JPS61275264A - ジセレノビス安息香酸アミド、その製造方法およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有用な薬理特性によって特徴付けられる第一
アミンおよび第二アミンの新規なジセレノビス−安息香
酸アミドおよびその製造方法および医薬組成物中の活性
成分としてのその用途に関する。前記の本発明化合物は
、活性酸素代謝産物の形成の増大による細胞損傷によっ
て惹起された病気、例えば、肝臓障害（ｌｉｖｅｒ　ｄ
ｅｆｅｃｔｓ）、心筋梗塞、炎症、乾蘇および照射障害
（ｒａｄｉａｔｉｏｎｄｅｆｅｃｔｓ）の治療にとりわ
け使用することができる。

本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）： 〔上式中、 Ｒ１およびＲ２は同一または相異なり、但し、少なくと
も一方の基は水素であってはならず、そしてそれぞれ単
独に水素、直鎖もしくは分岐の０１〜Ｉｌ＋−アルキル
、Ｃ３〜８−シクロアルキル、０３〜８−シクロアルキ
ルメチル、フェニルアルキル、フェニル、そしてそれぞ
れ独立してハロゲン、Ｃ電〜４〜アルキル キシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ジ（Ｃ＋〜４〜ア
ルキル）−アミノ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよびメチレ
ンジオキシによって１〜３回置換されているフェニルを
表わし、または一緒になって０４〜６アルキレン鎖を形
成し、そしてＲ３およびＲ４は同一または相異なり、そ
してそれぞれ単独に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４〜アルキ
ル、Ｃｌ〜４〜アルコキシ、トリフルオロメチルもしく
はニトロを表わし、または一緒になってメチレンジオキ
シを表わし、そして ジセレノ架橋は、好ましくは両方の環において等しく、
カルバミド基に対してオルト、メタまたはパラの位置に
位置する〕で表わされる化合物に対応する。

ハロゲンはフッ素、塩素、および臭素を意味する。１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基として、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルお
よびｔｅｒｔ−ブチルをあげることができ、１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ基として、メトキシ、エト
キシ、プロポキシおよびブトキシを用いることができる
。

好ましい化合物は、式中のＲ１およびＲ２が同一または
相異なるが常に水素を表わさず、そして　　　　　　：
それぞれ単独に直鎖もしくは分枝のＣＩ〜１２−アルキ
ル、Ｃ，〜８ーシクロアルキル、Ｃ，〜８ーシクロアル
キルメチル、ベンジル、フェニル、そしてメチル、メト
キシ、もしくはニトロによって置換されているフェニル
を表わし、または一緒になって０４〜６アルキレン架橋
を形成し、そしてＲ３およびＲ４がそれぞれ単独に水素
、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチ
ルまたはニトロを表わし、そしてジセレノ架橋がオルト
、メタまたはパラの位置にある化合物である。

さらに、好ましい化合物は、式中のＲ１が水素を表わし
、そしてＲ２が直鎖または分岐のＣＩ〜１。

−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ｃｉ〜＠−シ
クロアルキルメチル、ベンジル、フェニル、そしてそれ
ぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ジメチルア
ミノ、シアン、カルボキシ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルエチルおよびメチレンジオキシによって
１〜３回置換されているフェニルを表わし、そしてＲ３
およびＲ４がそれぞれ単独に水素、フッ素、塩素、メチ
ル、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表
わし、または一緒になってメチレンジオキシを表わし、
そしてジセレノ架橋がオルト、メタまたはパラの位置に
ある化合物である。

この群の中で、式中のジセレノ架橋がオルトの位置にあ
り、そしてＲ３およびＲ４が同一または相異なり、そし
てそれぞれ単独にフッ素、塩素、メチル、メトキシ、ト
リフルオロメチルもしくはニトロを表わし、または一緒
になってメチレンジオキシを表わし、そしてＲ２が非置
換のフェニル基またはヒドロキシによって置換されたフ
ェニル基を表わす化合物が好ましい。

とりわけ好ましい化合物は、式中のＲ３およびＲ４が同
一または相異なり、そしてそれぞれ単独にフッ素、塩素
、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはニト
ロを表わし、または一緒になってメチレンジオキシを表
わし、そしてＲ２が直鎖または分岐のアルキル基を表わ
す化合物である。

本発明の化合物の例をあげると以下の通りである： ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
） ２．２−ジセレノビス＝（Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベン
ズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ジイソプロピル−ベンズ
アミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ジ−ｎ−ブチル−ベンズ
アミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ジーｎ−へキシルベンズ
アミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ジ−ｎ−オクチル−ベン
ズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル
−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル
−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ　−ｔｅｒｔ
−ブチル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メ
チル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−
ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−４〜メトキ
シフェニル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−Ｎ−３−メチル
フェニル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−ニトロ
フェニル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレン−ベ
ンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ　、　Ｎ−ペンタメチレン
−ベンズアミド） ３．３−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
） ３．３−ジセレノビス＝（Ｎ−ジイソプロピル−ベンズ
アミド） ３．３−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−
ベンズアミド） ３．３−ジセレノビス＝（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
ベンズアミド） ３．３−ジセレノビス−（Ｎ、Ｎ−ペンタメチレン−ベ
ンズアミド） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−ジイソプロピル−ベンズ
アミド） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ〜ベンジル−Ｎ−メチル−
ベンズアミド） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−
ベンズアミド） ３．３−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） ３．３−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−ベンズアミド） ３．３−ジセレノビス−（Ｎ−イソプロピル−ベンズア
ミド） ３．３−ジセレノビス−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチル−ベ
ンズアミド） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−エチル−ベンズアミド） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−プロピル−ベンズアミド
） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−イソプロピル−ベンズア
ミド） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベン
ズアミド） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−ベンズアミド
） ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−（４〜ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−
メチルフェニル）−ベンズアミド〕４．４〜ジセレノビ
ス−（Ｎ−（４〜クロロフェニル）−ベンズアミド〕 ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−（３−クロロ−２−メト
キシフェニル）−ベンズアミド〕４．４〜ジセレノビス
−（Ｎ−（４〜ジメチルアミノフェニル）−ベンズアミ
ド〕 ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−（２−メトキシ−５ニニ
トロフエニル）−ベンズアミド〕４．４〜ジセレノビス
−（Ｎ−（４〜シアノフェニル）−ベンズアミド〕 ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−（２−シアノフェニル）
−ベンズアミド〕 ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−（４〜フルオロフェニル
）−ベンズアミド〕 ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−（２−）リフルオロメチ
ルフェニル）−ベンズアミド〕 ４．４〜ジセレノビス−（Ｎ−（３，４〜メチレンジオ
キシフェニル）−ベンズアミド〕２．２−ジセレノビス
−（Ｎ−フェニル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（４〜フルオ
ロベンズアミド）〕 ２．２−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（４〜クロロ
ベンズアミド）〕 ２．２−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（４〜メチル
ベンズアミド）〕 ２．２−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（３−メトキ
シベンズアミド）〕 ２．２−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（４〜トリフ
ルオロメチルベンズアミド）〕 ２．２−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（５−クロロ
ベンズアミド）〕 ２．２−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル＝（３−ニトロ
ベンズアミド）〕 ２．２−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（３，４〜メ
チレンジオキシベンズアミド）〕２．２−ジセレノビス
−（Ｎ−（４〜ニトロフェニル）−ベンズアミド）〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜フルオロフェニル
）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜シアノフェニル）
−ベンズアミド〕５ ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜メトキシカルボニ
ルメチルフェニル）−ベンズアミド〕２．２−ジセレノ
ビス−（Ｎ−（４〜（１−エトキシカルボニルエチル）
−フェニル〕−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス＝（Ｎ−（４〜）リフルオロメチ
ルフェニル）−ベンズアミドラ ２，２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜メチルフェニル）
−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜メトキシフェニル
）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜クロロフェニル）
−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜ジメチルアミノフ
ェニル）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（２−メトキシフェニル
）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（２−カルボキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−ＣＮ−＜２−ニトロフェニル）
−ベンズアミド〕 ゛２，２−ジセレノビス−（Ｎ−（２−クロロフェニル
）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（３，４〜ジメトキシフ
ェニル）−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（３，４〜メチレンジオ
キシフェニル）−ベンズアミド〕２．２−ジセレノビス
−（Ｎ−ベンジル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−（４〜フェニルブチル）
−ベンズアミド〕 ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−シクロへキシル−ベンズ
アミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−
ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−ベンズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−プロピル−ベンズアミド
） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−イソプロピル−ベンズア
ミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ｎ−ブチル−ベンズアミ
ド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベン
ズアミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−へキシル−ベンズアミド
） ２、゛２−ジセレノビス−（Ｎ−オクチル−ベンズアミ
ド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ドデシル−ベンズアミド
） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−ヘキサデシル−ベンズア
ミド） ２．２−ジセレノビス−（Ｎ−オクタデシル−ベンズア
ミド） 本発明の物質はグルタチオンペルオキシダーゼ様の性質
を示すので、この酵素に取って代わることができこのよ
うにしてメルカプタンと共働して活性酸素代謝産物の有
害な影響を防ぐことができる。

セレン依存性グルタチオン（ＧＳＨ）−ペルオキシダー
ゼ（Ｐ８）はＨｚＯ□および有機ヒドロペルオキシドの
還元を触媒する： ２ＧＳＨ＋　ＨｚＯ□　房１ヨｂ４ｃｓｓｃ２ＧＳＨ＋
　ＲＯＯ）ｌ　　旦５１ユ」ジ４　　Ｇ５５Ｇ＋ＲＯＨ
＋ｕｚ。

セレン含有酵素は過酸化に対して細胞を保護しアラキド
ン酸代謝の転形（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）に重要な役割
を果している〔シー、シー、レディー（Ｃ，Ｃ。

Ｒｅｄｄｙ）、イー、ジェイ、マサロ（Ｅ、Ｊ、Ｍａｓ
ｓａｒｏ）、ファンダム、アンドアプル、トキシコロジ
ー（Ｆｕｎｄａｍ、　ａｎｄ　Ａｐｐｌ、Ｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｙ）（３）、９〜１Ｏ（１９８３年）、４３１〜
４３６頁、およびエル、フロエ（Ｌ、　Ｆ１ｏｈ６）フ
リー・ラジカルズ・イン・バイオロジー（Ｆｒｅｅ　Ｒ
ａｄｉｃａｌｓ　Ｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ、Ｖ
、ダブリュー・ニー・プリオール（Ｗ、Ａ、Ｐｒｙｏｒ
）績、１９８２年、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、２２３〜２５４頁〕　。

グルタチオンペルオキシダーゼは、各組織の細胞損傷お
よび最終的な壊死が過酸化物の形の活性酸素代謝産物（
例えば、リポイド過酸化物および過酸化水素）の形成の
増大によって起こるすべての病気においである役割を果
している。このいわゆる「酸化性ストレス」は、例えば
、炎症反応または自己免疫反応によって、アルコールに
よってまたは薬物によって誘発された肝臓病において見
ることができるが、他の病気、例えば心筋梗塞において
も観察することができる。心筋梗塞の後、白血球が損傷
を受けた領域に移動し、そして細胞破壊は前記した活性
酸素代謝産物の放出の増大を伴っていることが知られて
いる。最終的に、このことは組織の進行性の崩解に至る
。

このような場合において、種々の過酸化物および活性酸
素分解酵素からなる、天然に存在する重要な保護系に負
担がかかり過ぎる。この保護系は、スーパーオキシドジ
スムターゼ、カタラーゼ、とりわけ各酵素成分としてグ
ルタチオンペルオキシダーゼを有するグルタチオン−レ
ドックス系を含んでいる。このグルタチオン−レドック
ス系は極めて重要である。なぜならば、これは有機過酸
化物および過酸化水素の両者を無毒化し得るからである
。この系は健全な肝機能に対して重要な役割を果してい
ること〔ウェンデル（Ｗｅｎｄｅｌ）等、バイオケミカ
ル・ファーマコロジー（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　、Ｖｏｌ、３１．３６１頁（１
９８２年）〕および、例えば、実験的な肝臓損傷の程度
はこの系に、すなわち、一方で肝臓のグルタチオン含有
量そして他方で酵素グルタチオンペルオキシダーゼの活
性の量に依存していることが確かめられている。一般的
な炎症の過程で、この肝臓保護機構は本質的に弱められ
〔ブラット（Ｂｒａｇｔ）等、エイジェンツ・アンド・
アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ）
、５ｕｐｐ、１７．２１４頁（１９８０年）〕、それに
よって肝臓は本質的に増大した「酸化性ストレス」の害
を受ける。

極めて重要な役割は炎症のメゾイエイタとしての活性酸
素代謝産物によって行なわれる。この活性酸素代謝産物
は、ロイコタキシス（ｌｅｕｃｏｔａｘｉｓ）、管透過
性、結合組織の損傷および免疫複合体／補体誘導効果な
らびに虚血性領域内に再び流れることによって惹き起こ
される損傷に関与していると考えられている〔エル、フ
ロエ（Ｌ、Ｐ１ｏｈ≦）等、ザ・ファーマコロジー・オ
ヴ・インフラメインョン（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ　ｏｆ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、アイ、エ
ル、ボンダ（１，Ｌ、Ｂｏｎｔａ）等線、ハンドブック
・オヴ・インフラメインョン（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ
　Ｉｎｆｌａｍ−ｍａｔｉｏｎ）　、Ｖｏｌ、　５、エ
ルスヴイエール（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）　％アステルダム
（Ａｍｓ　ｔｅｒｄａｍ）　、２５５〜２７０頁〕。

イオン化照射後の損傷もラジカルおよび活性酸素代謝産
物の形成によって惹起される。従って、化学的な細胞保
護の道はグルタチオン／グルタチオンペルオキシダーゼ
系を強化することである〔エイチ、リンク（Ｈ，Ｒｉｎ
ｋ）　、ｒグルタチオン（Ｇｌｕｔａｔｈｉｎｏｎｅ）
Ｊ　：プロシーディングス・オヴ・ザ・シックスティー
ンス・コンファレンス・オヴ・ザ・ジャーマン・ソサイ
アティー・オヴ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｐｒ
ｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ１６ｔｈ　Ｃｏｎｆ
ｅｒｅｎｃｅ　ｏｆ　　ｔｈｅ　Ｇｅｒｍａｎ　５ｏｃ
ｉｅｔｙ　ｏｆ　Ｂｉｏ−１ｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、１９７３年、フロエ（ＦＩｏｈ６）、ベネ
ール（Ｂｅｎ５ｈｒ）、シース（Ｓｉｅｓ）、ウォルタ
ー（Ｗａｉｔｅｒ）およびウェンデル（Ｗｅｎｄｅｌ）
！、２０６頁〕。

グルタチオンペルオキシダーゼ様活性の測定はニー、ウ
ェンデル（＾、Ｗｅｎｄｅｌ）の方法〔ニー、ウエンデ
ル、メソッズ・イン・エンザイモロジ−（Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ　ｆｎ　Ｅｎｚｙｍｏｌｇｙ）、Ｖｏｌ、７７．３２
５〜３３３頁（１９８１年）　）に従って実施した。こ
の実験において、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの存在
下にＧＳＨのディスバレイジョン（ｄｉｓｐａｒａｔｉ
ｏｎ）を測定した。

驚くべきことに、今や、本発明に係る式（１）の化合物
はグルタチオンペルオキシダーゼ様活性を有しているこ
とが見い出された。

グルタチオンペルオキシダーゼ　ゞ 試験管内試験において、ペルオキシダーゼ分解の触媒作
用を試験した。本発明の化合物はグルタチオンペルオキ
シダーゼに取って代わり得ることが見い出された。　以
下余白 ＲＯＯＨ本発明の化合物　　　ＲＯＨ ｔｈｏｚ　　　　　　　　　　　　　　Ｈ２０ＲＳＨＲ
３５Ｒ 触媒活性はＧＳＨ−Ｐｘ単位で表わす。対照物質として
、エブセレン（ＥｂｓｅＩｅｎ）　、２−フェニル−１
゜２−ベンズイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オンを用
いた〔ニー、ウィンデル、エム、ファンセル（Ｍ、Ｆａ
ｎｓｅｌ）　、エイチ、サファイヒ（Ｈ，５ａｆａｙｈ
ｉ）、ジー、ティーゲス（Ｇ、Ｔｉｅｇｓ　）、アール
、オンター（Ｒ，０ｔｔｅｒ）　、バイオケム、ファー
マコ、　（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃ、）　、３３．３２４１頁、１９８４年
〕。

比較の目的で、エブセレンの活性を１００％にとり、本
発明の化合物の活性はエブセレンの活性を基準にした。

エブセレンは３０μｍｏｌ（マイクロモル）の濃度で用
い、溶解剤としてＤＭＦ　　（ジメチルホルムアミド）
を用いた。ジセレニドは１５μｍｏｌの濃度で用いた。

なぜならば、ジセレニドにおいては１分子当り２原子の
セレンが存在するからである。

以下余白 Ｕ　　　　　　　　　　　　　　加１ｊ１［工牲）エブ
セレン　　　　　　　　　　　　　１００本発明の化合
物の製造は、下記一般式（■）：〔上式中、Ｒ３および
Ｒ４は式（Ｉ）において与えたと同じ意味を有し、そし
てジセレノ架橋はカルボキシル基に対してオルト、メタ
またはバラの位置にある〕で表わされるジセレノビス−
安息香酸を適当な溶媒中で塩化亜鉛の存在下に室温にお
いて７２時間以内にジクロロメチルアルキルエーテル（
Ｃ１ｚＨＣ−０−アルキル）、例えば、ジクロロメチル
メチルエーテル、ジクロロメチルブチルエーテルと反応
させて下記一般式（ｎＩ）で表わされる対応する酸塩化
物を形成し、そしてその式（ＩＩＩ）の化合物を単離し
た後、下記一般式（■）　： ＨＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）〔上
式中、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において与えたと同じ
意味を有する〕で表わされるアミンと自体公知の方法で
反応させることにより式（Ｉ）の化合物を形成する方法
によって特徴づけられる。

出発物質として用いるジセレノビス−安息香酸は種々の
方法によって製造することができる。

１広上　〔ニー、ルウエｙト（Ａ、Ｒｕｗｅｔ）、エム
。

リンソン（Ｍ、Ｒｅｎ５ｏ口）、プル、ツク、キム、ベ
ルグ。

（Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ、Ｂｅ１ｇ、）　７５．
　１５７〜１６３頁（１９６６年）〕この反応の収率は
、２−アミノ安息香酸に関する限り良好であり　（理論
値の９０％）、そしてその収率は置換された２−アミノ
安息香酸について十分なものである。３−および４〜ア
ミノ安息香酸を用いた場合、極めて低収率のみが得られ
る。

Ｕ（ダブリュー、アール、ゲイスウェイト（Ｗ、Ｒ，Ｇ
ａｙｔｈｗａｉ　ｔｅ）、ジエイ、ケニオン（Ｊ、Ｋｅ
ｎｙｏｎ）、エイチ、フィリップス（Ｈ，Ｐｈ１ｌｌｉ
ｐｓ）、ジエイ、ケム、ツク、　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ、）　２２８０　（１９２８年）およびジエイ、ダブ
リュー、ベーカー（Ｊ、Ｗ、Ｂａｋｅｒ）、イー、エフ
、シー、バネフト（Ｂ、Ｆ、Ｃ，Ｂａｎｅｔｔ）、ダブ
リュー、ティー、ツウイード（Ｗ、Ｔ、Ｔｗｅｅｄ）　
、ジェイ、ケム、ツク（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　２
８３１　（１９５２年）〕この方法によって、３，３−
および４．４〜ジセレノ安息香酸も良好な収率で得るこ
とができる。

反応に用いるアミンは、公知の化合物、例えば以下にあ
げるものであるニジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ
プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチ
ルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミ
ン、ジーｎ−へブチルアミン、ジ−ｎ−オクチルアミン
、ジ−ｎ−デシルアミン、ジ−ｎ−ドデシルアミン、Ｎ
−ｎ−ブチル−メチルアミン、Ｎ−ｎ−ブチルエチルア
ミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−メチルアミン、Ｎ−シク
ロへキシル−メチルアミン、Ｎ−シクロペンチル−メチ
ルアミン、Ｎ−シクロオクチル−メチルアミン、Ｎ−ベ
ンジルメチルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−
メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−メチル−ｐ
−アニシジン、Ｎ−エチルーｍ−）ルイジン、Ｎ−エチ
ル−２−ニトロアニリン、ピロリジン、ピペリジン、メ
チルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロプロピル
アミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、
シクロヘキシルアミン、シクロオクチルアミン、シクロ
プロピルメチルアミン、シクロヘキシルメチルアミン、
シクロヘプチルメチルアミン、シクロオクチルメチルア
ミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−
へブチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−デシルアミ
ン、ｎ−ドデシルアミン、ｎ−ヘキサデシルアミン、ｎ
−オクタデシルアミン、ベンジルアミン、４〜アミノフ
ェノール、３−アミノフェノール、２−アミノフェノー
ル、２−アミノ−４〜メチルフェノール、４〜アミノ−
３−メチルフェノール、２−アミノ−５−メチルフェノ
ール、４〜アミノ−２゜６−ジクロロフェノール、４〜
アミノ−２，６−シメチルフエノール、４〜クロロアニ
リン、２−クロロアニリン、４〜ブロモアニリン、３−
クロロ−２−メトキシアニリン、２−クロロ−５−メト
キシアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジア
ミン、４〜メトキシ−２−メチルアニリン、２−メトキ
シ−５−ニトロアニリン、４〜シアノアニリン、３−シ
アノアニリン、２−シアノアニリン、２−シアノ−４〜
ニトロアニリン、４〜フルオロアニリン、２−フルオロ
アニリン、２−フルオロ−５−ニトロアニリン、４〜ト
リフルオロメチルアニリン、２−トリフルオロメチルア
ニリンおよび３．４〜メチレンジオキシアニリン。

本発明の化合物の製造の別の可能性は、ドイツ公開公報
３０２７０７３＝米国特許明細書４，３５２，７９９お
よびドイツ公開公報３０２７０７５−米国特許明細書４
．４１８．０６９の方法のそれぞれに従って得ることが
できる下記式（Ｖ）（式中のＲ２５Ｒ３およびＲ４は式
（１）において与えたと同じ意味を有する）で表わされ
るベンズイソセレナゾロンを適当な有機溶媒中で室温に
おいてほぼ等モル量のメルカプタン、例えば、エチルメ
ルカプタンと反応させて下記式（ＶＩ）で表わされる中
間化合物を形成し、　　　以下余白 そしてその中間化合物（ＶＩ）はアミン、例えば、メチ
ルアミンの存在下に不均化によって容易に本発明の式（
Ｉ）′の化合物に転化することができるということにあ
る。

本発明は式（１）の化合物を含有する医薬製剤にも関す
る。本発明の医薬製剤は、医薬的活性化合物のみまたは
通常の医薬的に許容される担体と共にその化合物を含有
する、経口または経直腸のような腸内的投与ならびに非
経口的投与用のものである。便利には、この活性成分の
医薬製剤は、所望の投与に適用される単一投与量の形、
例えば、錠剤、糖剤、カプセル剤、坐剤、顆粒剤、水剤
、乳剤または懸濁液の形で存在している。この物質の投
与量は、通常１日当り１０〜１０００ｍｇ、好ましくは
１日当り３０〜３００ｍｇであり、投与は１回の投与量
でまたは複数回の部分的投与量で、好ましくは１日当り
５〜３回の部分的投与量で行なうことができる。

本発明の化合物の製造は以下の実施例において詳細に記
載する。実施例中で表示した融点は、Ｂ１１ｃｈｉ　５
１０−融点測定装置を用いて測定した値であり、摂氏度
で示し補正は行なっていない。

２．２−ジセレノビス−安息香酸の例を用いたジセレノ
ビス−安息香酸塩化物の一般的製造方法。

２０ｇ（５０ミリモル）の２．２−ジセレノビス−安息
香酸を４００ｍ１！の乾燥ジクロロメタン中に懸濁させ
る。この混合物に対して、４５ｍＡ’（５００ミリモル
）のジクロロメチルメチルエーテルおよびＩｇの乾燥塩
化亜鉛を添加する。この反応混合物を室温で７２時間撹
拌する。残渣を濾過した後、溶液を濃縮する。酸塩化物
をトルエンから再結晶する。６ｇの純粋な生成物が得ら
れる。

母液の部分濃縮によってさらに４．６ｇが得られる。

収率：１０．６ｇ（理論値の４８．５％）融点　１７０
℃ アミド） ４、Ｃ　ｇ　　（９，１５ミリモル）の２．２−ジセレ
ノビス−安息香酸クロリドを５９ｍ１のジイソプロピル
エーテル中に溶解する。この溶液を、撹拌しながら水中
ジメチルアミンの４０％溶液（１０ｍＪ）に滴下して加
える。１５分間撹拌した後、１００ｍ１の水をこの混合
物に加え、沈殿を濾過し５０ｍ１の水で洗浄する。この
沈殿を乾燥させそしてトルエン／ヘキサンから再晶出さ
せる。

収率：３．１ｇ（理論値の７５％） 融点　１７３〜１７４℃ 不ン−ズアミド） ４、Ｃ　ｇ　　（９，１５ミリモル）の２．２−ジセレ
ノビス−安息香酸クロリドを５０ｍＩ２のピリジン中に
溶解する。この溶液を２０ｍ１のピリジン中２．０ｇ　
　（１９，８ミリモル）のジイソプロピルアミンの溶液
に滴下して加える。これをさらに１５分間撹拌しそして
この溶液を氷、水および稀塩酸（約２５０ｍ１）の混合
物中に注ぐ。沈殿を濾過し、水で洗浄しそして乾燥させ
る。

収率：４．１ｇ（理論値の９３．３％）融点　１５６〜
１５８℃ 実施例２と同様。

出発物質： ４．０　ｇ　（９，１５ミリモル）の２．２−ジセレノ
ビス−安息香酸クロリドおよび ２．０　ｇ　　（２３，５ミリモル）のピペリジン。

収率：　　３．８ｇ　（理論値の７７．７％）融点　１
５９〜１６０℃ ス新ｌ矩（ 実施例２と同様。

出発物質： ４．０　ｇ　　（９，１５ミリモル）の２．２−ジセレ
ノビス−安息香酸クロリドおよび ２．４ｇ　（１９，８ミリモル）のＮ−ベンジルメチル
アミン。

収率：　２．９ｇ　（理論値の５２．３％）融点：１３
９〜１４０℃ 実施例２と同様。

出発物質： ４．０　ｇ　（９，１５ミリモル）の２．２−ジセレノ
ビス−安息香酸クロリドおよび ２．２．ｇ　　（２０，６ミリモル）のＮ−メチルアニ
リン。

収率：　３．８ｇ　（理論値の７１．８５％）融点：８
３℃ アミド） 実施例１と同様。

出発物質： ５．４６ｇ　（１２，４９ミリモル）の３．３−ジセレ
ノビス−安息香酸クロリドおよび ｌＱｍｊ２の４０％ジメチルアミン水溶液。

収率：　　２．８ｇ　（理論値の４９．４％）融２点＝
１６５〜１６７　℃ アミド） 実施例１と同様。

出発物質： ４．０　ｇ　　（９，１５ミリモル）の４．４〜ジセレ
ノビス−安息香酸クロリドおよび １０ｍ１と４０％ジメチルアミン水溶液。

収率：　　３．２ｇ　（理論値の７７％）融点：１８０
〜１８２℃ アミド） ２．０　ｇ　（４，６ミリモル）の３．３−ジセレノビ
ス−安息香酸クロリドを２０ｍ１の乾燥ピリジン中に溶
解する。この溶液に対して、１０ｍｊ２のピリジン中０
．９　ｇ　（９，６ミリモル）のアニリンを滴下して加
える。この溶液をさらに１５分間攪拌し、次いで氷、水
および稀塩酸の混合物中に入れる。この沈澱を濾過し、
水で洗浄しそ・して乾燥させる。ジメチルホルムアミド
からの再晶出の後、１．７２ｇ（理論値の６８％）が得
られる。融点２０９〜２１２℃。

ミド） 実施例１と同様。

出発物質： ２ｇ（４，６ミリモル）の３．３−ジセレノビス−安息
香酸クロリドおよび ５ｍ６の４０％メチルアミン水溶液。

収率：１ｇ（理論値の５５％） 融点：１７２℃ 実施例８と同様。

出発物質： ２ｇ（４，６ミリモル）の３．３−ジセレノビス−安息
香酸クロリドおよび １．０　ｇ　（９，１７ミリモル）の４〜アミノフェノ
ール。

収率：　０．９３　ｇ　（理論値の３５％）融点：２６
８〜２７０℃ アミド） 実施例８と同様。

出発物質： ２ｇの４，４〜ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび ０．８ｇのアニリン。

収率：１．４３ｇ（理論値の５７％） 融点：２７１〜２７４℃ 実施例８と同様。

出発物質： ２ｇの４，４〜ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび １．０　ｇの４〜フルオロアニリン。

収率：１．５１ｇ（理論値の５６．５％）融点：２６５
〜２６８℃ ンズアミド） 実施例８と同様。

出発物質： ２ｇの４，４〜ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび ０．８　ｇのｔｅｒｔ−ブチルアミン。

収率：１ｇ（理論値の４４．３％） 融点：２１５〜２１５℃ ミド） 実施例８と同様。

出発物質： ２ｇの４，４〜ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび ５ｍｌの４０％メチルアミン水溶液。

収率：　０．８ｇ　（理論値の４４％）融点　　　　′ ズアミド） 実施例２と同様。

出発物質： ４．０ｇの２．２−ジセレノビス−安息香酸クロリドお
よび ３．３ｇのジフェニルアミン。

収率：　３．９ｇ　（理論値の５４．５％）融点：２０
８〜２１０℃ 実施例２と同様。

出発物質： ４．０ｇの２．２−ジセレノビス−安息香酸クロリドお
よび ３．４ｇのＮ−ベンジルアニリン。

収率：　３．２ｇ　（理論値の４７．９％）融点：２４
５〜２４４℃ 実施例２と同様。

出発物質： ４．０ｇの２．２−ジセレノビス−安息香酸クロリドお
よび ３．３ｇの４〜メトキシ−Ｎ−メチルアニリン。

実施例２と同様。

出発物質： ４．０　ｇの２，２−ジセレノビス−安息香酸クロリド
および ３．３ｇのＮ−エチル−４〜フルオロアニリン。

収率：　　３．５ｇ　（理論値の５７．８％）融点：１
３５〜１３３℃ 実施例２と同様。

出発物質： ４．０ｇの２．２−ジセレノビス−安息香酸クロリドお
よび ３．３ｇのＮ−エチル−ｍ−トルイジン。

収率：　　３．２ｇ　（理論値の５５％）融点：１２０
〜１２１℃ 実施例２と同様。

出発物質： ４．０ｇの２゛、２−ジセレノビス−安息香酸クロリド
および ３．４ｇのＮ−メチル−ｍ−トルイジン。

収率：　　３．Ｏｇ　（理論値の５４゜１％）融点＝１
１３〜１１５℃ 実施例２と同様。

出発物′ｉｔ： ４．０ｇの２．２−ジセレノビス−安息香酸クロリドお
よび ３．９ｇのＮ−メチル−アントラニル酸メチルエステル
。

収率：　　２．８ｇ　（理論値の４４．１％）融点：１
０４〜１０５℃ 二１■覧１汰 ５ミリモルの２−ｔｍｌ、２−ベンゾイソセレナゾール
−３（２Ｈ）−オンを約２００　ｍ　ｌのメタノール中
に懸濁し、そして５．５ミリモルのメルカプタン（例え
ば、エチルメルカプタン）を加える。

数分（５〜１５分）後、透明な溶液が得られる１゜薄層
クロマトグラフィーによって、１，２−ベンゾイソセレ
ナゾール−３（２Ｈ）−オンが完全に反応したかどうか
を調べる。完全に反応した場合には、’１ｒｎｌの３３
％メチルアミン水溶液を加える。この反応混合物を少な
くとも１時間撹拌する。

得られる沈澱を吸引し、メタノールで洗浄しそして最終
的にエーテルで洗浄する。場合によっては、これをさら
に塩化メチレン中で攪拌する。必要ならば、このように
して得られたジセレニドを適当な溶媒から再晶出させる
ことができる。

°場合によっては、数分後に中間生成物が再び晶出する
。この場合には、反応混合物に対して透明な溶液が再び
得られるまで多量のジメチルホルムアミドを加える。

前記一般的方法と同様。

出発物質： １００ｍ１のメタノール中 １．０　ｇ　（３，１３ミリモル）の２−（４〜ニトロ
フェニル）−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２
Ｈ）−オン、 ０．５ｍｌのエチルメルカプタンおよび１．５ｒｒｌの
３３％°メチルアミン。

収率：０．６５ｇ　（理論値の６５％）融点＝２４３〜
２４５℃ 実施例２２と同様。

出発物質： ２５０　ｍ　ｌのメタノール中 ５ｇの２−（３−ヒドロキシフェニル）−１，２ニベン
ゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、１．３ｍｌの
エチルメルカプタンおよび４．３ｍｆの３３％メチルア
ミン。

収率：　　１．２ｇ　（理論値の１２％）融点：２８５
〜２８６℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｊ＋のメタノール中 ２．５ｇの２−（４〜ヒドロキシフェニル）−１゜２−
ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、２．０ｍ
ｊ２の３３％メチルアミンおよび０．６５ｍｊ！のエチ
ルメルカプタン。

収率：１．１５ｇ（理論値の４６％） 融点：２８５〜２８４℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｊ！のメタノール中 ３ｇの２−（２−ヒドロキシフェニル）−１，２−ベン
ゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．７８ｍＩ
！のエチルメルカプタンおよび３ｍｌの３３％メチルア
ミン。

収率：　０．５ｇ　（理論値の８．３％）融点：２３５
〜２３８℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｊ！のメタノール中 ２．５ｇの２−シクロヘキシルメチル−１，２−ベンゾ
イソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．５３ｍＪの
エチルメルカプタンおよび２．１ｍｌの３３％メチルア
ミン。

収率：２．１５ｇ　（理論値の８６％）融点：２２７〜
２２９℃ 実施例２２と同様。

出発物質： ５０ｍ１のメタノール中 １ｇの２−（２−１−リフルオロメチルフェニル）−１
，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、 ０．２１５ｍｊ！”のエチルメルカプタンおよび０．７
３ｍｊ！の３３％メチルアミン。

収率：　０．５０８ｇ　（理論値の５１．２％）融点＝
２３５〜２３６℃　　　　　　　以下余白スＪＪＩＬ ヱ 実施例２２と同様。

出発物質： ５Ｑｍｊ！のメタノール中 ０．７ｇの２−　（４〜（１−エトキシカルボニルエチ
ル）−フェニル）−１，２−ベンゾイソセレナゾール−
３（２Ｈ）−オン、 ０、１４　ｍ　ｌのエチルメルカプタンおよび０．６８
ｍ１の３３％メチルアミン。

収率：　　０．１ｇ　（理論値の１４．３％）融点：１
７９〜１８１℃ 実施例２２と同様。

出発物質： ５０ｍ１のメタノール中 ０．８２ｇの２−（３，４〜メチレンジオキシフェニル
）−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オ
ン、 ０．１９ｍＡのエチルメルカプタンおよび０．９４ｍ１
の３３％メチルアミン。

収率：　　０．７ｇ　（理論値の８５．４％）融点＝２
７０〜２７２℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｊ＋のメタノール中 ２ｇの２−（４〜ジメチルアミノフェニル）−１゜２−
ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．４６
ｍ１！のエチルメルカプタンおよび１．１８ｍ７！の３
３％メチルアミン。

収率：１ｇ（理論値の４９．８％） 融点：２５８〜２６０℃　　　　　　　　以下余白スｍ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍＪのメタノール中 ２ｇの２−（４〜）リフルオロメチルフェニル）−１，
２−ベンゾイソセレナゾール−３（２）１）−オン、 ０．４２８　ｍｌ！のトリエチルアミンおよび１．４５
ｍ１の３３％メチルアミン。

収率：０．８７ｇ（理論値の４３．８％）融点：２７３
℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍ７！のメタノール中 ２ｇの２−（４〜メチルフェニル）−１，２−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．５ｍｊ！のエ
チルメルカプタンおよび１．７３ｍ１の３３％メチルア
ミン。

収率：１．４４ｇ（理論値の７１．８％）融点＝２５５
℃ アミド） 実施例２２と同様。

出発物質： １００　ｍ　ｌのメタノール中 ２ｇの２−ベンジル−１，２−ベンゾイソセレナゾール
−３＜２Ｈ）−オン、 ０．５ｍｌのエチルメルカプタンおよび１．７３ｍｊ！
の３３％メチルアミン。

収率：１．３７ｇ（理論値の６８．４％）融点：１９６
〜１９８℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １５０ｍ１のメタノール中 ２ｇの２−（４〜メトキシフェニル”）　−１、２−ベ
ンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．４８ｍ
ｊ？のエチルメルカプタンおよび１．６ｍｆの３３％メ
チルアミン。

収率：１．２６ｇ（理論値の６３．２％）融点：２９０
〜２９２℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １５０　ｍ　ｌのメタノール中 ２ｇの２−（４〜クロロフェニル）−１，２−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．４８ｍＪのエ
チルメルカプタンおよび０．５３ｍ／！の３３％メチル
アミン。

収率：１．４５ｇ（理論値の７２％） 融点：２８０〜２８３℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １５０ｍｊ！のメタノール中 ２ｇの２−（４〜フェニルブチル）−１，２−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．４５ｍｊ２の
エチルメルカプタンおよび１．５ｍｆの３３％メチルア
ミン。

収率：　　１．８ｇ　（理論値の９０％）融点：１８０
〜１８１℃ 実施例２２と同様。

出発物質： ２００　ｍ　ｌのメタノール中 １．７ｇの２−（３，５−ジクロロフェニル）−１゜２
−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、９．４
ｍ／のエチルメルカプタンおよび３．５ｍｊ２の３３％
メチルアミン。

収率：　　２．９ｇ　（理論値の８４％）融点＝２５５
〜２５７℃ 実施例２２と同様。

出発物質： ５ＱｍＡのメタノール中 ０．５ｇの２−（２−ニトロフェニル）−１，２−ベン
ゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．１２ｍ１
のエチルメルカプタンおよび０．２ｍｆの３３％メチル
アミン。

収率：０．４５ｇ　（理論値の９０％）融点：２２５℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １５０ｍｊ！のメタノール中 ２ｇの２−（２−クロロフェニル）−１，２−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、Ｑ、５ｍ１ｌのエ
チルメルカプタンおよび０．１ｍｌの３３％メチルアミ
ン。

収率：　　０．８ｇ　（理論値の３２．２％）融点： ｌ工） 実施例２２と同様。

出発物質： １００　ｍ　ｌのメタノール中 １ｇの２−メチル−１，２−ベンゾイソセレナゾール−
３（２Ｈ）−オン、 ０．３５ｍｊ！のエチルメルカプタンおよび１．２ｍＪ
の３３％メチルアミン。

収率：０．６５ｇ　（理論値の６３．８％）融点：２７
７〜２７９℃ 実施例２２と同様。

出発物質： ８０ｍ１のメタノール中 １ｇの５−メトキシ−２−フェニル−１，２−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（２旧−オン、０．２５　ｍｌのエ
チルメルカプタンおよび１ｒｒｌの３３％メチルアミン
。

収率：　０．６ｇ　（理論値の６０％）融点：２０３〜
２０４℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １５０ｍ１！のメタノール中 ２ｇの２−（２−シアノフェニル）−１，２−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、Ｑ、５ｍｊ！のエ
チルメルカプタンおよび５ｍｌの３３％メチルアミン。

収率：　　０．５ｇ　（理論値の２５％）融点＝２６８
〜２７０℃ ベンズアミド） 実施例２２と同様。

出発物質： ５０ｍ１のメタノール中 ０．７ｇの２−シクロペンチル−１，２−ベンゾイソセ
レナゾール−３（２Ｈ）−オン、 ０．２ｍ　ｌのエチルメルカプタンおよび３　ｍ　ｌの
３３％メチルアミン。

収率：０．４６ｇ（理論値の６５．７％）融点：２７５
〜２８０℃ ベンズアミド） 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｊ！のメタノール中 １ｇの２−シクロへキシル−１，２−ベンゾイソセレナ
ゾール−３（２Ｈ）−オン、 ０．２５ｍｊ！のエチルメルカプタンおよび３ｍｌの３
３％メチルアミン。

収率：　０．５ｇ　（理論値の５０％）融点：３１５℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍ１！のメタノール中 １．２６ｇの２−（４〜フルオロフェニル）−１，２−
ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、Ｑ　、　
３　ｍ　ｌのエチルメルカプタンおよび３ｍｌの３３％
メチルアミン。

収率：　　１．１ｇ　（理論値の８７．３％）融点：２
６０℃ アミド） 実施例２２と同様。

出発物質： １５０ｍ１のメタノール中 ２ｇの２−ヘキシル−１，２−ベンゾイソセレナゾール
−３（２Ｈ）−オン、 ０．５２ｍ１のエチルメルカプタンおよび２　ｍ　ｌの
３３％メチルアミン。

収率：１．５５ｇ（理論値の７７．５％）融点：１６３
〜１６５℃ ンズアミド） 実施例２２と同様。

出発物質： １００　ｍ　Ｉｔのメタノール中 １．３４　ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンゾ
イソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、 ９．４ｍｌ１のエチルメルカプタンおよび１．４　ｍｌ
の３３％メチルアミン。

収率：　０．９６　ｇ　（理論値の７１．４％）融点＝
２４１〜２４２℃ アミド） 実施例２２と同様。

出発物質： ｌＱＱｍｊ２のメタノール中 ２ｇの２−フェニル−１，２−ベンゾイソセレナゾール
−３（２Ｈ）−オン、 Ｑ、５ｍｌのエチルメルカプタンおよび４ｍｌの３３％
メチルアミン。

収率：　　１．８ｇ　（理論値の９０％）融点：２６３
〜２６５℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １５０ｍＪのメタノール中 １ｇの２−（３，４〜ジメトキシフェニル）−１゜２−
ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、Ｑ、’１
ｍｌのエチルメルカプタンおよび２ｍｌ１の３３％メチ
ルアミン。

収率：０．２５ｇ（理論値の２５％） 融点：２３５℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｆのメタノール中 ２ｇの２−（２−メトキシフェニル）−１，２−ベンゾ
イソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、Ｑ、５ｍｌのエ
チルメルカプタンおよび１．５ｍｌの３３％メチルアミ
ン。

収率：　０．９５　ｇ　（理論値の４７．４％）融点：
２１６〜２１７℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｆのメタノール中 １ｇの７−メドキシー２−フェニル−１，２−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．２５ｍＩ！の
エチルメルカプタンおよび１．９ｍ７！の３３％メチル
アミン。

収率：０．３１ｇ　（理論値の３１．６％）融点：１５
５〜１５５℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍＡ’のメタノール中 １．６６ｇの２−（２−メトキシカルボニルフェニル）
−１，２−ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン
、 ０゜５ｍｌのエチルメルカプタンおよび１．５ｍ　Ｉｔ
の３３％メチルアミン。

収率：０．５５ｇ（理論値の２５％） 融点＝２３０〜２３１℃ 実施例２２と同様。

出発物質： ｉｓｏ　ｍ　ｚのメタノール中 １．５ｇの２−（２−カルボキシフェニル）−１゜２−
ベンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．５ｍ
ｊ！のエチルメルカプタンおよび１．５　ｍ　ｊ！の３
３％メチルアミン。

収率：０．４９ｇ　（３１％） 融点：２９８〜３００℃　　　　　　　　以下余白スｍ
± 実施例２２と同様。

出発物質： ２００ｍ１のメタノール中 １ｇの６．７−シメトキシー２−フェニル−１゜２−ベ
ンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．２ｍｌ
のエチルメルカプタンおよび３ｍｌの３３％メチルアミ
ン。

収率：　０．５５　ｇ　（理論値の５５％）融点：２３
５℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｆｆ１のメタノール中 ２ｇの７−メチル−２−フェニル−１，２−ベンゾイソ
セレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．５ｒｒｌのエチ
ルメルカプタンおよび２ｍｌの３３％メチルアミン。

収率：　　１．５ｇ　（理論値の２５％）融点：２９０
〜２９５℃ 実施例２２と同様。

出発物質： ２ｇの７−メドキシー２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−
ペンゾイソセレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０　、５
　ｍ　ｌのエチルメルカプタンおよび２ｍｌの３３％メ
チルアミン。

収率：　　１．１ｇ　（理論値の５５％）融点＝２３０
〜２３１℃ 実施例２２と同様。

出発物質： １００ｍｊ？のメタノール中 ２ｇの７−メドキシー２−メチル−１，２−ベンゾイソ
セレナゾール−３（２Ｈ）−オン、０．５ｍｌのエチル
メルカプタンおよび２ｍｌの３３％メチルアミン。

収率：　　１．７ｇ　（理論値の６５％）融点：２１６
〜２１７℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なり、但し、少な
   くとも一方の基は水素であってはならず、そしてそれぞ
   れ単独に水素、直鎖もしくは分岐のＣ＿１＿〜＿１＿８
   −アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８−シクロアルキル、Ｃ＿３
   ＿〜＿８−シクロアルキルメチル、フェニルアルキル、
   フェニル、そしてそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ヒド
   ロキシ、トルフルオロメチル、ニトロ、ジ（Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルキル）−アミノ、シアノ、カルボキシ、アル
   コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよ
   びメチレンジオキシによって１〜３回置換されているフ
   ェニルを表わし、または一緒になってＣ＿４＿〜＿６ア
   ルキレン架橋を形成し、そしてＲ＾３およびＲ＾４は同
   一または相異なり、そしてそれぞれ単独に水素、ハロゲ
   ン、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   コキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表わし、
   または一緒になってメチレンジオキシを表わし、そして ジセレノ架橋は両方の環においてカルバミド基に対して
   オルト、メタまたはパラの位置に位置する〕で表わされ
   るジセレノビス−安息香酸アミド。 ２、前記Ｒ＾１およびＲ＾２が同一または相異なるが常
   に水素を表わさず、そしてそれぞれ単独に直鎖または分
   岐のＣ＿１＿〜＿１＿２−アルキル、Ｃ＿５＿〜＿８−
   シクロアルキル、Ｃ＿５＿〜＿８−シクロアルキルメチ
   ル、ベンジル、フェニル、そしてメチル、メトキシもし
   くはニトロによって置換されているフェニルを表わし、
   または一緒になってＣ＿４＿〜＿６−アルキレン架橋を
   形成し、そしてＲ＾３およびＲ＾４がそれぞれ単独に水
   素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメ
   チルまたはニトロを表わす特許請求の範囲第１項記載の
   ジセレノビス−安息香酸アミド。 ３、前記Ｒ＾１が水素を表わし、そしてＲ＾２が直鎖ま
   たは分岐のＣ＿１＿〜＿１＿８−アルキル、Ｃ＿３＿〜
   ＿８−シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿８−シクロアルキ
   ルメチル、ベンジル、フェニル、そしてそれぞれ独立し
   てフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ
   、トリフルオロメチル、ニトロ、ジメチルアミノ、シア
   ノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
   ニルエチルおよびメチレンジオキシによって１〜３回置
   換されているフェニルを表わし、そしてＲ＾３およびＲ
   ＾４がそれぞれ単独に水素、フッ素、塩素、メチル、メ
   トキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表わし、
   または一緒になってメチレンジオキシを表わす、特許請
   求の範囲第１項記載のジセレノビス−安息香酸アミド。 ４、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なり、但し、少な
   くとも一方の基は水素であってはならず、そしてそれぞ
   れ単独に水素、直鎖もしくは分岐のＣ＿１＿〜＿１＿８
   −アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８−シクロアルキル、Ｃ＿３
   ＿〜＿８−シクロアルキルメチル、フェニルアルキル、
   フェニル、そしてそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ジ（Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルキル）−アミノ、シアノ、カルボキシ、アル
   コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよ
   びメチレンジオキシによって１〜３回置換されているフ
   ェニルを表わし、または一緒になってＣ＿４＿〜＿６ア
   ルキレン架橋を形成し、そしてＲ＾３およびＲ＾４は同
   一または相異なり、そしてそれぞれ単独に水素、ハロゲ
   ン、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   コキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表わし、
   または一緒になってメチレンジオキシを表わし、そして ジセレノ架橋は両方の環においてカルバミド基に対して
   オルト、メタまたはパラの位置に位置する〕で表わされ
   るジセノビス−安息香酸アミドの製造方法であって、 ａ）下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義に同じであり
   、そしてジセレノ架橋はカルボキシル基に対してオルト
   、メタまたはパラの位置にある〕で表わされるジセレノ
   ビス−安息香酸を適当な溶媒中で塩化亜鉛の存在下に室
   温において７２時間以内にジクロロメチルアルキルエー
   テルと反応させて下記一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる対応する酸塩化物に転化し、そしてその式
   （III）の化合物を単離した後、下記一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔上式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義に同じである
   〕で表わされるアミンと反応させることによって式（
   I ）の化合物に転化する、またはｂ）下記一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔上式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義に同
   じである。〕で表わされるベンゾイソセレナゾロンを適
   当な有機溶媒中で室温においてほぼ等モル量のアルキル
   メルカプタン〔ＲＳＨ；式中のＲはアルキルを表わす〕
   と反応させて下記一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔上式中、Ｒ、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義
   に同じである〕で表わされる中間化合物を形成し、これ
   にさらにメチルアミン〔ＭｅＮＨ２；式中のＭｅはメチ
   ルを表わす〕を添加して下記式（ I ）′：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ）′ 〔上式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義に同
   じである〕で表わされる化合物に転化することを特徴と
   するジセレノビス安息香酸アミドの製造方法。 ５、前記Ｒ＾１およびＲ＾２が同一または相異なるが常
   に水素を表わさず、そしてそれぞれ単独に直鎖または分
   岐のＣ＿１＿〜＿１２−アルキル、Ｃ＿５＿〜＿８−シ
   クロアルキル、Ｃ＿５＿〜＿８−シクロアルキルメチル
   、ベンジル、フェニル、そしてメチル、メトキシもしく
   はニトロによって置換されているフェニルを表わし、ま
   たは一緒になってＣ＿４＿〜＿６−アルキレン架橋を形
   成し、そしてＲ＾３およびＲ＾４がそれぞれ単独に水素
   、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチ
   ルまたはニトロを表わす、特許請求の範囲第４項記載の
   ジセレノビス−安息香酸アミドの製造方法。 ６、前記Ｒ＾１が水素を表わし、そしてＲ＾２が直鎖ま
   たは分岐のＣ＿１〜１＿８−アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８
   −シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿８−シクロアルキルメ
   チル、ベンジル、フェニル、そしてそれぞれ独立してフ
   ッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ト
   リフルオロメチル、ニトロ、ジメチルアミノ、シアノ、
   カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
   エチルおよびメチレンジオキシによって１〜３回置換さ
   れているフェニルを表わし、そしてＲ＾３およびＲ＾４
   がそれぞれ単独に水素、フッ素、塩素、メチル、メトキ
   シ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表わし、また
   は一緒になってメチレンジオキシを表わす、特許請求の
   範囲第４項記載のジセレノビス−安息香酸アミドの製造
   方法。 ７、活性成分として、下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、 Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または相異なり、但し、少な
   くとも一方の基は水素であってはならず、そしてそれぞ
   れ単独に水素、直鎖もしくは分岐のＣ＿１＿〜＿１＿８
   −アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８−シクロアルキル、Ｃ＿３
   ＿〜＿８−シクロアルキルメチル、フェニルアルキル、
   フェニル、そしてそれぞれ独立してハロゲン、Ｃ＿１＿
   〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アルコキシ、ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ジ（Ｃ＿１＿〜
   ＿４−アルキル）−アミノ、シアノ、カルボキシ、アル
   コキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルおよ
   びメチレンジオキシによって１〜３回置換されているフ
   ェニルを表わし、または一緒になってＣ＿４＿〜＿６ア
   ルキレン架橋を形成し、そしてＲ＾３およびＲ＾４は同
   一または相異なり、そしてそれぞれ単独に水素、ハロゲ
   ン、Ｃ＿１＿〜＿４−アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４−アル
   コキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表わし、
   または一緒になってメチレンジオキシを表わし、そして ジセレノ架橋は両方の環においてカルバミド基に対して
   オルト、メタまたはパラの位置に位置する〕で表わされ
   るジセレノビス−安息香酸アミドを通常の医薬賦形剤お
   よび担体と混合して含んでいることを特徴とする医薬製
   剤。 ８、前記式（ I ）中のＲ＾１およびＲ＾２が同一また
   は相異なるが常に水素を表わさず、そしてそれぞれ単独
   に直鎖または分岐のＣ＿１＿〜＿１＿２−アルキル、Ｃ
   ＿５＿〜＿８−シクロアルキル、Ｃ＿５＿〜＿８−シク
   ロアルキルメチル、ベンジル、フェニル、そしてメチル
   、メトキシもしくはニトロによって置換されているフェ
   ニルを表わし、または一緒になってＣ＿４＿〜＿６−ア
   ルキレン架橋を形成し、そしてＲ＾３およびＲ＾４がそ
   れぞれ単独に水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、
   トリフルオロメチルまたはニトロを表わす、特許請求の
   範囲第７項記載の医薬製剤。 ９、前記式（ I ）中のＲ＾１が水素を表わし、そして
   Ｒ＾２が直鎖または分岐のＣ＿１＿〜＿１＿８−アルキ
   ル、Ｃ＿３＿〜＿８−シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿８
   −シクロアルキルメチル、ベンジル、フェニル、そして
   それぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、メチル、メトキ
   シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ジメチ
   ルアミノ、シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、
   エトキシカルボニルエチルおよびメチレンジオキシによ
   って１＿〜＿３回置換されているフェニルを表わし、そ
   してＲ＾３およびＲ＾４がそれぞれ単独に水素、フッ素
   、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルもしく
   はニトロを表わし、または一緒になってメチレンジオキ
   シを表わす、特許請求の範囲第７項記載の医薬製剤。