅｔｉｎ、　（１９８３）　、　ｖ ａｌ　３　９゜Ｎｏ、３．　ｐｐ２４９−２５４は、ロイコトリエンＢ４の薬理 学および病態生理学を一般的に論じている。
Ｂｊｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｊｏｐｈｙｓｊｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ 　Ｃｏｍｍｕｎｉ、ｃａｔｉｏｎ、　Ｖｏｌ、１３８．　Ｎｏ、２　（１９８６ ）、　ＰＰ、５４０−５４６は、本発明の化合物とは異なる構造を存する特定の ＬＴＢ、拮抗剤の薬理学を論している。
米国特許第４，８８９，８７１号は、ＬＴＤ、に対してはほとんどまたは全く拮 抗性を有さない、ＬＴＢ４の選択的拮抗剤であり、かつ炎症性腸疾患治療用抗炎 症剤として有用な、アルコキシ−置換ジヒドロベンゾビラン−２−カルボキシレ ート誘導体を開示している。
発明の簡単な記述 この発明は、式■の化合物ならびにそれらの立体異性体および製薬学的に許容さ れる塩類を包含するものである 式中、Ｒは２〜６個の炭素原子を存するアルキル、２〜６個の炭素原子を有する アルケニル、２〜６ｆｍの炭素原子を有するアルキニル、またはＲ３が３〜５個 の炭素原子を育するシクロアルキルでありｍか１または２であるー（ＣＨＩ＞、 −Ｒ”を表し；Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を育するアルキルを表し、 Ｒ２は、水素または１〜５個の炭素原子を有するアルキルを表し； Ｒ′は、１〜６＃の炭素原子を育するアルキルを表し； ｎは、１〜５の整数であり： ｐは、０〜６の整数であり： Ｙは、ＮＨ１酸素または硫黄を表し： ならびに、 Ｚは、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有す るアルコキシ、Ｒ４およびＲ５か独立して水素もしくは１〜４個の炭素原子を有 するアルキルであるＮＲ’　Ｒ’　、あるいはＲ６が水素、ベンジルもしくは１ 〜４個の炭素原子を有するアルキルであるＳＲ”を表す。
これらの化合物は、ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）にほとんどまたは全く拮抗 性を育さないロイコトリエンＢ、（ＬＴＢ４）の選択的拮抗剤であり、かつ、炎 症性腸疾患、慢性関節リウマチ、痛風、ぜん息、多発性硬化症、および乾癖の治 療のため、ならびにＬＴＢ、に媒介される症状の治療において有用な抗−炎症剤 である。
発明の詳細な記述 本発明は、前述したように式Ｉの化合物を包含するものである。
本発明の好ましい実施態様は、式ｒａの化合物、それらの立体異性体、および製 薬学的に許容される塩類である。
工ａ 式中、Ｒは２〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜４個の炭素原子を有する アルケニル、またはアルキル残基が１〜２個の炭素原子を育するシクロプロピル アルキルを表し。
Ｒ１は、メチルまたはエチルを表しＳ Ｒ２は、水素または１〜３個の炭素原子を存するアルキルを表し； ｎは、１〜３の整数であり： ｐは、θ〜４の整数であり； ＹはＮＨ，酸素、または硫黄を表し； および Ｚは、水素、１〜４個の炭素原子を育するアルキル、１〜４個の炭素原子を有す るアルコキシ、ＮＨ２、またはＳＲ’を表し、ここでＲ６は、水素、ベンジルま たは１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。
これらの化合物は、ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）にほとんどまたは全く拮抗 性を有さないロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ４）の選択的拮抗剤であり、かつ、 炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、痛風、および乾癖の治療のために有用な抗− 炎症剤である。
更に好ましい実施態様は、式Ｉ（の化合物ならびにそれらの立体異性体、および 製薬学的に許容される塩類である。
式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロブロビルメチルを表し７ｐ はＯ〜２の整数てあり、ＹはＮＨ１酸素、または硫黄を表し、ならびにＺは水素 、ＮＨ，，１〜２個の炭素原子を有するアルキル、１〜２個の炭素原子を育する アルコキシまたはＲ６が水素、ベンジルもしくはメチルまであるＳＲ”を表す Ｒ，Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ’およびＲ４に対して定義されるアルキルは、示された数 の炭素原子を育する直鎖または分枝鎖アルキルである。
アンモニウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土類、テトラアルキルアンモニ ウム等の製薬学的に許容される塩類か、本発明に包含される。
スキームＡ、ＢおよびＣは、本発明の化合物の一般的調製方法を示す。
スキームＡにおいて、イミダソール類は、適当なα−ハロケトンおよび２−ベン ジル−２−チオシュードウレア　ハイドロクロライドを使用して調製される。エ ステル（Ｉｎは、そのシリルエノール　エステルに変換され、そしてハロゲン化 試薬〔すなわちＮ−ハロスクシンイミド（ＮＸＳ））との反応に付されて４−（ ２−／）ロー１−オキソエチル）アルキル　エステル（１ｖ）を与え、これは、 次いで２−ベンジル−２−チオシュードウレアハイドロクロライドとの反応に付 されて４−　（２−（〕工工房メチル）チオ）−１８−イミダゾール−４−イル アルキル　エステル（Ｖ）を与える。水素化リチウムまたは他の適当な塩基によ る（Ｖ）の加水分解は、酸（Ｖｌ）を与える。別法として（Ｖ）のアルカリ条件 下での還元は、（ＶＩＩ）を与える。
スキームＢにおいて、ケトン（Ｖ［［Ｄと、適当なアミドまたはチオアミドとの 縮合は、Ｙ＝ＳまたはＯである適当に置換されたチアゾールまたはオキサゾール （ＩＸ）を与える。水酸化リチウムまたは他の適当な塩基による（ｒＸ）の加水 分解は、酸（Ｘ）を与える。別法として、（ＩＸ）のＺが−ＳＨである場合に、 アルキルハライド（ＡｌｋＸｌ）による（］Ｘ）のアルキル化は、チオアルキル 化合物（Ｘｌ）を与え、これは適当な塩基により酸に加水分解される。
スキームＣは、置換チアゾールの別の合成方法を示し、ここにおいてはＩＶかチ オシアネートとの反応に付されて４−（１−オキソ−２−チオシアナトエチル） 化合物（Ｘｌｌ＋）を与え、これは、次いでＺがアルコキシ、−３Ｒ１−ＮＨ， であってよいＺ−との反応に付されて（Ｘｌｖ）を与え、続いて水酸化リチウム 等の適当な塩基との反応に付されて酸生成物（ＸＶ）を与える。
核酸の適当な塩基との反応は、塩を与える。
スキームＡ Ｒ２＝アルキル Ａｌｋ＝アルキル Ｘ＝ハロゲン、好ましくはＣＩ Ｒ’＝アルキル スキームＢ Ｒｚ＝アルキル Ａｌｋ＝アルキル Ｘ＝ハロゲンまたはＦ、Ｃ３Ｏ□ ｙ＝３．　。
Ｚ＝ＳＨ，アルキル、ＮＨ。
Ｘｌ＝ハロゲン Ｒ’　＝アルキル スキームＣ Ｚ＝アルコキシ、−３Ｒ−、−ＮＨ２ Ｒ４＝アルキル この発明の化合物の生物学的活性は、以下の試験により示される。
ヒト好中球の調製 好中球は、健常人の静脈血から、デキストラン沈殿、Ｆｉｃａｌｌ−ｐａｑｕｅ ’＋り　（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）または旧５ｔｏｐａｑｕｅｔｌＥｌ滅菌溶液（ Ｓｉｇｍａ）上における遠心分離、および赤血球の低張溶解による標準的技術を 使用して精製された（　Ｂｏｙｕｍ、　Ａ、　。
ｌ５ｏｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ　ｆｒｏｍ　Ｈｕｍａｎ　Ｂ ｌｏｏｄ　：Ｆｕｒｔｈｅｒ　０ｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ、　５ｃａｎｄ、　Ｊ、 　Ｌａｂ、　Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、。
２１　（Ｓｕｐｐｌ、９７）：３１，１９６８）、単離された好中球の純度は、 〉９５％であった。
ＬＴＢ、レセプタ結合アッセイ １０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝溶液、ｐＨ７，４および２０ｍＭのノルジヒドログア イヤル酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃａｃｉｃ）　）を含むハ ング（）ｌａｎｋ’　ｓ）平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）１ｍｌ中て好中球（４−６Ｘ ＩＯ’）を、試験化合物の存在下または不在下で０．６Ｘ１０−’Ｍの（’Ｈ） ＬＴＢ、と共にインキュベートした。該インキュベーションを０℃にて４５分間 行ない、５ｍｌの氷冷ＨＢＳＳの添加により停止し、続いて該インキュベーショ ン混合物をＧＦ／Ｃグラスファイバフィルタを通して減圧下で急速濾過を行なっ た。フィルタを更に１ｏＩＩｌｌのＨＢＳＳで洗浄し、放射能を測定した。特異 的結合は、全結合と、ｔｏ−７Ｍの非標識ＬＴＢ、では示されない非特異的結合 との差により定義される。すべてのデータは、特異的結合に関する。
修飾ボイデンチェンバー化学定性 ヒト好中球を、クエン酸塩加の末梢血から、デキストラン沈殿、引続＜　）ｆｉ ｓｔｏｐａｑｕｅ９滅菌溶液（Ｓｉｉ（ｍａ）またはＦｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ ＠　（Ｐｈａｒｍａｃｊａ）上における遠心分離、および赤血球の低張溶解によ る標準的技術を使用して単離した。ＨＥＰＥＳ−緩衝ハンク平衡塩溶液（ＨＢＳ Ｓ。
ｐＨ７，３）中の好中球３．４ＸＩＯ’個／ｍｌの最終細胞懸濁物を、修飾ボイ デンチェンバー（Ｂｏｙｄｅｎ　Ｃｈａｍｂｅｒ）の上側ウェル（０，８ｍｌ） に加えた（独立ウェル）。ポリカルボネート膜（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ　Ｃｏｒ ｐ、）により分離された下側ウェル（０，２ｍｌ）は、試験化合物が存在または 不在のＨＢＳＳまたは３　ｘ　Ｉ　Ｏ−”Ｍ　Ｌ　Ｔ　Ｂ　ｓを含む。５％Ｃｏ ２−９５％空気中、３７℃における４０−９０分間のインキュベーションに続い て、下側ウェルからの細胞が溶解され、モデルＳ　−Ｐｌｕｓ−Ｖ　Ｃｏｕｌｔ ｅｒ計数装置にて咳が計数される。化学誘引剤の不在下にて下側チェンバへ帰巣 する好中球の数を、化学誘引剤の存在下にて帰巣する細胞の数から差し引いた。
試験化合物による化学走性の阻害は、非阻害対照に相対的な阻害の百分率で表さ れる。
本発明の代表的化合物についての結果か、表１に示されている。
データは、米国特許４，８８９．７８１号に開示されている例１（ｂ）の化合物 、７−（３，（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポ キシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル ボン酸に対して相対的な能力として表わされている。
表　１ ＬＴＢ、拮抗剤についての相対能力値３１′例１　（ｂ）　１．０（０，３μＭ ）　１．０（１，８μＭ）　１．０（５，４μＭ）例５　４．０　２．２　０． ７３ 例８　２．６５　１．８６　２．０ 例９　１．０　０．６６　０．４５ 例１０　１．５６　０．６３　１．４ 例１２　４．５　３．０　１．１ 例１４　０．４７　＜ｏ、Ｉ　−−−−例１７１１゜６　８．３　１．９ 例２１　９．５　９．６　２．４ 例２４　０．３１　＜＜０．２３　−−−−例２６　０．５１　−−−−　−− −−例２８　０，１９　０．０５　−−−−例２９　０．０２　［Ａ　−−−− ＩＡ＝試験した投与量において不活性 （１）＝データは、１．０として定義される公知のＬＴＢ、拮抗剤である例１　 （ｂ）の化合物に対して相対的な能力として表されている。括弧内の値は例１（ ｂ）の化合物についてのＩＣ，。値（μＭ）を示す。
本発明の化合物は、多くの投与形態において投与され得る。好ましい投与の方法 は、経口または拮抗剤の作用か局所化するような方法である。慢性関節リウマチ のような炎症症状においては、該化合物はおかされた関節に直接に注射投与され 得る。該化合物は、錠剤、カプセル、ビｌぺ粉末または顆粒等の経口単位投与量 の形態をもって投与されることもてきる。それらは、製剤技術において公知の形 態を使用して、腹腔内的、皮下的または筋肉内的に導入されてもよい。乾癖の治 療のためには、軟膏（ｓａｌｖｅｓ、　ｏ　ｉｎｔｍｅｎｔｓ）の形態における 局所的適用が青用である。選択される投与経路にかかわらず、該化合物は、製剤 技術において知られている慣用の方法によって製薬学的に許容される投与形態に 製剤化される。
該化合物は、例えば、錠剤、カプセル、ピル、粉末、または顆粒等の経口投与形 態等、多くの投与形態において投与され得る。それらは、製剤技術で知られてい る形態を用いて、脈管内的、腹腔内的、皮下的、局所的または筋肉内的に投与さ れてもよい。
一般的に、本発明の化合物の単位投与量は、活性成分を約５０ｍｇから約５００ ｍｇまで、好ましくは約７０ｍｇから３ＱＯｍｇまで含む。
前動であるが非毒性である量の該化合物が治療に使用される。本発明の化合物に よるＬＴＢ、の拮抗についての投与養生法は、哺乳動物の盟、年令、体重、性別 および医学的症状、特定の疾患およびその重篤さ、採用される投与経路および特 定の化合物等、種々の因子に従って選択される。通常の技術をもった医師または 獣医であれば、症状の進行を阻止し、またはくい止めるために前動な該化合物の 量を、容易に決定し、処方することかできるであろう。経過において、医師また は獣医は、最初は比較的低い投与量を採用または使用することかでき、続いて最 大の応答が得られるまで投与量を増大する。一般的には、炎症の治療を要する患 者には、体重１ｋｇあたり１〜２５ｍｇの投与範囲か投与される。
以下の例は、本発明の化合物の、公知である出発物質からの調製を例示する。前 述の開示に与えられる本発明は、精神あるいは範囲のいずれにおいても、これら の例によって解釈または限定されるものではない。当業者であれば、以下の調製 方法の条件および工程の既知の変法を、これらの化合物の調製に使用し得ること を容易に理解するであろう。すべての温度は、別途示さない限りセ氏である。
ここに参考として取入れる１９８７年５月１２日発行の米国特許第４．６６５． ２０３号、ここに参考として取入れる米国特許第４，８８９．８７１号および１ ９８８年１１月３０日発行のヨーロッパ特許出願ＥＰ　０２９２９７７は、本発 明の化合物の調製に使用されるいくつかの中間体の調製方法を開示している。
（ａ）　メチル　７−　Ｃ３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフ ェノキシ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾ ビラン−２−カルボキシレート メチル　７−　Ｃ３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルーフエノ キソ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２８−１−ベンゾビラ ン−２−カルボキル−）（４９３ｍｇ）を、２７６ｍｇの無水炭酸カリウムおよ び２８２ｍｇのヨウ化メチルを含むアセトン２５ｍ［に添加した。該混合物を約 ２４時間還流し、水を加え、次いて該混合物を酢酸エチルて抽出した。抽出物を 乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣の油状物を酢酸エチル／ヘキサンの４０ ／６０混合物を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィにかけ、純粋なメチル エーテルであるメチル　７−　（３−（４−アセチル−３−メドキンー２−プロ ピルフェノキシ）ブロボキランー３゜４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１− ベンゾビラン−２−カルボキシレートを得た。
例！　（ｂ） ？−（３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキ シ）−３，４−ジヒドロ−８−ブロビル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボ ン酸（Ｉｌｌ）　メチルエーテル（ｌ　ａ）　（３４０ｍｇ）を、水酸化リチウ ム（０，７〜ｌの２Ｎ　ＬｉＯＨ水溶液）を含むメタノール（５ｍｌ）に溶解さ せた。該混合物を室温にて一夜攪拌し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エ チルと２Ｎ　ＨＣＩとの間で分配させ、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した 。揮発物の真空下での蒸発は、式］ＩＩの粗製の酸を与えた。この物質を、酢酸 エチル／ヘキサン／酢酸（４０：６０：０．５）を溶離液として用いてシリカゲ ルクロマトグラフィにより精製した。純粋生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶させて２００ｍｇの生成物、７−　（３−（４−アセチル−３−メトキシ− ２−プロピルフェノキノ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸、ｍ’、ｐ、　６５　’−６８°Ｃを得 た。
微量分析、　実測：Ｃ６９，２２、Ｈ７，５３゜理論・Ｃ８９，４０、Ｈ７，４ ９゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、’）は、６３．７５に一０ＣＲ３をメチル　７−（３−（４ −（２−ヒドロキシ−１−オキソエチル）−３−メトキン−２−プロピルフェノ キシ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラ ン−２−カルボキシレート例１からの化合物１ａ　（０，６０５ｇ、１．２１ｍ ｍｏｌ）を、ｌ０ＩＱＩのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で一７８°Ｃにて攪 拌し、１．３〜ｌのＴＨＦ中の１Ｍリチウムへキサメチルジシラジト（ＬｉＨＭ ＤＳ）を添加し、該反応混合物を一７８℃にて５分間攪拌した。トリメチルシリ ルクロライド（ＴＭＳＣｌ）　（０，２５１１ＩＬ１．９７ｍｍｏυを加え、混 合物をＯ′Ｃにて１５分間攪拌した。該混合物をヘキサンにより希釈し、濾過し 、真空下で濃縮した。粗製のエノールエーテル残渣を１０ｍ１のメチレンクロラ イド中てＯ′Ｃにて攪拌し、０．２６ｇの８０−８５％ｍ−クロロベル安息香酸 （ＭＣＰＢＡ）（約１．　２ｍｍｏｌ）を小分けして加え、該混合物を０°Ｃに て１時間攪拌した。反応混合物をヘキサンにて希釈し、濾過し、そして真空下で 濃縮した。２０：１〜ｌ：１のヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上での フラッシュ　クロマトグラフィは、生成物（０，３０４ｇ、０、　５９ｍｍｏｌ ）　、　４９％、融点８７−８８℃を与えた。
Ｃ２，８２＊Ｏ，（ＭＷ＝５１４．６２１）について計算された分析値： 理論値：　Ｃ，６１６９，Ｈ１７，４４゜実測値：　Ｃ１６７，９０：Ｈ１７， ６７゜例３ メチル　７−　（３−（４−（２−トリフルオロメチルスルフォニルオキシ−１ −オキソエチル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−３ ，４−ジヒドロ−８−プロピル−２８−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレー ト ６ｍｌメチレンクロライド中の例２の化合物（０，４１ｇ、０．　８　Ｏｎ＋ｍ ｏｌ）を−７８℃にて撹拌した。無水トリフルオロメチルスルホン酸（０，２０ ｍ１　１．１７＋＋ｖ＋ｏｆ）を加え、続いて２，６−シメチルビリジン（０， １４ｍｌ　１．　１７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を一７８°Ｃにて５０分間 攪拌し、次いでエチルエーテル／水中に注入した。エーテル層を飽和食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を白色固形物として 得た。
例４ メチル　３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（４−オキサジノ ル）−２−プロピルフェノキシフプロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−２−カルボキシレート 例３の化合物（０，ｌ　Ｏｇ、　０．　１５５ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌのホル ムアミドおよび０．２ｆｌｌｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と共に、１７ ０°Ｃにて１．５時間攪拌した。該反応混合物を冷却し、酢酸エチル／水中に注 入した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空 下で濃縮した。残渣を、ｌＯ：１〜４：Ｉのヘキサン／酢酸エチル溶離液を用い たシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにかけて、生成物０．０５７ｇ （０，１０９關ｏ１）３５％を得た。
Ｃ３゜Ｈ，？ＮＯ？　（ＭＷ＝５２３．６３）について計算されて分析値 理論値：Ｃ，ｅａ、８１；Ｈ，７，１２，Ｎ、２．　６７実測値：Ｃ，６８，９ ４，Ｈ，７，３４，Ｎ、２．　４６例５ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（４−オキサシリル）−２ −プロピルフェノキシフプロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−カルボン酸 例４の化合物（２５ｍｇ、４７．　７　μｍｏｌ　）を、１．０ｍｌの４．１メ タノール／ＴＨＦ、および０．０９ｍ１のＩＮ水酸化リチウムと共に、０°Ｃに て３０分間攪拌した。
追加の０．０９ｍ１のＩＮ水酸化リチウムを加え、反応混合物を室温にて４５分 間攪拌した。該反応混合物を、０．５Ｎ塩酸／酢酸エチル中に注入した。酢酸エ チル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して生 成物を得た。融点１３６−１３９°Ｃ０高分解能質量スペクトルｍ／ｅ　５１０ ．２４７１（Ｃｔ　ｓ　Ｈｉ　＠　Ｎ　Ｏｔ　（Ｍ　十Ｈ）ついての計算値、５ １０．２４９２）。
七 メチル　７−　（３−（４−（２−クロロ−１−才キソエチル−３−メトキシ− ２−プロピルフェノキシ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート ５０ｍ１のＴＨＦ中の例１ａの化合物（２，４８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を−７ ８℃にて攪拌し、ＴＨＦ中の１Ｍリチウム　ヘキサメチルジシラジド５．５ｍｌ を加えた。
該反応混合物を一７８°Ｃにて１５分間攪拌し、次いでトリメチルシリルクロラ イド（１，２７０１Ｌ　１０．Ｏｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を０°Ｃにて １５分間攪拌した。該混合物を濃縮し、ヘキサン中に溶解させ、濾過し、そして 濃縮した。粗製のエノールエーテルを５０ｍ１のＴＨＦ中で撹拌し、０℃に冷却 した。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（０，７３ｇ、５　、　５　ｍｍｏ ｌ）を加え、該混合物を室温にて１５分間攪拌し、次いて６．０ｍｌのＴＨＦ中 のＩＮテトラ−ブチルアンモニウムフルオライドを加え、該混合物を室温にて５ 分間攪拌した。該混合物をエチルエーテル／水中に注入し、エーテル層を飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。２０：ｌ〜１０・ ｌのヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ は、１、　５３　ｇ　（２，８７ｍｍｏｌ）の生成物、収率８７％、融点４７− ４９℃を与えた。
（Ｃ２１ＨｆＴＯ？　ＣＩ　（５３３，６７）について計算された分析値 理論値：Ｃ，６５，３４；Ｈ，７，００実測値：Ｃ，６４，９９；Ｆ（，７，０ ６高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　５３２．２２４９（Ｃ＝＊Ｈ−７０７　” ＣＩについての計算値、５３２．２２２８）。
ミダゾール−４−イル〕−２−プロビルフエノキソ〕プロポキシ〕−８−プロピ ル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート 例６の化合物（１９Ｂ、３５．　６　μｍｏｌ　）を０．５＋＋＋１のジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ）中のヨウ化ナトリウム（２ｍｇ、１３．　３μｓ＋ｏｌ 　）および炭酸ナトリウム（２０，２ｍｇ５Ｉ　８９μｏ＋ｏｌ　）と合わせて 、２〜ベンジル−２−チオシュードウレア　ハイドロクロライド（９，Ｏｍｇ、 ４４．　４　ｔｔｍｏｌ　）と共に攪拌した。該反応混合物を８０℃にて５分間 加熱し、次いで冷却し、エチルエーテル／水中に注入した。エーテル層を飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。３：１のヘキ サン／酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上での残渣のフラッシュク ロマトグラフィは、７８％の収率をもって生成物を与えた。高分解能質量スペク トル、ｍ／ｅ　６４４．２９１８（Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，Ｎｔ　Ｓについての計算値 、６４４．２９２０）。
３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（２−（（フェニルメチル ）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−プロピルフエノキシ〕プロポ キシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 １、ＯｍＬの４．ｌメタノール／ＴＨＦ中の例７の化合物（１２，０ｍｇ、１８ ．　６　μｍｏｌ　）および４０ｍ１のＩＮ水酸化リチウムを、室温にて２．５ 時間攪拌した。該反応混合物を０．５Ｎの塩酸／酢酸エチル中に注入した。
酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で濃 縮した。３：１−１１のへキサン／酢酸エチル（１％酢酸）を溶離液として使用 する残渣のフラッシュクロマトグラフィは、生成物、融点９２−９７°Ｃを与え た。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ５８６、　２８６　Ｂ　（Ｃ２６Ｈ４２０ ，Ｎ２　Ｓ　（Ｍ−ＣＯ２）についての計算値、５８６．２８６５）。
例９ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（４−（１，Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３ −メトキシ−２−プロピルフェノキシフプロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１ −ベンゾビラン−２−カルボン酸 例７の化合物（３５ｍｇ、５４μｍｏｌ）、エタノール（１，０ｍ１）　、５０ ％水酸化ナトリウム（０，５ｍ１）、水（Ｑ、７５ｍ１）、および０．５ｇの５ ０％ラネーニッケル触媒と水と共に、還流しつつ２．５時間加熱した。
該反応混合物を冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し 、０．５Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、次い で真空下で濃縮して生成物を得た。
例１０ ７−　（３−（４−（２−アミノ−４−チアゾール）３−メトキシ−２−プロピ ルフェノキシフプロポキシ１３゜４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベン ゾビラン＝２−カルボン酸 メチル　７−　（３−Ｃ４−（２−クロロ−１−オキソエチル）−３−メトキシ −２−プロピルフェノキシフプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−プロピル−２− Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレー）（０，１３ｇ、０、　２４４ｍｍ ｏｌ）　、５ｍＬのエタノール、１ｍＬのＨ，０、およびチオウレア（２２ｍｇ 、０　、　２９　ｍｍｏｌ）を合せ、４時間還流させた。反応混合物を冷却し、 １ｍＬの５Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。該反応混合物を室温（こて１０人し た。メチレンクロライド層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥さ せ、濃縮した。２：１〜１：２のヘキサン／酢酸エチル（１％酢酸）を用し）る シリカゲル上での濃縮物のフラ・ツノユクロマトグラフイ（ま、生成物（０，１ ２５ｇ、０．　２３１ｍｍｏｌ、収率９５％）を与えた。高分解能質量スペクト ル、ｍ／ｅ５４１、　２３７９　（Ｃ２９Ｈ３ＴＮ２０ｓ　Ｓ　（Ｍ＋Ｈ）つし ）ての計算値、５４１．２３７２）。
例１１ メチル　３，４−ジヒドロ−７−（３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−（ ４−チアゾリル）−フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−２−カルボキシレート ホルムアミド（２４ｍＬ、０．　６９ｍｍｏｌ）　、五疏化リン（５４Ｂ、　０ ．　１２３ｍｍｏｌ）および４ｍＬのジオキサンを３０分間還流させた。０．５ ｍＬのジオキサン中のメチル？−（３−Ｃ４−（２−クロロ−１−オキソエチル ）＝３−メトキシ−２−プロピルフェノキン〕プロポキシ〕＝３．４−ジヒドロ −８−プロピル−２８−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート（３０ｎ＋ｇ 、０．０５６ｍｍｏｌ）を５０ｍｇの炭酸マグネシウムと共に加え、該混合物を １８時間還流させた。該反応混合物をエチルエーテル１０．５Ｎ水酸化ナトリウ ム中に注入し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ 、洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。該濃縮物の１０＝ｌへキサ ン／酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィは、生成物 （３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率９９％）を与えた。高分解能質量スペク トル、ｍ／ｅ　５３９．２３３５（Ｃｓ。Ｈ３，ＳＯ，Ｎについての計算値、５ ３９．２３４１）。
例１２ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−２−プロピル−４−（４−チア ゾリル）フェノキン〕−プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン −２−カルボン酸 例１１の化合物（２７ｍｇ、５０　ｍｍｏｌ）を２ｍＬの４：ｌメタノール／Ｔ ＨＦおよび０．１ｍＬのＩＮ水酸化リチウムと合せ、該混合物を室温にて３時間 反応させた（１．５時間後に０．０５ｍＬのＬｉＯＨを追加した）。
該反応混合物を酢酸エチル１０．５Ｍ塩酸中に注入し、酢酸エチル層を飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を得た。高分 解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　４８１．２２８１（Ｃ２１ＨａｓＳＯ，Ｎ　（Ｍ −ＣＯ２’）についての計算値、４８１．２２８７）。
例１３ メチル　３，４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（２−メチル）− ４−オキサゾール）−２−プロピルフェノキシ〕　２プロポキシ〕−８−プロピ ル−２Ｈ−■−ベンゾピランー２−カルボキシレートメチル　７−　（３−（４ −（２−クロロ−１−オキソエチル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ フプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン− ２−カルボキシレート（０，１０５ｇ、Ｏ，ｌ　９７ｍｍｏｌ）を、約５０Ｈの 尿素（約０．８ｍｍｏ　ｌ　）および３ｍＬの酢酸と合せ、該反応混合物を約１ ２０℃にて４７時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチル／水中に注入し、酢酸 エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。１０ ：１〜５：１のへキサン／酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上での フラッシュクロマトグラフィは、生成物３７ｍｇ（０，０６４＋ｎｍｏｌ）　： 収率３２％を与えた。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　５３７．２７２８（Ｃ ｊ、Ｈ□Ｎ　Ｏｔについての計算値、５３７．２７２６＞。
例１４ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（２−メチル−４−オキサ ジノル）−２−プロピルフェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１− ベンゾビラン−２−カルボン酸 例１３の化合物（４５ｍｇ、　７７　ｕｍｏｌ　）を、３ｍＬの４：ｌメタノー ル／ＴＨＦおよび０．３ｍＬのＩＮ水酸化リチウムと合せ、室温にて１．５時間 反応を進行させた。
該反応混合物を酢酸エチル／水中に注入し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して生成物；融点１１．１−１１５　’ Ｃを得た。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ５２４．２６８９（Ｃ２０Ｈ３＠　 Ｎ　Ｏ？　（Ｍ　＋　Ｈ）についての計算値、５２４．２６４８）。
例】５ メチル　７−　Ｃ３−［４−（２−ブロモ−Ｊ−オキシエチル）−３−メトキシ −２−（２−プロペニル）フェノキシ〕プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８− プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート１ｍＬのクロロホル ム中のメチル　７−　（３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−（２−プロペ ニル）フェノキシ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２８−１ −ベンゾビラン−２−カルボキシレート（０，１５６ｇ、　０．　３１４ｍｍｏ ｌ）を、１ｍＬの熱酢酸エチル中の臭化第二銅０．　１．３４　ｇ　（０，６０ ｍｍｏｌ）に加え、該混合物を３時間還流した。該混合物をＮｏｒｉｔ　ＡＴＭ 活性炭と共に撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。
１５．１〜１０・Ｉのヘキサン／酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュ クロマトグラフィは、生成物（５９ｍｇ、　Ｏ，１０３ｍｍｏｌ、収率３３％） を与えた。
例１６ メチル　３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−２−（２−プロペニル ）−４−（４−チアゾリル）フェノキシ〕−プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート ホルムアミド（０，１５ｍＬ、　４．　３ｍｍｏｌ）および三硫化リン（０，３ ３ｇ、０．　７３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬジオキサン中にて２時間還流し、この溶 液４ｍＬを、１００ｍｇの炭酸マグネシウムを含む２ｍＬのジオキサン中の例１ ５の化合物５９ｍｇに加えた。該反応混合物を、１．７５時間還流し、エチルエ ーテル／　Ｉ　Ｎ＊＃化ナトナトリウム中入した。エーテル層を飽和食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。８・ｌのヘキサン／酢酸エチル を溶離液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィにより生 成物（２Ｂｍｇ、５２μｍｏｌ、収率５１％）を得た。高分解能質量スペクトル 、ｍ／ｅ５３７、　２１９５　（ＣｚｏＨｚｓＮＯｅ　Ｓ（＝ツィＴ：０）計算 値、５３７．２１８５）。
例Ｉ７ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−２−（２−プロペニル’）−４ −（４−チアゾリル）−フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１− ベンゾビラン−２−カルボン酸 例１６の化合物（２２ｍｇ、４０．９μＩＩＩｏｌ）、１ＩｉＬの４：ｌメタノ ール／ＴＨＦ、および１００ｍＬのＩＮ水酸化リチウムを室温にて２．７５時間 攪拌した。該混合物を酢酸エチル／水中に注入し、酢酸エチル層を飽和食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。
５：１のへ牛サン／酢酸エチル（１％酢酸）を使用するシリカゲル上でのフラッ シュクロマトグラフィは、生成物（２０ｍｇ、　３８．　１　ｕｍｏｌ　、収率 ９３％）を得た。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　４７９．２１１４（Ｃ＝　 ＊　Ｈ２１Ｎ　Ｏａ　Ｓ　（Ｍ　ＣＯ！　）についての計算値、４７９．２１３ ０）。
例１８ メチル　７−　（３−（４−アセチル−２−（シクロプロピルメチル）−３−メ トキシ−フェノキシフプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−カルボキシレート メチル　７−　（３−（４−アセチル−２−（シクロプロピルメチル）−３−ヒ ドロキシ−フェノキシフプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（０，６９ｇ。
１、　３９　ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＴＨＦ中で０．２０ｇ（３、５７ｎｕｎ ｏｌ）の水酸化カリウムおよび０．３４ｍＬ（３，５９ｍｍｏｌ）のジメチルス ルフェートと共に室温にて３．５時間攪拌した。該混合物をエチルエーテル／水 中に注入し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、 濃縮した。ＩＯ・１〜５：ｌのヘキサン／酢酸エチルを溶離液として使用するシ リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィは、生成物（０゜７０５　ｇ、１． 　３８ｍｍｏＬ、収率９９％）を与えた。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　５ １０．２６１２（０才。Ｈ３＠０７についての計算値、５１０．２６１７）。
例１９ メチル　７−　（３−（４−（２−ブロモ−！−オキソエチル）−２−（シクロ プロピルメチル）−３−メトキシフェノキシ〕プロポキシ〕　３．４−ジヒドロ −８−プロピル−２８−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート１ｍＬのクロ ロホルム中の例Ｉ８の化合物（０，１４７ｇ、０．　２８８ｍｍｏｌ）を、１ｍ Ｌの熱酢酸エチル中の０、　１２５　ｇ　（０，４５ｍｍｏｌ）の臭化第二鋼に 加え、該混合物を３時間還流させた。該混合物をＮｏｒｉｔ　Ａ　”活性炭と共 に攪拌し、濾過し、濃縮した。１５：１〜１０：ｌのヘキサン／酢酸エチルを溶 離液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィは、生成物（ ０，１０７ｇ、０．　１８ｍｍｏｌ、収率６３％）を与えた。
例２０ メチル　７−　Ｃ３−（，２−シクロプロピルメチル）−３−メトキー４−（４ −チアゾリル）フェノキシフプロポキン）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキンレート ホルムアミド（０，１５ｍＬ、４　、　３　ｍｍｏｌ）および三硫化リン（０， ３３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのジオキサン中て２時間還流させ、該溶 液４ｎ＋Ｌを１００ｍｇの炭酸マグネシウムを育する２ｍＬのジオキサン中の例 ■９の化合物（０，１０７ｇ）に加えた。該混合物を１．７５時間還流させ、次 いでエチルエーテル／ＩＮ水酸化ナトリウム中に注入した。エーテル層を飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。８：Ｉのヘキサン／ 酢酸エチルを溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィは、生成物（５ ０ｍｇ、９０．　６　μｍｏｌ収率５０％）を与えた。高分解能質量スペクトル 、ｍ／ｅ　５５１．２３４６　（Ｃ，、Ｈ２？ＮＯ，Ｓについての計算値、５５ １．２３４１）。
例２１ ７−　（３−Ｃ２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキー４−（４−チアゾ リル）フェノキン〕プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−カルボン酸 例２０の化合物（４３ｍｇ、７７．９μｍｏｌ）を２ｍＬの４：ｌメタノール／ ＴＨＦおよび２００μＬのＩＮ水酸化リチウムと混合し、該混合物を室温にて２ ．７５時間反応させた。該混合物を酢酸エチル／水中に注入し、酢酸エチル層を 飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮した。５：ｌヘキサ ン／酢酸エチル（１％酢酸）を溶離液として使用するシリカゲル上でのフラッシ ュクロマトグラフィは、生成物（４１ｍｇ、７６．２μｌｌ１ｏ１、収率９８％ ）を与えた。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　４９３．２２９４（Ｃｚ　ｅ　 Ｈ１８Ｎ　Ｏ−Ｓ　（Ｍ　ＣＯ２）についての計算値、４９３．２２８７）。
メチル　３，４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（１−才キソー２ −チオシアナトエチル）−２−プロピルフェノキシュプロポキシ〕−８−プロピ ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート例６の化合物（０，１６ｇ 、　０．　３００＋＋＋ｍｏ１．）を、カリウムチオシアネート（３２ｍｇ、０ ．　３３ｍｍｏｌ）および３ｍＬのエタノールと混合し、該反応混合物を６時間 還流させた。反応混合物を冷却し、エチルエーテル／水中に注入した。エーテル 層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸すトリウムにて乾燥させ、真空下で濃縮 して生成物を得た。
例２３ メチル　３，４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（２−メトキシ− ４−チアゾリル）−２−プロピルフェノキシュプロポキシ〕−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート例２２の化合物（２０ｍｇ、　３ ５．　９　μｍｏｌ　）を、２ｍＬのメタノールおよび約１０ｍｇのナトリウム メトキンドと混合し、該反応混合物を室温に３０分間保持した。該反応混合物を エチルエーテル／水中に注入し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムにて乾燥させ、濃縮した。２０１〜ｌＯ：１〜５：ｌのヘキサン／酢酸エチ ルを溶離液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィは、生 成物（２４ｍｇ、４２．１μｍｏｌ　、収率３９％）を与えた。高分解能質量ス ペクトル、ｍ／　ｅ　５６９．　２４３８　（Ｃｚ＋Ｈ３ｅＮＯ丁８１こついて の計算値、５６９．２４４７）。
３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（２−メトキシ−４−チア ゾリル）−２−プロピルフェノキシュプロポキシ〕−８−プロピル−２８−１− ベンゾピラン−２−カルボン酸 例２３の化合物（２０［ｌＩｇ、３５．　１　μｍｏｌ　）を、２ｍＬの４：ｌ メタノール／ＴＨＦおよび０，０８ｍＬのＩＮ水酸化リチウムに加え、室温にて ２７５時間反応を進行させた。該混合物を酢酸エチル／水中に注入し、酢酸エチ ル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して生成物（１ ９Ｂ、３４．１μｍｏｌ、収率９７％）を得た。
例２５ メチル　３，４−ジヒドロ−７−（３−（４−（２，３−ジヒドロ−２−チオキ ソ−４−トリアゾリル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシュプロポキシ 〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート 例６の化合物（５０ｍｇ、０　、　０９４ｍｍｏｌ）を、２．０ＩＩｌｌのエタ ノールに加え、０．２ｍｌの水、続いて約１２ｍｇ（０，１０９ｍｍｏｌ）のア ンモニウムジチオカルバメートを添加し、該反応混合物を約５０°Ｃにて４時間 攪拌した。
該反応混合物をエチルエーテル／水中に注入し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。１０：１〜３：ｌのヘキサン／酢 酸エチルを溶離液として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ は、生成物（３０ｍｇ、　５２．　４　μｍｏｌ、収率５６％）を与えた。高分 解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　５７１．２０８２ （Ｃ，。Ｈ＝７Ｎ　Ｏｓ　３２についての計算値、５７１．２０６２）。
例２６ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（４−（２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−４− チアゾリル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシュプロポキシ〕−８−プ ロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸例２５の化合物（４７ｍｇ、 　８２．　２　μｍｏｌ　）を２．５ｍｌの４１メタノール／ＴＨＦに加え、次 いで０．２ｍｌのＩＮ水酸化リチウムを加えた。該混合物を、室温にて２．５時 間反応させた。反応混合物を、酢酸エチル／水中に注入し、酢酸エチルを飽和食 塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。７．１〜５：ｌのヘ キサン／酢酸エチル（１％酢酸）を溶離液とするシリカゲル上における残渣のフ ラッシュクロマトグラフィは、生成物、融点１４９−５　ｔ”ｃ　（４４ｍｇ、 ７９μｌ１ｌＯＩ、収率９６％）を与えた。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ５ ５７．１８９５　（Ｃ２，Ｈ，ＮＯ，Ｓｔ）についての計算値、５５７．１９０ ６）。
例２７ メチル　３，４−ジヒドロ−７−（３−［：３−メトキシ−４−（２−（メチル チオ）−４−チアゾリルツー２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ〕−８−プロ ピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート例２５の化合物（１８ｍ ｇ、　３１．　４　μｍｏｌ　）をｉ、。
ｍｌのニトロメタンに加え、そして０．３＋ｎｌのヨウ化メチルを加えた。該混 合物を室温にて１時間反応させた。反応混合物をエチルエーテル／水中に注入し 、エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮した。
粗製の生成物を、２０：１〜１０：１のへキサン／酢酸エチルを溶離液として使 用するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、生成物（５１ｍｇ、８７，０μ ｍｏｌ　、収率９７．６％）を得た。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　５８５ ．　２２２３　（Ｃ３＋Ｈ２ｓＮ＊　Ｓｔについての計算値、５８５．２２１９ ）。
例２８ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−〔２−（メチルチオ）−４ −チアゾリルツー２−プロピルフエノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾビラン−２−カルボン酸 例２７の化合物（４８ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）を、３．０［［１１の４，１メ タノール／ＴＨＦに添加し、更（二〇、１７ｍ１の１Ｍ水酸化リチウムを加えた 。該混合物を室温にて２７５時間反応させた。反応混合物を酢酸エチル／水中に 注入し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃 縮して生成物（４４ｍｇ、　７６．　９　μｍｏｌ　、収率９４％）を得た。高 分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　５２７．２１５９（Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓ、（ Ｍ−Ｃｏ□）につし）での計算値、５２７、　２１６４）　。
例２９ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−４−（２−（（フェニルメチル ）チオ〕−４−チアｊ＋ノル〕−２−プロピルフェノキシ〕プロポキシ〕−８− プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸例２６の化合物（３０ｍｇ 、　５３．　７　μｍｏｌ　）を、１．５ｍｌのニトロメタン、０．５ｍｌのＴ ＨＦ、および３０ｍ１　（０，２５ｍｍｏｌ）のベンジルブロマイドに加えた。
混合物を室温にて１時間反応させた。該反応混合物をエチルエーテル／水中に注 入し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空 下で濃縮した。１０：１〜７：１のへキサン／酢酸エチル（１％酢酸）を用いる シリカゲル上での残渣のフラッシュ久ロフトグラフィは、生成物（２５ｍｇ、３ ８．５μｍｏｌ、収率７２％）を与えた。高分解能質量スペクトル、ｍ／ｅ　６ ４８．２４９０　ＣＣｚｍＨａｔＮＯ＊　Ｓｔ（Ｍ＋Ｈ）についての計算値、６ ４８．２４５３）。
例３０ メチル　７−　Ｃ３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ ）−プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２８−１−ベンゾビラン −２−プロパノエート ２．５当量の水酸化カリウムおよび３当量のジメチルサルフェートを含むアセト ン中に、７−　［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ シ）プロポキシ）−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン −２−プロピオン酸（Ｉ　ｍｍｏｆ）を溶解した。該混合物を４０°Ｃにて約１ ０時間加熱し、次いで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水 との間で分配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。揮 発物を真空下で除去して生成物を得た。
例３１ メチル　７−　Ｃ３−（４−（２−ブロモ−１−オキソエチル）−３−メトキノ −２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート ６ｍｌの熱クロロホルム中の例３ｏの化合物（０，５５ｇ、　０．　１０４ａ＋ ｍｏｌ）を、６ｍｌの熱酢酸エチル中の０、　４５　ｇ　（２，０９ｍｍｏｌ） の臭化鋼（ＩＩ）に加え、該混合物を３時間還流した。該混合物をＮｏｒｉｔ　 Ａ”活性炭と共に攪拌し、濾過し、濃縮した。１５：１ヘキサン／酢酸エチルを 使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトゲラフィバ、生成物０．　３４ｇ　 （０，５８ｍｍｏｌ）　、−５４％を与えた。
例３２ メチル　３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−２−プロピル−４−（ ４−チアゾリル）−フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−２−プロパノエート ホルムアミド（０，ｆ５ｍｌ、４．　３ｍｍｏｌ）　、　０．　３３ｇ　（０， ７３ｍｍｏｌ）の三硫化リンおよびｌｏｍｌのジオキサンを１．５時間還流し、 次いて該溶液の７ｍｌを、１ｍｌのジオキサン中の例３１の化合物０．２２ｇ　 （０，３６ｔｎｍｏｌ）および０．３ｇの炭酸マグネシウムに加え、該混合物を １．５時間還流させた。混合物をエチルエーテル／ＩＮ水酸化ナトリウム中に注 入し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濃縮し た。１ｏｌｌ〜８：Ｉのヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグ ラフィは、生成物（０，１６ｇ、０、　２８２ｍｍｏｌ）　７８％を与えた。
例３３ ３．４−ジヒドロ−７−（３−（３−メトキシ−２−プロピル−４−（４−チア ゾール）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン− ２−プロピオン酸 例３２の化合物（０，１５ｇ、　０．　２６４＋ｎｍｏｌ）　、　８ｍｌの４・ １メタノール／ＴＨＦ１および０．７ｍｌの１Ｍ水酸化リチウムを、室温にて３ 時間攪拌した。更に０．３ｍｌの１Ｍ水酸化リチウムを加え、該混合物を室温に て１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注入し、酢酸エチル層を飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ａｗｌした。２５／７５／Ｉの水 ／アセトニトリル／酢酸を使用する逆相調製用液体クロマトグラフィは、生成物 、０．　１１３　ｇ　（０，２０４ｍｍｏｌ）、７７％、融点１１０−１３℃を 与えた。
Ｃ３＋ＨｉｓＯｓ　ＳＮ　（０，８Ｈｚ　Ｏ）について計算された分析値 理論値：Ｃ，６５，５１Ｈ７，２０：Ｎ、２．４７゜実測値：Ｃ，６５，４９， Ｈ７，０９；Ｎ、２．３０゜要　約　書 この発明は、式（１）の化合物および立体異性体ならびにそれらの製薬学的に許 容される塩類に関し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アルキニル、または（ ＣＨ２）、Ｒ’であり、ここでＲ１はシクロアルキルおよびｍは１または２であ り；Ｒｌは、アルキル、Ｒ２は水素またはアルキル：Ｒ４はアルキル；ｎはＩ〜 ５の整数てあり：ｐはＯ〜６の整数であり：ＹはＮＨ１酸素または硫黄であり： ならびにＺは、水素、アルキル、アルコキシ、ＮＲ’Ｒ’（ここでＲ４およびＲ ６は独立して水素またはアルキルである）、またはＳＲ’　（ここでＲ６は水素 、ペンシルまたはアルキルである）を表す。
式（１）の化合物は、ロイコトリエンＢ４拮抗剤であり、抗炎症剤として、また ロイコトリエンＢ４媒介症状の治療において有用である。
国際調査報告 ｔｅｅｍ　ｐｃｙｎｓａａ＋ｏ　Ｉｔｕａ−１−ａｌ　ｔ＋ｗｓ　ｔ＊ｈ　〆瞥 １２ＢＱ’Ｍ＋国際調査報告 ＵＳ　９１０２９Ｂ１ Ｓ＾　４７９３５

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは２−６個の炭素原子を有するアルキル、２−６個の炭素原子を有する アルケニル、２−６個の炭素原子を有するアルキニル、または −（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３（式中、Ｒ３は３−５個の炭素原子を有するシクロアルキ ルを表し、ｍは１または２である）を表し； Ｒ１は、１−４個の炭素原子を有するアルキルを表し； Ｒ２は、水素または１−５個の炭素原子を有するアルキルを表し； Ｒ４は、１−６個の炭素原子を有するアルキルを表し； ｎは、１−５の整数であり； ｐは、０−６の整数であり； Ｙは、ＮＨ、酸素または硫黄を表し； ならびに Ｚは、水素、１−４個の炭素原子を有するアルキル、１−４個の炭素原子を有す るアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は独立して水素または１−４ 個の炭素原子を有するアルキルである）、またはＳＲ８（式中、Ｒ６は水素、ベ ンジルまたは１−４個の炭素原子を有するアルキルである）を表す； を有する化合物、およびそれらの立体異性体ならびに製薬学的に許容される塩類 。
  2. ２．式； ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは、２−４個の炭素原子を有するアルキル、３−４個の炭素原子を有す るアルケニル、またはアルキル残基が１−２個の炭素原子を有するシクロプロピ ルアルキルを表し； Ｒ１は、メチルまたはエチルを表し； Ｒ２は、水素または１−３個の炭素原子を有するアルキルを表し； ｎは、１−３の整数であり； ｐは、０−４の整数であり； Ｙは、ＮＨ、酸素または硫黄を表し；ならびにＺは、水素、１−４個の炭素原子 を有するアルキル、１−４個の炭素原子を有するアルコキシ、ＮＨ２、またはＳ Ｒ６（式中、Ｒ６は水素、ベンジルまたは１−４個の炭素原子を有するアルキル である）を表す； を有する化合物およびそれらの立体異性体ならびに製薬学的に許容される塩類で ある請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロプロピルメチルを表し；ｐ は０−２の整数であり；Ｙは、ＮＨ、酸素または硫黄であり；ならびにＺは、水 素、ＮＨ２、１−２個の炭素原子を有するアルキル、１−２個の炭素原子を有す るアルコキシ、またはＳＲ６（式中、Ｒ６は水素、ベンジルもしくはメチルであ る）を表す； を有する化合物およびそれらの立体異性体ならびに製薬学的に許容される塩類で ある請求の範囲第１項に記載の化合物。
  4. ４．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−４−（４−オキサゾリル） −２−プロピルフェノキシプロポキシル−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. ５．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−４−〔２−〔（フェニルメ チル）−チオ〕−１Ｈ−イミダゾール−４−イル〕−２−プロピルフェニルオキ シ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸で ある請求の範囲第３項に記載の化合物。
  6. ６．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）− ３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ− １−ベンゾビラン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物。
  7. ７．７−〔３−〔４−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−メトキシ−２−プ ロピルフェノキシ〕プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２Ｈ−１ −ベンゾビラン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物。
  8. ８．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−２−プロピル−４−（４− チアゾリル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物。
  9. ９．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−４−（２−メチル−４−オ キサゾリル）−２−プロピルフェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物。
  10. １０．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−２−（２−プロペニル） −４−（４−チアゾリル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物。
  11. １１．７−〔３−〔２−（シクロプロピルメチル）−３−メトキシ−４−（４− チアゾリル）フェノキシ〕プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物 。
  12. １２．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−４−（２−メトキシ−４ −チアゾリル）−２−プロビルフェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物。
  13. １３．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔４−（２，３−ジヒドロ−２−チオキソ −４−チアゾリル）−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ〕プロポキシ〕− ８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である請求の範囲第３ 項に記載の化合物。
  14. １４．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−４−〔２−（メチルチオ ）−４−チアゾリル〕−２−プロピルフェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である請求の範囲第３項に記載の化 合物。
  15. １５．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−４−〔２−〔（フェニル メチル）−チオ〕−４−チアゾリル〕−２−プロピルフェノキシ〕プロポキシ〕 −８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である請求の範囲第 ３項に記載の化合物。
  16. １６．治療的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなるロイコトリエンＢ４媒介症状治療用医薬組成物。
  17. １７．治療的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用医薬組成物。
  18. １８．治療的に有効量の請求の範囲第２項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医薬 組成物。
  19. １９．治療的に有効量の請求の範囲第３項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医薬 組成物。
  20. ２０．治療的に有効量の請求の範囲第４項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医薬 組成物。
  21. ２１．治療的に有効量の請求の範囲第５項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医薬 組成物。
  22. ２２．治療的に有効量の請求の範囲第６項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医薬 組成物。
  23. ２３．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化 合物を投与することを含んでなるロイコトリエンＢ４媒介症状の治療方法。
  24. ２４．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第１項に記載の化 合物を投与することを含んでなる炎症性疾患の治療方法。
  25. ２５．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第２項に記載の化 合物を投与することを含んででなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治 療方法。
  26. ２６．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第３項に記載の化 合物を投与することを含んでなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治療 方法。
  27. ２７．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第４項に記載の化 合物を投与することを含んでなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治療 方法。
  28. ２８．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第５項に記載の化 合物を投与することを含んでなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治療 方法。
  29. ２９．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第６項に記載の化 合物を投与することを含んでなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治療 方法。
  30. ３０．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第７項に記載の化 合物を投与することを含んでなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治療 方法。
  31. ３１．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第８項に記載の化 合物を投与することを含んでなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治療 方法。
  32. ３２．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第１０項に記載の 化合物を投与することを含んでなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治 療方法。
  33. ３３．治療を要する哺乳動物に、治療的に有効量の請求の範囲第１１項に記載の 化合物を投与することを含んでなる請求の範囲第２４項に記載の炎症性疾患の治 療方法。
  34. ３４．炎症性疾患が慢性関節リウマチである請求の範囲第２４項に記載の治療方 法。
  35. ３５．炎症性疾患が乾癬である請求の範囲第２４項に記載の治療方法。
  36. ３６．炎症性疾患が腸疾患である請求の範囲第２４項に記載の治療方法。
  37. ３７．炎症性疾患が痛風である請求の範囲第２４項に記載の治療方法。
  38. ３８．炎症性疾患が喘息である請求の範囲第２４項に記載の治療方法。
  39. ３９．炎症性疾患が多発生硬化症である請求の範囲第２４項に記載の治療方法。
  40. ４０．治療的に有効量の請求の範囲第７項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医薬 組成物。
  41. ４１．治療的に有効量の請求の範囲第８項に記載の化合物、および製薬学的に許 容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医薬 組成物。
  42. ４２．治療的に有効量の請求の範囲第１０項に記載の化合物、および製薬学的に 許容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医 薬組成物。
  43. ４３．治療的に有効量の請求の範囲第１１項に記載の化合物、および製薬学的に 許容される担体を含んでなる炎症性疾患治療用の請求の範囲第１７項に記載の医 薬組成物。
  44. ４４．３，４−ジヒドロ−７−〔３−〔３−メトキシ−２−プロピル−４−（４ −チアゾリル）フェノキシ〕プロポキシ〕−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２−プロピオン酸である請求の範囲第３項に記載の化合物。
JP91509388A 1990-05-10 1991-05-01 アルコキシ―置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびそれらの誘導体 Pending JPH05507084A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US521,777 1990-05-10
US07/521,777 US5073562A (en) 1990-05-10 1990-05-10 Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
PCT/US1991/002981 WO1991017160A1 (en) 1990-05-10 1991-05-01 Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05507084A true JPH05507084A (ja) 1993-10-14

Family

ID=24078110

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP91509388A Pending JPH05507084A (ja) 1990-05-10 1991-05-01 アルコキシ―置換ジヒドロベンゾピラン―２―カルボン酸およびそれらの誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5073562A (ja)
EP (1) EP0527922B1 (ja)
JP (1) JPH05507084A (ja)
AT (1) ATE119528T1 (ja)
AU (1) AU647487B2 (ja)
CA (1) CA2082500A1 (ja)
DE (1) DE69108025T2 (ja)
DK (1) DK0527922T3 (ja)
ES (1) ES2069295T3 (ja)
GR (1) GR3015349T3 (ja)
IE (1) IE62719B1 (ja)
IL (1) IL98090A (ja)
NZ (1) NZ238092A (ja)
PT (1) PT97614A (ja)
WO (1) WO1991017160A1 (ja)
ZA (1) ZA913546B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007503431A (ja) * 2003-08-27 2007-02-22 エスケー コーポレイション 糖尿病及び脂質障害の治療のためのクロマンカルボン酸誘導体

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2677021B1 (fr) * 1991-05-31 1993-10-01 Upsa Laboratoires Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
WO1995032201A1 (en) * 1994-05-25 1995-11-30 G.D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-sulfonimides derivatives, their preparation and their use as leukotriene b4 antagonists
US5516917A (en) * 1994-06-08 1996-05-14 G. D. Searle & Co. Leukotriene B4 antagonists
CN1160399A (zh) * 1994-10-13 1997-09-24 美国辉瑞有限公司 苯并吡喃和苯并稠合化合物、其制备方法和它们作为白三烯b4(ltb4)拮抗剂的用途
KR100232340B1 (ko) * 1994-10-13 1999-12-01 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 류코트리엔 b4(ltb4) 길항물질로서의 벤조피란 및 벤조-축합된 화합물
JP2002528533A (ja) 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 酵素ｉｍｐｄｈの新規なインヒビター
AU2001292874B2 (en) 2000-09-27 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
CA2427610A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-08 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AU2006259565B2 (en) 2005-06-15 2011-01-06 Complete Genomics, Inc. Single molecule arrays for genetic and chemical analysis
EP1951900B1 (en) 2005-10-07 2016-06-15 Callida Genomics, Inc. Self-assembled single molecule arrays and uses thereof
WO2007133831A2 (en) 2006-02-24 2007-11-22 Callida Genomics, Inc. High throughput genome sequencing on dna arrays
EP3604555B1 (en) 2011-10-14 2024-12-25 President and Fellows of Harvard College Sequencing by structure assembly
US9914967B2 (en) 2012-06-05 2018-03-13 President And Fellows Of Harvard College Spatial sequencing of nucleic acids using DNA origami probes
US9476089B2 (en) 2012-10-18 2016-10-25 President And Fellows Of Harvard College Methods of making oligonucleotide probes
US9540685B2 (en) 2013-03-15 2017-01-10 President And Fellows Of Harvard College Methods of identifying homologous genes using FISH
US20180320226A1 (en) 2014-08-19 2018-11-08 President And Fellows Of Harvard College RNA-Guided Systems For Probing And Mapping Of Nucleic Acids
US20230109070A1 (en) 2019-10-18 2023-04-06 The Board of Trustees og the Leland Standford Junior University Clinical- and industrial-scale intact-tissue sequencing
US12071667B2 (en) 2020-11-04 2024-08-27 10X Genomics, Inc. Sequence analysis using meta-stable nucleic acid molecules
US12060603B2 (en) 2021-01-19 2024-08-13 10X Genomics, Inc. Methods for internally controlled in situ assays using padlock probes
EP4347877A1 (en) 2021-06-01 2024-04-10 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for analyte detection and probe resolution
EP4347880B1 (en) 2021-06-02 2026-02-04 10X Genomics, Inc. Sample analysis using asymmetric circularizable probes
US20230026886A1 (en) 2021-07-13 2023-01-26 10X Genomics, Inc. Methods for preparing polymerized matrix with controllable thickness
CA3224093A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Jorge Ivan Hernandez Neuta Methods and compositions for synchronizing reactions in situ
US12139751B2 (en) 2021-07-30 2024-11-12 10X Genomics, Inc. Circularizable probes for in situ analysis
US12391984B2 (en) 2021-08-03 2025-08-19 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for rolling circle amplification
US12460251B2 (en) 2021-08-03 2025-11-04 10X Genomics, Inc. Stabilization and/or compaction of nucleic acid molecules
WO2023015192A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 10X Genomics, Inc. Nucleic acid concatemers and methods for stabilizing and/or compacting the same
US12529096B2 (en) 2021-08-03 2026-01-20 10X Genomics, Inc. Stabilization and/or compaction of nucleic acid structures
WO2023023484A1 (en) 2021-08-16 2023-02-23 10X Genomics, Inc. Probes comprising a split barcode region and methods of use
US20230242974A1 (en) 2021-12-27 2023-08-03 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for rolling circle amplification
WO2023141588A1 (en) 2022-01-21 2023-07-27 10X Genomics, Inc. Multiple readout signals for analyzing a sample
AU2023223467A1 (en) 2022-02-23 2024-08-08 Insitro, Inc. Pooled optical screening and transcriptional measurements of cells comprising barcoded genetic perturbations
US12559791B2 (en) 2022-05-06 2026-02-24 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for in situ analysis of V(D)J sequences
EP4540607A1 (en) 2022-06-17 2025-04-23 10X Genomics, Inc. Catalytic de-crosslinking of samples for in situ analysis
CN120129825A (zh) 2022-10-14 2025-06-10 10X基因组学有限公司 用于评估生物样品质量的方法、组合物和系统
WO2024102736A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 10X Genomics, Inc. Immobilization methods and compositions for in situ detection
EP4573210B1 (en) 2022-11-16 2026-05-06 10X Genomics, Inc. Method for analysing gene expression in cells in a pellet
US20240218437A1 (en) 2022-12-16 2024-07-04 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for assessing performance
EP4646492A1 (en) 2023-01-06 2025-11-12 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for in situ analysis of variant sequences
WO2024163948A2 (en) 2023-02-03 2024-08-08 10X Genomics, Inc. In situ analysis of variant sequences in biological samples
WO2025029831A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 10X Genomics, Inc. Methods and systems for targeted rna cleavage and target rna-primed rolling circle amplification
US20250207203A1 (en) 2023-12-20 2025-06-26 10X Genomics, Inc. In situ detection of copy number variations in biological samples
WO2025264702A1 (en) 2024-06-18 2025-12-26 10X Genomics, Inc. 3d hydrogels for nucleic acid sequencing
WO2026030369A1 (en) 2024-07-31 2026-02-05 10X Genomics, Inc. Methods and compositions for in situ analyte detection

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
ATE14579T1 (de) * 1979-03-20 1985-08-15 Fisons Plc Pharmazeutische heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen.
US4474788A (en) * 1981-11-12 1984-10-02 Fisons Plc Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives
ZA844519B (en) * 1983-06-24 1985-02-27 Hoffmann La Roche Dihydrobenzopyran derivatives
US4788214A (en) * 1983-06-24 1988-11-29 Hoffman-La Roche Inc. 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
US4778903A (en) * 1983-12-12 1988-10-18 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyrans
US4665203A (en) * 1983-08-08 1987-05-12 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors
ZA84345B (en) * 1983-08-08 1985-02-27 Searle & Co Substituted dihydrobenzopyrans
US4565882A (en) * 1984-01-06 1986-01-21 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates
US4546194A (en) * 1984-05-29 1985-10-08 G. D. Searle & Co. Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
MX13485A (es) * 1987-10-19 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para obtener tetralinas, cromados y compuestos relacionados, sustituidos

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007503431A (ja) * 2003-08-27 2007-02-22 エスケー コーポレイション 糖尿病及び脂質障害の治療のためのクロマンカルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK0527922T3 (da) 1995-05-22
ZA913546B (en) 1992-07-29
CA2082500A1 (en) 1991-11-11
GR3015349T3 (en) 1995-06-30
IE911583A1 (en) 1991-11-20
IL98090A0 (en) 1992-06-21
WO1991017160A1 (en) 1991-11-14
ATE119528T1 (de) 1995-03-15
IE62719B1 (en) 1995-02-22
EP0527922B1 (en) 1995-03-08
DE69108025D1 (de) 1995-04-13
AU647487B2 (en) 1994-03-24
US5073562A (en) 1991-12-17
IL98090A (en) 1995-07-31
NZ238092A (en) 1993-10-26
PT97614A (pt) 1992-01-31
DE69108025T2 (de) 1995-08-10
EP0527922A1 (en) 1993-02-24
AU7902091A (en) 1991-11-27
ES2069295T3 (es) 1995-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU647487B2 (en) Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US6787556B1 (en) Benzoic acid derivatives for the treatment of diabetes mellitus
JP3490704B2 (ja) チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用
JPH06500538A (ja) オキサゾリジンジオン誘導体
JPH06247945A (ja) 新規なナフタレン誘導体
JP2001515490A (ja) Ｌｔａ▲下４▼ヒドロラーゼインヒビター
US5516917A (en) Leukotriene B4 antagonists
EP0528935B1 (en) Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
JPS62252774A (ja) フタラジン誘導体およびその製造法
US5212198A (en) Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
CA1038393A (en) 2,5 or 2,6 disubstituted benzoxazoles
US5192782A (en) Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
JPS63150278A (ja) イミダゾリジンジオン誘導体
AU610629B2 (en) Improvements in or relating to leukotriene antagonists
US5380740A (en) Anti-inflammatory compounds, compositions and method of use thereof
US5578619A (en) Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-sulfonimides
AU621479B2 (en) New benzothiazolinone derivatives, process for manufacturing them, and pharmaceutical compositions which contain them
JPH01308227A (ja) プロテアーゼ阻害剤
KR870000287B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
JPH03173876A (ja) 新規なジフェニルチアゾール誘導体
KR890004662B1 (ko) 1,8-나프티리딘과 1,5,8-아자나프티리딘 유도체 및 이의 제조방법
US4855426A (en) Process of preparing 1,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins
JPH0469385A (ja) 新規イミダゾリン誘導体
IE914409A1 (en) Anti-inflammatory compounds
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体