JPH0761994B2 - ジセレノビス安息香酸アミド、その製造方法およびそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

ジセレノビス安息香酸アミド、その製造方法およびそれを含有する医薬製剤

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JPH0761994B2
JPH0761994B2 JP61083270A JP8327086A JPH0761994B2 JP H0761994 B2 JPH0761994 B2 JP H0761994B2 JP 61083270 A JP61083270 A JP 61083270A JP 8327086 A JP8327086 A JP 8327086A JP H0761994 B2 JPH0761994 B2 JP H0761994B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有用な薬理特性によって特徴付けられる第一
アミンおよび第二アミンの新規なジセレノビス−安息香
酸アミドおよびその製造方法および医薬組成物中の活性
成分としてその用途に関する。前記の本発明化合物は、
活性酵素代謝産物の形成の増大による細胞損傷によって
惹起された病気、例えば、肝臓障害（liver defect
s）、心筋梗塞、炎症、乾蘚および照射障害（radiation
defects）の治療にとりわけ使用することができる。
本発明の化合物は下記一般式（Ｉ）： 〔上式中、 R1およびR2は同一または相異なり、但し、少なくとも一
方の基は水素であってはならず、そしてそれぞれ単独に
水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜18−アルキル、Ｃ
３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルメ
チル、フェニルアルキル、フェニル、もしくはそれぞれ
独立してハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
ルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
ジ（Ｃ１〜４−アルキル）−アミノ、シアノ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアル
キルもしくはメチレンジオキシによって１〜３回置換さ
れているフェニルを表わし、または一緒になってＣ
４〜６アルキレン架橋を形成し、そして R3およびR4は同一または相異なり、そしてそれぞれ独立
に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
ルコキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表わ
し、または一緒になってメチレンジオキシを表わし、そ
して ジセレノ架橋は、好ましくは両方を環において等しく、
カルバミド基に対してオルト、メタまたはパラの位置に
位置する〕で表わされる化合物に対応する。
ハロゲンはフッ素、塩素、および臭素を意味する。
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基として、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロプル、ブチル、イソブ
チルおよびtert−ブチルをあげることができ、１〜４個
の炭素原子を有するアルコキシ基として、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシおよびブトキシを用いることができ
る。
好ましい化合物は、式中のR1およびR2が同一または相異
なるが常に水素に表わさず、そしてそれぞれ単独に直鎖
もしくは分枝のＣ１〜12−アルキル、Ｃ５〜８−シクロ
アルキル、Ｃ５〜８−シクロアルキルメチル、ベンジ
ル、フェニル、そしてメチル、メトキシ、もしくはニト
ロによって置換されているフェニルを表わし、または一
緒になってＣ４〜６アルキル架橋を形成し、そしてR3お
よびR4がそれぞれ単独に水素、フッ素、塩素、メチル、
メトキシ、トリフルオロメチルまたはニトロを表わし、
そしてジセレノ架橋がオルト、メタまたはパラの位置に
ある化合物である。
さらに、好ましい化合物は、式中のR1が水素を表わし、
そしてR2が直鎖または分岐のＣ１〜18−アルキル、Ｃ
３〜18−シクロアルキル、Ｃ３〜18−シクロアルキルメ
チル、ベンジル、フェニル、そしてそれぞれ独立してフ
ッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ト
リフルオロメチル、ニトロ、ジメチルアミノ、シアノ、
カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
エチルおよびメチルレンジオキシによって１〜３回置換
されているフェニルを表わし、そしてR3およびR4がそれ
ぞれ単独に水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ト
リフルオロメチルもしくはニトロを表わし、または一緒
になってメチレジオキシを表わし、そしてジセレノ架橋
がオルト、メタまたはパラの位置にある化合物である。
この群の中で、式中のジセレノ架橋がオルトの位置にあ
り、そしてR3およびR4が同一または相異なり、そしてそ
れぞれ単独にフッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフ
ルオロメチルもしくはニトロを表わし、または一緒にな
ってメチレンジオキシを表わし、そしてR2が非置換のフ
ェニル基またはヒドロキシによって置換されたフェニル
基を表わす化合物が好ましい。
とりわけ好ましい化合物は、式中のR3およびR4が同一ま
たは相異なり、そしてそれぞれ単独にフッ素、塩素、メ
チル、メトキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを
表わし、または一緒になってメチレジオキシを表わし、
そしてR2が直鎖または分岐のアルキル基を表わす化合物
である。
本発明の化合物の例をあげると以下の通りである： 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジエチル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−ベンズ
アミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジイソプロピル−ベンズア
ミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジ−ｎ−ブチル−ベンズア
ミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシル−ベンズ
アミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジ−ｎ−オクチル−ベンズ
アミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−
ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−
ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−tert−ブチル
−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−ベ
ンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベ
ンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−メトキシ
フェニル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−Ｎ−３−メトキシ
フェニル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−Ｎ−２−ニトロフ
ェニル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（N,N−テトラメチレン−ベンズア
ミド） 2,2−ジセレノビス−（N,N−ペンタメチレン−ベンズア
ミド） 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド） 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−ジイソプロピル−ベンズア
ミド） 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−ジンベル−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド） 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベ
ンズアミド） 3,3−ジセレノビス−（N,N−ペンタメチレン−ベンズア
ミド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−ジイソプロピル−ベンズア
ミド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベ
ンズアミド） 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−ベンズアミド） 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−イソプロピル−ベンズアミ
ド） 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミ
ド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−ベンズアミド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−プロピル−ベンズアミド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−イソプロピル−ベンズアミ
ド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミ
ド） 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−ベンズアミド） 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メ
チルフェニル）−ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）−
ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−クロロ−２−メトキ
シフェニル）−ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−メトキシ−５−ニト
ロフェニル）−ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−シアノフェニル）−
ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−シアノフェニル）−
ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）
−ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−ベンズアミド〕 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−フェニル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（４−フルオロ
ベンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（４−クロロベ
ンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（４−メチルベ
ンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（３−メドキシ
ベンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（４−トリフル
オロメチルベンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（５−クロロベ
ンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（３−ニトロベ
ンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（3,4−メチレン
ジオキシベンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ニトロフェニル）−
ベンズアミド）〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）
−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−シアノフェニル）−
ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−メトキシカルボニル
メチルフェニル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−〔４−（１−エトキシカル
ボニルエチル）−フェニル〕−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−〔４−トリフルオロメチル
フェニル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−メチルフェニル）−
ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−メトキシフェニル）
−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）−
ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−メトキシフェニル）
−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−カルボキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−ニトロフェニル）−
ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−クロロフェニル）−
ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−フェニルブチル）−
ベンズアミド〕 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジクロヘキシル−ベンズア
ミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−シクロヘキシルメチル−ベ
ンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−エチル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−プロピル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−イソプロピル−ベンズアミ
ド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ｎ−ブチル−ベンズアミ
ド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミ
ド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ヘキシル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−オクチル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ドデシル−ベンズアミド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ヘキサデシル−ベンズアミ
ド） 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−オクタデシル−ベンズアミ
ド） 本発明の物質はグルタチオンペルオキシダーゼ様の性質
を示すので、この酵素に取って代わることができこのよ
うにしてメルカプタンと共働して活性酵素代謝産物の有
害な影響を防ぐことができる。
セレン依存性グルタチオン（GSH）−ペルオキシダーゼ
（PX）はH2O2および有機ヒドロペルオキシの還元を触媒
する： セレン含有酵素は過酸化に対して細胞を保護しアラキド
ン酸代謝の転形（modulation）に重要な役割を果してい
る〔シー．シー．レディー（C.C.Reddy）、イー．ジェ
イ．マサロ（E.J.Massaro）、ファンダム．アンドアプ
ル．トキシコロジー（Fundam.and Appl.Toxicology）
（３）、９〜10（1983年）、43１〜４36頁、およびエ
ル．フロエ（L.Flohe′）フリー・ラジカルズ・イン・
バイオロジー（Free Radicals ln Biology）、Vol.V、
ダブリュー・エー・プリオール（W.A.Pryor）編、1982
年、アカデミック・プレス（Academic Press）、223〜2
54頁〕。
グルタチオンペルオキシダーゼは、各組織の細胞損傷お
よび最終的な壊死が過酸化物の形の活性酸素代謝産物
（例えば、リポイド過酸化物および過酸化水素）の形成
の増大によって起こるすべての病気においてある役割を
果している。このいわゆる「酸化性ストレス」は、例え
ば、炎症反応または自己免疫反応によって、アルコール
によってまたは薬物によって誘発された肝臓病において
見ることができるが、他の病気、例えば心筋梗塞におい
ても観察することができる。心筋梗塞の後、白血球が損
傷を受けた領域に移動し、そして細胞破壊は前記した活
性酸素代謝産物放出の増大を伴っていることが知られて
いる。最終的に、このことは組織の進行性の崩壊に至
る。
このような場合において、種々の過酸化物および活性酸
素分解酵素からなる、天然に存在する重要な保護系に負
担がかかり過ぎる。この保護系は、スーパーオキシドス
ムターゼ、カタラーゼ、とりわけ各酵素成分としてグル
タチオンペンオキシダーゼを有するグルタオチン−レド
ックス系を含んでいる。このグルタオチン−レドックス
系は極めて重要である。なぜならば、これは有機過酸化
物および過酸化水素の両者を無毒化し得るからである。
この系は健全な肝機能に対して重要な役割を果している
こと〔ウェンデル（Wendel）等、バイオケミカル・ファ
ーマコロジー（Biochemical Phamacology）、Vol.31、3
61頁（1982年）〕および、例えば、実験的な肝臓損傷の
程度はこの系に、すなわち、一方で肝臓のグルタチオン
含有量そして他方で酵素グルタチオンペルオキシダーゼ
の活性の量に依存していることが確かめられている。一
般的な炎症の過程で、この肝臓保護機構は本質的に弱め
られ〔ブラット（Bragt）等、エイジェンツ・アンド・
アクションズ（Agents and Actions）、supp.17,214頁
（1980年）〕、それによって肝臓は本質的に増大した
「酸化性ストレス」の害を受ける。
極めて重要な役割は炎症のメディエイタとしての活性酵
素代謝産物によって行なわれる。この活性酵素代謝産物
は、ロイコタキシス（leucotaxis）、管透過性、結合組
織の損傷および免疫複合体／補体誘導高価ならびに虚血
性領域内に再び流れることによって惹き起こされる損傷
に関与していると考えられる〔エル．フロエ（L.Floh
）等、ザ・ファーマコロジー・オヴ・インフラメイシ
ョン（The Phamcolgy of Inflammtion）、アイ．エル．
ボンタ（I.L.Bonta）等編、ハンドブック・オヴ・イン
フラメイション（Handbook of Inflammation）、Vol.
5、エルスヴィエール（Elsevier）、アステルダム（Ams
terdam）、255〜270頁〕。
イオン化照射後の損傷もラジカルおよび活性酸素代謝産
物の形成によって惹起される。従って、化学的な細胞保
護の道はグルタチオン／グルタチオンペルオキシターゼ
系を強化することである〔エイチ．リンク（H.Rink）、
「グルタチオン（Glutathinone）」：プロシーディング
ス・オヴ・ザ・シックスティーンス・コンファレンス・
オヴ・ザ・ジャーマン・ソサイアティー・オヴ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Proceedings of the 16th Co
nfernce of the German Society of Biological Chemis
try）、1973年、フロエ（Floh）、ベネール（Benh
r）、シース（Sies）、ウォルター（Walter）およびウ
ェンデル（Wendel）編、206頁〕。
グルタチオンペンオキシダーゼ様活性の測定はエー．ウ
ェンデル（A.Wendel）の方法〔エー．ウェンデル、メソ
ッズ・イン・エンザイモロジー（Methods in Enzymolg
y）、Vol.77、325〜333頁（1981年）〕に従って実施し
た。この実験において、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド
の存在下にGSHのディスパレイション（disparation）を
測定した。驚くべきことに今や、本発明に係る式（Ｉ）
の化合物はグルタチオンペルオキシダーゼ様活性を有し
ていることが見い出された。
グルタチオンペルオキシダーゼ様活性 試験管内試験において、ペルオキシダーゼ分解の触媒作
用を試験した。本発明の化合物はグルタチオンペルオキ
シダーゼに取って代わり得ることが見い出された。
触媒活性はGSH−Px単位で表わす。対照物質として、エ
ブセレン（Ebselen）、２−フェニル−1,2−ベンズイソ
セレナゾール−３（2H）−オンを用いた〔エー．ヴィン
デル、エム・ファンセル（M.Fansel）、エイチ．サファ
イヒ（H.Safayhi）、ジー．ティーグス（G.Tiegs）、ア
ール．オッター（R.Otter）、バイオケム．ファーマ
コ．（Biochem.Pharmac.）33、3241頁、1984年〕。
比較の目的で、エブセレンの活性を100％にとり、本発
明の化合物の活性はエブセレンの活性を基準にした。
エブセレンは30μmol（マイクロモル）の濃度で用い、
溶解剤としてDMF（ジメチルホルムアミド）を用いた。
ジセレニドは15μmolの濃度で用いた。なぜならば、ジ
セレニドにおいては１分子当り２原子をセレンが存在す
るからである。物質 触媒活性（％） エブセレン 100 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチ ル−、ベンズアミド） 180 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジイソ プロピル−ベンズアミド） 200 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ペンタ メチレン−ベンズアミド） 125 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−メチル −Ｎ−フェニル−ベンズアミド） 225 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチ ル−ベンズアミド） 220 2,2−ジセレノビス−（ベンズアニ リド） 105 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジ ル−ベンズアミド） 105 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（トリ フルオロメチルフェニル）−ベンズア ミド） 100 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−シクロ ヘキシルメチル−ベンズアミド 90 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３− ヒドロキシフェニル）−ベンズアミド〕 115 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（3,5 −ジクロロフェニル）−ベンズアミド〕 85 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−メチル− ベンズアミド） 110 本発明の化合物の製造は、下記一般式（II）： 〔上式中、R3およびR4は式（Ｉ）において与えたと同じ
意味を有し、そしてジセレノ架橋はカルボキシル基に対
してオルト、メタまたはパラの位置にある〕で表わされ
るジセレノビス−安息香酸を適当な溶媒中で塩化亜鉛の
存在下に室温において72時間以内にジクロロメチルアル
キルエーテル（Cl2HC−Ｏ−アルキル）、例えば、ジク
ロロメチルメチルエーテル、ジクロロメチルブチルエー
テルと反応させて下記一般式（III） で表わされる対応する酸塩化物を形成し、そしてその式
（III）の化合物を単離した後、下記一般式 （IV）： 〔上式中、R1およびR2は式（Ｉ）において与えた同じ意
味を有する〕で表わされるアミンと自体公知の方法で反
応させることにより式（Ｉ）の化合物を形成する方法に
よって特徴づけられる。
出発物質として用いるジセレノビス−安息香酸な種々の
方法によって製造することができる。
方法１ 〔エー．ルウェット（A.Ruwet）、エム．レソ
ソン（M.Renson）、ブル．ソク．キム．ベルグ．（Bul
l.Soc.Chim.Belg.）75、157〜163頁（1966年）〕 この反応の収率は、２−アミノ安息香酸に関する限り良
好であり（理論値の90％）、そしてその収率は置換され
た２−アミノ安息香酸について十分なものである。３−
および４−アミノ安息香酸を用いた場合、極めて低収率
のみが得られる。
方法２ 〔ダブリュー．アール．ゲイスウェイト（W.R.
Gaythwaite）、ジェイ．ケニオン（J.Kenyon）、エイ
チ．フィリップス（H.Phillips）、ジェイ．ケム．ソ
ク．（J.Chem.Soc.）2280（1928年）およびジェイ．ダ
ブリュー．ベーカー（J.W.Baker）、イー．エフ．シ
ー．バネット（E.F.C.Banett）、ダブリュー．ティー．
ツウィード（W.T.Tweed）、ジェイ．ケム．ソク（J.Che
m.Soc.）2831（1952年）〕 この方法によって、3,3−および4,4−ジセレノ安息香酸
も良好な収率で得ることができる。
反応に用いるアミンは、公知の化合物、例えば以下にあ
げるものである：ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ
プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチ
ルアミン、ジイソブチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミ
ン、ジ−ｎ−ヘプチルアミン、ジ−ｎ−オクチルアミ
ン、ジ−ｎ−デシルアミン、ジ−ｎ−ドデシルアミン、
Ｎ−ｎ−ブチル−メチルアミン、Ｎ−ｎ−ブチルエチル
アミン、Ｎ−tert−ブチル−メチルアミン、Ｎ−シクロ
ヘキシル−メチルアミン、Ｎ−シクロペンチル−メチル
アミン、Ｎ−シクロオクチル−メチルアミン、Ｎ−ベン
ジルメチルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−メ
チルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、Ｎ−メチル−ｐ−
アニシジン、Ｎ−エチル−ｍ−トルイジン、Ｎ−エチル
−２−ニトロアニリン、ピロリジン、ピペリジン、メチ
ルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピ
ルアミン、tert−ブチルアミン、シクロプロピルアミ
ン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シク
ロヘキシルアミン、シクロオクチルアミン、シクロプロ
ピルメチルアミン、シクロヘキシルメチルアミン、シク
ロヘプチルメチルアミン、シクロオクチルメチルアミ
ン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘ
プチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−デシルアミ
ン、ｎ−ドデシルアミン、ｎ−ヘキサデシルアミン、ｎ
−オクタデシルアミン、ベンジルアミン、４−アミノフ
ェノール、３−アミノフェノール、２−アミノフェノー
ル、２−アミノ−４−メチルフェノール、４−アミノ−
３−メチルフェノル、２−アミノ−５−メチルフェノ
ル、４−アミノ−2,6−ジクロロフェノル、４−アミノ
−2,6−ジメチルフェノール、４−クロロアニリン、２
−クロロアニリン、４−ブロモアニリン、３−クロロ−
２−メトキシアニリン、２−クロロ−５−メトキシアニ
リン、N,N−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン、４−
メトキシ−２−メチルアニリン、２−メトキシ−５−ニ
トロアニリン、４−シアノアニリン、３−シアノアニリ
ン、２−シアノアニリン、２−シアノ−４−ニトロアニ
リン、４−フルオロアニリン、２−フルオロアニリン、
２−フルオロ−５−ニトロアニリン、４−トリルフルオ
ロメチルアニリン、２−トリフルオロメチルアニリンお
よび3,4−メチレンジオキシアニリン。
本発明の化合物の製造の別の可能性は、ドイツ公開公報
30 27 073＝米国特許明細書4,352,799およびドイツ公開
公報30 27 075＝米国特許明細書4,418,069の方法のそれ
ぞれに従って得ることができる下記式（Ｖ）（式中の
R2、R3およびR4は式（Ｉ）において与えたと同じ意味を
有する）で表わされるベンズイソセレナゾロンを適当な
有機溶剤中で室温においてほぼ等モル量のメルカプタ
ン、例えば、エチルメルカプタンと反応させて下記式
（VI）で表わされる中間化合物を形成し、 そしてその中間化合物（VI）はアミン、例えば、メチル
アミンの存在下に不均化によって容易に本発明の式
（Ｉ）′の化合物に転化することができるということに
ある。
本発明は式（Ｉ）の化合物を含有する医薬製剤にも関す
る。本発明の医薬製剤は、嫌的活性化合物のみまたは通
常の医薬的に許容される担体と共にその化合物を含有す
る、経口または経直腸のような腸内的投与ならびに非経
口的投与用のものである。便利には、この活性成分の医
薬製剤は、所望の投与に適用される単一投与量の形、例
えば、錠剤、糖剤、カプセル剤、坐剤、顆粒剤、水剤、
乳剤または懸濁液の形で存在している。この物質の投与
量は、通常１日当り10〜1000mg、好ましくは１日当り30
〜300mgであり、投与は１回の投与量でまたは複数回の
部分的投与量で、好ましくは１日当り２〜３回の部分的
投与量で行なうことができる。
本発明の化合物の製造は以下の実施例において詳細に記
載する。実施例中で表示した融点は、Ｂchi 510−融
点測定装置を用いて測定した値であり、摂氏度で示し補
正は行なっていない。
2,2−ジセレノビス−安息香酸の例を用いたジセレノビ
ス−安息香酸塩化物の一般的製造方法。
20g（50ミリモル）の2,2−ジセレノビス−安息香酸を40
0mlの乾燥ジクロロメタン中に懸濁させる。この混合物
に対して、45ml（500ミリモル）のジクロロメチルメタ
エーテルおよび1gの乾燥塩化亜鉛を転化する。この反応
混合物を室温で72時間撹拌する。残渣を濾過した後、溶
液を濃縮する。酸塩化物をトルエンから再結晶する。6g
の純粋な生成物が得られる。母液の部分濃縮によってさ
らに4.6gが得られる。
収率:10.6g（理論値の48.5％） 融点 170℃ 実施例１ 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド） 4.0g（9.15ミリモル）の2,2−ジセレノビス−安息香酸
クロリドを50mlのジイソプロピルエーテル中に溶解す
る。この溶液を、撹拌しながら水中ジメチルアミンの40
％溶液（10ml）に滴下して加える。15分間撹拌した後、
100mlの水をこの混合物に加え、沈殿を濾過し50mlの水
で洗浄する。この沈殿を乾燥させそしてトルエン／ヘキ
サンから再晶出させる。
収率:3.1g（理論値の75％） 融点 173〜174℃ 実施例２ 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジイソプロピル−ベンズア
ミド） 4.0g（9.15ミリモル）の2,2−ジセレノビス−安息香酸
クロリドを50mlのピリジン中に溶解する。この溶液を20
mlのピリジン中2.0g（19.8ミリモル）のジイソプロピル
アミンの溶液に滴下して加える。これをさらに15分間撹
拌しそしてこの溶液を氷、水および稀塩酸（約250ml）
の混合物中に注ぐ。沈殿を濾過し、水で洗浄しそして乾
燥させる。
収率:4.1g（理論値の93.3％） 融点 156〜158℃ 実施例３ 2,2−ジセノビス−（N,N−ペンタメチレン−ベンズアミ
ド） 実施例２と同様。
出発物質： 4.0g（9.15ミリモル）の2,2−ジセレノビス−安息香酸
クロリドおよび 2.0g（23.5ミリモム）のピペリジン。
収率:3.8g（理論値の77.7％） 融点 159〜160℃ 実施例４ 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−ベ
ンズアミド） 実施例２と同様。
出発物質： 4.0g（9.15ミリモル）の2,2−ジセレノビス−安息香酸
クロリドおよび 2.4g（19.8ミリモル）をＮ−ベンジルメチルアミン。
収率:2.9g（理論値の52.3％） 融点:139〜140℃ 実施例５ 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベ
ンズアミド） 実施例２と同様。
出発物質： 4.0g（9.15ミリモル）の2,2−ジセレノビス−安息香酸
クロリドおよび 2.2g（20.6ミリモル）のＮ−メチルアニリン。
収率:3.8g（理論値の71.85％） 融点:83℃ 実施例６ 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド） 実施例１と同様。
出発物質： 5.46g（12.49ミリモル）の3,3−ジセレノジス−安息香
酸クロリドおよび 10mlの40％ジメチルアミン水溶液。
収率:2.8g（理論値の49.4％） 融点:165〜167℃ 実施例７ 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−ジメチル−ベンズアミド） 実施例１と同様。
出発物質： 4.0g（9.15ミリモル）の4,4−ジセレノビス−安息香酸
クロリドおよび 10mlと40％ジメチルアミン水溶液。
収率:.3.2g（理論値の77％） 融点:180〜182℃ 実施例８ 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−フェニル−ベンズアミド） 2.0（4.6ミリモル）の3,3−ジセレノビス−安息香酸ク
ロリドを20mlの乾燥ピリジン中に溶解する。この溶液に
対して、10mlのピリジン中0.9g（9.6ミリモル）のアニ
リンを滴下して加える。この溶液をさらに15分間撹拌
し、次いで氷、水および稀塩酸の混合物中に入れる。こ
の沈殿を濾過し、水で洗浄しそして乾燥させる。ジメチ
ルホルムアミドからの再晶出の後、1.72g（理論値の68
％）が得られる。融点209〜212℃。
実施例９ 3,3−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） 実施例１と同様。
出発物質： 2g（4.6ミリモル）の3,3−ジセレノビス−安息香酸クロ
リドおよび 5mlの40％メチルアミン水溶液。
収率:1g（理論値の55％） 融点:172℃ 実施例10 3,3−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 実施例８と同様。
出発物質： 2g（4.6ミリモル）の3,3−ジセレノビス−安息香酸クロ
リドおよび 1.0g（9.17ミリモル）の４−アミノフェノール。
収率:0.93g（理論値の35％） 融点:268〜270℃ 実施例11 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−フェニル−ベンズアミド） 実施例８と同様。
出発物質： 2gの4,4−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 0.8gのアニリン。
収率:1.43g（理論値の57％） 融点:271〜274℃ 実施例12 4,4−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）
−ベンズアミド〕 実施例８と同様。
出発物質： 2gの4,4−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 1.0gの４−フルオロアニリン。
収率:1.51g（理論値の56.5％） 融点:265〜268℃ 実施例13 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミ
ド） 実施例８と同様。
出発物質： 2gの4,4−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 0.8gのtert−ブチルアミン。
収率:1g（理論値の44.3％） 融点:212〜215℃ 実施例14 4,4−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） 実施例８と同様。
出発物質： 2gの4,4−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 5mlの40％メチルアミン水溶液。
収率:0.8g（理論値の44％） 融点 実施例15 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ジフェニル−ベンズアミ
ド） 実施例２と同様。
出発物質： 4.0gの2,2−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 3.3gのジフェニルアミン。
収率:3.9g（理論値の54.5％） 融点:208〜210℃ 実施例16 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニル−
ベンズアミド） 実施例２と同様。
出発物質： 4.0gの2,2−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 3.4gのＮ−ベンジルアニリン。
収率:3.2g（理論値の47.9％） 融点:242〜244℃ 実施例17 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−メトキシフェニル）
−Ｎ−メチル−ベンズアミド〕 実施例２と同様。
出発物質： 4.0gの2,2−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 3.3gの４−メトキシ−Ｎ−メチルアニリン。
収率:2.9g（理論値の49.7％） 融点:218〜220℃ 実施例18 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−メチル−（４−フルオロフ
ェニル）−ベンズアミド〕 実施例２と同様。
出発物質： 4.0gの2,2−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 3.3gのＮ−エチル−４−フルオロアニリン。
収率:3.5g（理論値の57.8％） 融点:132〜133℃ 実施例19 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−エチル−（３−メチルフェ
ニル）−ベンズアミド〕 実施例２と同様。
出発物質： 4.0gの2,2−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 3.3gのＮ−エチル−ｍ−トルイジン。
収率:3.2g（理論値の55％） 融点:120〜121℃ 実施例20 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−メチル−（３−メチルフェ
ニル）−ベンズアミド〕 実施例２と同様。
出発物質： 4.0gの2,2−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 3.4gのＮ−メチル−ｍ−トルイジン。
収率:3.0g（理論値の54.1％） 融点:113〜115℃ 実施例21 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−メチル（２−メトキシカル
ボニルフェニル）−ベンズアミド〕 実施例２と同様。
出発物質： 4.0gの2,2−ジセレノビス−安息香酸クロリドおよび 3.9gのＮ−メチルァ−アントラニル酸メチルエステル。
収率:2.8g（理論値の44.1％） 融点:104〜105℃ 一般的方法 ５ミリモルの２−置換1,2−ベンゾイルソセレナゾール
−３（2H）−オンを約200mlのメタノール中に懸濁し、
そして5.5ミリモルのメルカプタン（例えば、エチルメ
ルカプタン）を加える。数分（５〜15分）後、透明な溶
液が得られる＊。薄層クロマトグラフィーによって、1,
2−ベンゾイソセレナゾール−３（2H）−オンが完全に
反応したかどうかを調べる。完全に反応した場合には、
2mlの33％メチルアミン水溶液を加える。この反応混合
物を少なくとも１時間撹拌する。得られる沈殿を吸引
し、メタノールで洗浄しそして最終的にエーテルで洗浄
する。場合によっては、これをさらに塩化メチレン中で
撹拌する。必要ならば、このようにして得られたジセレ
ニドを適当な溶媒から再晶出させることができる。＊ 場合によっては、数分後に中間生成物が再び晶出す
る。この場合には、反応混合物に対して透明な溶液が再
び得られるまで多量のジメチルホルムアミドを加える。
実施例22 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ニトロフェニル）−
ベンズアミド〕 前記一般的方法と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 1.0g（3.13ミリモル）の２−（４−ニトロフェニル）−
1,2−ベンゾイソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 1.5mlの33％メチルアミン。
収率:0.65g（理論値の65％） 融点:243〜245℃ 実施例23 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 250mlのメタノール中 5gの２−（３−ヒドロキシフェニル）−1,2−ベンゾイ
ソレレナゾール−３（2H）−オン、 1.3mlのエチルメルカプタンおよび 4.3mlの33％メチルアミン。
収率:1.2g（理論値の12％） 融点:285〜286℃ 実施例24 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2.5gの２−（４−ヒドロキシフェニル）−1,2−ベンゾ
イソセレナゾール−３（2H）−オン、2.0mlの33％メチ
ルアミンおよび 0.65mlのエチルメルカプタン。
収率:1.15g（理論値の46％） 融点:282〜284℃ 実施例25 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 3gの２−（２−ヒドロキシフェニル）−1,2−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.78mlのエチルメルカプタンおよび 3mlの33％メチルアミン。
収率:0.5g（理論値の8.3％） 融点:235〜238℃ 実施例26 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−シクロヘキシルメチル）−
ベンズアミド 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2.5gの２−シクロヘキシルメチル−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2H）−オン、 0.53mlのエチルメルカプタンおよび 2.1mlの33％メチルアミン。
収率:2.15g（理論値の86％） 融点:227〜229℃ 実施例27 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−トリフルオロメチ
ル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 50mlのメタノール中 1gの２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−1,2−
ベンゾイソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.215mlのエチルメルカプタンおよび 0.75mlの33％メチルアミン。
収率:0.508g（理論値の51.2％） 融点:235〜236℃ 実施例28 2,2−ジセレノビス−Ｎ−〔４−（１−エトキシカルボ
ニルエチル）−フェニル〕−ベンズアミド 実施例22と同様。
出発物質： 50mlのメタノール中 0.7gの２−〔４−（１−エトキシカルボニルエチル）−
フェニル〕−1,2−ベンゾイソセレナゾール−３（2H）
−オン、 0.14mlのエチルメルカプタンおよび 0.68mlの33％メチルアミン。
収率:0.1g（理論値の14.3％） 融点:179〜181℃ 実施例29 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（3,4−メチレンジオキシフ
ェニル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 50mlのメタノール中 0.82gの２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−1,2
−ベンゾイソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.19mlのエチルメルカプタンおよび 0.94mlの33％メチルアミン。
収率:0.7g（理論値の85.4％） 融点:270〜272℃ 実施例30 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−ジメチルアミノフェ
ニル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2gの２−（４−ジメチルアミノフェニル）−1,2−ベン
ゾイソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.46mlのエチルメルカプタンおよび 1.18mlの33％メチルアミン。
収率:1g（理論値の49.8％） 融点:258〜260℃ 実施例31 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2gの２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−1,2−
ベンゾイソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.428mlのトリエチルアミンおよび 1.45mlの33％メチルアミン。
収率:0.87g（理論値の43.8％） 融点:273℃ 実施例32 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−メチルフェニル）−
ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2gの２−（４−メチルフェニル）−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2Hあ−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 1.73mlの33％メチルアミン。
収率:1.44g（理論値の71.8％） 融点:255℃ 実施例33 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ベンジル−ベンズアミド） 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2gの２−ベンジル−1,2−ベンゾイソセレナゾール−３
（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 1.73mlの33％メチルアミン。
収率:1.37g（理論値の68.4％） 融点:196〜198℃ 実施例34 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−メトキシフェニル）
−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 150mlのメタノール中 2gの２−（４−メトキシフェニル）−1,2−ベンゾイソ
セレナゾール−３（2H）−オン、 0.48mlのエチルメルカプタンおよび 1.6mlの33％メチルアミン。
収率:1.26g（理論値の63.2％） 融点:290〜292℃ 実施例35 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−クロロフェニル）−
ベンズアミド 実施例22と同様。
出発物質： 150mlのメタノール中 2gの２−（４−クロロフェニル）−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2H）−オン、 0.48mlのメチルメルカプタンおよび 0.53mlの33％メチルアミン。
収率:1.45g（理論値の72％） 融点:280〜283℃ 実施例36 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−フェニルブチル）−
ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 150mlのメタノール中 2gの２−（４−フェニルブチル）−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2H）−オン、 0.45mlのエチルメルカプタンおよび 1.5mlの33％メチルアミン。
収率:1.8g（理論値の90％） 融点:180〜181℃ 実施例37 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（3,5−ジクロロフェニル）
−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 200mlのメタノール中 1.7gの２−（3,5−ジクロロフェニル）−1,2−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.4mlのエチルメルカプタンおよび 0.5mlの33％メチルアミン。
収率:2.9g（理論値の84％） 融点:255〜257℃ 実施例38 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−ニトロフェニル）−
ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 50mlのメタノールのメタノール中 0.5gの２−（２−ニトロフェニル）−1,2−ベンゾイソ
セレナゾール−３（2H）−オン、 0.12mlのエチルメルカプタンおよび 0.2mlの33％メチルアミン。
収率:0.45g（理論値の90％） 融点:225℃ 実施例39 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−クロロフェニル）−
ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 150mlのメタノール中 2gの２−（２−クロロフェニル）−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2H）−オン、 0.6mlのエチルメルカプタンおよび 0.7mlの33％メチルアミン。
収率:0.8g（理論値の32.2％） 融点： 実施例40 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−メチル−ベンズアミド） 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 1gの２−メチル−1,2−ベンゾイソセレナゾール−３（2
H）−オン、 0.35mlのエチルメルカプタンおよび 1.2mlの33％メチルアミン。
収率:0.65g（理論値の63.8％） 融点:277〜279℃ 実施例41 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（５−メトキシ
−ベンズアミド）〕 実施例22と同様。
出発物質： 80mlのメタノール中 1gの５−メトキシ−２−フェニル−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2H）−オン、 0.25mlのメチルメルカプタンおよび 1mlの33％メチルアミン。
収率:0.6g（理論値の60％） 融点:203〜204℃ 実施例42 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−シアノフェニル）−
ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 150mlのメタノール中 2gの２−（２−シアノフェニル）−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 5mlの33％メチルアミン。
収率:0.5g（理論値の25％） 融点:268〜270℃ 実施例43 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−シクロペンチル−ベンズア
ミド） 実施例22と同様。
出発物質： 50mlのメタノール中 0.7gの２−シクロペンチル−1,2−ベンゾイソセレナゾ
ール−３（2H）−オン、 0.2mlのメチルメルカプタンおよび 3mlの33％メチルアミン。
収率:0.46g（理論値の65.7％） 融点:275〜280℃ 実施例44 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−シクロヘキシル−ベンズア
ミド） 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 1gの２−シクロヘキシル−1,2−ベンゾイソセレナゾー
ル−３（2H）−オン、 0.25mlのエチルメルカプタンおよび 3mlの33％メチルアミン。
収率:0.5g（理論値の50％） 融点:315℃ 実施例45 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（４−フルオロフェニル）
−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 1.26gの２−（４−フルオロフェニル）−1,2−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.3mlのエチルメルカプタンおよび 3mlの33％メチルアミン。
収率:1.1g（論理値の87.3％） 融点:260℃ 実施例46 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−ヘキシル−ベンズアミド） 実施例22と同様。
出発物質： 150mlのメタノール中 2gの２−ヘキシル−1,2−ベンゾイソセレナゾール−３
（2H）−オン、 0.52mlのエチルメルカプタンおよび 2mlの33％メチルアミン。
収率:1.55g（論理値の77.5％） 融点:163〜165℃ 実施例47 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミ
ド） 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 1.34gの２−tert−ブチル−1,2−ベンゾイソセレナゾー
ル−３（2H）−オン、 0.4mlのエチルメルカプタンおよび 1.4mlの33％メチルアミン。
収率:0.96g（理論値の71.4％） 融点:241〜242℃ 実施例48 2,2−ジセレノビス−（Ｎ−フェニル−ベンズアミド） 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2gの２−フェニル−1,2−ベンゾイソセレナゾール−３
（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 4mlの33％メチルアミン。
収率:1.8g（論理値の90％） 融点:263〜265℃ 実施例49 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 150mlのメタノール中 1gの２−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,2−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.2mlのエチルメルカプタンおよび 2mlの33％メチルアミン。
収率:0.25g（理論値の25％） 融点:235℃ 実施例50 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−メトキシフェニル）
−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2gの２−（２−メトキシフェニル）−1,2−ベンゾイソ
セレナゾール−３（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 1.5mlの33％メチルアミン。
収率:0.95g（理論値の47.4％） 融点:216〜217℃ 実施例51 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル（３−メトキシ−
ベンズアミド）〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 1gの７−メトキシ−２−フェニル−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2H）−オン、 0.25mlのエチルメルカプタンおよび 1.0mlの33％メチルアミン。
収率:0.31g（理論値の31.6％） 融点:152〜155℃ 実施例52 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−メトキシカルボニル
フェニル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 1.66gの２−（２−メトキシカルボニルフェニル）−1,2
−ベンゾイソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 1.5mlの33％メチルアミン。
収率:0.55g（理論値の25％） 融点:230〜231℃ 実施例53 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−（２−カルボキシフェニ
ル）−ベンズアミド〕 実施例22と同様。
出発物質： 150mlのメタノール中 1.5gの２−（２−カルボキシフェニル）−1,2−ベンゾ
イソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 1.5mlの33％メチルアミン。
収率:0.49g（31％） 融点:298〜300℃ 実施例54 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（3,4−ジメトキ
シ−ベンズアミド）〕 実施例22と同様。
出発物質： 200mlのメタノール中 1gの6,7−ジメトキ−２−フェニル−1,2−ベンゾイソセ
レナゾール−３（2H）−オン、 0.2mlのエチルメルカプタンおよび 3mlの33％メチルアミン。
収率:0.55g（理論値の55％） 融点:235℃ 実施例55 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−フェニル−（３−メチル−
ベンズアミド）〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2gの７−メチル−２−フェニル−1,2−ベンゾイソセレ
ナゾール−３（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 2mlの33％メチルアミン。
収率:1.5g（理論値の25％） 融点:290〜295℃ 実施例56 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−tert−ブチル−（３−メト
キシベンズアミド）〕 実施例22と同様。
出発物質： 2gの７−メトキシ−２−tert−ブチル−1,2−ベンゾイ
ソセレナゾール−３（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 2mlの33％メチルアミン。
収率:1.1g（理論値の55％） 融点:230〜231℃ 実施例57 2,2−ジセレノビス−〔Ｎ−メチル−（３−メトキシ−
ベンズアミド）〕 実施例22と同様。
出発物質： 100mlのメタノール中 2gの７−メトキシ−２−メチル−1,2−ベンゾイソセレ
ナゾール−３（2H）−オン、 0.5mlのエチルメルカプタンおよび 2mlの33％メチルアミン。
収率:1.7g（理論値の65％） 融点:216〜217℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/36 ＡＧＺ 31/445 Ｃ０７Ｄ 295/18 317/68 (72)発明者 レオン クリスティアン ベルギー国．ベー−4150 ナンドラン，リ ュクロワ アンドレ ５ (72)発明者 アルブレヒト ベンデル ドイツ連邦共和国．デー−7400 チュービ ンゲンイム ブッケンロー 19 (72)発明者 オイゲン エッシェンベルク ドイツ連邦共和国．デー−5000 ケルン 41，ヒルゼベク 10 (72)発明者 ノルベルト デロイ ドイツ連邦共和国．デー−5020 フレッヒ ェン−バッヘム，アン デァ ホルツヘッ ケ 11 (72)発明者 ペーター キュール ドイツ連邦共和国．デー−5303 ボルンハ イム，ボッツドルファー ベック 21 (72)発明者 エーリヒ グラーフ ドイツ連邦共和国．デー−5014 ケルペン −ホレム，アム ランゲン ハオ 25

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： 〔上式中、 R1およびR2は同一または相異なり、但し、少なくとも一
    方の基は水素であってはならず、そしてそれぞれ独立に
    水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜18−アルキル、Ｃ
    ３〜８〜シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルメ
    チル、フェニルアルキル、フェニル、もしくはそれぞれ
    独立してハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
    ジ（Ｃ１〜４−アルキル）−アミノ、シアノ、カルボキ
    シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアル
    キルもしくはメチレンジオキシによって１〜３個置換さ
    れているフェニルを表わし、または一緒になってＣ
    ４〜６アルキレン架橋を形成し、 そしてR3およびR4は同一または相異なり、そしてそれぞ
    れ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ
    １〜４−アルコキシ、トリフルオロメチルもしくはニト
    ロを表わし、または一緒になってメチレンジオキシを表
    わし、そして ジセレノ架橋は両方の環においてカルバミド基に対して
    オルト、メタまたはパラの位置に位置する〕で表わされ
    るジセノビス安息香酸アミド。
  2. 【請求項２】前記R1およびR2が同一または相異なるが常
    に水素を表わさず、そしてそれぞれ独立に直鎖もしくは
    分岐のＣ１〜12−アルキル、Ｃ５〜８−シクロアルキ
    ル、Ｃ５〜８−シクロアルキルメチル、ベンジル、フェ
    ニル、もしくはメチル、メトキシもしくはニトロによっ
    て置換されているフェニルを表わし、また一緒になって
    Ｃ４〜６−アルキレン架橋を形成し、そしてR3およびR4
    がそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、メチル、メトキ
    シ、トリフルオロメチルまたはニトロを表わす特許請求
    の範囲第１項記載のジセレノビス安息香酸アミド。
  3. 【請求項３】前記R1が水素を表わし、そしてR2が直鎖も
    しくは分岐のＣ１〜18−アルキル、Ｃ３〜８−シクロア
    ルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、ベンジル、フェニ
    ル、又はそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、メチ
    ル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、ジメチルアミノ、シアノ、カルボキシ、メトキシカ
    ルニル、エトキシカルボニルエチルもしくはメチレンジ
    オキシによって１〜３個置換されているフェニルを表わ
    し、そしてR3およびR4がそれぞれ単独に水素、フッ素、
    塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルもしくは
    ニトロを表わし、または一緒になってメチレンジオキシ
    を表わす、特許請求の範囲第１項記載のジセレノビス安
    息香酸アミド。
  4. 【請求項４】下記一般式（Ｉ）： 〔上式中、 R1およびR2は同一または相異なり、但し、少なくとも一
    方の基は水素であってはならず、そしてそれぞれ独立に
    水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜18−アルキル、Ｃ
    ３〜８〜シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルメ
    チル、フェニルアルキル、フェニル、もしくはそれぞれ
    独立してハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
    ジ（Ｃ１〜４−アルキル）−アミノ、シアノ、カルボキ
    シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアル
    キルもしくはメチレンジオキシによって１〜３個置換さ
    れているフェニルを表わし、または一緒になってＣ
    ４〜６アルキレン架橋を形成し、そして R3およびR4は同一または相異なり、そしてそれぞれ独立
    に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
    ルコキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表わ
    し、または一緒になってメチレンジオキシを表わし、そ
    して ジセレノ架橋は両方の環においてカルバミド基に対して
    オルト、メタまたはパラの位置に位置する〕で表わされ
    るジセノビス安息香酸アミドの製造方法であって、 ａ）下記一般式（II）： 〔上式中、R3およびR4は前記定義に同じであり、そして
    ジセレノ架橋はカルボキシル基に対してオルト、メタま
    たはパラの位置にある〕で表わされるジセノビス安息香
    酸を適当な溶媒中で塩化亜鉛の存在下に室温において72
    時間以内にジクロロメチルアルキルエーテルと反応させ
    て下記一般式（III）： で表わされる対応する酸塩化物に転化し、そしてその式
    （III）の化合物を単離した後、下記一般式（IV）： 〔上式中、R1およびR2は前記定義に同じである〕で表わ
    されるアミンと反応させることによって式（Ｉ）の化合
    物に転化する、または ｂ）下記一般式（Ｖ）： 〔上式中、R2,R3およびR4は前記定義に同じである。〕
    で表わされるベンゾイソセレナゾロンを適当な有機溶媒
    中で室温においてほぼ等モル量のアルキルメルカプタン
    〔RSH;式中のＲはアルキルを表わす〕と反応させて下記
    一般式（VI）： 〔上式中、R,R2,R3およびR4は前記定義に同じであ
    る。〕で表わされる中間化合物を形成し、これにさらに
    メチルアミン（MeNH2;式中のMeはメチルを表わす〕を転
    化して下記式（Ｉ）′： 〔上式中、R2,R3およびR4は前記定義に同じである〕で
    表わされる化合物に転化することを特徴とするジセレノ
    ビス安息香酸アミドの製造方法。
  5. 【請求項５】前記R1およびR2が同一または相異なるが常
    に水素を表わさず、そしてそれぞれ独立に直鎖もしくは
    分岐のＣ１〜12−アルキル、Ｃ５〜８−シクロアルキ
    ル、Ｃ５〜８−シクロアルキルメチル、ベンジル、フェ
    ニルもしくはメチル、メトキシもしくはニトロによって
    置換されているフェニルを表わし、または一緒になって
    Ｃ４〜６−アルキレン架橋を形成し、そしてR3およびR4
    がそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、メチル、メトキ
    シ、トリフルオロメチルまたはニトロを表わす、特許請
    求の範囲第４項記載のゼセレノビス安息香酸アミドの製
    造方法。
  6. 【請求項６】前記R1が水素を表わし、そしてR2が直鎖も
    しくは分岐のＣ１〜18−アルキル、Ｃ３〜８−シクロア
    ルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルメチル、ベンジル、
    フェニル、又はそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素、
    メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
    ニトロ、ジメチルアミノ、シアノ、カルボキシ、メトキ
    シカルボニル、エトキシカルボニルエチルもしくはメチ
    レンジオキシによって１〜３個置換されているフェニル
    を表わし、そしてR3およびR4がそれぞれ独立に水素、フ
    ッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルも
    しくはニトロを表わし、または一緒になってメチレンジ
    オキシを表わす、特許請求の範囲第４項記載のジセレノ
    ビス安息香酸アミドの製造方法。
  7. 【請求項７】活性成分として、下記一般式（Ｉ）： 〔上式中、 R1およびR2は同一または相異なり、但し、少なくとも一
    方の基は水素であってはならず、そしてそれぞれ独立に
    水素、直鎖もしくは分岐のＣ１〜18−アルキル、Ｃ
    ３〜８〜シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルメ
    チル、フェニルアルキル、フェニル、もしくはそれぞれ
    独立してハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
    ルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、
    ジ（Ｃ１〜４−アルキル）−アミノ、シアノ、カルボキ
    シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアル
    キルもしくはメチレンジオキシによって１〜３個置換さ
    れているフェニルを表わし、または一緒になってＣ
    ４〜６アルキレン架橋を形成し、そして R3およびR4は同一または相異なり、そしてそれぞれ独立
    に水素、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−ア
    ルコキシ、トリフルオロメチルもしくはニトロを表わ
    し、または一緒になってメチレンジオキシを表わし、そ
    して ジセレノ架橋は両方の環においてカルバミド基に対して
    オルト、メタまたはパラの位置に位置する〕で表わされ
    るジセノビス安息香酸アミドを通常の医薬賦形剤および
    担体と混合して含んでいることを特徴とする抗炎症用医
    薬製剤。
  8. 【請求項８】前記式（Ｉ）中のR1およびR2が同一または
    相異なるが常に水素を表わさず、そしてそれぞれ独立に
    直鎖もしくは分岐のＣ１〜12−アルキル、Ｃ５〜８−シ
    クロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルキルメチル、ベン
    ジル、フェニル、もしくはメチル、メトキシもしくはニ
    トロによって置換されているフェニルを表わし、または
    一緒になってＣ４〜６−アルキレン架橋を形成し、そし
    てR3およびR4がそれぞれ独立に水素、フッ素、塩素、メ
    チル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはニトロを表
    わす、特許請求の範囲第７項記載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】前記式（Ｉ）中のR1が水素を表わし、そし
    てR2が直鎖もしくは分岐のＣ１〜18−アルキル、Ｃ
    ３〜８−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルメ
    チル、ベンジル、フェニル、又はそれぞれ独立してフッ
    素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、ジメチルアミノ、シアノ、カ
    ルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルエ
    チルもしくはエチレンジオキシよって１〜３個置換され
    ているフェニルを表わし、そしてR3およびR4がそれぞれ
    単独に水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、トリフ
    ルオロメチルもしくはニトロを表わし、または一緒にな
    ってメチレンジオキシを表わす、特許範囲の第７項相記
    載の医薬製剤。
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