JPS61268681A

JPS61268681A - 抗精神病性縮合環ピリジニルピペラジン誘導体

Info

Publication number: JPS61268681A
Application number: JP61103726A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズ　スチュアート　ニュー; ジョセフ　ピー　イエーヴィック
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-05-06
Filing date: 1986-05-06
Publication date: 1986-11-28
Anticipated expiration: 2010-06-07
Also published as: IE861193L; GB8610810D0; HUT43848A; ES8802614A1; ZA862046B; DK207186D0; ES8802149A1; BE904724A; AU593244B2; FR2581385A1; CA1278792C; JPH0753728B2; FR2581385B1; HU195509B; ES557855A0; CN86103071A; DE3615180C2; ES8900138A1; DK165745B; ATA121486A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複素環
炭素化合物並びにその製造および使用に関する。詳しく
は、本発明は１つの置換基がフロー、ピロロ−、シクロ
ペンタジェノ−１およびチェノ−ピリジン環系を含む二
環縮合環複素環系であり、他の置換基が末端に環状イミ
ド環またはベンジリックカルビノール部分をもつアルキ
レン鎖、好ましくはブチレン鎖である、１．４−二置換
ピペラジン誘導体に関する。

これらの末端部分は次の：で表わされる。

かなり多くの関連技術が過去１５年にわたって生じ、そ
の多くはブリストルーマイヤーズ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−
Ｍｙｅｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ）の研究グループから生じ
た。ＣＮＳ活性を有する化合物を含む適切な関連技術は
次の一般構造式（１）（式中、ａｆＫはピペラジン環と環状イミド基とを連結
するアルキレン鎖であり、Ｂは、場合により置換基を有
する複素環である）とみなすことができる。

ウー（Ｗｕ　）ほかの米国特許第肌７１７．６３４号お
よび第３．９０７．８０１号、並びに相当するウー（ｖ
４ｕ　）ほかの発表、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１５
．４４７−４７９　（１９７２）にはＢが種々の単環複
素環例えばピリジン、ピリミジンまたはトリアジン（す
べての場合により置換基を有する）である種々のアザス
ピロ（４，５）デカンジオン向精神性化合物が記載され
ている。

テンプルほか（Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｙｅｖｉｃｈ　ａｎｄ
　Ｌｏｂｅｃｋ）は米国特許第４．３０５．９４４号に
Ｂが３−シアノピリジン−２−イルまたは３−メトキシ
ピリジン−２−イル部分であるアザスピロ（４，５］デ
力ンジオン鎮静性化合物を開示している。

テンプルほか（Ｔｅｍｐｌｅ、　Ｙｅｖｉｃｈ　ａｎｄ
　Ｌｏｂｅｃｋ）は米国特許第４．３６１，５６５号に
Ｂが第２の任意の置換基をもつことができる３−シアノ
ピリジン−２−イル環であるジアルキルグルタルイミド
鎮静性化合物を報告している。

テンプルはか（Ｔｅｍｐｌｅ　ａｎｄ　Ｙｅａｇｅｒ）
は米国特許第４．３６７．３３５号および第４．４５６
．７５６号に、Ｂが非置換またはシアノ置換基をもつ２
−ピリジニル環である抗精神病性チアゾリジンジオン類
およびスピロチアゾリジンジオン類を開示している。

テンプルほか（Ｔｅｍｐｌｅ　ａｎｄ　Ｙｅｖｉｃｈ）
は米国特許第４，４１１．９０１号および第４．４５２
，７９９号に、Ｂがベンゾイソチアゾールまたはベンゾ
イソオキサゾール環系であった種々の環状イミドおよび
ベンジリックカルビノール部分を有する抗精神病性化合
物を開示している。

また次の係属出願が指摘されている。

１９８３年９月１２日に提出され現在許可されている米
国特許出願第５３１，５１９号に二ニーほか（Ｎｅｗ　
ａｎｄ　Ｙｅｖｉｃｈ）は、Ｂが２−ピリミジニル環で
ある向精神性スクシンイミドおよびフタルイミド型化合
物を開示し請求している。これらの化合物は抗不安活性
を示す。

一連の抗精神病性の１−フルオロフェニルカルボニル−
１−力）レビノール、−ケタール、プロピル−４−（２
−ピリミジニル）ピペラジン類がイエビッチほか（Ｙｅ
ｖｉｃｈ　ａｎｄ　Ｌｏｂｅｃｋ）により米国特許出願
第５８３．３０９号（１９８４年１２月１８日提出）に
開示されている。

最後に、ニューほか（Ｎｅｗ、　Ｙｅｖｉｃｈ　ａｎｄ
　Ｌｏｂｅｃｋ）は米国特許出願第６９１，９５２号（
１９８５年１月１６日提出）に、種々の環状イミド部分
を含み、Ｂが一置換または二置換ピリジン理系である一
連の抗精神病性化合物を開示し請求している。

上にあげた向精神性化合物は一般的に本発明の化合物に
関連するけれども、それらは構造式１０Ｂ部分に基いて
区別することができる。本質的に従来技術の化合物にお
いてＢは通常単環へテロアリール環であり、二環式系の
唯一の例は縮合ベンゾｉ＊素環、すなわちベンゾイソチ
アゾニルまたはベンゾイソオキサゾール理系である。こ
れらがそれらの化合物を、Ｂが異なる種類の縮合複素環
、すなわちフロー、ピロロ−、シクロペンタジェノ−１
またはチェノ−ピリジン環系からなる本発明の化合物と
区別する。本化合物はまた向精神特性および副作用のプ
ロフィルに基いて薬理学的に従来技術の化合物と区別す
ることができる。この点に関して本発明の化合物はセロ
トニン拮抗作用を有する選択的な抗精神病（神経弛緩）
活性を有し、意外にもドーパミン受容体に対する低い親
和力を有し、それは記載した従来技術の抗精神病薬（前
掲）とは対照的である。この点に関し本化合物は異型の
標準的神経弛緩薬、クロザピン（２）、ザ・メルク・イ
ンデックｘ　（Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）第１
０版（１９８３）ｐ、３４４およびその中の参照文献参
照、に若干類似している。

知見できるように、クロザピンはジベンゾジアゼピン類
の向精神薬に属し、それは本系列の化合物と構造的関連
が少ない。さらに本化合物は現在使用されている抗精神
病薬の慢性投与に関連する不利な錐体外路症候を生ずる
可能性がないと思われる。さらに、本系列から選ばれる
化合物は動物モデルにおいて標準的神経弛緩薬、トリフ
ロペラジン、の投与から生ずるカタレプシーを反転する
能力を示した。

発明の概要および詳細な説明本発明はその最も広い観点において、式Ｉの化合物およ
びその製剤に許容される酸付加塩を特徴とする精神弛緩
（抗精神病）特性を有するピペラジニル誘導体に関する
。

式Ｉにおいて、Ｚは次の基、（ａ）”　　　　　　　　（ｂ）　　　　　　　　　（
ｃ）（［（ｄ）　　　　　　　　　　　　　（ｅ）を示す。

基（ａ）中、Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、（１１〜
４アルキルから選ばれるか、またはＲ３およびＲ４は一
緒にしてＣ３〜Ｃ６アルキレン鎖である。

基（ｂ）中、Ｒ’　およびＲ６は独立に、水素、（１１
〜４　フルキルおよびＡ置換フェニル（たゾしＡは水素
またはハロゲンである）であるか、またはＲ５およびＲ
６は一緒にしてブチレン鎖であり、ＷはＳ（硫黄原子）
またはＣＨ２（メチレン基）であることができる。基（
ｃ）中、■は酸素または硫黄原子である。基（６）中、
Ｇは水素、０１〜４アルキル、（１１〜、アルコキシま
たはハロゲンから選ばれ、ｍは１〜４であり、ＵはＣ＝
０またはＳＯ２である。

さらに式■において、ｎは２〜４であって、Ｚが（ｅ）
であるときにはｎは３であり、Ｒ１は水素または０１〜
４アルキルから選ばれ、ＸまたはＹのどちらかは独立に
、ＣＨ２、ＯｌＳまたはＮＲ’から選ばれ、他方のＸま
たはＹは常に＝ＣＨ−でなければならず、Ｒ２は水素、
Ｃ８〜４アルキル、Ｃ＋〜４アルコキシ、Ｃ＋〜４アル
キルチオびヒドロキシルから選ばれ、Ｒ７は水素または（１１〜
４アルキルである。（１１〜，という示称はまた「低級
」という用語により規定することができる。

好ましい種類の化合物は、Ｚが、基（ａ）　；　Ｒ　’
およびＲ６が一緒にしてブチレン鎮であり、Ｗが硫黄原
子である基（ｂ）　：　Ｖが酸素原子である基（ｃ）；
および基（ｅ）であることができる式１の化合物からな
る。これらの好ましい種類に対してはＹは酸素または硫
黄原子であってＸはメチニル（＝ＣＨ−）であり、ｎは
４であるがＺが基（ｅ）であるときにはｎは３であり、
Ｒ２は水素である。

２種類の最も好ましい化合物が存在する。Ｙが酸素原子
である種類の化合物に対してはＺは基（ａ）、■が酸素
原子である基（ｃ）、および基（ｅ）である。Ｙが硫黄
原子である種類の化合物に対してはＺは基（ａ）、基（
ｂ）または基（ｅ）である。

本発明の製剤に許容される酸付加塩は陰イオンが毒性ま
たは塩の薬理学的活性の有意な原因とならないものであ
り、従ってそれらは式Ｉの化合物の塩基と薬理学的に等
価である。それらは一般に医療用に好ましい。若干の例
において、それらは製剤配合物として一層好ましくする
物理的性質を有する。そのような性質は溶解度、吸湿性
を欠くこと、錠剤配合物に関する圧縮性および物質を一
緒に製剤目的に用いることができる他の成分との相客性
であることができる。塩は通常、式■の塩基と選んだ酸
とめ混合により、好ましくはエーテル、ベンゼン、エタ
ノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよび水のような
通常使用される不活性溶媒を過剰に用いて溶液を接触さ
せることにより製造される。塩の形態はまた文献に記載
され、当業者が利用できる任意の他の標準的方法により
製゛　　造することができる。有用な有機酸の若干の例
はカルボン酸例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピ
オン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、バム酸、
サイクラミン酸、ピバリン酸などであり、有用な無機酸
はハロゲン化水素酸例えばＨ（１。

）（３ｒ，　Ｈ　Ｔ　；硫酸類；リン酸類などである。

本発明は例えばＺが不斉炭素を含むとき（例えば基（ｅ
）中および基（社）中に可能である）に生ずることがで
きる立体異性体を含むと思われることを理解すべきであ
る。個々の立体異性体の分離は当業者によく知られた種
々の方法の適用により達成することができる。

本発明の化合物は向精神性を有する有用な薬理学的薬剤
である。この点に関して、それらは非毒性用量で選択的
中枢神経系活性を表わし、抗精神病（神経弛緩）薬とし
て殊に関心がある。他の公知抗精神病薬のように、式■
の化合物は人における急性および慢性の精神病症状の軽
減によく相関することが知られている標準的生体内およ
び生体外薬理試験系で試験したときに一定の反応を生ず
る。

本化合物の向精神活性および特異性の細分類のために従
来技術の生体外中枢神経系受容器結合方法論を用いるこ
とができる。向精神活性または副作用に対する潜在力を
扱う脳細胞中の特異的高親和力部位に優先的に結合する
一定化合物（通常配位子として示される）が確認された
。そのような特異的高親和力部位に対する放射性標識配
位子の結合の抑制は相当する中枢神経系機能に使用する
かまたは生体内で副作用を起す化合物の能力の尺度と思
われる。この原理は、例えば顕著なドーパミン受容器結
合活性を示す〔３Ｈ〕スピペロン結合の抑制を測定する
ような試験に用いられる〔バー　）　（Ｂｕｒｔ）　ホ
か、モレキュラル・ファルマコロジ−（Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ′Ｐｈａｒｍａｃｏ１ｏｇｙ）、１２、８００（１
９７６）；サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９６、３
２６　（１９７７）；クリ−ｘ　（ｃｒｅａｓｅ）ほか
、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９２．４８１　　
（１９７６）参照〕。

用いたより重要な結合試験の若干が表１に示される。

表１２５２Ａ　　ドーパミン／ス　〔３Ｈ〕スピ　Ｄ（＋）
−ブピペロン／神経　ベロン　　　タクラモール弛緩薬２５２Ｂ　　アルファー１　　　　（３Ｈ）　Ｗｅ−フ
ェントラミ４１０１ン２５２Ｅ　　セロトニンＩ型　（’Ｈ〕５−）ＩＴ　　
５−　ＨＴ（５−ＨＴ、）２５２Ｉ　　セロトニン２型　（’Ｈ）スビ　Ｄ−リセ
ルギ（５−ＨＴ２）　　　ベロン　　　ド参照文献：２５２Ａ−前掲２５２Ｂ−クルーズ（ｃｒｅｗｓ）ほか、サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２０２　：３２２．１９７８゜ロゼ
ンブラット（Ｒｏｓｅｎｂｌｏｔｔ　）ほか、プレイン
・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　）、１６０：１８
６．１９７９゜ウプリチャード（口’　Ｐｒ１ｃｈａｒｄ）　　ほか、
サイｘ　７ス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９：１９７．１
９７８；モレキュラル・ファルマコロジー（Ｍｏ１ｅｃ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１３：４５４．１９７７゜２５２Ｅ−ペンネットほか（Ｂｅｎｎｅｔｔ　ａｎｄ　
５ｎｙｄｅｒ）、モレキニラル・ファルマコロジー（Ｍｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１２：３７
３．１９７６゜２５２Ｔ−ペローフカほか（Ｐｅｒｏｕｔｋａ　ａｎｄ
　５ｎｙｄｅｒ）、モレキニラル・ファルマコロジー（Ｍｏｌｅｃ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１６：６８
７．１９７９゜上記結合試験から得られたデータは本発明の化合物がド
ーパミツ作用性受容体に対し穏当ないし低い親和力を有
するが、セロトニンＳ、および８２部位に対し非常に大
きい親和力を有することを示す。これらの結合性は本発
明の化合物を前記従来技術の化合物および現在使用され
ている臨床的に有用な抗精神病薬の大部分と識別させる
。この点で本化合物は異型の標準的神経弛緩薬、クロヂ
ビン、ジペンゾジアゼピン化合物、と同様の若干の薬理
学的性質を有する。主題化合物のドーパミン作用性結合
親和力の欠如は一般に使用される抗精神病薬に共通の好
ましくない錐体外路副作用を生ずる傾向を低下すること
に関連すると思われる。

アルファー１受容器における結合活性（試験２５２Ｂ）
は本発明の化合物が、おそらく精神病患者のサブグルー
プの治療にしばしば望ましい活性の鎮静性成分を有する
であろうことを示す。

次の生体内試験系は非特異性ＣＮＳ抑制薬から向精神薬
を分類し、弁別し、またカタレプシー活性のような潜在
性副作用を決定するために普通に使用される。

表２式Ｉの化合物の評価に用いる生体内試験１、条件回避反
応（ｃＡＲ）訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応のアテ二二エーションにより決定した薬物の精
神安定化活性の測定。アルバー）　（Ａｌｂｅｒｔ）　
、ファルマコロジスト（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ
　）、４．１５２　（１９６２）；ウー（Ｗｕ　）ほか
、ジャーナル・オブ・メディシナ７Ｌ、−ケミストリー
（ＪｌＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１２．８７６〜８８１
　（１９６９）参照。

２、　アポモルヒネ誘発（ＡＰＯ）常開症の抑制ドーパ
ミン作用薬、アポモルヒネ、により誘発される行動症候
群のアテ二二エーションにより測定したラットにおける
ドーパミン作用活性の遮断の評価。ヤンセン（Ｊａｎｓ
ｓｅｎ）ほか、アルツエナイミッテル・フオルシニング（Ａｒｚｅｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　　Ｆｏｒｓｃｈ）　　
、　　１７、８４１（１９６６）参照。

３、カタレプシーラットにおける薬物誘発カタレプシーは人における潜在
性錐体外路症候（ＥＰＳ）の予報である。コメタル（ｃ
ｏｓｔａｌｌ）ほか、サイコファルマコロジア（Ｐｓｙ
ｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ）、３４．２３３〜
２４１　（１９７４）；バークソン（Ｂｅｒｋｓｏｎ）
　、ジャーナル・オブ・アメリカン・スタチステイカル
・アソシエーション（Ｊ、Ａｍｅｒ。

５ｔａｔｉｓｔ、Ａｓ５ｏｃ、）、４８．５６５〜５９
９（１９５３）参照。

４、カタレプシー反転ラットにおける神経弛緩薬誘発カタレプシーを反転する
薬物の能力の測定。

これらの生体内試験により確証された薬理学的プロフィ
ルによれば、これらの式Ｉの化合物は、それらがＣＡＲ
試験で比較的有効であって、＜　１００ｍｇ／ｋｇ一体
重の経口ＥＤｓｏ値を有し、それらがアポモルヒネ誘発
常開症を有効に遮断する点で有望な抗精神病薬の可能性
を有する。ｑのアポモルヒネ誘発常開症の遮断はドーパ
ミン拮抗薬活性を表わし、神経弛緩活性に対する全く特
異的なスクリーニングとして容認される。この群の化合
物は、抗精神病活性がカタレプシーを生じない用量で認
められる限り選択的抗精神病活性を有すると考えること
ができる。これらの化合物はカタレプシーの生成に比較
的不活性であるだけでなく、より重要なことは本発明の
好ましい化合物が経口的に与えた＜　２０ｍｇ／ｋｇの
ＥＤｓ。値で神経弛緩誘発カタレプシーを反転する能力
を表わす。本発明のこれらの化合物のカタレプシー誘発
および反転に対する効果の重要性は抗精神病薬が錐体外
路反応を生ずる種類として知られていることを考えると
きに一層よく理解される。これらの好ましくない錐体外
路反応は重大な治療副作用であり、急性の捻転シストニ
ー、静坐不能症、パーキンソン症および連発性運動異常
症が含まれる。若干の生体内生物学的データは表６（後
記）に示される。

上記論議を要約すると本化合物は運動疾患副作用の可能
性が少なく選択的な抗精神病（精神弛緩）薬として使用
するのに殊に適する向精神特性を有する。従って本発明
の他の観点は式Ｉの化合物またはその製剤に許容される
酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対する全身性投与を含
む治療の必要な哺乳動物における精神病状態を改善する
方法に関する。

式Ｉの化合物の投与および投与計画は対照化合物、クロ
ザピン、と同様に行なうべきものと思われる、ザ・メル
ク・インデックス（Ｔｈｅ　ＭｅｒｃｋＩｎｄｔｘ）、
第１０版（１９８３）１．ｐ、３４４およびその中の参
照文献参照。投薬および投与計画は個々の場合に確実な
専門家の判断を用い、受容体の年令、体重および状態、
投与経路並びに病気の性質および症状を考慮して慎重に
調整すべきであるけれども、一般に１日量は、非経口的
に投与するときに約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、経ロ的に投与するときに
約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは２〜３０ｍｇ／ｋ
ｇであろう。ある場合には十分な治療効果をより低い用
量で得ることができ、また他の場合にはより多くの用量
が必要であろう。用いた「全身性投与」という用語は経
口、直腸、および非経口（すなわち筋肉内、静脈内およ
び皮下）経路の投与を示す。一般に本発明の化合物を、
好ましい経路である経口的に投与するときには非経口的
に与える一層少い量と同様の効果を生ずるのに多量の活
性薬物が必要であることが認められよう。良好な臨床試
験によれば、本化合物を有害または不適当な副作用を起
さないで有効な抗精神病（精神弛緩）効果を生ずる濃度
水準で投与することが好ましい。

治療には、本化合物は一般に式Ｉの化合物またはその製
剤に許容される酸付加塩の有効抗精神病量および製剤に
許容される担体を含む製剤組成物として与えられる。そ
のような処置を行うための製剤組成物は多量または少量
、例えば９５〜０．５％の少くとも１種の本発明の化合
物を製剤担体と組合せて含み、担体には無毒性、不活性
かつ製剤に許容される１種またはより多くの固体、半固
体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤が含
まれる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単位形
態、すなわち所望の治療反応を生ずるように計算した用
量の分数または倍数に相当する予め定めた量の薬物を含
有する物理的に分離された単位、である。投薬単位は、
１．２．３．４またはより以上の１回量あるいは１回量
の１／２．１／３または１／４を含むことができる。１
回量は好ましくは予定投与計画による１またはより以上
の投薬単位を１適用で投与したときに所望の治療効果を
生ずる十分な量、通常１日に１回、２回、３回または４
回投与する１日量の全量、半量、１／３量または１／４
量を含む。他の治療薬もまた存在することができる。単
位用量当り約１〜５００ｍｇの活性成分を与える製剤組
成物が好ましく、便宜には錠剤、トローチ剤、カプセル
、粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシル
および水溶液として製造される。好ましい経口組成物は
錠剤またはカプセルの形態であり、結合剤（例えばシロ
ップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん剤（
例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸
カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプ
ン）および潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）の
ような通常の賦形剤を含むことができる。式Ｉの化合物
の常用製剤ビヒクルとの溶液または懸濁液は静脈注射用
の水溶液または筋肉自注入用の油性懸濁液のような非経
口組成物に使用される。非経口的に使用する所望の静澄
性、安定性および適用性を有するそのような組成物は活
性化合物０．１〜１０重量％を水、あるいは多価脂肪族
アルコール例えばグリセリン、プロピレングリコールお
よびポリエチレングリコールまたはそれらの混合物から
なるビヒクル中に溶解することにより得られる。ポリエ
チレングリコールは水および有機液体の両方に可溶性で
あり、約２００〜１．５００の分子量を有する不揮発性
の通常液体のポリエチレングリコールの混合物からなる
。

本発明の、Ｚが基（ａ　−ｅ　）である式■の化合物は
ウーほか（前掲特許）またはテンプルほか（前掲特許）
により記載された方法に類似するピペラジニルまたは「
イミド」中間体のアルキル化を含む手順により得られ、
それらの特許はすべて参照により本明細書に完全に加入
される。これらの方法は式Ｉの化合物の製造に使用され
るユニタリプロセスに加えることができる。それらの方
法は本発明に包含されるがしかし特に開示されていない
他の化合物を製造するために変形して適応させることが
できる。さらに同じ化合物を製造する方法を多少異なる
状態に変更することもまた当業者に明らかであろう。一
定の例が特定例示のために示される。

ユニタリプロセス（ｎ）　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）この図式にお
いて、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前に式１においてそれ
らを帰属させたと同じ意味を有する。記号りは下記の部
分構造（ａ′〜ｄ’）に示されるように基（ａ−ｄ）に
関連する二価構造体であるか、またはＤは次に示す基（
ｅ′）である。

（ａ’）　　　　　　　　（ｂ’）　　　　　（ｃ’）
（ｄ′）　　　　　　　　　（ｅ’）基（ａ′〜ｅ　／　）において、全記号は前に帰属させ
たと同じ意味を有する。上記図式中の記号ｒＥＪは０、
Ｎ−Ｈ，または°Ｎ−（ｃＨ２）ｈ−〇ｍｂ’ （ＩＩＩｂ’はｎが４に固定される特定の場合である）
方法Ｃ（好ましい方法）１ｎｃ　　　　　　　　　　　　ｌｌＩＣ方法Ａ方法け
る縮合は乾燥不活性反応媒質例えばピリジンまたはキシ
レン中の反応物の還流により行なわれる。方法Ｂおよび
Ｃに対しては工程は第二級アミンのアルキル化による第
三級アミンの製造に適する反応条件下に行なわれる。反
応物は適当な有機液体中、約６０〜約１００℃の温度で
酸結合剤の存在下に加熱される。ベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、エタノーノペアセトニトリル、トルエンお
よびｎ−ブチルアルコールは有機液体反応媒質の好まし
い例である。好ましい酸結合剤は炭酸カリウムであるが
、しかし他のアルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩、
炭酸水素塩または水素化物、並びに第三級アミンを含め
て、他の無機塩基および第巨級有機塩基を使用すること
ができる。３方法はすべて、参照により全く本明細書に
加入された前記特許文献に適切に記載されている。本発
明の化合物に対して方法Ｃは好ましい合成法である。所
要中間体’ｆｌ　ｃは加入された参照特許に示された方
法により合成された。

Ｚが基（ｅ）である式Ｉの化合物の製造には方法Ｃを次
のように適応させて用いる。

式■の化合物の若干具なる方法で製造する変形法の例と
して、Ｚ置換アルキルピペラジン（ＴＶ）を適当な縮合
二環式ピリジン系、（■）と反応させて式■の化合物を
生成させることができる。例えば、ＴＶ　　　　　　　　　　　Ｖである。

前記記載を要約すると、式Ｉの化合物を製造する方法が
記載され、この方法には、（ａ）　　式［ａ。

Ｉａ（式中、記号ｒＤＪは式（ａ′）〜式（ｄ′）（ａ’）
　　　　　　　　（ｂ’）　　　　　（ｃ’）（ｄ′）の二価構造体である）の中間体と式１１１ａ。

−ｅ）ｆｌａ（式中、Ｒ’　、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹは前記のとおり
である〉の中間体とを反応させて式■の化合物を生成させる、（６）式■ｂ。

ｂの化合物と式ｌｌＩｂ１］、ｂ（式中、Ｑは適当な置換基例えばクロリド、プロミド、
ヨ゛−シト、スルフアート、ホスフＩ−ト、トシラート
またはメジラードであり、ＤＳＲ’　、Ｒ２、ｎ、Ｘお
よびＹは前記のとおりである）の中間体化合物とを反応させて式■の化合物を生成させ
る、（ｃ）　　式ｎｂの化合物と弐■ｂ′、ｌ１Ｉｂ′ （式中、Ｑ、Ｒ’　ＳＲ２、ＸおよびＹは前記のとおり
である）の中間体化合物とを反応させ、ｎが整数４に固定された
式Ｉの生成物を生成させる、（６）式Ｕ　ｃ　ｓＩｃの化合物と式１１ｉｃ、［Ｃ（式中、ＤＳｎＳＱ％　Ｒ’　％　Ｒ２、ＸおよびＹは
前記のとおりである）の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、（ｅ）　　式■、 ■ の化合物と式■、！ ■ （式中、ＺＳｎＳＲ’　、Ｒ’　、Ｑ、ＸおよびＹは前
記のとおりである）の中間体化合物とを反応させて式Ｉの化合物を生成させ
る、（ｆ）（１）　　式ＩＩｄ。

Ｉｄの化合物と式Ｉ［Ｉｃの中間体化合物とを反応させて式
Ｉｆ。

ｆの化合物を得、（２）化合物Ｉｆを酸媒質中で加水分解して式の化合物
を得、（３）式Ｉｇの化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元
して式Ｉｅ、ｅの生成物を生成させる、ことからなるプロセス群から選ばれるプロセスが含まれ
る。

式■または式■の中間体化合物は本明細書に加入した前
記特許およびその中の参照文献に適切に記載され、また
若干の式■の化合物は市販されている。式■の二環式ピ
リジニルピペラジン中間体化合物および出発二環式複素
環化合物（Ｖ）自体は市販され、化学文献に認められて
いるか、またはそれに記載されている。式■の中間体の
合成に用いる方法は図式Ｉに例示される。

０　　　　　　　　　　　　　１ＪＩ χ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　α＝
　　　　　　　　　　　　　　　　　＝　　　　　１１
べＨ１ＬｔＩにおいて、フルオロ−、ピロロ−、シクロペン
タジェノ−またはチェノ−ピリジン環系は式Ｘのカルボ
キサアルデヒド中間体で出発して行われる。２−カルボ
キサアルデヒド中間体は図式Ｉに示され、図式Ｉに示さ
れるように最終的に中間体ｌｌＩＣを生ずる。３−カル
ボキサアルデヒド中間体Ｘ′を図式Ｉ゛に使用すれば生
ずる生成物は「逆」異性体１　ｃ　／である。

（Ｘ’）　　　　　　　　　　　　　　　（ｌｃ’）前
掲ユニタリプロセスの一般構造■（式中、Ｊ＝Ｈ）は一
般に両中間体ｆｆ１ｃおよび■ｃ′の構造を示す。

図式Ｉにおいて、必要な出発カルボキサアルデヒドは商
業的に、または簡単な合成法、例えば化学文献中で容易
に利用できる当業者に良く知られた方法を用いてＮ−ア
ルキルピロールのビルスフイヤー１１ハーク（Ｖｉｌｓ
ｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ）ホルミル化により得ることが
できる。中間体Ｘとマロン酸とを１００℃で通常溶媒と
してピリジン中、ピペリジンを触媒として約１２時間縮
合させ、次いで短時間還流して脱炭酸を増進させる構造
■の相当するアクリル酸中間体が生成される。式■の酸
をクロロホルムおよび触媒量のジメチルホルムアルデヒ
ド中で塩化チオニルで塩素化すると構造■の酸塩化物誘
導体が生成し、それを精製しないで、粗形態で式■の酸
アジドの製造に用いることができる。

これらの酸アジドはアセトンの水中二相混合物中でアジ
化ナトリウムの作用により５°で、または還流ベンゼン
中でトリメチルシリルアジドで製造される。式■の酸ア
ジドの未精製調製物の塩化メチレン中の溶液をジフェニ
ルエーテルまたはジフェニルメタンに少しずつ加え、２
３０℃に加熱してイソシアナートを経由するクルチウス
（ｃｕｒｔｉｕｓ）型転位を促進し、直接式■の縮合６
−５員二環式中間体を環化する。中間体■の塩素化は塩
化ホスホリルまたは五酸化リン−塩化ホスホリル混合物
を用いて行なわれ、式■の塩素置換複素環を生成させる
。中間体■と過剰の適当なピペラジンとをボンベ中、１
２０〜１４０．ｔで種々の時間反応させると所望のピペ
ラジン中間体［［Ｃが生ずる。式［［Ｃの中間体のこの
一般合成法は前に報告された〔二ロイ（Ｂｌｏｙ　）ほ
か、ビュレチン・デス・ソシエテス・シミク・ヘルゲＸ
　（Ｂｕｌｌ、Ｓａｃ、Ｃｈｉｍ。

８ｅ１ｇｅｓ）、７９．３０１　（１９７６）；ジャー
ナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）、Ｎ（Ｌ　８
．５７　（１９７１）；ヘルベチ力・シミ力・アクタ（
Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）、５３．６４５　
（１９７０）参照〕。置換基Ｒ２の導入はその出発化合
物Ｘ内への導入により、または図式中のもっと後に導入
することにより行なうことができ、例えば、ｔ−ブチル
リチウムにより中間体Ｖ　（Ｘ＝Ｓ、Ｒ”工Ｈ）をメタ
レーションし、次いで二硫化メチルと反応させるとＲ２
＝ＳＣＨ３である式■の中間体が生ずる。

前記ユニクリプロセス中および方法Ａ−Ｃ，好ましくは
方法Ｃを用いる式■の中間体化合物の利用により式Ｉの
抗精神病性化合物が合成される。

特定態様の説明本発明を構成する化合物およびその製造方法は次の実施
例の考察から一層完全に明らかになろう。

それらの実施例は単に例示のために示され、発明の領域
または範囲を限定すると解すべきではない。

特定しないときには温度はすべて℃である。核磁気共鳴
＜ＮＭＲ）スペクトル特性は参照基準としたテトラメチ
ルシラン（ＴＭＳ）に対する百方分率（ｐｐｍ　）で表
わした化学シフト（δ）で示す。

プロトン（ＰＭＲ）スペクトルデータ中の種々のシフト
について報告した相対面積は分子中の特定官能型の水素
原子の数に相当する。多重度に関するシフトの性質はブ
ロード−重線（ｂｓ）、−重線（Ｓ）、多重線（ｍ）、
二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）
、または四重線（ｑ）として報告される。用いた略語は
ＤＭＳＯｄａ　　（ベルシュウテロジメチルスルホキシ
ド→、ＣＤ（１３（ジニウテロクロロホルム）であり、
その他は慣用のものである。赤外（ＩＲ）スペクトルの
説明には官能基同定値を有する吸収波数（ａｍ−’）の
みが示される。ＩＲ測測定は希釈剤として臭化カリウム
（ＫＢｒ）を使用した。化合物はすべて満足な元素分析
値を示した。

式Ｉ［［ｃの中間体の合成式■〜Ｘの化学中間体は次の典型的な実施例は前記特許
におけるように知られた反応を用いて他の合成中間体例
えばｍａまたはｍｂに転化できる牟−中間体Ｉ［ｃの合
成の例示である。

実施例ＩＮ−メチルピロール−２−カルボキサアルデヒド（Ｘ）Ｎ−メチルピロール（Ｌｏｇ、０．１２モル）のジクロ
ロメタン（８０ｍｊｌりおよびジメチルホルムアミド（
１１，３ｇ、０．１５モル）中のかくはん混合物に５°
において塩化ホスホリル（２３，６ｇ。

０．１５モル）を滴加すると発熱反応が起り沈殿が生じ
た。さらに１５分間かくはんを続け、沈殿を濾過により
捕集し、３Ｎ−ＮａＯＨ溶液（３００ｍ　１　）中に懸
濁させクロロホルム（３Ｘ１００ｍｆ）で抽出した。ク
ロロホルム部分を合せて乾燥（ＭｇＳ０４）し、濾過し
て減圧下に濃縮すると暗色油状物質６．１　ｇ　（４９
％）　、ｂｐ８７〜９０’　／２２トル、が得られ、そ
のＮＭＲは帰属構造を支持した。この中間体は一般に未
精製で図式Ｉの次の段階に使用した。

実施例２３−（２−チェノ）アクリル酸（ＩＸ）２−チオフェン
カルボキサアルデヒド（１００ｇ、０．８９モル）マロ
ン酸（１８２，５ｇ、１．７０モル）、ピリジン（４４
６ｍＩり、およびピペリジ／（８，９ｍ１）の混合物を
１００°で１２時間加熱した。次いで反応溶液を２０分
間還流し、冷却し、それを水（１０００，ｍｌ）に注加
し、生じた水性混合物を濃Ｈ（１１で酸性にした。生じ
た灰白色沈殿を濾過により捕集し、エタノール−水（１
：１）から再結晶すると生成物１０９ｇ（８０％）が得
られた、ｍｐ１４５〜１４８°。

実施例３３−（２−チェノ）アクリロイルクロリド（■）３−（
２−チェノ）アクリル酸（１１８，９ｇ。

０．７７モル）およびジメチルホルムアミド（１２ｍｌ
）のクロロホルム（６００ｍ″ｌ）中のかくはん懸濁液
に塩化チオニル（１１０，１ｇ、０．９３モル）を室温
で滴加した。次いで反応混合物を２時間還流し、冷却し
、減圧下に濃縮すると褐色油状物質が残り、それをさら
に放置すると固化し、低融点固体１３１ｇ（９９％）が
得られ、それをさらに精製することなく使用した。

実施例４アジ化ナトリウム（１６８，６ｇ、２．６モル）の　・
ｐ−ジオキサン（４００ｍｆ）と水（４００ｍ１）との
混合物中のかくはん懸濁液に３−（２−チェノ）アクリ
ロイルクロリド（２２３，９ｇ、１．３モル）のジオキ
サン層の溶液を５°に右いて滴加した。この二相混合物
から生じたジオキサン層を分離し、減圧下に濃縮し、塩
化メチレン（５００ｍｆ）に溶解して乾燥（Ｍｇ　Ｓ　
Ｏ，）　Ｌ、濾過した。この塩化メチレン濾液を、２空
冷コンデンサーを備えたミロフラスコ中の還流ジフェニ
ルエーテル（４００ｍＩｌ）に滴加した。溶液をさらに
１時間還流して冷却し、減圧下に濃縮すると薄黒いシロ
ップ状物質が得られ、それをアセトニトリル中で結晶化
すると褐色固体が生じ、それを濾過により捕集した。

水（６５Ｑｍｆ）から固体を再結晶すると淡黄色固体１
０６ｇ（５４％）が得られた。ｍｐ、２１３〜２１４：実施例５４−クロロチェノＣ３，２−Ｃ〕ピリジン（Ｖ）微粉砕
した４−オキソ−４，５−ジヒドロチェノ（３，２−ｃ
〕ピリジン（１０５，６ｇ、　０．６９モル）を、塩化
ホスホリル（３２１，５ｇ、２．１モル）を０１で滴加
しながらかくはんした。次いで反応混合物を２．５時間
還流し、冷却し、砕氷（１０００ｍＪ）に注意深く注加
した。生じた溶液を３０分間かくはんし、ジクロロメタ
ン（３Ｘ４００ｍｌで抽出した。有機部分を合せて乾燥
（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過し、減圧下に濃縮すると
固体が得られ、それをアセトニトリル（４００ｍ！りか
ら再結晶すると淡黄色固体１０１ｇ（８５％）が得られ
た、ｍｐ９１”。

実施例６４−クロロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン（２２，７ｇ
、０．１３モル）とピペラジン（５７，７ｇ、０．６７
モル）との混合物をボンベ中で最少量のエタノール（５
０ｍｌ）とともに１２０°で２４時間加熱した。反応物
を冷却し、ジクロロメタンと水との間に分配し、有機層
を分離して乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４）　Ｌ、濾過し、軸圧
下に濃縮すると油状物質が得られた。この物質をフラッ
シニクロマトグラフ（塩化メチレン−１０％メタノール
１％水酸化アンモニウム）にかけると金色油状物質１６
ｇ（５４％）が得られた。油状物質のエタノール溶液に
エタノール性ＨＣＩを加え、エタノールから再結晶する
と塩酸塩が灰白色結晶として得られた、ｍｐ２７５〜２
８３°。

実施例７７−（１−ピペラジニル）チェノ　（２，３−ｃ〕ピリ
ジン（ＩＩ［ｃ’）の合成この化合物の合成は■Ｃの製造に用いたと同系列の反応
で行なわれたが出発物質（Ｘ）は３−チオフェンカルボ
キサアルデヒドであった。しかし、位置異性体■Ｃ′の
多段階製造は、この反応の主生成物がインシアナート中
間体の三量化から生ずるｓｙｍ　−）　！Ｊアジン副生
物であったので、クルチウス型転位反応（実施例４）が
所望の中間体化合物■を低収率で生ずる点で複雑であっ
た。しかし図式■に示した反応を適用すると生成物■Ｃ
′が生成され、それは褐色ゴム状物質であり、さらに精
製することなく使用された。

図式Ｉの反応列右よび前記種々の合成反応の適当な変形
によりざらにｍｃ化合物を合成することができる。若干
の追加の典型的なｌ［ｃ化合物が表３に示される。

ロ　　〜へ− １＋強ｆ３− ローＪ＝Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　偶ｘｘ　　＋　　
　　：ｅ＝：ｃ　　ｘｕｕｎｚｏｃ／）　　　　ｕｕｕｃｎｕｃ。

＝１　　”Ｘ：：Ｘ：＝Ｚ　　　　：！：：ｅ　　：Ｉ：
ｚｏｕｕｕｕ　　　　　ｏ　　Ｃ／）　ｕｕｃ／）　ｕ
Ｏｎ＃１＝＝＝工：ｌ：Ｕ−Ｌ）：Ｉ：　　Ｕ：ｅ＝：ｅ＝：Ｃ−Ｎｃ
””＋寸すＱ　トψ■ローＮ −一一一一一一一一■ｃＳ５ｅ％Ｊ式Ｉの化合物の合成実施例２３一般的合成式ｌの生成物化合物の合成は適当なハロ置換イミド誘導
体（■）〔たゾしＤは式（ａ　／〜ｄ’）であり、Ｅは
Ｎ−（ｃＨ，）ｈ−Ｑであり、Ｑはハロゲンである〕ま
たはフルオロフェニルブチロフェノン誘導体（ＩＩｄ）
を、還流アセトニトリル中で３当量の炭酸カリウムの存
在下に適当な中間体化合物１］Ｊｃでアルキル化するこ
とにより行なわれた。カルビノール誘導体は相当するブ
チロフェノンの水素化ホウ素ナトリウム還元により生成
させた。アルキル化のための反応時間は５時間から７２
時間まで変動し、生じた生成物は通常精製のためにエタ
ノール−クロロホルム混合物中でフラッシュクロマトグ
ラフを行なった。式Ｉの生成物は通常試験のために塩酸
塩として調製した。

実施例２４４．４−ジメチル−１−（４−Ｃ４−（チエノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニルコブチ
ル）−２，６−ビペリジンジオン４−（１−ピペラジニ
ル）チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン（ＩＩＩＣ；２．７
９ｇ、０．０１２モル）、Ｎ−４−ブロモブチル）−３
−ジメチルグルタルイミド（３，３ｇ、　０．０１２モ
ル）および炭酸カリウム（３，３ｇ、　０．０２４モル
）の混合物をアセトニトリル（１５０ｍｌ中で２４時間
還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ジク
ロロメタンと水との間に分配した。有機層を分離し、乾
燥（Ｍｇ　Ｓ　０４）　Ｌ、減圧下に濃縮すると金色油
状物質が得られ、それをフラッシュクロマトグラフにか
けた（５％エタノールクロロホルム）。クロマトグラフ
を行なった物質をアセトニトリルに溶解し、エタノール
性ＨＣＩを加えて処理すると塩酸塩１．３ｇ（収率２４
％）が得られた、ｍｐ１９５〜１９７°。

元素分析：計算値（ｃ２ＺＨ３ＱＮ４０２Ｓ、Ｈｃ〕）
：（１１５８，５９；　　Ｈ，６，９３；　　Ｎ、１２
．４２゜測定値　Ｃ，５８，６４；　　Ｈ，？、０２；
　Ｎ、　１２．７２゜ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　’
　　１．０８（６，ｓ）；　　１．７１（４，ｒＲ）；
２、６０　（４，ｓ）　；　　３．４０　（１０，ｍ）
　；　　４．００　（２，ｍ）　；　　７．６５　（２
゜ｍ）；　　　７．８７（１，ｍ）；　　　　８．０８
（１，ｄ　　　（５，ＯＨｚ〕　）；１１、７５　（１
，ｂｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　７１５．　９６５．　１４２５
．　１５３５．　１６７０．　１７２０゜２５８０、　
２９６０ｃｍ−’。

実施例２５４−　Ｃ４−（４−（４−フロ［３，２−ｃ〕ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕フチル）−３，５−モルホリ
ンジオン４−（１−ピペラジニル）フロＣ３，２−ｃ〕ピリジン
（４，５ｇ、０．０２２モル）、４−（４−ブロモブチ
ル）−３，５−モルホリンジオン（５，５ｇ、０．０２
２モル）および炭酸カリウム（９，１ｇ。

０．０６６モル）の混合物をアセトニトリル中で２４時
間還流した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、ジ
クロロメタンと水との間に分配した。有機層を分離し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮すると黄色油状物
質が得られ、それをフラッシュクロマトグラフにかけた
。適当なりロマトグラフ画分を合せて減圧下に濃縮し、
イソプロパツールから結晶化すると遊離塩基６．２ｇ（
６９％）が得られた、ｍｐ１０９〜１１０°。

元素分析：計算値（ｃＩ　９８２４　Ｎ　４０４　）　
：Ｃ，６１，２８；　　Ｈ，６，５０；　Ｎ、　１５．
０４゜測定値　Ｃ，６０，９８；　　Ｈ，６，６０；　
Ｎ、１５．１９゜ＰＭＲ（ｃＤｃ〕２．）　：　１．６
０（４，ｍ）；　　２．４０（２，ｍ）；２．５７（４
，ｍ）；　　３．７４（６，ｍ）；　　４．３Ｈ４，ｓ
）；　　６．７８（１，ｄＣ２，ＯＨｚ）　）；　　６
．８９（１，ｄ　［５，８Ｈｚｌ　）；　　７．４９（
１，ｄＣ２，０１（ｚ〕）；　　８．ＯＨ１，ｄ　〔５
，８Ｈｚ：］　）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　７６０．７８０．１２５０．１２
８５．１４４０．１４６０゜１５７０、１５９５．１６
９０．１？３５．２８３０ｃｎｒ’。

上記方法論を用い、または参照して加入した特許に開示
された他の合成法を用いて広範な種類の式Ｉの生成物を
得ることができる。表４および表５に追加の典型的に式
Ｉの生成物が含まれる。表６に式Ｉの典型的な化合物に
対する生体内生物学的データが含まれる。

＝ ○　　　　ｃｌ　　　　　　リ　　　　　　のの　　　
　　　　　　　　の　　　　　　　　　　　　　　の−
−ＯＣり　　　　　　　　　　　　　　　　　　ａコ＝＝− ！　　　　　　　　　　　　　寸　　　　　　　　　　
　　　　　　！田■口四　　　　　　　　　　　　　　四　　　　　　　　　
　　　　　　　　の＞Ｉ　Ｃ／）　（１）　ｃｎ；ｌ　　　＋ｐ　　　　　　＝ −＝＝ｌ　　ｘ　　　　　　ｘ　　　　　：ｅ−１！　　　
　　　　　　！　　　　　　　　　！０　　　　　　　
　　　　０　　　　　　　　　　。

−＝＝一＝＝寸　　　　　　　　　　　　　　　！　　　　　　　　
　　　　　寸ロ　　　　　　　　　　　　　　　　　ト
　　　　　　　　　　　　　　ψの　　　　　　　　　
　　　　　　　の　　　　　　　　　　　　　　の＞ｌ
　ｏ　　　　　　ｏ　　　　　　　　　ｏ　　　　　　
　　　。

＝＝＝ｘｌ　Ｑ　　　　　Ｕ　　　　　　　　　Ｕ　　　　　
　　　　○Ｊ　＝：ｅ：　　　　　：！：　　　　　：
ｉ：ｅｌ　ｅｑ　　　　　　ｗ　　　　　　　　　’Ｑ
　　　　　　　　　　Ｗ讐０ｃ／）　　　　　　　　　　　ω　　　　　　　　　
　ω＝Ｑ＋１＋＝＝＝＝！＝の　　　　　臂　　　　　　　　　　　　！　　　　　
　　　　　　　！の　　　　　！Ｖ３　　　　　　　　
　　　　　　　Ｃ０啼　　　　　　岬　　　　　　　　
　　　　　　啼　　　　　　　　　　　　　　！実施例
　　　Ｚ　　　　　　　　。　ＲＩ　　Ｒ２（ａ）ａ）ＣＳＨおよびＮ元素分析値はすべて示！Ｘ　ヱ　　
　　化学式ａ）　　　　ｍ、ｐ、（−ｔ）うた式に対す
る理論値の±０．４％であった。

＞ｌ　　　　（１）　　　　　　　Ｃ／）＝　　　　　
　　　　　　　　　　１２　　　　　　　ω　　　　　　　　ｏ　　　　　　　
　ＯＬ）　　　　　　　　　　　ｘ　　　　　　　　　
　　　−ｌ−＋Ｉ＋！　　　　　　　　　！　　　　　
　　　　　！　　　　　　　　　　マ一ロ　　　　　　　　−　　　　　　　　　〜　　　　　
　　　　曽Ｖ３　　　　　　　　　り　　　　　　　　
　リ　　　　　　　　　り実施例　　　ＺｎＲ”Ｒ”　　　　　Ｘ　　　　　Ｙ４　　　ＨＳＣＨ，ＣＨＳ＜　　＜＜＜＜＜＜　　物 −１−一一一一−ミ＄！ヰ碗一１寸１１１１１　　Ｃ’Ｊ昏 △句ｐ（５）る唖−へエ　−ロロ　、Ｊ！へｃｏ１０ロロ　ｊ■ 伽（ｃ’＋”＋　００　？ローロロト　茸ミ△　　　　　　
　　！！　ｉトく＝ ■ローへωト■■　６６ ■　！　マ　マ　！　で　寸　マ　　　゛　　閃　、Ω
昭和　　年　　月　　日１、事件の表示　　　昭和６１年特許願第１０３７２６
号３、　？ｉｌｉ正をする者名称フリストルーマイアーズ　コムパニー・、どイ多理
人

Claims

【特許請求の範囲】（１）式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｚは次の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）（式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に、水素、低級アル
キルから選ばれるか、または一緒にしてＣ３〜Ｃ６アル
キレン鎖であることができる）、▲数式、化学式、表等
があります▼（ｂ）〔式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立に、水素、低級アル
キルおよびＡ置換フェニル（たゞしＡは水素またはハロ
ゲンである）から選ばれるか、またはＲ＾５およびＲ＾
６は一緒にしてブチレン鎖であり、ＷはＳまたはＣＨ＿
２であることができる〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）（式中、ＶはＯまたはＳである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）（式中、Ｇは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンから選ばれ、ｍは整数１〜４であり、ＵはＣ＝ＯまたはＳＯ＿２である）、および ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）から選ばれ、ｎは整数２〜４であって、Ｚが基（ｅ）であるときには
ｎは３であり、ＸまたはＹのどちらかは独立に、ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓまた
はＮＲ＾７から選ばれ、他方のＸまたはＹは常に＝ＣＨ
−でなければならず、Ｒ＾１およびＲ＾７は独立に、水素または低級アルキル
から選ばれ、Ｒ＾２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる
〕の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩。（２）Ｚが基（ａ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。（３）Ｚが基（ｂ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。（４）Ｚが基（ｃ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。（５）Ｚが基（ｄ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。（６）Ｚが基（ｅ）である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。（７）Ｙが酸素原子である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。（８）Ｙが硫黄原子である、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。（９）Ｒ＾５およびＲ＾６が一緒にしてブチレン鎖であ
り、Ｗが硫黄である、特許請求の範囲第（３）項記載の
化合物。（１０）Ｖが酸素原子である、特許請求の範囲第（４）
項記載の化合物。（１１）Ｚが基（ａ）、基（ｃ）または基（ｅ）である
、特許請求の範囲第（７）項記載の化合物。（１２）Ｚが基（ａ）、基（ｂ）または基（ｅ）である
、特許請求の範囲第（８）項記載の化合物。（１３）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、１−
〔４−〔４−（フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕４，４−ジメチル−
２，６−ピペリジンジオン。（１４）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（２−メチルフロ〔３
，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジル〕ブ
チル〕−２，６−ピペリジンジオン。（１５）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ
〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕
−２，６−ピペリジンジオン。（１６）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（１−メチル−１Ｈ−
ピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−１−ピペリジンジオン。（１７）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４，
４−ジメチル−１−〔４−〔４−（２−ブロモチエノ〔
３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル
〕ブチル〕−２，６−ピペリジンジオン。（１８）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、１−
〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，６−ピペリジン
ジオン。（１９）特許請求の範囲第（２）項記載の化合物、４−
メチル−１−〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリ
ジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，
６−ピペリジンジオン。（２０）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（フロ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イル
）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−アザ
スピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン。（２１）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（２−メチルフロ〔３，２−ｃ〕ピリジン
−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア
−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン。（２２）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−ア
ザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン。（２３）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（１−メチルピロロ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン
。（２４）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（２−ブロモチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン
。（２５）特許請求の範囲第（３）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（２−メチルチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジ
ン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン
。（２６）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物、３−
〔４−〔４−（チエノ〔２，３−ｃ〕ピリジン−７−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−チア−３−ア
ザスピロ〔４．４〕ノナン−２，４−ジオン。（２７）特許請求の範囲第（４）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（４−フロ〔３，２−ｃ〕ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕ブチル〕−３，５−モルホリンジオ
ン。（２８）特許請求の範囲第（４）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ−〔３，２−
ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル
〕−３，５−モルホリンジオン。（２９）特許請求の範囲第（４）項記載の化合物、４−
〔４−〔４−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジニル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−３，５−チオモルホリ
ンジオン。（３０）特許請求の範囲第４項記載の化合物、４−〔４
−〔４−（４−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル−３，５−モルホリンジオン。（３１）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、２−
〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３−（２Ｈ）−ジオン。（３２）特許請求の範囲第（５）項記載の化合物、２−
〔４−〔４−（チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−４−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド
。（３３）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、１−
（４−フルオロフェニル）−４−（フロ〔３，２−ｃ〕
ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンブタノール。（３４）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、１−
（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルフロ〔３
，２−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンブタ
ノール。（３５）特許請求の範囲第（６）項記載の化合物、１−
（４−フルオロフェニル）−４−（２−チエノ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−４−イル）−１−ピペラジンブタノー
ル。（３６）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の有効
抗精神病量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物
における好ましくない精神病状態を改善する方法。（３７）特許請求の範囲第（１５）項記載の化合物を投
与することを含む、特許請求の範囲第（３６）項記載の
方法。（３８）特許請求の範囲第（２３）項記載の化合物を投
与することを含む、特許請求の範囲第（３６）項記載の
方法。（３９）製剤担体と特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物から選ばれる活性化合物約１〜５００ｍｇとを含む
哺乳動物受容体に対する全身性投与に適する投薬単位形
態の製剤組成物。（４０）活性化合物が特許請求の範囲第（１５）項記載
の化合物である、特許請求の範囲第（３９）項記載の製
剤組成物。（４１）活性化合物が特許請求の範囲第（２３）項記載
の化合物である、特許請求の範囲第（３９）項記載の製
剤組成物。（４２）式 I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは次の基、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）（式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は独立に、水素、低級アル
キルから選ばれるか、または一緒にしてＣ＿３〜Ｃ＿６
アルキレン鎖であることができる）▲数式、化学式、表
等があります▼（ｂ）〔式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は独立に、水素、低級アル
キルおよびＡ置換フェニル（たゞしＡは水素またはハロ
ゲンである）から選ばれるか、またはＲ＾５およびＲ＾
６は一緒にしてブチレン鎖であり、ＷはＳまたはＣＨ＿
２であることができる〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）（式中、ＶはＯまたはＳである）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）（式中、Ｇは水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンから選ばれ、ｍは整数１〜４であり、ＵはＣ＝ＯまたはＳＯ＿２である）、および ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）から選ばれ、ｎは整数２〜４であって、Ｚが基（ｅ）であるときには
ｎは３であり、ＸまたはＹのどちらかは独立に、ＣＨ＿２、Ｏ、Ｓまた
はＮＲ＾７から選ばれ、他方のＸまたはＹは常に＝ＣＨ
−でなければならず、Ｒ＾１およびＲ＾７は独立に、水素または低級アルキル
から選ばれ、Ｒ＾２は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオ、ハロゲンおよびヒドロキシルから選ばれる
〕の化合物およびその製剤に許容される酸付加塩の製造方
法であって、（ａ）式IIａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ（式中、記号「Ｄ」は式（ａ′）〜式（ｄ′）▲数式、
化学式、表等があります▼（ａ′）▲数式、化学式、表
等があります▼（ｂ′）▲数式、化学式、表等がありま
す▼（ｃ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ′
）の二価構造体である）と式IIIａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎ、ＸおよびＹは前記のとお
りである）の中間体とを反応させて式 I の化合物を生成させる、（ｂ）式IIｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂの化合物と式IIIｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ（式中、Ｑは適当な置換基例えばクロリド、ブロミド、
ヨージド、スルファート、ホスファート、トシラートまたはメシラートであり、Ｄ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎ、ＸおよびＹは前記のと
おりである）の中間体化合物とを反応させて式 I の化合物を生成さ
せる、（ｃ）式IIｂの化合物と式IIIｂ′、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ′ （式中、Ｑ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹは前記のとお
りである）の中間体化合物とを反応させて、ｎが整数４に固定され
た式 I の生成物を生成させる、（ｄ）式IIｃ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｃの化合物と式IIIｃ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｃ（式中、Ｄ、ｎ、Ｑ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＸおよびＹは前
記のとおりである）の中間体化合物とを反応させて式 I の化合物を生成さ
せる、（ｅ）式IV、 ▲数式、化学式、表等があります▼IV の化合物と式Ｖ、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（式中、Ｚ、ｎ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｑ、ＸおよびＹは前
記のとおりである）の中間体化合物とを反応させて式 I の化合物を生成さ
せる、および、（ｆ）（１）式IIｄ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｄの化合物と式IIIｃの中間体化合物とを反応させて式 I ｆ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆの化合物を生成させ、（２）化合物 I ｆを酸媒質中で加水分解して式 I ｇ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｇの化合物を得、（３）式 I ｇの化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還
元して式 I ｅ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅの生成物を生成させる、ことからなるプロセス群から選ばれるプロセスを含む方
法。