JPS61275215A - バイオアベイラビリテイが増大したｎ−（４−ヒドロキシフエニル）レチンアミド製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＨＰＲまたは７エンレチナイド（ｆｅｎｒ６ｔｉｎｉｄ
ｅ）として既知の且つＣＡＳ登録番号６５６４６−６８
−６を有するＮ−（４−ヒドロキシフェニル）−全トラ
ンス−レチンアミドは米国特許＄４，１９０．５９４号
及び同第４，３２３，５８１号に記載されており、次の
式を有する： ＨＰＲはＮ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素で誘発されたラ
ットにおける乳癌に対して保護し、ラットに経口投与し
た際、酢酸レチニル及びレチノール酸よりも毒性が少な
い；アール・シー・ムーン（Ｒ。

Ｃ，Ｍｏｏｎ）等、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅ
ｒＲｅｓｅａｒｅｈ）、第３９巻、１３３９−１３４６
％（１９７９）参照。ラットに与えた際、ＨＰ　Ｒ（５
ｍｇ／ｋｇ）の１つの調製物は経口投与した場合、吸収
が不完全であり、１２時間の半減期で徐々に排除される
；ビー・エヌーＸウオンソン（Ｂ、Ｎ、Ｓｗａｎｓｏｎ
）等、ドラッグ・メタポリズム・ディスポジション（Ｄ
　ｒｕｇ　　Ｍｅｔａｂａｂｏｌｉｓｍ　　Ｄ　１ｓｐ
ｏｓｉｔｉｏｎ）、第８巻、第３号、１６８〜１７２頁
（１９８０）参照。

米国特許第４，３２３，５８１号に記載された癌の実験
的処置においては、ＨＰＲをトリオクタノイン：エタノ
ール（３：１）、テノツクス（Ｔｅｎｏｘ）２０及びＤ
Ｌ−ａ−）コ７エロール溶媒系に溶解し、次にこのもの
を実装置と混合している。かくして、ＨＰＲは食物との
配合物によって投与される。ＨＰＲは実際に水に不溶性
であり、そしてまたかなり高価である；ＨＰＨの錠剤ま
たは水性懸濁液の投与は、薬剤の適度な血中レベルを達
成するために、ＨＰＨの多量の摂取を必要とするであろ
う。

患者に対するＩ−Ｉ　Ｐ　Ｒの製薬学的有効レベルでの
効果的な投与が認められた目標である。

グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）の生物
薬学（ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）がフィリッ
プ◆ジエイ・カリガン（Ｐｈｉｌｉｐ　　Ｊ　、　　Ｃ
ａｒｒｉｇａｎ）によって、ジャーナル・オプ・７アー
マスユーテイカル・サイエンセス（Ｊｏｕｒｎａｌ　　
ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｅａｌ　　５ｅｉｅｎ
ｃｅｓ　）、第６２巻、第９号、１４７６〜１４７９（
１９７３）に記載されており、そこでは、水性懸濁液、
ポリソルベート６０によるトウモロコシ油懸濁液、並び
にポリンルベー）６０．）７モロコシ柚及び水を含む３
相の水中油乳濁液が評価されている。軟ゼラチンカプセ
ル剤に対して植物油及び表面活性剤を含む懸濁液の使用
が「工業薬学の理論及び実計」（“Ｔ　ｈｅ　　Ｔ　ｈ
ｅｏｒｙ　　ａｎｄ　　Ｐ　ｒａｃｔｉｃｅｏｆ　　Ｉ
　ｎｃｌｕｓｔｒｉａｌ　　Ｐ　ｈａｒｍａｃｙ”）の
３７１頁に記載されている、レオン・ラックマン（Ｌｅ
ｏｎＬａｃｈ輸ａｎ）ｌＩ＃Ｍｋ、　シー・アンド・７
アーノＮ−（Ｉｅａ＆Ｆ　ｅｒｇｉｇｅｒ）、フイラデ
ルフイア（Ｐ　ｈｉ　１ａｄｅｌｐｈｉａ）、ＰＡ（１
９７０）。

本発明は活性成分の優れたパイオアベイラビリティ（ｂ
ｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）、殊に経口的バイオア
ベイラビリティを与えるＮ−（４−ヒドロキシフェニル
）レチンアミドの新規な投与形態からなる。このものは
乾燥粉剤、錠剤または水性懸濁Ｍ型における薬剤の投与
と比較して、患者にＨＰＨの極めて少量の投与を可能に
し、一方、薬剤の望ましい血中レベルが達成される。

本発明により、ＨＰＲ、トウモロコシ油及び非イオン性
表面活性剤の組成物が提供される。

本発明の製薬学的組成物は次の成分の懸濁液からなる： ｉ）式 ％式％ １ｉ））ウモａコン油；及び ｉｉｉ　）　　非イオン性表面活性剤。

ＨＰＲは当該分野において既知の如くして、例えば米国
特許第４，３２３．５８１号に記載された如くして製造
することができる。

加えて、ＨＰＲの小さな粒径がバイオアベイラビリティ
を助成する傾向にあることが見出された。

かくして、約７０μ以下のＨＰＨの平均直径が好ましく
、最適範囲は約０．５〜５０μである。ＨＰＨのより小
さな平均直径は微粉化または結晶化によって達成するこ
とができる。所望の平均粒径にするためにＨＰＨの粉砕
をスイス国バーゼル（Ｂ　ａｓｅｌ、　　Ｓ　ｗｉｔｚ
ｅｒｌａｎｄ）ノウイリーーエイ・ハコ７エン（Ｗｉｌ
ｌｙ　　Ａ、　Ｂａｃｈｏｆｅｎ）ＡＧ製グイノミルク
イプ（Ｄｙｎｏｍｉｌｌ　　Ｔｙｐｅ）ＫＤ　　２００
ｃ＊たはインディアナ州パルパフイン（Ｖ　ａｌｐａｒ
ａｉｓｏｙＩ　ｎｄｉａｎａ）のツルシェル・ラプズ社
（ＵｒｓｃｈｅｌｌＬ　ａｂｓ　　Ｉ　ｎｃ、　）！ｌ
　：Ｉミド＋７−７レーモデル（Ｃｏｍｉｔｒｏｌ　　
Ｍｏｄｅｌ）１５００　＊たは３０００粉砕機によって
行うことができる。。

本発明において第三成分として用いる非イオン性表面活
性剤は製薬学的用途に適する全ての表面活性剤であるこ
とができる。これらの表面活性剤の例にはポリエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレンアルフール、ポリオキシエチレン
酸、ポリオキシエチレン−ポリオキンプロピレングリコ
ール［例えばプルロニック（Ｐ　１ｕｒｏｎｉａ）表面
活性剤】、ポリオキシエチル化植物油、モノグリセリド
、ジグリセリド、ポリオキシエチレンソルビトールエス
テル、またはエチレンオキサイドでエーテル化された無
水ソルビトールの脂肪酸エステルとして述べられている
ポリソルベートが含まれる。ポリソルベー）８０が好ま
しい表面活性剤であり、第１０版のメルク・インデック
ス（Ｍｅｒｃｋ　　Ｉ　ｎｄｅｘ）の記載番号７４５５
において、ソルビトール及びソルビトール無水物の各々
１モル当りエチレンオキシド約２０モルと共重合したソ
ルビトール及びその無水物のオレエートエステルとして
定！ＩＮ’れている。

商標ツウィーン（ＴＷＥＥＮ）として販売されでいるポ
リソルベート表面活性剤並びに他の表面活性１１１＋±
、アンソニー・エム・シュバルツ（ＡｎｔｈｏｎｙＭ　
、　Ｓ　ｃｈｗａｒＬｚ）等によるテキスト［表面活性
剤（”５ｕｒｆａｃｅ　　Ａｃｔｉｖｅ　　Ａｇｅｎｔ
ｓ″）Ｓインターサイエンス・パブリツシャーズ（ｉｎ
ｔｅｒｓｅｉｅｎｃｅ　　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、
Ｉｎｃ、二ｓ−ヨークＥＮｅｗ　　Ｙｏｒｋ（１９４９
）］、殊に２０９頁の主題である。

本発明において成分ｉｉ）及びｉｉｉ　）を殊に少なく
とも１：１の重量二重量比で用いる。トウモロコシ油と
比較して、表面活性剤による不利な副作用に対する可能
性が大きいことを考慮して、低量の表面活性剤が好まし
い、かくして、成分１１）二成分：１；）の好ましい重
量比は約５：１〜５０：１、例えば約１０：１〜１５：
１である。ＨＰＨの個々の投薬量は処置する特定の症状
及び重さに応じて変えられよう０通常の単位投薬量はＨ
ＰＲ２５，５０，１００及び１７５ｍｇである。

本発明の製薬学的組成物は成分ｉ）、ｉｉ）及びｉｉｉ
　）をいずれかの順序で混合することによって製造され
るが、最初にトウモロコシ油及び表面活性剤を混合し、
次に所望の量のＨＰＲを加えることが好ましい、混合は
ステンレススチール製混合タンク中で行うことができる
。またＨＰＲ粒径を細か（する際に、粒径粉砕装置、例
えばウルシエル・ラブｘ社製コミ）ロール中で成る混合
が起こる。

また、その場での混合−粉砕機、例えばアリデーパリン
コ（Ａ　ｒｄｅ−Ｂ　ａｒｉｎｃｏ）装置を用いること
ができる。

製薬学的発明の適用は食物に配合、パンまたはクラッカ
ー上に塗布するか、或いは硬または軟ゼラチンカプセル
中に組成物を充填することである。

広く種々な形状＊または大きさにおいて保寮及び利用性
の容易さを考慮して、軟ゼラチンカプセル剤が好ましい
。また生薬における懸濁液として肛門部または踵部適用
が可能である。軟ゼラチンカプセル剤を製造する技術は
、「工業薬学の理論及Ｖ実行」、編集者レオン・ラック
マン、リー・アンド・７アーク〃−、フイラデルフイア
（１９７０）、の３５９〜３８４頁にジエイ・ビー・ス
タンレン（Ｊ、Ｐ、　５ｔａｎｌｅｙ）によって、章表
題「軟ゼラチンカプセル剤」（“５ｏｆｔ　　Ｇｅ１ａ
ｔｉｎ　　ＣａｐｓｕｌｅＳ″）に詳細に記載されてお
り、この文献を参照として本明細書に加える。軟ゼラチ
ン製カプセル剤をミシ〃ン州デトロイトのアール・ピー
・シェフ−（Ｒ、Ｐ　、Ｓ　ｃｈｅｒｅｒ）によって製
造された如き回転ダイス型処ｊｌｌｌ（ｒｏｔａｒｙ　
　ｄｉｅ　　ｐｒｏｃｅｓｓ　　ｍａｃｈｉｎｅ）によ
って作ることができ、この場合、カプセルが作られると
きにカプセルの充填が行われる。小さな開口を有する予
め形成された軟ゼラチン製カプセルを用いて開口を通し
て組成物を充填し、溶融した軟ゼラチンの少量で穴を封
じることができる。

好ましくは、本発明のＨＰＲ調製物を、バイオアベイラ
ビリティを増加させるように、食物と共に与える。かか
る食物は脂肪、例えばパター脂肪、及び油例えば動物及
び植物油の如き脂質の増加させた含有量を有することが
できる。ｌｌ製物をかかる食事の１時間以内に、１日１
回または２回に投与することができる。イントレチ／イ
ン（１ｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、例えばアクタン・ブ
ランド（Ａｃｃｕｔａｎｅｂｒａｎｄ）のバイオアベイ
ラビリティは食物摂取によって影響されることが示され
た、グプリ二一・エイ・コールパーン（Ｗ　、　Ａ　、
　Ｃｏｌｂｕｒｎ）等、ジャーナル・第１・クリニカル
・７アーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｌ
１ｎｉｃａｌ　　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ）、第２３
巻、５３４３〜５３９頁（１９８３）参照。

トウモロコシ油／衰面活性剤患濁液中のＨＰＨの投与は
、他の投与方法例えば水性または熱或いは他の油性賦形
剤と比較して、生体内において薬剤の大きく増加したバ
イオ７ベイラビリテイを与えることが予想外にも見出さ
れた。このことは同一効果を達成するために、患者によ
り少量のＨＰＲを投与することが可能となり、その結果
、患者にとって低価格となり、ＨＰＨの潜在的に有害な
量に対して少なくとも両系における露出が少なくなる。

また、本発明の一部分は本発明の製薬学的組成物を投与
することによる哺乳動物、例えばヒトにおける癌、乾１
ｍ（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）または坐［（ａｃｎｅ）、例
えばのう胞性坐瘡（ｃｙｓｔｉｃ　　ｍａｎｅ）の処置
方法である。処置する癌の例は乳房または膀胱の癌であ
る。体重的７０　Ｋｇの平均的人間に対しては、Ｉ（Ｐ
Ｈの１日当りの投薬量は約１００−２０００＋ｓｇ／日
、例えば約３００〜６００１１１１であろう。

以下の実施例及び本明細書全体を通じて、次の略語を用
いた：ｗ＋ｇ（ミリグラム）：ｍｇ／ｋｇ（体重ＩＫｇ
当りのミリグラム）；ｎｇ（す／グラム）；Ｋｇ（キロ
グラム）：ａ＋ｆｆ１（ミリリッター）；ＡＵＣ（時間
曲線に対する血漿濃度下での面積）：ｓｓ（定常状ｆｉ
）；Ｓ、Ｅ。

Ｍ、（平均値の標準誤差）；Ｓ、Ｄ、（標準偏差）；ｖ
／ｖ（容量二容量比）；ｗ／豐（重量二重量比）：ｗ／
ｖ（重量：容量比）：ｈｒ（時間）。

実施例Ｉ Ａ、ＨＰＲ−性トラ〃カント　濁液（参１例）ＨＰＲの
水性トラガカン）懸濁液を、ＨＰＲ８０、Ｏｗｇ／ａｉ
ｌの濃度になるように、０．５％ｗ／　ｖ水性トラがカ
ント懸濁液にＨＰＲを懸濁させることによって１１８！
シた。必要量のＨＰＲを乳鉢に入れ、少量の０．５％ｗ
／ｖ水性トラがカント懸濁液を加えたならば、乳棒で混
合して滑らかなペーストを生成させた。このペーストを
前もって検量したビーカーに定量的に移した。この定量
的移動を０．５％豐／Ｖ水性トラがカント懸濁液によっ
て乳鉢を多数回すすいで行った。この懸濁液を０．５％
ｗ／ｖ水性トラがカント懸濁液で最終容量にし、懸濁液
中のＨＰ　Ｒ８０ｍｇ／ａｌｌの最終濃度にした。

Ｂ、ＨＰＲ−トラモロコシ゛　ツツイーン８０１本発明
に従い、トウモロコシ油及びツウイーン８０の１１．７
：１（ｗ：ｗ）混合物中のＨＰＲｆｉ濁液をトウモロコ
シ油及びツウィーン８０の１１．７：１　（ｗ：ｗ）混
合物にＨＰＲを懸濁させることによって！４製した。必
要量のツウイーン８０を７ルデ・バリンコ・ホモジナイ
ザー−モデルＣＪ−４Ｂで混合しくがら、必要量のトウ
モロコシ油に加えた。

必要量のＨＰＲをトウモロコシ油−ツウィーン８０混合
物に連続的に混合しながら加え、均質懸濁液を生成させ
、この懸濁液はトウモロコシ油−ツウィーン８０混合物
対患濁させたＨＰＨの重量比７．６：１（ｗ：ｗ）であ
った。

バイオ・アベイラビリティの゛　　ラットＨＰＲＩＩ濁
ｍＡ及びＢを体重１５０〜２５０ｇの雄２４匹及び雌２
４匹のラットからなる４８Ｃｒｌ：ＣＯＢ　Ｓ　、（Ｗ
　Ｉ　）Ｂ　Ｒラットに１日１回で７日間次の如くして
投与した。１群（雄１２匹及び雌１２匹）に懸濁ｍＡを
ＨＰＲ８００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で与えた体重／群
のラットに懸濁液ＢをＨＰＲ１２５ｗ＋ｇ／ｋｇ体重／
日の量で与えた。体重／向っな動物用給食針、例えばニ
ューヨーク州二ニー・ハイド・パークのポツパー・アン
ド・サンズ（Ｐ　ｏｐｐｅｒ　　ａｎｄ　　Ｓ　ｏｎｓ
）製の針を用いて、摂食によって行った。第７回目の投
与に次いで２．４．６及び２４時間目に各群からの６匹
の動物（雄３匹、雌３匹）を瀉血した。血漿を捕集し、
分析するまで一２０℃にて凍結した。ＨＰＲ及びそのＮ
−（４−ノドキシフェニル）レチンアミド代謝産物を別
々に分析した。

盆Ｊし１法−二 モデル４４０ＵＶ吸収検出器（３６５ｎ輸フイルター）
及びモデルＵ６にインジェクター、（２鶴！試料ループ
）またはウォーターズ・インテリジェント・サンプル・
プロセッサー（Ｗａｔｅｒｓ　　Ｉ　ｎｔｅｌｌｉｇｅ
ｎｔ　　Ｓａｍｐｌｅ　　Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）（ＷＩ
ＳＰ”）を備えたモデルａｏｏｏＡ＊媒供給系からなる
ウォーターズＨＰＬＣシステムを用いて、高速液体クロ
マトグラフィーによって分析を行った０匹敵するＨＰＬ
Ｏ装置も使用可能である。カラムは３　ｅｍＸ　４　。

６ｍｍ（内径）ブラウンリー・ラプズ（Ｂｒｏｗｎｌｅ
ｅＬａｂｓ）ＲＰ　　１８（１０μ）ステンレススチー
ル・ガード・カラムを備えた１０ｃ醜×４．６鋤閤（内
径）ブラウンリー・ラプズＲＰ−１８スフエリ（Ｓｐｈ
ｅｒｉ）−５（５μ）ステンレススチール・カラムであ
った。移動相はアセトニトリル：水：氷酢酸（７５：２
３＝２、ｖ／ｖ／ｖ）であり、２１量を調製した。移動
相の各成分を共に混合し、５μ・ミリボア■（Ｍｉｌｌ
ｉｐ・・・■）フィルター装置を通しで濾過し、攪拌し
ながら真空下で３０分闇鋭気した１分析に対する内部基
準はＮ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド（４−
ＥＰＲ）であった、４−ＥＰＲの溶液は容量１００＋１
の褐色メスフラスコ中に４−ＥＰＲｌｏ、Ｏｍｇを秤量
し、アセトニトリルで１００ｍｆにすることによって調
製した。この原液の１／２００希釈を、４−ＥＰＲ１０
０μｇ／−！溶液の１ｍｊ！を容量２００論ｌのメス７
う犬コに移し、アセトニトリルで２００ｍ１にして行っ
た。

得られた溶液は４−ＥＰＲ５００ｎｇ／ａｊ！を含有し
た。この溶液を冷凍庫に保存し、分解の徴候もなく６力
月間使用した。

分析するために、血漿試料の被検体０．０５ｓｊ！を１
２Ｘ７５ｍ−ポリプロピレン管［例えば７アルコン（Ｆ
ａｌｃｏｎ）２０６３、Ｏｘｎａｒｄ、　ＣＡ　ｌ中に
ピペットで入れた。内部基準溶＠１ｍｌを加え、はぼ３
０秒間攪伸した。１５分間放置した後、試料を１５℃に
て１５分間、６００Ｘｇで遠心分離した。上澄液の被検
体１００μｌをカラムに注入した。内生レチノールを含
む各化合物に対して認められた保持時間は次の通りであ
った。

ＨＰＲ：３．５７−３．８５分 ４−ＭＰＲ：６．７０−７．４２分 ４−ＥＰＲ：８．２９−９．４０分 レチノール：４．７９＝５．０３分 対照標準曲線（ピーク高さ４−ＥＰＲを超えるピーク高
さＨＰＲ対ＨＰＲ濃度３０〜１０．０００ｎｇ／ｍ＊）
を毎日準備し、試料中のＨＰＨの濃度を、標準の直線的
回帰分析をはかった後（１／変差）、数学的に挿入する
ことによって決定した。

枯」１： 分析の結果は、ＨＰＲ及び４−ＨＰＲの平均血漿濃度が
、懸濁液Ａをかなり高い投薬量で与えたとしても、本発
明による懸濁液Ｂを与えた動物においては全ての時点で
より高いことを示している、第１表参照。第７回目の投
薬後の投与間隔にわたり、時間曲線に対するＨＰＲ血漿
濃度下の平均面積は水性懸濁液と比較して、油性調製物
Ｂに対してはほぼ２倍大きかった。この差は統計的に有
意であった（ｐ＜０．Ｏｉ）。

Ａ　Ｕ　Ｓ　ｓｓ（定常状態での曲線下の面積）対投薬
量の比は懸濁液Ａに対する８、７に対して、懸濁液Ｂに
対しては１０６．７であった。

第１表 実施例２ Ｃ，ＨＰＲ−ゼラチン製カプセル　　の１肢 ＨＰＲｌｏｏｍｇをサイズ＃１のオレンジ色の不透明カ
プセルに手で詰めた。

ＨＰＲ及びツウイーン８０の秤量した量をオーバーヘッ
ドミキサーで攪拌しながら、２５：１５：１７６の重量
比においてたら肝油に加えた。この懸濁液をアルダ・バ
リノコ・ホモジナイザーを用いて、均質になるまで混合
した。次に懸濁液を真空下で脱気し、北アメリカの７−
ル・ピー・シェラ−によって製造された回転ダイス型処
理機を用いて軟質ゼラチン製カプセルに充填した。この
カプセル剤を調製された温度及び湿度条件下で、浅い皿
中にて乾燥した。各カプセル剤はＨＰＲ２５Ｔａｇｓツ
ウイーン８０１５輸ｇ及びたら肝油１７６＋ｍｇを含有
していた。

Ｅ、ＨＰＲ−）ツモロコシ油／ツウイーン８０幾濁゛　
　ゼラチン製カプセル剤（明 これらのカプセル剤の製造方法は、たら肝油の代りにト
ウモロコシ油を用いることを除いて、たら肝油懸濁液Ｄ
カプセル剤に対する方法と同一であった。

Ｆ、−殿粉／ラクトース硬質ゼラチン ＨＰＲ１０゜ ラクトース（含水）、　　　　　　　　３．５ｇ殿粉　
　　　　　　　　　　　　ｉｓｇ予備ゼラチン化した殿
粉　　　　２ｇ の秤量した量のＨＰＲ，ラクトース（含水）、殿粉及び
予備ゼラチン化した殿粉な乳鉢中にて乳棒で混合した。

上記の混合物に砕解しながら、精製水（１５ｍＩｌ）中
のラウリル硫酸ナトリウムの２％溶液を加えた。適当な
顆粒を得るために追加の水を加えた。この顆粒を炉中に
て４８℃で６時間、紙を内張すした皿上で乾燥した。顆
粒の径を乳鉢中にて乳棒で小さくし、秤量し、調製物化
中の重量損失を計算した。かくして、変性した殿粉２．
３４ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．２７　ｓｇの
みを顆粒２５．２ｇと混合した。混合物をサイズ＃１硬
質ゼラチン製カプセルに手で充填し、各々ＨＰＲ１００
ｍｇ、含水ラクトース３５Ｂ、殿粉１５０ｍｇ、予備ゼ
ラチン化した殿粉２０ＩＩ１ｇ１　ラウリル硫酸ナトリ
ウム３　ｍｇ、変性した殿粉２８゜６１Ｉｇ及びステア
リン酸マグネシウム３．４−ｇを含有するカプセル剤を
得た。

バイオアベイラビリティの　　　イヌ １回の経口投与による生物利用性試験を、上記の調製物
Ｃ，Ｄ、Ｅ及びＦを用いて、４匹のイヌにおいてＨＰＨ
に対して行った。試験を開始し、計画的に５つの方法の
逐次的に服用する組み替えを行い、第５の調製物はトウ
モロコシまたはだら肝油以外の油中の２００ｍｇＨＰＲ
調製物であり、このものは他のいずれよりも低血漿濃度
を生じた。

各ＨＰＲ処置間に２週間の洗い流し期間を与えた。実験
を通して食物及び水は任意に与えた。各処置による投与
後、０（投与前）、０．５．１．２．３．４．６．８．
１０．１２．２４．４８及び７２時間目に各イヌからヘ
パリン化したバクティ■　　　　　　、　　　■ ナーズ　（Ｖ　ａｃｕｔａ＋ｎｅｒｓ　　）を用いて、
’１ｍｌの血液試料を採血した。血液試料を各時点で別
個の静脈穿刺によって頚動脈から採血した。血液試料を
ティプル・トップ（ｔａｂｌｅ　　Ｌｏｐ）遠心分離数
中で遠心分離し、血漿を収穫し、分析するまで一２０℃
でフリーザーに保存した。

ｍ： ４−ＥＰＲＩＯ０Ｏ＋ａｇを容量１００＠ｊ！のメス７
ラスコ中に秤量し、メタノールで１００ｍｆにして調製
した４−ＥＰＲ１００μｇ／ａｌｌを含む内部基準を用
いて、実施例１の方法を行った。この原液の１７２００
０希釈を、４−ＥＰＲ１００μｇ／輸！溶液０．１儂ｌ
を容量２００＋１のメスフラスコに移し、メタノールで
２０（１＋Ｊにすることによって行った。得られた溶液
は４−ＥＰＲ５０μｇ／ｍｌを含有していた。この溶液
を冷蔵庫に保存し、このものを分解の徴候もなく６力月
間用いた０分析するために、血漿の被検体１．０ｍｆを
容量１５ｍ１のスクリューキャップ付三角の底部をつけ
たガラス製遠心分離管に移した。内部基準溶液ｉｎｎを
加え、はぼ１５秒間攪拌した。抽出溝ａ（３：１エーテ
ル：クロロホルム）４ｍｍ！ヲ加え、更に１５秒間攪拌
した。水平振盪機上に置き、１５分間混合した。試料を
１５℃で１５分間、６゜Ｏ×ｇで遠心分離し、レチノイ
ドの分解を誘導し得る遠心分離中の試料温度増加を避け
るために、冷凍遠心分離機の使用が望ましい、上部の３
：１エーテル−クロロホルム層３．５１１１を他のスク
リューキャップ付三角の底部をっけたがメス製遠心分離
管に移した。窒素下で蒸発乾固させた。３：１エタノー
ル：水２００μ！を加え、３０秒間攪拌した。再構成し
た被検体１５０μ！をカラムに注入した。

ＨＰＨのクロマトグラフィー及び定量は実施例１に述べ
た如くして行った。

それぞれの調製物による処理Ｃ，Ｄ％Ｅ及びＦは次の如
くまとめられた： Ｃ：乾燥粉剤として各々ＨＰＲ１００ｍｇを含有する４
個の硬質ゼラチン製カプセル剤としてＨＰＲ４００ｍｇ
。

Ｄ：各々ＨＰＲ２５ｍｇ、ツウィーン８ｏ　１５■ｇ及
びたら肝油１７６ａ＋ｇを含有する８個の軟質ゼラチン
製カプセル剤としてＨＰＲ２００ｍｇ。

Ｅ：各々ＨＰＲ２５ｍｇ、’７’フイーン８０　１５−
ｇ及びトウモロコシ油１７６ｍｇを含有する８個の軟質
ゼラチン製カプセル剤としてＨＰＲ２００＋ｇ。

Ｆ：各々１カプセル剤当ＱＨＰＲ１００ｍｇ、含水ラク
トース３５ｍｇ、殿粉１５０論ｇ１プレデル（Ｐ　ｒｅ
ｇｅｌ）２０　ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム３　ｍｇ
。

変性殿粉２８，６ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム３
．４ｇ１ｇを含有する２個の硬質ゼラチン製カプセル剤
としてＨＰＲ２００−ｇ６ 血液試料を投与後に、１．２．３．４．６．８．１０．
１２．２４．４８及び７２時間目に採血した。

！ｉｕＬ： 第■表において、ＨＰＨのピーク血漿濃度をｎｇ／　ｍ
　ｌ及び参照処理Ｃの％として示した。処Ｊ！ｌ！ｃデ
ータを２００ｍｇ投与量として標準化した。また投与に
続いて７２時間の期間に対するデータの曲繰下の面積を
示した。

実施例３ 乾燥粉剤として８００及び１６００　ｍｇｌ　ｋｇ体体
重日日びにトウモロコシ油／表面活性剤懸濁液において
１２５　ｍｇｌ　ｋｇ／日を投与した場合のＨＰＨの生
物利用性を比較した。８００ｍｇ及び１６００ｍｇ投薬
量（／ｋｇ／日）、それぞれ調製物Ｇ及（／Ｈを実施例
２、調製物Ｃにおける如くして＃製し０本発明による１
２５醜ｇ／ｋｇ）ウモロコシ油懸濁液、調製物Ｉを、分
析方法と同様に、実施例１における調製物Ｂと同様にし
て調製した。ＨＰＲを４匹のピーグル犬（雄２匹、Ｒ２
匹）の毎日２１日間投与した。Ｒ初の１週間、硬質ゼラ
チン製カプセル中のＨＰＲ乾燥粉剤を８００　ｍｇｌ　
ｋｇの投薬量で投与した。血漿試料を第７回目の投与前
及びその投与後２４時間目に採血した。８日目からＨＰ
Ｒ乾燥粉剤の投薬量を１６００　ｍｇｌｋｇに増加させ
た。

血漿のサンプリングは、この投与の５日目前に血漿を採
血することを除いて、前と同様であった。

またこの工程成績を、硬質ゼラチン製カプセル中のＨＰ
Ｈのトウモロコシ油／ツウイーン８０（１１，７：１バ
ｗ：ｗ）Ｆｌｌ濁液を与える場合の第３週の実験中に用
いた。全ての血漿試料を採血後に直ちに凍結し、そして
分析するまで一２０℃で保存した。

１１： ＨＰＨの濃縮を下記の第１ＩＩ−Ａ表に示した。双方の
化合物の平均ピーク血漿製産は次の順序であった：　１
２５　ｍｇｌ　ｋｇ／日トウモロコシ油／ツウイーン８
０調製物＞　１６００ｍｇ／ｋｇ／日乾燥粉剤〉８００
　ｍｇｌ　ｋｇ／日乾燥粉剤、２種のＨＰＲ乾燥粉剤投
与に白米するＡＵＣｓｓの比較は（第１［−８表）、相
対露出において３６％増加（定常状態で時間曲線に対す
る血漿濃度下での面積、ＡＵＣｓｓ）及び２倍の投薬量
増加に対してドロー７　（ｔｒｏｕｇｂ）血漿）（ＰＲ
濃度において２１％増加を示した。油性調製物はＨＰＨ
の１への投薬量で参照（８００ｍｇ／ｋｇ粉剤）に対し
てＡＵｅｓｓにおいて２．５倍の増加をもたらした。こ
の条件下でのＡＵＣｓｓ対投薬量対比薬量燥粉剤ｖ４製
物よりも油性調製物によっては少なくとも１５倍の大き
さであった。

墓ｌ：コＬ」 第Ｊ二へｍ 笈」二二影茎。

実施例４〜７ トウモロコシ油及びポリソルベート８０中のＨＰＲの懸
濁液を調製物Ｂに従って次の如（調製した： 実施例４：ツウイーン８０　６０ｍｇ ＨＰＲ１００ｍｇ トウモロコシ油　７０４−ｇ を含有する＃１６長方形ｒＡＪ軟質ゼラチン製カプセル
剤。

実施例５：ツウイーン８０　４’ｌ＋ｇＨＰＲ１７５１
１１１ トウモロコシ油　６５１■ を含有する＃１６長方形ｒＡＪ軟質ゼラチン製カプセル
剤。

実施例６：ツウイーン８０１５−ｇ ＨＰＲ２Ｓ　論ｇ トウモロコシ油　１７６■ を含有する＃４楕円形Ｂ軟質ゼラチン製カプセル剤。

実施例７：ツウイーン８０　２８ｍｇ ＨＰＲ１００醜ｇ トウモロコシ油　３７２−ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の成分： ｉ）式▲数式、化学式、表等があります▼ のＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド；ｉｉ
   ）トウモロコシ油；及び ｉｉｉ）非イオン性表面活性剤 の懸濁液からなることを特徴とする製薬学的組成物。 ２、成分ｉｉ）：成分ｉｉｉ）の重量比が少くとも１：
   １である特許請求の範囲第１項記載の製薬学的組成物。 ３、成分ｉｉ）：成分ｉｉｉ）の重量比が約５：１〜５
   ０：１である特許請求の範囲第２項記載の製薬学的組成
   物。 ４、成分ｉｉ）：成分ｉｉｉ）の重量比が約１０：１〜
   １５：１である特許請求の範囲第３項記載の製薬学的組
   成物。 ５、成分ｉ）の平均粒径が約７０μ以下である特許請求
   の範囲第１項記載の製薬学的組成物。 ６、成分ｉ）の平均粒径が約５〜５０μである特許請求
   の範囲第５項記載の製薬学的組成物。 ７、成分ｉｉｉ）がポリエチレンソルビタン脂肪酸エス
   テル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
   アルコール、ポリオキシエチレン酸、ポリオキシエチレ
   ン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチ
   ル化植物油、モノグリセリド、ジグリセリド、ポリオキ
   シエチレンソルビトールエステル及びポリソルベートか
   らなる群の一員である特許請求の範囲第１項記載の製薬
   学的組成物。 ８、該成分ｉｉｉ）がポリソルベートである特許請求の
   範囲第７項記載の製薬学的組成物。 ９、該成分ｉｉｉ）がポリソルベート８０である特許請
   求の範囲第８項記載の製薬学的組成物。 １０、癌、乾癬または坐瘡の処置が必要な哺乳動物に特
   許請求の範囲第１項記載の製薬学的組成物を投与するこ
   とを特徴とする癌、乾癬または坐瘡の処置方法。 １１、ゼラチンカプセルの中空内部に特許請求の範囲第
   １項記載の製薬学的組成物を含有する経口投与用のゼラ
   チンカプセル剤からなる製薬学的投薬形態物。 １２、該ゼラチンカプセルが軟ゼラチンカプセルである
   特許請求の範囲第１項記載の製薬学的形態物。 １３、癌、乾癬または坐瘡の処置を必要とする哺乳動物
   に特許請求の範囲第１１項記載の製薬学的投薬形態物を
   投与することを特徴とする癌、乾癬または坐瘡の処置方
   法。 １４、該方法が癌の処置に対するものである特許請求の
   範囲第１３項記載の方法。 １５、該癌が膀胱癌である特許請求の範囲第１４項記載
   の方法。 １６、該哺乳動物がヒトである特許請求の範囲第１３項
   記載の方法。 １７、該投与を食物と共に行う特許請求の範囲第１３項
   記載の方法。 １８、該食物が高脂質である特許請求の範囲第１７項記
   載の方法。