JPS6127976A - アミノシクロペンチルエ−テル，その製造方法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

エンドペルオキシド類、プロスタグランジンＧ２および
１１□ならびにトロンボキサン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅ）Ａ２はヒト血小板中のアラキドン酸の天然の反応性
代謝産物である。これらの物質は有用な凝集剤であるば
かりでなく血管および気管支平滑筋の収縮薬でもある。 従って、このような作用を阻害する物質はヒト用の医薬
として極めて有用である。 本発明者はエンドペルオキシドおよびトロンボキサンに
対して拮抗作用を有する、従って、心血管疾患、喘息お
よび成人呼吸困難症候群の治療および腎移殖や腎臓透析
ならびに治癒した消化性潰瘍の再発防止に有用な新規な
一群の化合物類を発見した。 従って、本発明の目的は一搬式（１）で示される化合物
およびその生理学的に受容される塩類ならびに溶媒和物
類を提供することである。 八　　　　　　　　　　　ゝυ ■ 〔式中、 Ｒ１は水素原子またはメチル基であり；Ｘはシスまたは
トランス−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−ＣＨ３ＣＮ、−１ ｍは２．３または４、そしてｎはｌであるか；もしくは Ｘはトランス−ＣＨ＝Ｃ）ｌ−１ｍはＯｌそしてｎは３
であり；Ｙは５〜８員の飽和複素環式アミノ基（これは
チッ素原子を介してシクロペンタン環に結合している）
であり、該基は（ａ）環中に一〇−１−Ｓ−１−ＳＯ２
−または−ＮＲ”　−（ここで、Ｒ３は水素原子、Ｃ１
−７アルキル基またはＣ１−４アルキル部分を有するア
ラルキル基である）を含有していてもよく、および／ま
たは、（ｂ）１個以上のＣ１−４アルキル基で置換され
ていてもよく； Ｒ２は（ｉ）直鎖または分枝鎖Ｃ□−５アルキル基また
は（ｉｉ）シンナミル基であり、前記（ｉ　）Ｃ１−ｓ
アルキル基は（ａ）フェニル（ここで、該フェルニルは
ＣＸ−５アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ１−３
アルキル部分を有してもよいフェニルアルキル、チェニ
ルまたはフェニル（ここで、該フェニルはＣ１−４アル
キル、ＣＬ−４アルコキシまたはフェニルで置換されて
いてもよい）で置換されている）（ｂ）、チェニル（こ
こで、該チェニルはＣ９−７シクロアルキルまたはフェ
ニル（ここで、該フェニルはＣ１−。アルキル、Ｃ１−
３アルコキシまたはハロゲンで置換されている）で置換
されていてもよい）、または（ｃ）ナフチル（ここで、
該ナフチルはＣよ、アルキルまたはＣ１−。 アルコキシで置換されていてもよい）で置換されている
。〕 本明細書にあげた構造式は、記載された正確な構造がた
とえ一種類のエナンチオマーにしか関連していなくとも
、関連化合物の各々のエナンチオマー類およびエナンチ
オマー（ラセミ体を含む）の混合物も含むものと理解さ
れなければならない。 本発明は式（１ａ）および（１ｂ）の化合物を含むもの
である。 ＼へ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ｌａ）ニ 一般式（１）の化合物の好適な生理学的に受容できる塩
類は無機酸および有機酸類から誘導される酸付加塩であ
る。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩硫酸塩、リン酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、２−クロロ安息
香酸塩、Ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸
塩、サリチル酸塩。 フマル酸塩、乳酸塩、ヒドロキシナフタレンカルボン酸
塩（例えば、ｌ−ヒドロキシまたは３−ヒドロキシ−２
−ナフタレンカルボン酸塩またはフランカルボン酸塩　
などである。Ｒ１が−Ｈである場合、本発明の化合物は
適当な塩基と塩を形成することもできる。このような塩
類は例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよび
カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムま
たはマグネシウム）、アンモニウムおよび置換アンモニ
ウム（例えば、ジメチルアンモニウム、トリエチルアン
モニウム、２−ヒドロキシエチルジメチルアンモニウム
ピペラジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルピペラジン、ピペリジン
、エチレンジアミンおよびコリン）などである。 複素環式アミン基Ｙは例えば、５．６または７員環のピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、チオ
モルホリノ、１．１−ジオキソチオモルホリノ、ホモモ
ルホリノおよびヘキサメチレンイミノなどである。環中
の第２チツ素原子上に存在することもある任意置換基（
Ｒ３）は例えば、メチル、エチル、ブチル、ヘキシル、
ベンジルおよびフェネチルである。複素環の炭素原子は
例えば、メチル、エチルまたはブチルで置換されていて
もよい。 基Ｙは例えば４−メチルピペリジノである。Ｙは好まし
くはチオモルホリノ、ピペリジノまたはヘキサメチレン
イミノ、特に、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ
である。 一般的に　ｎｌは好ましくは水素原子である。 Ｒ２がタイプ（ｉ）の置換アルキル基である場合、アル
キレン部分は例えば炭素原子を１〜３個含有できる。例
えば、メチレン、エチレンまたはプロピ、　　レンであ
る。メチレンまたはプロピレン基が好ましい。 タイプ（ｉ）（ａ）のＲ２基において、フェニル基は例
えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、
チェニル、ベンジル、フェネチル、またはフェニル（＠
合により、メチル、エチル、メトキシまたはブトキシで
置換されている）基で置換できる。 タイプ（ｉ）　（ｂ）のＲ２基において、チェニル基は
例えば、シクロヘキシルまたはフェニル（場合により、
メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロまたは、
ブロモで置換されている）基で置換されていてもよい。 一般的に　Ｒ２は好ましくは、（１）Ｃｘ−ｓアルキル
基（特に、メチル、エチルまたはプロピル基（これは（
ａ）フェニルまたはフェニルアルキル（該アルキルは０
１−３アルキル）、チェニル、フェニル−Ｃ１−４アル
キルフエニル、またはｃｌ−４アルコキシフエニルで置
換されたフェニル、（ｂ）チェニルまたはフェニルチェ
ニルまたは（Ｃ）ナフチルで置換されている）または（
…）シンナミルである。従って、Ｒ２は例えば、メチル
、エチルまたはプロピル（これらはナフチル、フェニル
置換チェニルおよびチェニル、ベンジル、フェニルまた
はメチルあるいはメトキシ置換（好ましくはパラ位）フ
ェニルで置換（好ましくはパラ位）されたフェニルで置
換されている）または（ｎ）シンナミルである。 特に好ましいＲ２基はフェニルまたはメトキシフェニル
で置換されたフェニル（例えば、［：（１′−ビフェニ
ル）−４−イル）メチルまたは〔４′−メトキシ（１゜
１′−ビフェニル）−４−イルコメチル）またはフェニ
ル置換されたフェンプロピル〔例えば、３−〔〔１′−
ビフェニル）−４−イル〕プロピル）である。 ｎが１でｍが２，３または４の場合、Ｘは好ましくはシ
スまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−１特にシＸ　−ＣＨ＝
ＣＨ−テある。 ｎが１の場合、−（ＣＩ、　）−は特ニー（ＣＨ２）２
−または−（ＣＨ，）４−である。 前記の好ましい基に関する説明は単独でも適用されるが
、他の好ましい基に関する説明の１つ以上と組合わせて
も適用される。 従って、化合物の好ましい一群は式（１）において、 Ｒ１が水素原子； ｎが１、ｍが２、そしてＸがシス−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｙが
ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノ；Ｒ２がフェニ
ルまたはメトキシフェニル置換ベンジル またはフェニル置換フェンプロピルである化合物および
これらの生理学的に受容できる塩類および溶媒和物であ
る。 一般的に、式（１ａ）の化合物において、−０（ＣＨ，
、）、、Ｘ　（ＣＨ２）、、、Ｃ０ＯＲ’基帯有炭素原
子がＲＩ！ｊｔ！置である異性体（およびこの異性体を
含有する混合物が好ましい。 本発明の特に好ましい化合物は次の化合物である。 〔１α（Ｚ）　、　２α、５β〕−（±）−６−〔〔２
−（〔〔１′−ビフェニル）−４−イル］メトキシ］−
５−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕オキシ〕−
４−ヘキセン酸；（ＩＲ−（１α（Ｚ’）　、　２α、
５βｌ’ｌ−（＋）−６−（［２−〔〔（１′−ビフェ
ニル）−４−イル〕メトキシ）−５−（１−ピペリジニ
ル）シクロペンチル〕オキシ〕−４−ヘキセン酸；〔１
α（Ｚ）　、　２α、５β〕−（±）−６−（［２−Ｃ
Ｉ：（１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）−５
−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）シクロ
ペンチル〕オキシ〕−４−ヘキセン酸；セン酸； 〔１α（逓、２α、５β〕−（±）−６−〔〔２−〔３
−〔〔１′−ビフェニル）−４−イル〕プロポキシ］−
５−（１−ピペリジニル）シクロペンチル］オキシ〕−
４−ヘキセン酸；〔ｌα（Ｚ）　、　２β、５β〕＝（
±）−６−（［２−１：ｌ：４’−メトキシ−（１′−
ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）−５−（１−ピペ
リジニル）シクロペンチル〕オキシ〕−４−ヘキセン酸
；またはまたは 〔１α（Ｚ）、２β、５β〕−（±）−６−（［２−〔
〔（１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ）−５−
（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）シクロペ
ンチル〕オキシ〕−４−ヘキセン酸； およびこれらの生理学的に受容できる塩および溶媒和物
。 式（１）の化合物は血小板凝集、気管支収縮および血管
収縮を阻害する。血小板凝集の阻害率を測定する試験は
Ｇ、Ｖ、　Ｂｏｒｎが”Ｎａｔｕｒｅ”１９４，９２７
−９２９（１９６２）に報告したとうりにおこなった。 ただし、予備凝集剤としてＡＤＰのかわりにコラーゲン
を使用した。 本発明の化合物の気管支収縮または血管収縮阻害能は適
切な単離組織（例えば、ラセン状に切ったラットの大動
脈切片またはモルモットの肺柔組織切片）を使用し、被
験化合物の（ＩＲ−Ｄα、４α、５β（Ｚ）、６α（ｉ
ｎ、３Ｓ”〕〕］−７−（６−（３−ヒドロキシ−１−
オクテニル）−２−オキサビシクロ（２，２，１）ペグ
チー５−イル〕−５−ヘプテン酸（Ｌ−４６６１９）に
対する該組織の収縮作用を測定することによって決定し
た。 従って、本発明の化合物は喘息の治療に有用であり、ま
た、血小板凝集および腎移植および腎透析に使用する血
栓症阻害剤として有用であり、更に、アテローム性動脈
硬化症、末梢血管疾患、大脳血管疾患（一過性虚血発作
を含む）、心発作、肺塞栓症、糖尿病網膜症、術後血栓
症、アンギナお防に有用である。 本発明の化合物はまた成人呼吸困難症候群の治療および
治癒消化性潰瘍の再発予防にも有用である。 本発明の化合物は常用の方法で１種類以上の製剤用担体
と共に製剤化できる。 経口投与の場合、医薬組成物は使用可能な賦形剤と共に
常用の手段で調製された、例えば、錠剤、カプセル剤、
散剤、溶液、シロップ剤または懸濁液などの剤形をとる
ことができる。 本発明の化合物は連続注入による非経口投与用に製剤化
できる。注射用製剤はアンプルまたは添加保存剤を有す
るバイアルのような単位投与剤形に調製できる。組成物
は懸濁液、溶液または油中あるいは水性ビヒクル中乳液
のような剤形をとり得る。また、懸濁化剤、安定化剤お
よび／または分散剤のような製剤化剤を含有できる。別
法として、活性成分を適当なビヒクル（例えば、滅菌し
た発熱性物質を含有しない水）で使用直前に再構吸入に
より投与する場合、本発明の化合物は加圧パックまたは
噴霧器から噴射されるエーロゾルスプレーの形または適
当な装置の助けにより粉末組成物を吸入できるカートリ
ッジとして容易に放出できる。加圧エーロゾルの場合、
投与単位は所定量だけ放出するバルブをとりつけること
によって決めることができる。 抗血栓症剤として使用する場合、本発明の化合物は好ま
しくは、例えば０．０５〜ｂ 量で１日に１〜４回経口投与するか、または例えば、０
．０１．−２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で１日に１〜４
回静注投与される。 喘息の治療に使用する場合、本発明の化合物はまた、０
．０５−１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で１日に１〜４回
経口投与できる。しかし、好ましくは、化合物は０．０
２〜３０ｍＢ、好ましくは、　０．０２〜３　、０ｍｇ
の範囲内の投与量を１日に１〜４回吸入することによっ
て投与される。本発明の化合物類は他の抗喘息薬と併用
することもできる。 言うまでもなく、正確な投与量は患者の年令および状態
に左右される。 式（１）の化合物の好適な製造方法を下記に述べる。特
にことわらない限り、基Ｒ’、　Ｒ２，ＸおよびＹは前
記に定義したとうりのものである。 （ａ）　Ｘが−Ｃ１（＝ＣＩ−である式（１）の化合物
は式（２）のアルデヒドを適当なヴイティッヒ（ｖｉｔ
ｔｉｇ）試薬、例えば、式Ｒ３Ｐ＝Ｃ）ｌ（ＣＨ，）、
ＣＯ，Ｒ１（、：ｍコテ、　Ｒ’はＣ１−Ｇアルキルま
たはアリール、例えばフェニルのような単環アリールで
坐る）のホスホランまたはその塩（例えばカリウム塩）
と反応させることによって製造できる。好適な反応溶剤
は炭化水素類（例えば、ベンゼンおよびトルエン）、エ
ーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）およびジアル
キルスルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）な
どである。この反応は一り０℃〜＋７０’Ｃの範囲内の
任意の適当な温度で実施できる。例えば、ｍが２，３ま
たは４の場合、室温で実施できる。 この反応はＲ１が水素原子である化合物類を製造するの
に特に好適である。 ｎが１である化合物を最初に製造し、そして、Ｘがシス
−ＣＩｌ＝ＣＨ−である場合、Ｘの配置は所望ならは下
記の方法（、ｑ）を用いて変更させることもできるし、
またはＸを方ｍ　（ｆ）により還元することもできる。 Ｒ１はまた方法（ｄ）または（ｃ）を用いて所望に応じ
て変更させることもできる。 （ｂ）式（１）の化合物類は式（３） 工 のアルコールから誘導されたアルコキシド（例えば、ア
ルカリ金属アルコキシド）を式 しくＣＨ２）ｎｘ（ＣＨ２）、、１Ｃ０ＯＲ１ａ（ここ
で、ＲＩＪＩはカルボン酸保護基であり、Ｌは例えば塩
素、臭素または沃素のようなハロゲン原子、またはメタ
ンスルホニルオキシあるいはＰ−）−ルエンスルホニル
オキシのようなヒドロカルビルスルホニルオキシ基のよ
うな続いて、必要ならば、保護基を除去することによっ
て製造される。アルコキシドの製造に好適な塩基は例え
ば水素化ナトリウムである。アルコキシドは室温からの
１００℃の範囲内の適当な温度の溶剤中（例えば、ジメ
チルホルムアミドのような置換アミド）で生成できる。 次いで、このアルコキシドの冷（例えば０℃）溶液にア
ルキル化剤を添加する。保護基は例えば下記の方法（Ｃ
）に述べるような加水分解によって除去できる。 この方法の好都合な一実施態様では、基Ｒ１１１は３級
ブチルであり、アルキル化は水素化ナトリウムを用いて
行なう。 アルキル化剤Ｌ　（ＣＨＩ　）ｎＸ　（ＣＨ２）ｍｃＯ
ＯＲ’　”　４：！　公知化合物であり、また、該公知
化合物の製造に使用される方法と類似の方法により製造
することもできる。 （ｃ）Ｒ１が水素原子である式（１）の化合物は対応す
るエステル（例えば、メチルまたはｔ−ブチルエステル
のようなＣエル５アルキルエステル）を例えばＮａＯＨ
またはＫＯＨのような塩基を使用し、適当な溶剤（例え
ば、メタノールまたはエタノールのようなアルコール）
中で還流温度以下の適当な温度で加水分解することによ
って製造できる。 （ｄ）　Ｒ１がメチル基である化合物類は、対応するカ
ルボン酸をエステル化することによって製造で〜きる。 常用のエステル化方法を使用できる。例えば、塩酸また
は硫酸のような鉱酸の存在下でメタノールと反応させる
ことによって製造できる。 （ｅ）　Ｘがトランス−〇）Ｉ　＝　ＣＩ（−である式
（１）の化合物類は対応するシス化合物の異性化によっ
て製造できる。この異性化は例えば、ジオキサン（例え
ば還流温度で）中のＰ−トルエンスルフィン酸またはア
ゾビスイソブチロニトリルおよびチオフェノールで、例
えば炭化水素溶剤（例えばベンゼン）を使用し、還流温
度以下の任意の適当な温度で処理することによって行な
われる。 （ｆ）　Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−基である式（１）ノ化合
物類は、Ｘがシスまたはトランス−〇Ｈ＝ＣＨ−である
対応化合物を還元することによって製造できる。好適な
還元方法は支持体（例えば炭素）上のパラジウムのよう
な触媒の存在下で水素による還元である。好適な溶剤は
酢酸エチル、エタノールおよびメタノールである。 （ｇ）式（１）の化合物の塩類を所望する場合、該塩類
は常用方法によって製造できる。例えば、酸または塩基
で処理することによって製造できる。 処理は例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）、ア
セトニトリル、アセトン、タロロホルｔＸ、ジクロロメ
タン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはアルコール
（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパツ
ール）のような適当な溶剤中で実施できる。 塩はまた本発明の化合物の塩を別の塩に転化させること
によっても製造できる。例えば、常用方法を用いるイオ
ン交換により製造できる。 式（２）の中間体アルデヒドは式（４）（式中、Ｒ５は
−ｃｕ（ｏＲ’）ｉ（ここで、Ｒ６はＣ１−４アルキル
基である）である〕の対応する中間体を例えばアセトン
のような溶剤中で塩酸を用いて加水分解するか、または
Ｒ’が−ＣＮである式（４）の対応するニトリルをジク
ロロメタンのような適当な溶剤中で好適な温度（例えば
−７８℃）で適当な還元剤（例えば、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム）を用いて還元することによって製造で
きる。 式（４）のアセタールまたはニトリルは式（３）の対応
するアルコールを前記の方法（ｂ）ｌ’：母セｆ述べた
ようにアルキル化剤Ｌ（ＣＨ２）ｎＲ’を用いてアルキ
ル化することによって製造できる。 式（３）の中間体アルコールは式（５）のエポキシ−エ
ーテルから、ブタノールのような溶剤中で還流温度以下
の適当な温度でアミンＹ）ｌと反応させることによって
製造できる。 式（５）のエポキシ−エーテルは式（６）のエーテルを
ｍ−クロロ過安息香酸のような過酸を用いてジクロロメ
タンのような溶剤中でエポキシ化することによって製造
できる。 式（６）のエーテルは式（７） ？Ｈ のアルコールを前記の方法（ｂ）で述べた条件下で化合
物Ｒ”Ｌでアルキル化することによって製造できる。 別法として、−〇Ｒ２がα−位にある式（５）のエポキ
シ−エーテルは式（８） のアルコールを前記の方法（ｂ）で述べ条件下で化合物
Ｒ”Ｌでアルキル化することによっても製造できる。 式（８）のアルコールは式（７）のアルコールからＴ。 ＝ｔｏｈ　らがＪ、　／Ｉｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　１９７Ｇ、　１０１．１５９こ開示した方法によ
り製造できる。 式（１）の特定のエナンチオマーが必要な場合、所望の
立体化学配置を有する出発物質を前記方法で使用しなけ
ればならない。例えば、式（７）の各エナンチオマーは
、Ｖ、Ｓ、　ＭａｒｔｉｎらがＪ、　Ａｍｅｒ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９８１．１０３．６２３７
に開示したような方法を用いて対応するラセミアルコー
ルから得られる。別法として、式（３）のアルコールの
エナンチオマーは例えば、後記の実施例およびＬｌｌ。 ＰｉｒｋｌｅおよびＭ、　Ｓ、　Ｈｏｅｋｓｔｒａ　が
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。 １９７４、３９．３９０４に開示したような方法で、分
割された１−（１−ナフチル）エチルイソシアネートの
ような適当な鏡像分割剤を用いることにより得られる。 以下、実施例をあげて本発明を説明する。 温度は℃である。 クロマトグラフおよび薄層クロマトグラフ（Ｔ、ｌ。 Ｃ）は次の系を用いて行なった。 （Ａ）シリカ （Ｂ）１−リエチルアミン失活シリ゛力（Ｃ）中性アル
ミナ（カラムクロマトグラフの場合、活性度２） “乾燥した”とはＭｇＳＯ４によるｔＡ燥を意味する。 １１、ＮａＨ１＋は水素化ナトリウムの油中分散液を意
味する。 次の略号を使用した。 ＥＡ　　−酢酸エチル ＥＲ−ジエチルエーテル ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド Ｔｌ（Ｆ−テトラヒドロフラン ＰＨ−石油エーテル（ｂ、ｐ、　４０−６０’　）キサ
ン （１α、２β、５α）−（±）−６−オキサビシクロ［
３，１，０）ヘキサン−２−オール（１ｇ）、４−（ブ
ロモメチル）−（１゜１′−ビフェニル）（２，７２ｇ
）および乾燥ＤＭＦ（６＋ｎＱ）からなる冷（０’　）
ｆｉ拌温溶液ＮａＨ（０，４４ｇ　；　６０％）を添加
した。１時間後、この懸濁液をブライン（１００＋ｎＱ
）中に注ぎ入れ、ＥＲ（３Ｘ　５０ｍＭ）で抽出した。 抽出物をあわせ、乾燥し、そして、蒸発させた。溶離剤
゛として３　：　２　ＰＥ−ＥＲを用いクロマトグラフ
（Ａ）することにより残留物を精製し、固形状の標記化
合物（２，４４ｇ）を得た。ｍ、ｐ、　６５〜６７゜同
様な方法で下記の化合物を製造した。 キサン、ｍ、ｐ、　３８−４２’ １−（ブロモメチル）−４（フェニルメチル）ベンゼン
を使用した。溶離剤として２　：　Ｉ　ＰＥ−ＥＲを続
いて３：　２　ＰＩＥ−ｈＲを使用しクロマトグラフ（
Ａ）することにより精製した。 −ｆｙ、ｍ、ｐ、　３ｇ−４０’ ４−（ブロモメチル）−２−フェニルチオフェンを使用
した。溶離剤として最初にＣ１２Ｃ１□を使用し、続イ
テ３　：　Ｉ　Ｃ）Ｉ２Ｃ１２−ＥＲを使用しクロマト
グラフ（Ａ）することによって精製した゛。 １ｄ）（±）−４−１：［２−シクロペンテン−１−イ
ルオキシコメチル）（１，，１，’−ビフェニル）２−
シクロペンタノールおよび４−（ブロモメチル）（１′
−ビフェニル）から製造した。溶離剤として１９　：　
Ｉ　ＰＥ−ＥＲを使用しクロマトグラフ（八）すること
により精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，８６，６；　Ｈ，７，４Ｃｘ　
ｓ　Ｈｚ　ｓ　Ｏ理論値　Ｃ９８６゜４ｉＨ，７，３％
８０％ＮａＨを使用し、２−シクロペンタノールおよび
３−〔〔１′−ビフェニル）−４−イル〕プロパツール
４−メチルベンゼンスルホネートから製造した。溶離剤
として１９　：　Ｉ　ＰＥ−ＥＲを使用しクロマトグラ
フ（Ａ）することによってＮ製した。 元素分析実測値：Ｃ，８６，３；　Ｈ，８，１Ｃ２゜■
、２０理論値　Ｃ，８６，３：　　１１．８．０％５４
−５９°、８０％ＮａＨを使用し、２−シクロペンタノ
ールおよび４−（ブロモメチル）−４′−メトキシ（１
′−ビフェニル）から製造した。溶離剤として５　：　
Ｉ　ＰＥ−ＥＲを使用しクロマトグラフ（Ａ）すること
によって精製した。 沖１１に圀 キサン 中間体１ｄ　（Ｉｇ）のＣＨ２Ｃｌ□（３０ｍＡ）冷（
０°）攪拌溶液に１．５時間かけてｍ−クロロペルオキ
シ安息香酸（８５％、８１２ｍｇ）を添加した。室温で
２０分間放置した後、この混合物を濾過し、そして、濾
液をに２ＣＯ３（５ｇ）およびＮａ５Ｏ，（Ｉｇ）の水
（２０ｍ幻溶液で洗浄した。水層をＣＩＯ□Ｃ１，（２
Ｘ　２５ｍｕ）で抽出し、そして、有機層をあわせ、乾
燥させ、そして、蒸発させた。溶離剤として３　：　Ｉ
　ＰＥ−ＥＲを使用しクロマトグラフ（Ａ）することに
よって精製し、油状の標記化合物（６３５ｍｇ）を得た
。 元素分析実測値：Ｃ，８１，５；　　Ｈ，７，２Ｃよ、
１Ｈ工、０□理論値　Ｃ，８１，２；　　Ｈ，６，８％
３　：　Ｉ　ＰＥ−ＥＲを使用してカラムを更に溶離し
、中間体１ａの生成物と同一の異性体化合物（３７０ｍ
ｇ）を得た。 同様な方法で下記の化合物を製造した。 ０〕ヘキｉＺ、中間体１ｅから製造した。溶離剤として
３　：　、Ｉ　ＰＥ−ＥＲを使用しクロマトグラフ（Ａ
）することによって精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，８１，８ｉ　　Ｈ，７，６ＣＺ
ＯＩ（２２０２理論値　Ｃ，８１，６；　　Ｈ，７，５
％３　：　Ｉ　ＰＥ−ＥＲを使用しカラムを更に溶離す
ることによって異性体化合物を得た。 Ｏ〕ヘキサン、ｍ、ｐ、４０−４１′　。 １ｆから製造した。溶離剤として３　：　Ｉ　ＰＥ−Ｅ
Ｒを使用し、クロマトグラフ（Ａ）することによって精
製した。 ３　：　Ｉ　ＰＥ−［ＥＲを使用してカラムを更に溶離
することによって次の異性体化合物を得た。 中間体３ メタノール 中間体１ａ（１，３５ｇ）、ピペリジン（６ｍＱ）およ
びブタン−１−オール（１８ｍＱ）からなる溶液を還流
温度で２４時間加熱した。溶剤および過剰量のピペリジ
ンを真空中で除去し、そして、残留物をＥＲがら晶出さ
せ、標記の化合物（１，０５ｇ）を得た−　１１．Ｐ、
　４７−４８”同様な方法で下記の化合物を製造した。 ２β、５α）−（±）−２−（フェニルメトキシ）−６
−オキサビシクロ（３，１，０）ヘキサンおよびピリジ
ンから製造した。溶離剤として４：ＩＥＡ−メタリール
を使用してクロマトグラフすることによって精Ｎした。 元素分析実測値：Ｃ，７４，４；　　Ｉ（、９，２ｉ　
　Ｎ、　５．３Ｃ１′ｌ　Ｈ２Ｓ　ｏ２理論値　Ｃ，７
４，１；　　Ｈ，９，１５；　　Ｎ、　５．１％びピペ
リジンから製造した。溶離剤としてＥＡを使用しクロマ
トグラフ（Ｃ）することによって精製した。 ニルシクロペンタノール、中間体２ｅおよびピペリジン
から製造した。溶離剤として８９：１０：ＩＥＡ−メタ
ノール−Ｅｔ、Ｎを使用しクロマトグラフ（Ａ）するこ
とによって精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７５，８；　　ＩＩ、　８．１
７　　Ｎ、　３．７Ｃ２４Ｅ１３１Ｎｏ、理論値　Ｃ，
フ５．６；　　１１．８．２；　　Ｎ、　３．７％ンタ
ノール、中間体１ｂおよびピペリジンから製造した。溶
離剤として１００　：　５　：　２、続いて９０：１０
：２のＥＡ−メタノール−Ｅｔ、　Ｎを使用し、クロマ
トグラフ（Ａ）することによって精製した。 元素分析実測値：Ｃ，７８，６；　　Ｈ，８，５５；　
　Ｎ、　３．９Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ２理論値Ｃ，７８，９
ｉ　　１１．８．５５；　　Ｎ、　３．８％タノール、
ｍ、ｐ、　１０６−１０８°、中間体１ｃおよびピペリ
ジンから製造した。ＥＡから晶出させることによって精
製した。 ペンタノール、ｍ、ｐ、　９７−９８．５″、中間体１
ａおよびモルホリンから製造した。最初、溶離剤として
ＥＲを使用しクロマトグラフ（ｃ）することによって、
次にＥＲから晶出させることによって精製した。 −１−イルコシクロペンタノール、中間体１ａおよびヘ
キサヒドロ−１Ｈ−アゼピンから製造した。溶離剤とし
てＥＡを使用しクロマトグラフ（ｃ）することによって
精製した。 １、ｒ、　（ＣＨＢｒ３）３５４０ｃ＋ｎ−’　。 メタノール、中間体１ａおよびピロリジンから製造した
。溶離剤として２：Ｉ　ＥＡ−ＥＲを使用しクロマ１へ
グラフ（Ｃ）することによって精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７８，０；　Ｈ，８，５；　Ｎ
、４．２Ｃ２□Ｈ２，ＮＯ２理論値Ｃ，７８，３；　Ｈ
，８，１；　Ｎ、４．１５％口ペンタノール、ｍ、ｐ、
　７６−８０°、中間体１ａおよびチオモルホリンから
製造した。最初、溶離剤として９５：５：２　ＥＡ−メ
タノール−Ｅｔ３Ｎを使用してクロマトグラフ（Ａ）シ
、次いで、ＰＥ−酢酸イソプロピルから晶出させること
により精製した。 メタノール、ｍ、ｐ、　８９−９０°、中間体２ａおよ
びピペリジンから製造した。溶離剤として１：Ｉ　ＥＡ
−ＥＲを使用しクロマトグラフ（ｃ）することによって
精製した。 量体２ａおよびヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンから製造
した。溶離剤としてＥＡを使用しクロマトグラフ（Ｃ）
することによって精製した。 ペンタノール、ｍ、ｐ、　４７−４８°、中間体２ｂお
よびピペリジンから製造した。溶離剤としてＥＡを使用
しクロマＩ・グラフ（Ｃ）することによって精製した。 ２ｂおよびピペリジンから製造した。溶離剤として８９
：１０：Ｉ　ＥＡ−メタノール−Ｅｔ３Ｎを使用しクロ
マトグラフ（Ａ）することによって精製した。 中間体４ ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（０，４９
ｍＱ）、中間体３ａ（０，８ｇ）および乾燥ＤＭＦ　（
８ｍＱ）からなる攪拌溶液にチッ素雰囲気下でＮａＨ（
１６５ｍｇ；６０％）を添加した。２０時間後、この懸
濁液をブライン（１５０ｍＱ）中に注ぎ入れ、そして、
ＥＡ　（３Ｘ　５０ｍＱ）で抽出した。抽出物をあわせ
、乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤として１：Ｉ　
ＥＡ−ＥＲを使用しクロマトグラフ（Ｃ）することによ
って残留物を精製し、固形の標記化合物（０，６ｇ）を
得た。ｍ、Ｐ、　３５〜３６゜同様な方法で下記の化合
物を製造した。 製造した。溶離剤に１：Ｉ　ＰＨ−ＥＲを使用しクロマ
トグラフ（Ｃ）することによって精製した。Ｔ、１．Ｃ
，（Ｃ）１：Ｉ　　ＰＨ−ＥＲＲｆ、０．２９ ４ｃ）肛ジ１α、５β）−（±）−４−〔〔２−［〔（
１′−ビフエおよび４−ブロモブチロニトリルから製造
した。最初溶離剤として９５：４：Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２−
メタノール−Ｅｔ３Ｎを使用しクロマトグラフ（Ａ）シ
、続いて、溶離剤として９：Ｉ　ＥＲ−ＥＡを使用しク
ロマトグラフ（Ｃ）することによって精製した。 １、ｒ、（ＣＨＢｒｘ）２２４０ｃｍ−１゜中間体５ 中間体４ａ（０，５６ｇ）、アセトン（２０ｍｇ）およ
び水（６ｍＱ）からなる攪拌溶液に濃塩酸（３ｍＱ）を
ゆっくりと添加した。３時間後、Ｋ２ＣＯ３（３ｇ）の
水（２０ｍＱ）溶液を０℃で添加した。この溶液をｐ）
１６．５のリン酸塩緩衝液（１５０ｍＱ）で希釈し、そ
して、ＣＨ２Ｃｌ、２　（３Ｘ　５０ｍＱ）で抽出した
。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして蒸発させ、ガム状
の標記化合物（０，５ｇ）を得た。 １、ｒ、（ＣＨＢ（＋）１７３３ｃｍ−１゜同様の方法
で下記の化合物を製造した。 ａＳ＞チル〕オキシ〕エタノール、中間体４ｂから製中
量体４ｃ（２００ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２　（１５ｍＱ）
冷（−７８°）攪拌溶液に水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（］、、４４ｎｃＱ、１Ｍヘキサン中）を消却した
。この混合物を室温にまで昇温させ、そして、２時間攪
拌した。メタノール（２ｍ１１）を添加し、そして、こ
の混合物を２ＮＨ２ＳＯ４（５０ｍｆｌ）中に注ぎ込ん
だ。この懸濁液を２ＮＮａＯＨ溶液でｐＨ８−９にあわ
せｔそして、Ｃ１１２Ｃ１□（３ｘ　５０＋ｎＱ）で抽
出した。抽出物をあわせ、乾燥させ。 そして、蒸発させ、油状の標記化合物（２００ｍｇ）を
得た。 Ｔ、］、、ｃ、（ｃ）　　９：Ｉ　　ＥＲ−ＥＡ　Ｒｆ
　　Ｏ，２８−東胆一体フー バメート 中間体３ａ（３，２８ｇ）、Ｒ−（−）−１−（１−ナ
フチル）エチルイソシアネ−１〜（ｚ、７８ｇ）および
９：１トルエン−Ｅｔ、Ｎからなる混合物を密閉容器中
で２０時間１００℃で攪拌した。大部分の溶剤を真空中
で除去し、溶離剤として４　：　Ｉ　Ｃｔ）２Ｃ１２−
ＨＡを使用し繰返しクロマトグラフ（Ｂ）することによ
って残留物を精製した。 速く流れる（ｔ、１．Ｃ）ジアステレオマーを０″でＣ
Ｈ２Ｃｌ２−ＥＲ−ＰＥから品出させ標記の化合物（０
，６ｇ）を得た。この夕景ＥＡ−メタノールから再結晶
させた。 ｍ、ｐ、　１３１〜１３５゜ 〔α〕６°＝＋１９．７°（Ｃｉ（Ｃｈ）：　　’Ｎ、
＋ｍ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　　δ２，８６（Ｃ旦Ｎ）
；　　δ４、．０　（ＣＨＯＣ）１．　’）カラムを更
に溶離し、遅く流れジア〆しオマーを得た。溶離剤とし
て９：１　ｃｏ２ｃ１２−ＥＡを使用しクロマトグラフ
（Ｃ）シ、そして、ＨＡから晶出させることによって更
に精製し、下記の化合物を得た。 バメート、（８５０ｍｇ）。ｍ、ｐ、　１．４８−１５
０゜〔α〕ｂ１・”＝１１．７″（ＣＩ（Ｃ１３）Ｎ、
ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　　δ２．９６　（ＣＨＮ）
；　　δ３．９５（ＣＨ２Ｃｌ２）同様な方法で下記の
化合物を製造した。 ４久二上 中間体３ｋから製造した。溶離剤として９：ｌＣＨ２Ｃ
ｌ□−ＥＲを使用し、続いてｌ：１ｃｌ＋□Ｃ１２−Ｅ
Ｒ以下の傾斜溶離によりクロマ１−グラフ（Ａ）するこ
とにより精製した。速く流れるジアステレオマーを溶離
剤に５：Ｉ　Ｃ）１２Ｃ１２−ＩＥＲを用いて再度クロ
マトグラフ（Ｂ）シた。発泡状の標記化合物が得られた
。 〔α）ｏ”＝＋１１．’３”　（ＣＨＣＬ３）’：Ｔ、
１．ｃ、　（Ｃ）　５：Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２−ＥＲＲｆ　
Ｏ，５Ｎ、ｍ、ｒ、（ＣＤＣ１３）　　６２．７７　　
（Ｃ旦Ｎ）ｉ　　δ３．８２（ＣＨ２Ｃｌ２）ゆっくり
と流れるジアステレオマーを５：ｌＣＨ２Ｃｌ、−ＥＲ
溶離剤で再度クロマトグラフ（Ｂ）シ次の化合物を得た
。 バメート Ｔ、１．Ｃ０（Ｃ）５：Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２−ＥＲＲｆ　
Ｏ，３〔α）　Ｂ　４＝　＋８−４°（ＣＨＣＩ３）Ｎ
、ｍ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　　δ２，８　（ＣＩＩＮ
）；　　δ３．７２（ＣＨ２Ｃｌ２）史１■Ｌ」 中間体７ａ（０，８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（ｌｌｎｆｌ）
溶液をＥｔ３Ｎ（３７４ｍｇ）およびＣｈＳｉＨ（４９
８＋ｎｇ）で処理し、そして、この混合物を２０℃で２
時間攪拌した。この混合物をＣ）１２ｃ１２　（５０ｍ
ｆｌ）およびＰＨ６，５のリン酸塩緩衝液（５０＋＋＋
Ｑ）で希釈し、そして、１８時間攪拌した。固形物を濾
去し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２および緩衝液で十分に洗浄
した。有機層をあわせ、乾燥させ、そして蒸発させた。 溶離剤としてＥＡを、続いて、９：Ｉ　ＥＡ−メタノー
ルを使用しクロマトグラフ（Ｂ）することによって残留
物を精製した。ＣＨ２Ｃｌ２　（５０＋＋ＩＱ）中の生
成物をｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（２Ｘ　２５ｍｍ）
で洗浄し、そして、有機層を乾燥させ、そして蒸発させ
、固形の標記化合物を得た。＋ｎ、ｐ、　８４〜８６゜
〔α〕６３＝＋３７°（ＣＩｌＣｌａ）同様な方法で下
記の化合物を製造した。 クロペンタノール、ｍ、ｐ、　８６−８８°、中間体７
ｂから製造。 〔α〕も’＝　−３４’　（ＣＨＣＩ、）ら製造した。 〔α〕も”＝＋８．９”　（ＣＨＣｌａ）８ｄ）　（Ｉ
ｓ−［１α、２β、５β　：１−（−）−２−（吐ｈ［
二

【入孔クロペンタノール、ｍ、ｐ、　９９−１０１°
、中間体７ｄから製造した。 〔α〕も”＝−９，８’　（ＣＨＣＩ、）中間体９ 中間体８ａ（４１６ｍｇ）、乾燥ＤＭＦ　（４ｔＱ）お
よびＮａｐ（７０ｍｇ、８０％）からなる溶液をＮ２雰
囲気下で攪拌し、そして、水素の発生が終了するまで加
熱した。この混合物を０℃にまで冷却し、中間体１０（
０，４７鵬Ｑ）で処理し、そして、３０分後、冷却浴を
除去し、そして、この混合物を室温で１．５時間攪拌し
た。この混合物をｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（７Ｅｎ
＋Ａ）に注意深く添加し、そして、ＥＡ　（３Ｘ　６０
ｍｍ）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして
、蒸発させた。 溶離剤としてＨＡを使用しクロマトグラフ（Ｂ）するこ
とによって残留物を精製し、油状の標記化合物（４６ｂ
＋＋ｇ）を得た。 １、ｒ、　（ＣＨＢｒ３）　１７２０ｃｍ−”〔α〕ら
３・１＝＋５２．６’　（ＣＨＣＩ３）同様な方法で下
記の化合物を製造した。 中間体８ｂから製造した。溶離剤にＥＡを使用しクロマ
トグラフ（Ｂ）により精製した。 １、ｒ、　（’Ｃ）ｌＢｒａ）　１７２０ｃｍ−１゜〔
α〕♂”ニー５２．８＠（ＣＨＣｌａ）量体３ｂから製
造した。 溶離剤に９：Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２−ＥＲを使用しクロマト
グラフ（Ｃ）により精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７２，９；　Ｈ，９，０，；　
Ｎ、　３．４Ｃ２，７Ｈ４□Ｎｏ、理論値Ｃ，７３，１
：　Ｈ，９，３；　Ｎ、３．２％中間体３ｃから製造し
た。溶離剤にＥＲを使用し、クロマトグラフ（Ｂ）によ
って精製した。 Ｉ　、ｒ　、　’　（、ＣＨＢｒ３．）　１７　ＺＯｃ
ｍ−また。溶離剤に１：ｉ　ＥＲ−ＰＥを使用し、クロ
マトグラフ（Ｃ）により精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，？４．４；　Ｈ，８，９５；　
Ｎ、　２．５Ｃ３゜Ｈ４７ＮＯ４理論値　Ｃ，７４，３
；　Ｈ，８，６；　Ｎ、　２．５５％に５０：２５：１
−ＥＲ−ＣＨ２Ｃ’１２−Ｅｔ、Ｎを使用しクロマトグ
ラフ（Ａ）により精製した。 １、ｒ、　（ＣＨＢｒ３）’　１７２０ｃｍ−１゜キセ
ノ−エート、中間体３ｆから製造した。溶離剤にＥＦＩ
を、続いて４９：１メタノール−ＥＲを使用しクロマト
グラフ（Ｂ）により精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７０，３；　Ｈ，８，４；　Ｎ
、　２．７Ｃ３□Ｈ，、ＮＯ，Ｓ理論値Ｃ，？０．８；
　Ｈ，８，２；　Ｎ、　２．’７％キセノエート、中間
体３ｇから製造した。溶離剤にＣＨ２Ｃｌ、を、続いて
、１９：Ｉ　Ｃ）１２Ｃ１２−ＥＩｔを使用しクロマト
グラフ（Ｃ）により精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７４，０５；　Ｈ，８，０；　
Ｎ、　３．２Ｃ，、Ｈ，３Ｎｏ、理論値Ｃ，？３．７　
；　Ｈ，８，３；　Ｎ’、　２．７％９ｉ：）　　１α
Ｚ　２α５−±−１１−ジメチルエチル６−〔〔２−〔
〔（１、１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−
５チル〕オキシ〕−４−ヘキセノエート、中間体３ｈか
ら製造した。溶離剤にＩＥＲを使用しクロマトグラフ（
Ｂ）することによって精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７６，２５；　Ｈ，９，０５；
　Ｎ、　２．９Ｃ３４Ｈ，、ＮＯ４理論値Ｃ，７６，５
；　Ｈ，８，９；　Ｎ、　２．６％に９５：５：２　Ｅ
Ａ−メタノール−〇ｔ３Ｎを使用しクロマトグラフ（Ａ
）することによって精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，？５．６；　Ｈ，９，１；　Ｎ
、　３．０Ｃ３□Ｈ４３Ｎｏ４理論値Ｃ，？６．０；　
Ｈ，８，６；　Ｎ、　２．８％中間体３ｊから製造した
。溶離剤に１００：１：２　ＥＡ−メタノール−Ｅｔ、
Ｎを使用してクロマトグラフ（Ａ）シ、続いて１：Ｉ　
ＰＥ−ＥＲを用いてクロマトグラフ（Ｃ）することによ
って精製した。 元素分析実測値：　　Ｃ，？１．７；　Ｉ＋、　８．４
；　Ｎ、　２．６ＣｏＨ４３ＮＯ４Ｓ理論値Ｃ，７１，
５；　）ｌ；　８，１；　Ｎ、　２．６％キセノエート
、 中間体３ａおよび１，１−ジメチルエチル６−ヨードヘ
キサノエートから製造した。溶離剤にＥＲを使用してク
ロマトグラフ（Ｃ）することにより精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７５，８；　Ｈ，９，４；　Ｎ
、　２．８ＣａＪ４７ＮＯ４理論値Ｃ，７６，０；　）
！、　９．１；　Ｎ、　２．７％ノエート、 中間体３ａおよび１，１−ジメチルエチル７−ヨードヘ
キサノエートから製造した。溶離剤に４：Ｉ　ＥＲ−Ｐ
ＩＥを使用しクロマトグラフ（Ｃ）することによって精
製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７６，０；　Ｈ，９，１；　Ｎ
、　２．６Ｃ３４Ｈ４９ＮＯ４理論値Ｃ，７６，２；　
Ｈ，９，２；　Ｎ、　２．６％中間体３ｅから製造した
。溶離剤にＥＲを使用しクロマトグラフ（Ｂ）すること
によって精製した。 １、ｒ、　（Ｃ１ｌＢｒ３）　１７２０ｃｍ−１゜中間
体８ｃから製造した。溶離剤にＥＲを使用しクロマトグ
ラフ（Ｂ）することによって精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７６，３；　Ｈ，９，０；　Ｎ
、　２．９Ｃ２３Ｈ４５ＮＯ４理論値Ｃ，７６，３；　
Ｈ，８，７；　Ｎ、　２．７％〔α〕ｂ０・７＝＋１．
９°（ＣＨＣ，］４）９ｐ）　　（ｉｓ−（１α（Ｚ　
２　５β　〕−（〕±−１１−ジメ天水中間体８から製
造した。溶離剤にＥＲを使用しクロマトグラフ（Ｂ）す
ることによりて精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７６，４５；　１１．９．１；
　Ｎ、　２．６Ｃ３３Ｈ４５ＮＯ４理論値Ｃ，７６，３
；　Ｈ，８，７；　Ｎ、　２．７％〔０３６ｇ・’＝−
１′、１°（ＣＨＣ１＋）中間体３ｍから製造した。溶
離剤にＥＲを使用しクロマトグラフ（Ｂ）することによ
って精製した。 １、ｒ、　（ＣＨＢｒ３）　１７２０ｃｍ””。 ジチルオキシ−４−ヘキセノエート−１中間体３ｎから
製造した。溶離剤に１：Ｉ　ＥＲ−ＰＥを使用しクロマ
１−グラフ（Ｃ）することによって精製した。 元素分析実測値：　Ｃ，７：Ｃ８；　Ｈ，８，５；　Ｎ
、　２．５Ｃ３４１（４７ＮＯ６理論値Ｃ，７４，３；
　Ｈ，８，６；　Ｎ、　２．５５％中間体１０ Ｚ−１，１−ジメチルエチル６−クロロ−４−ヘキセノ
エー−トー シクロヘキシルイソプロピルアミン（１，６４ｍＭ）お
よび乾燥ＴＨＦ（１０ｍＭ）からなる冷（−１０°）攪
拌溶液にチッ素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（１，６Ｍ、　
６Ｊ）を５分間かけて添加した。５分後、この溶液を一
７８℃にまで冷却し、そして１５分後、酢酸ｔ−ブチル
（１，３５ｍＭ）を５分間かげて添加した。２０分後、
シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（４ｍＱ）を添加
し、この混合物を４時間かけて１０°にまで昇温させた
。この混合物をｌＮＨＣｌ　（２５＋＋＋Ｕで希釈し、
そして、ＥＲ（２Ｘ　３０＋Ｊ）で抽出した。抽出物を
あわせ、　ＩＮ　ＨＣＩ（２０＋＋＋１２）、ブライン
（２０ｍＭ）および８％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＭ
）で連続的に洗浄し、次いで乾燥させ、そして蒸発させ
た。過剰量のジクロルメタンを真空中で除去し、溶離剤
にＰＥを使用し、続いて１：Ｉ　ＣＨ２Ｃｌ２−ＰＥ（
ＣＩ＋２Ｃ１□の割合が増加していく）を使用し、クロ
マトグラフ（Ａ）することによって精製し、油状の標記
化合物（０，６６ｇ）を得た。 元素分析実測値：　　Ｃ，５８，６ｉ　Ｈ，８，３Ｃ１
ｏＨ□７Ｃ１０２理論値Ｃ，５８，７；　Ｈ，８，４％
カリウムｔ−ブトキシド（０，８６ｇ）および乾燥ＴＨ
Ｆ（３０ｎ＋Ｑ）からなる攪拌溶液にＮ２雰囲気下で３
゛−カルポキシプロピルトリフェニルホスホニウムブロ
ミド（１，，６４ｇ）を添加した。１５分後、中間体５
ａ（０，５ｇ）の乾燥ＴＨＦ　（１５ｍＭ）溶液を添加
し、そして、０．５時間攪拌しつづけた。水（５ｍ　Ｑ
　）を添加し、そして、真空中で溶剤を除去した。この
水（５０ｍ＋Ｑ）中残留物をＥＲ（２Ｘ　３０ｍｌ１、
廃棄）で洗浄し、次いで希ＩＣＵでｐＨ６，５にあわせ
た。この水溶液をＣＨ２ＣＱ、　（３Ｘ　５０ｍｆｌ）
で抽出し、そして、抽出物をあわせ、乾燥させ、次いで
蒸発させた。溶離剤に１：１：０．０１　ＥＡ−メタノ
ール−Ｅｔ３Ｎを使用しクロマトグラフ（Ａ）すること
によってこの残留物を精製し、油状物を得た。ＣＨ２Ｃ
Ｑ２（１０ｍＱ、）中のこの油状物をｐＨ６，５のリン
酸塩緩衝液で洗浄し、乾燥させ、そして、過剰量のエー
テル性塩化水素で処理した。真空中で溶剤を除去し、こ
の残留物をＥＲで処理し、固形物（０，３１ｇ）を得た
。 少量をＩＥＡから晶出させ標記の化合物を得た。ｍ、ｐ
。 １０９．５〜１．１０．５” 元素分析実測値：　　　Ｃ，６９，５；　Ｈ，？、５　
；　Ｎ、２．．７゜Ｃ２９Ｈ１７ＮＯ４−１（ＣＱ理論
値Ｃ，６９，６５；　Ｈ，７，６５；　Ｎ、２．８％。 上 カリウムｔ−ブトキシド（１，４８ｇ）の乾燥ＴＨＦ　
（４０ｎ＋Ｑ）攪拌溶液にＮ２雰囲気下３−カルポキシ
プロビルトリフェ、ニルホスホニウムでプロミド（２，
８３ｇ）を添加した。１５分後、中間体５ｂ　（８６５
ｍｇ）の乾燥ＴｔｌＦ（２０ｍＱ）溶液を消却し、そし
て、１．５時間攪拌しつづけた。 水（７，５ｍΩ）を添加し、そして、真空中で溶剤を除
去した。残留物を水（７５ｍΩ）に溶解させ、そして、
ＥＲ（２Ｘ　５０ｍＱ）で洗浄した。２Ｎ　ＨＣＱで水
層のｐ！（値を６．５にあわせ、そして、ＣＨ２ｆ、Ｉ
ｌ、　（３Ｘ　５０＋ｎＱ）で抽出した。抽出物をあわ
せ、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をメタノール
（２５ｍＱ）に溶解させ、濃Ｈ２５Ｏ４（０−５ｍＱ）
で処理した。２時間後、この溶液を８％Ｎａｔ（ＣＯ３
で中和し、そして、ＣＨ２ＣＱｚ　（３Ｘ　３０ｍ１ｌ
＞で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして蒸発
゛させた。溶離剤に９９：Ｉ　ＥＲ−Ｅｔ３Ｎを使用し
クロマトグラフ（Ａ）することによって残留物を生成し
油状の標記化合物（５２０ｍｇ）を得た。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　９９：Ｉ　ＥＲ−Ｅｔ３Ｎ　Ｒ
ｆ　Ｏ，３２゜元素分析実測値　Ｃ，７５，５ｉ　Ｈ，
８，３；　Ｎ、２．９゜ｃ３ｏＨ３ｇＮＯ４理論値Ｃ，
７５，４；　Ｈ，８，２；　Ｎ、２．９％。 シ二α囚〉色孔旦不」りＬ火Ｌ（曳りユヨニさ虜」５仁
壬ニーΣ、中間体５ａから製造した。 溶離剤に９９：Ｉ　ＥＲ−Ｅｔ３Ｎ、続いて、９５：４
：Ｉ　ＥＡ−メタノール−Ｅｔ３Ｎを使用しクロマトグ
ラフ（Ａ）することによって精製した。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　９５：４：ｆ’ＥＡ−メタノー
ル−Ｅｔ３’Ｎ　Ｒｆ　Ｏ，３元素分析実測値：　Ｃ，
７４，９：　Ｈ，８，５；　Ｎ、２．’９゜Ｃ３，Ｈ３
，Ｎｏ４理論値Ｃ，？５．４　；、　）１，８．２　；
　Ｎ、２．９％。 丑、中間体５ａおよび４−カルボキシブチルトリフェニ
ルホスホニウムプロミドから製造した。溶離剤にＥＲを
、続いて、９９　：　Ｉ　ＥＲ−メタノールを使用しク
ロマトグラフ（Ｂ）することによって精製した。 Ｔ、１．ｃ、　（Ｂ）　ＥＲ−２回溶離Ｒｆ　Ｏ，，２
１元素分析実測値：　Ｃ，？５．４　；　Ｈ，８，６；
　Ｎ、２，７５゜Ｃ３，Ｈ４１ＮＯ４理論値Ｃ，７５，
７；　Ｈ，８，４；　Ｎ、２．８５％。 ジニル）シクロペンチル〕オキシ〕−６−オクタツエー
Σ、中間体５ａおよび５−カルボキシペンチルトリフェ
ニルホスホニウムプロミドから製造した。最初にｃＨ２
Ｃ，Ｑ、で、続いて４９　：　Ｉ　Ｃ１ｌ□ＣＱ２−メ
タノールで溶離することによってクロマトグラフ（Ｂ）
を実施し、次に１９　：　ｌ　ＨＡ−メタノール続いて
９：ＩＥＡ−メタノールで溶離することによってクロマ
トグラフ（Ａ）を実施し、精製した。 Ｔ、１．ｃ；（Ａ）　９　：　’Ｉ　ＥＡ−メタノール
Ｒｆ　Ｏ，１３゜１、ｒ、（ＣＨＢｒ３）　１７３０ｃ
ｍ−１゜Ｐ−）−ルエンスルホン酸（１９２ｍｇ）、実
施例２ｂの生成物（４８０ｍｇ）および１．４−ジオキ
サン（２５ｍＱ）からなる混合物を還流温度で５日間加
熱した。真空中で溶剤を除去し、そして、残留物を８％
ＮａＨＣＯａ溶液（１００ＩｎＱ）に入れ、これをＣ）
１．ＣＩ２．　（３Ｘ　５０ｍＱ）で抽出した。抽出物
をあわせ、乾燥させ、そして蒸発させた。溶離剤に１９
：ＩＥＡ−メタノールを使用しクロマドグラフ（Ｂ）す
ることによって残留物を精製し、油状の標記化合物（２
６０ｍｇ）を得た。 Ｔ、１．ｃ、（Ｂ）　１９　：　］、　］ＥＡ−メタノ
ールＲｆＯ，３１、ｒ、　（ＣＨＢｒ３）１７３０．９
７０ｃｍ−’ｇ、１．ｃによりこの化合物はＺ−異性体
を１７％含有していることが確認された。 鷹 実施例２ａの生成物＜３３０ｍｇ）のエタノール（３ｍ
Ｍ）溶液を５Ｎ　Ｎａ０Ｈ（１，５ｍＱ）と共に１時間
攪拌した。この溶液をｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（８
０ｎ＋９）で希釈し、そして、ＣＨ２Ｃｌ１１２（３Ｘ
　４０ｍ１ｌ）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ
、そして蒸発させた。残留物をＣ）Ｉ２ＣΩ２中で過剰
量のエーテル性塩化水素により処理した。真空中で溶剤
を除去し、残留物をＥＲで研和し、そして、得られた固
形物をＥＡ−メタノールから晶出させ、固形の標記化合
物（２５ｈ＋ｇ）を得た。 ｍ、ｐ、　　１６５−１６６゜ 元素分析実測値：　　　Ｃ，６９，３；　Ｈ，７，６某
Ｎ、２．６゜Ｃ，２，Ｈ２１ＮＯ４−ＨＣＱ理論値Ｃ，
６Ｇ、７　；　Ｈ，７，７；　Ｎ、２．８％。 同様な方法により下記の化合物を製造した。 ｍ、ｐ、　１４６−１５０’　、実施例３の生成物から
製造した。 １、ｒ、　（ＣＨＢｒ、　）１７２５．９７０ｃｍ−’
　。 ｍ、ｐ、　１１２−１１７°、実施例２Ｃの生成物から
製造した。 １、ｒ−（ＣＨＢｒａ　）１７３０．１７０５ｃｍ−’
。 ＋ｎ、ｐ、　１０２−１０４°、実施例２ｄの生成物か
ら製造した。 １、ｒ、（ＣＨＢｒａ）１７３０ｃｍ−”。 末嵐■旦 〔１α（Ｅ、２α、５β〕−（±−ツメチル６−（２−
〔〔（１，１′中間体６（０，２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１
０ｎ＋Ｑ）攪拌溶液にＮ２雰囲気下でカルボメトキシメ
チレントリフェニルホスホラン（０，４ｇ）を添加した
。この混合物を還流温度で３時間加熱した６真空中で溶
剤を除去し、そして、溶離剤にＥＲを使用しクロマトグ
ラフ（Ｃ）することによって残留物を精製し、油状の標
記化合物（０，１１３ｇ）を得た。 Ｔ、１．ｃ、（Ｃ）　ＥＲＲｆ　Ｏ，３６元素分析実測
値：　Ｃ，７５，２；　ｌ（，８，２；　Ｎ、３．１゜
Ｃ３，）Ｉ２．　Ｎｏ、理論値Ｃ，７５，４；　Ｈ，８
，２；　Ｎ、２．９％。 水酸化テトラブチルアンモニウム（０，３ｍ１２．４０
ｗ／ｖ％）、実施例５の生成物（０，１４ｇ）、２Ｎ　
ＮａＯＨ水溶液（６ｍＩｔ）およびＴＨＦ　（６ｍＱ）
からなる混合物を室温で２４時間激しく攪拌し、次いで
、２Ｎ　Ｈ２ＳＯ，を用いてρ１］７にあわせ、ｐ１４
６．５のリン酸塩緩衝液（５０＋ｏＱ）で希釈し、そし
て、ＣＨ，ＣＱ、　（３Ｘ　２５ｍＡ）で抽出した。抽
出物をあわせ、乾燥させ、そして、蒸発させた。残留物
をＣＨ２ＣＱ、　（２ｍＱ）　中で過剰量のエーテル性
塩化水素で処理した。真空中で溶剤を除去し、そして、
この残留物をＥＲで研和し、固形物を得た。この固形物
をＥＲから晶出させ、固体結晶を得た。′これをＣＩｌ
、Ｃｆｌ、−酢酸イソプロビルから再結晶させ、標記の
化合物（０，１０３ｇ）を得た。 ｍ、ｐ’、１５５−１５６” １、ｒ、（ＣＨＢｒ３）　３４９０．１７２０．１６９
２．９７８ｃｍ””。 実施例７ 皇 中間体９ａ（４１５ｍｇ）、エタノール（１５ｍＱ）お
よび２ＮＮａＯＨ（５ｍＱ）からなる溶液を還流させな
がら２時間加熱した。大部分のエタノールを真空中で除
去し。 そして、この残留物をｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（５
０ｍＱ）中に入れ、これをＣＨ３ＣＯ２（４Ｘ　２５ｍ
ｕ）で抽出した。 抽出物をあわせ、乾燥させ、そして少容量になるまで蒸
発させた。これに過剰量のエーテル性塩化水素を添加し
た。真空中で溶剤を除去し、そして、残留物をＥＲで研
和し、固形の標記化合物（３５３ｍｇ）を得た。 ｍ、ｐ、１１５１１．７″。 Ｔ、１．ｃ、（Ｂ）　１　：　Ｉ　ＥＡ−メタノールＲ
ｆ　Ｏ，２〔α〕ら４・１：＋１１４．２°（ＣＨＣＱ
３）同様な方法により下記の化合物を製造した。 髪、ｍ、ｐ、１１５−１１７°、中間体９ｂから製造し
た。 〔α〕♂１・’＝−０８，３°（ＣＨ（４，）Ｔ、１．
ｃ、（Ｂ）　１　：　Ｉ　ＥＡ−メタノールＲｆ　Ｏ，
２゜ヱ乞Ｆ辷さヱ皇之皿−査１夷・ 中間体９Ｃから製造した。この化合物は吸湿性の気泡状
であった。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　２５　：　１５　：　８　：　
２　ＥＡ−イソプロパノ−ルーＨ２０−ＮＨ３Ｒｆ　Ｏ
，２８ １、ｒ、（Ｓｍｅａｒ）３４２０（ｂｒ、）、　１７２
５．１５７０ｃｍ−’。 体９ｄから製造した。 Ｔ、１．ｃ、（Ｂ）　ＥＡ　Ｒｆ　Ｏ，２１１、ｒ、（
ＣＨＢｒ、）１７１０．１５９５ｃｍ−１゜」、中間体
９ｅから製造した。 Ｔ、１．ｃ、（Ａ）２５：１５：８：２　　ＥＡ−イン
プロパノ−ルーＨ２ｏ−Ｎｏ３ＲｆＯ，３ Ｌｒ、　（Ｓｍｅａｒ）３４００（ｂｒ、）、　１７１
５．１６１０ｃｍ−１゜７ｆ）１α　Ｚ　２α　５β　
−±−６−〔〔２−〔４−（フェニルメチルフェニルメ
トキシ−５−（１−ピペリジニル）２′Ｌ見り右り必ｊ
１ターＨ？ソ１ζに腹、中間体９ｆから製造した。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　２５　：　１５　：　８　：　
２　ＥＡ−インプロパノ−ルーＨ２Ｏ−Ｎｉ１３Ｒｆ　
Ｏ，４３ １、ｒ、（Ｃｔ（Ｂｒ３）１７０５．１５９５ｃｏ＋−
１゜から製造した。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　２５　：　１５　：　８　：　
２　ＨＡ−イソプロパノ−ルー）１２０−ＮＨ，Ｒｆ　
Ｏ，３３ １、ｒ、（ＣＨＢｒ、）１７００．１６００ｃｍ”−’
。 量体９ｈから製造した。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　２５　：　１５　：　８　：　
２　ＨＡ−イソプロパノ−ルーＨ２０−ＮＨ，Ｒｆ　Ｏ
，２５ １、ｒ、（ＣＨＢｒ、）１７１０．１６００ｃｍ−１゜
７ｉ）　Ｕ」■ム斥７　−±−６−（２−（１′　１′
−ビフェニル−４−イルメトキシ−５−へキサヒドロ−
↓ヘキセノエート、塩　塩、ｍ、ｐ、’　、１２７−１
２９°、中間体９１から製造した。 １、ｒ、（ＣＨＢｒ、）３５００．１７２０ｃｍ−’。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　２５　：　１５　：　８　：　
２　ＥＡ−インプロパノ−ルーＨ２Ｏ−Ｎ１（３Ｒｆ　
０．３４ １、ｒ−（ＣＨＢｒａ）　１７１０．１５９５ｃｍ−１
゜量体９ｋから製造した。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　２５　：　１５　：　８　：　
２　ＥＡ−インプロパノ−ルー）１．０−Ｎ）１３Ｒｆ
　Ｏ，４４ １、ｒ、（ＣＨＢｒ３）１７０５．１５９５ｃｍ−１゜
７ｋ）１α　２α　５　−　±　−６−〔〔２−〔〔（
１′−ビフ二二ルー４−イルメトキシ−５−（１−ピペ
リジニル）シクロペンチルオキシ〕ヘキセン　、塩１、
ｍ、ｐ。 １１６−１１７°、中間体９Ｑから製造した。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　２５　：　１５　：　８　：　
２　ＥＡ−イソプロパノ−ルーＨ２０−ＮＨ，Ｒｆ　Ｏ
，５ １２６−１２７’　、中間体９ｍから製造した。 Ｔ、１．ｃ、　（Ａ）　２５　：　１５　：　８　：　
２　ＥＡ−イソプロパノ−ルー１１．０−Ｎ）ｌ、　Ｒ
ｆ　Ｏ，５ ｘ＊＋ｙ　　、＠、＠＠、ｍ、ｐ、　７０−７１′　、
中間体９ｎから製造した。 Ｔ、１．ｃ、（Ｂ）　１　：　Ｉ　ＥＡ−メタノールＲ
ｆ　Ｏ，３７１を、ｍ、ｐ、　１１０−１１３°、中間
体９ｏから製造した。 〔α〕も”　＝　＋　１５．８°（ＣＨＣΩ３）Ｔ、１
．ｃ、（Ｂ）１　：　Ｉ　ＥＡ−メタノールＲｆ　Ｏ，
２８１監、ｍ、ｐ、　１１０−１１３°、中間体９ｐか
ら製造した。 ［α］、＝＋１４．８’　（ＣＨ（、Ｑ、）Ｔ、１．ｃ
、（Ｂ）１　：　Ｉ　ＥＡ−メタノールＲｆ　Ｏ，２８
間体９ｑから製造した。 Ｔ、ｉ、ｃ、（Ｂ）１　：　Ｉ　ＥＡ−メタノールＲｆ
　Ｏ，３６１、ｒ、（ＣＨＢｒ３）１７０５．１６００
ｃｍ−１゜」、中間体９ｒから製造した。 Ｔ、１．ｃ、（Ａ）２５　：　１５　：　８　：　２　
ＥＡ−インプロパツールＨ，０−ＮＨ５Ｒｆ　Ｏ，３４ １、ｒ、（ＣＨＢｒ３）１７１０．１６１０ｃｍ−”　
。 寒麓−例」− 塩酸塩、 実施例７ｊの生成物（３５０ｍｇ）のメタノール（２５
ｍＱ）を溶液を水素吸収が停止するまで常温常圧（ＮＴ
Ｐ）で１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）により水添した。 解媒を濾去し、そして、濾液を真空中で蒸発させた。残
留物をＥＲで研和し、固形の標記化合物（３２０ｍｇ）
を得た。 ｍ、ｐ、　１６８〜１７０゜ 元素分析実測値：　　　Ｃ，６９，４；　ｍ、ａ、４；
　Ｎ、２．８゜Ｃ３ｏ１１４１ＮＯ４−１〔〔４理論値
Ｃ，６９，８；　Ｈ，８，２；　Ｎ、２．７％。 下記の説明で使用される″活性成分″という用語は本発
明の化合物のことである。活性成分は例えば［ＩＲ−［
ｉα（Ｚ）、２α、５β〕〕−（＋）−６−〔〔２−〔
〔（１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ］−５−
（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕オキシ〕−４−
ヘキセン酸のような前記の実施例のうちのいずれかに記
載の化合物を使用できる。 ｌｆ〔匹 錠剤は直接打錠法または湿式顆粒法により製造できる。 直接打錠法の方が好ましい。しかしあらゆる場合につい
て好適なわけではない。これは活活性成分　　　　　　
　　　　１０θ、　００ｍｇ／錠微晶セルロース（Ｂ、
Ｐ、Ｃ，）　　　　２９８．００ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　２．００打錠重量　４００．００ｍｇ 活性成分を２５０ｍ””篩を篩過させ、賦形剤と混合　
　　　　゛し、そして、１０，０ｃｍパンチにより打錠
した。他の強度の錠剤は打錠重量を変更し、そして、適
切なパンチを使用することによって製造できる。 Ｂ、湿式顆粒法 活性成分　　　　　　　　　　　１００．００Ｂ／錠乳
糖（Ｂ、Ｐ、）　　　　　　　　　　　２３８．００デ
ン粉（Ｂ、Ｐ−）　　　　　　　　　　４０．００トウ
モロコシデン粉糊液（Ｂ、Ｐ、）　　２０．００ステア
リン酸マグネシウム（Ｂ、Ｐ、）　２．００打錠重量　
４００．００ｍｇ 活性成分を２５０ｍ−６ｔｉｇを篩過させ、そして、乳
糖デン粉およびデン粉糊液と混合する。混合粉末を精製
水で加湿し、顆粒を製造し、乾燥させ、整粒し、そして
、ステアリン酸マグネシウムと混合する。滑沢化顆粒を
直接打錠法について述べたようにして打錠し錠剤とした
。 錠剤は適当なフィルム形成材料（例えば、メチルセロー
スまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）により
標準的な方法でフィルムコートすることができる。別法
として、錠剤には糖衣をほどこすことができる。 カプセル剤 活性成分　　　　　　　　　　　　１００．００ｍｇ／
カプセル”５ＴＡ−ＲＸ　１５００　　　　　　　　　
　　９９．００ステアリン酸マグネシウム（Ｂ、Ｐ、）
　　　１．００充てん重量　２００．００ｍｇ ＊ケント県（Ｋｅｎｔ）オルビントン（Ｏｒｐｉｎｔｏ
ｎ）にあるカラーコーン（Ｃｏｌｏｒｃｏｒｎ　）社か
ら市販されている直接打錠可能な形のデン粉 活性成分を２５０ｃｍ−’篩を篩過させその他の成分と
混合する。この混合物をＮｏ、２硬質ゼラチンカプセル
に適当な充てん機により充てんする。その他の投与量は
充てん重量を変えるか、または、必要ならば、カプセル
のサイズを適当に変化させることによって調製できる。 入力−１−リッジ 活性成分（徴求）　　　　　３．００ｍｇ／カートリッ
ジ乳糖（Ｂ、Ｐ、）　　　　　　　適　量　　　　　。 全量　２５．００ 活性成分を流動エネルギーミル中で微細な粒径範囲にな
るまで超微粉砕し、その後、高エネルギーミキサー中で
通常の錠剤製造用乳糖と混合する。 粉末混合物を適当なカプセル封入機でＮ０１３硬質ゼラ
チンカプセル内に充てんする。 カートリッジの内容物は粉末吸入機を用いることにより
投与できる。 規定量　量力圧エーロゾル 活性成分（徴求）　’　　　　　　　　　０．５００ｍ
ｇ／規定投与量　］、２０ｍｇ／缶オレイン酸（Ｂ、Ｐ
、）　　　　　　　　　　０．０５００　　　　　　　
　１２ｍｇ／缶トリクロロフルオロメタン（Ｂ、Ｐ、）
　　２２．２５　　　　　　　　５．３４ｇ／缶ジクロ
ロジフルオロメタン（Ｂ、Ｐ、）　　６０．９０　　　
　　　　１４．６２ｇ／缶活性成分を流動エネルギーミ
ル中で微細な粒径範囲にまで超微粉砕する。１０〜１５
℃の温度でオレイン酸をトリクロロフルオロメタンと混
合し、そして、超微粉薬物をこの溶液中に高剪断ミキサ
ーで混合する。この懸濁液をアルミニウム製エーロゾル
缶中に規定量注入し、そして、懸濁液８５ｍｇの規定投
与量を放出する適当な計量バルブをカンの上部に取りつ
け、そして、ジクロロジフルオロメタンを該バルブを通
して缶中に加圧充てんする。 シロップ剤 活性成分　　　　　　１００．ＯＯｍｇ１５ｍＩｌ投与
量精製水　　　　　　　　適　量 全量　５．００ｍｇ 活性成分、緩衝液、香料、着色剤、保存剤、増粘剤およ
び甘味剤を少量の水にとかし、この溶液の容量をあわせ
、そして、混合する。生成されたシロップを濾過し明澄
にする。 靜】」Ｌ１舷基− 活性成分　　　　　　　５０■ 注射用蒸留水（Ｂ、Ｐ、）　　　適量 全量　５＋ｎ＋Ｑ 塩化ナトリウムまたはその他の適当な任意成分を添加し
、溶液を等張化させることができる。また、希酸または
アルカリを使用することによって、あるいは適当な緩衝
塩類を添加することによって、活性成分の安定度が最大
となるｐＨ値に溶液のｐＨ値をあわせることもできる。 溶液を調製し、明澄にし、そして、適当なサイズのアン
プルに充てんし、ガラスを溶融させることによって密封
する。適当な周期でオートクレーブ中で加熱することに
よってこの注射液を滅菌する。別法として、溶液は濾過
によって滅菌し、そして、無菌条件下で滅菌アンプル中
に充てんする。溶液はチッ素の不活性雰囲気下で充てん
できる。 懸濁液 活性成分　　　　　　　　　　　　１００．００ｍｇ１
５＋ｎＱ投与量モノステアリン酸アルミニウム　　７５
．００精留ヤシ油　　　　　　　　　　　適量全量　５
．ＯＯｍＱ モノステアリン酸アルミニウムを精留ヤシ油の約９０％
に分散させる。得られた懸濁液を攪拌しながら１１５℃
にまで加熱し、次いで冷却する。甘味剤、香料および着
色剤を添加し、そして活性成分を適当に分散させる。残
りの精留ヤシ油により、この懸濁液を規定の容量とし、
そして混合する。 血小板凝固抑制作用 本発明化合物の血小板凝固抑制作用はヒトの血小板を用
い、Ｇ、Ｖ、　Ｂｏｒｎ（”Ｎａｔｕｒｅ”１９６２、
里、９２７−９２９）の方法に従って、ただし、予備凝
集剤としてＡＤＰの代りにコラーゲンを用いて実証され
た。 血小板の凝集はペイトン（Ｐａｙｔｏｎ）社のアブレボ
メーターを使用して監視した。 被験化合物を種々の濃度（例えば、０．０１−］、、Ｏ
μｇ／ｍＱ）で５分間予備加温した。コラーゲン（１μ
ｇ／Ｉｎ＋２）を加えて凝集を監視した。被験化合物を
含まない対照試料は血小板の同じ試料によって実験され
た。検体と対照の間の５分間の血小板凝集の比較によっ
て、各被検化合物について投与量に対応した曲線を作る
ことが可能である。結果はＥＣ，、値で示される。ＥＣ
ｓ、はコラーゲン１μｇ／＋ｎＱによって起される血小
板凝集の５０％阻止を起す被検化合物の濃度である。 一連の実験において、次のＥＣ，、値が実施例に記載さ
れた化合物について得られた。報告された数値は絶対的
なものではなく、各化合物についても使用される血小板
の起源に従って実験毎に変るであろうが理解されるべき
である。かくて、例えば、実施例７１の化合物を使用し
た多数回の実験において、５．２〜２２０ｎｇ／ｌｌ１
ｆｌに渉るＥＣ５ｏ値を得た。 （を今扛（＊＊＃ｌＪ＃４Ｓ　　　ＥＣ，、（ｎｇ／ｍ
Ｌ）４ａ　　　　　　　　　　４００ ４ｂ　　　　　　　　　　　　　　　４００７ａ　　　
　　　　　　　’　　　　　　１４０７ｄ　　　　　　
　　　　　　　　　７５７ｅ　　　　　　　　　　　　
　　２８０７ｇ　　　　　　　　　　１５０ ７ｉ　　　　　　　　　　　　　　　２２０７ｎ　　　
　　　　　　　　　　　　１３０７ｐ　　　　　　　　
　　１８０ 毒性 本発明の化合物は治療に有用な投与量で無毒である。か
くて例えば、実施例の化合物は１ｍｇ／ｋｇの投与量で
イヌに経口投与しても有智な効果を生じない。 手続補正書（２）後記号なし 昭和８０年　８月２１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（１）で示される化合物またはその生理
   学的に受容される塩もしくは溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、 Ｒ＾１は水素原子またはメチル基であり； Ｘはシスまたはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２−、 ｍは２、３または４、そしてｎは１であるか；もしくは Ｘはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−、ｍは０、そして、ｎは３
   であり； Ｙは５〜８員の飽和複素環式アミノ基（これはチッ素原
   子を介してシクロペンタン環に結合している）であり、
   該基は（ａ）環中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ＿２−また
   は−ＮＲ＾３−（ここで、Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１＿
   −＿７アルキル基またはＣ＿１＿−＿４アルキル部分を
   有するアラルキル基である）を含有していてもよく、お
   よび／または、（ｂ）１個以上のＣ＿１＿−＿４アルキ
   ル基で置換されていてもよく； Ｒ＾２は（ｉ）直鎖または分枝鎖Ｃ＿１＿−＿５アルキ
   ル基または（ｉｉ）シンナミル基であり、前記（ｉ）Ｃ
   ＿１＿−＿５アルキル基は（ａ）フェニル（ここで、該
   フェニルはＣ＿１＿−＿５アルキル、Ｃ＿５＿−＿７シ
   クロアルキル、Ｃ＿１＿−＿３アルキル部分を有しても
   よいフェニルアルキル、チェニルまたはフェニル（ここ
   で、該フェニルはＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−
   ＿４アルコキシまたはフェニルで置換されていてもよい
   ）で置換されている）、（ｂ）チェニル｛ここで、該チ
   ェニルはＣ＿５＿−＿７シクロアルキルまたはフェニル
   （ここで、該フェニルは場合によりＣ＿１＿−＿３アル
   キル、Ｃ＿１＿−＿３アルコキシまたはハロゲンで置換
   されている）で置換されていてもよい）、または（Ｃ）
   ナフチル（ここで、該ナフチルはＣ＿１＿−＿４アルキ
   ルまたはＣ＿１＿−＿４アルコキシで置換されていても
   よい）で置換されている。〕 ２、Ｙがピペリジノまたはヘキサメチレンイミノである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾２がフェニルまたはメトキシフェニルで置換さ
   れたベンジルまたはフェニルで置換されたフェンプロピ
   ルである特許請求の範囲第１項または２項記載の化合物
   。 ４、ｎが１であり、ｍが２または４であり、Ｘがシス−
   ＣＨ＝ＣＨ−であり、そして、Ｒ＾１が水素原子である
   特許請求の範囲第１〜３項のいずれかの項に記載の化合
   物。 ５、Ｒ＾１が水素原子であり； ｎが１で、ｍが２で、そして、Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−
   であり； Ｙがピペリジノまたはヘキサメチレンイミノであり； Ｒ＾２がフェニルまたはメトキシフェニルで置換された
   ベンジルまたはフェニルで置換されたフェンプロピルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその生理
   学的に受容される塩若しくは溶媒和物。 ６、−ＯＲ＾２基がα−位にあり、 −Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎＸ（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＣＯＯＲ＾
   １基帯有炭素原子がＲ−配置をとる特許請求の範囲第１
   〜５項のいずれかの項に記載の化合物。 ７、〔１Ｒ−〔１α（￥Ｚ￥），２α，５β〕〕−（＋
   ）−６−〔〔２−〔〔（１，１′−ビフェニル）−４−
   イル〕メトキシ〕−５−（１−ピペリジニル）シクロペ
   ンチル〕オキシ〕−４−ヘキセン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物またはその生理学的に受容される
   塩もしくは溶媒和物。 ８、〔１α（￥Ｚ￥），２α，５β〕−（±）−６−〔
   〔２−〔〔（１，１′−ビフェニル−４−イル〕メトキ
   シ〕−５−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕オキ
   シ〕−４−ヘキセン酸；〔１α（￥Ｚ￥），２α，５β
   〕−（±）−６−〔〔２−〔〔（１，１′−ビフェニル
   ）−４−イル〕メトキシ〕−５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ
   −アゼピン−１−イル）シクロペンチル〕オキシ〕−４
   −ヘキセン酸； 〔１α（￥Ｚ￥），２α，５β〕−（￥＋￥）−６−〔
   〔２−〔３−〔（１，１′−ビフェニル）−４−イル〕
   プロポキシ〕−５−（１−ピペリジニル）シクロペンチ
   ル〕オキシ〕−４−ヘキセン酸；〔１α（￥Ｚ￥），２
   β，５β〕−（±）−６−〔〔２−〔〔４′−メトキシ
   −（１，１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ〕−
   ５−（１−ピペリジニル）シクロペンチル〕オキシ〕−
   ４−ヘキセン酸；または 〔１α（￥Ｚ￥），２β，５β〕−（±）−６−〔〔２
   −〔〔（１，１′−ビフェニル）−４−イル〕メトキシ
   〕−５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）
   シクロペンチル〕オキシ〕−４−ヘキセン酸； である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその生
   理学的に受容される塩もしくは溶媒和物。 ９、１種類以上の製剤用担体と共に特許請求の範囲第１
   項〜第８項のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組
   成物。 １０、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法で
   あって、 （ａ）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） の化合物を式 Ｒ＾４＿３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＣＯ＿２Ｒ＾１（
   式中、Ｒ＾４はＣ＿１＿−＿６アルキルまたはフェニル
   である）の化合物またはその塩と反応させ、Ｘが−ＣＨ
   ＝ＣＨ−である式（１）の化合物を生成する； （ｂ）式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） のアルコールのアルコキシドをアルキル化する；（ｃ）
   Ｒ＾１が水素原子である化合物を製造する場合、対応す
   るエステルを加水分解する； （ｄ）Ｒ＾１がメチル基である化合物を製造する場合、
   Ｒ＾１が水素原子である対応化合物をメチル化する；（
   ｅ）Ｘがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を製造す
   る場合、対応するシス化合物を異性化する；（ｆ）Ｘが
   −ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である化合物を製造する場合、Ｘ
   が−ＣＨ＝ＣＨ−である対応化合物を還元する；および
   ／または （ｇ）塩を製造する場合、式（１）の化合物を酸で処理
   するか、または、塩基（Ｒ＾１が水素原子の場合）で処
   理することを特徴とする前記製造方法。