JPS61289090A - ６−フエネチルアミノアルキル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明ハ新規な６−７エネチルアミノアルキルー７−ヒ
ドロキシーフロー（３，α−Ｃ）ピリジン誘導体、その
製造法及びそｆｌを含有する医薬組成物に関する。

本発明によると、次式（Ｉ）： 〔式中知及びＡ２の各々は個々に水素原子、ｌ〜！個の
炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭化水素基、４個
以下の環原子を有する複素環式基、炭素単環式基、フェ
ニルアルキル基又ハフェニルアルケニル基を表わし；Ａ
１及びＡ２で表わさｎる基の各々Ｆ′ｉ置換基を有しな
いかあるいは塩素又はフッ素原子、トリフルオロメチル
基、ｌ−ｊ個の炭素原子を有するアルキル基、ｌ−ｊ個
の炭素原子を有するアルコキシ基、／−１個の炭素原子
を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基（各々の
アルキル基は７〜５個の炭素原子を有するン、ジアルキ
ルアミノアルコキシ基（２つのアルキル基とアルコキシ
基との各々は７〜５個の炭素原子含有する］又はα−又
はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（アルコキシ基
は／ｘ−ｊ個の炭素原子を有する）の１つ以上ｔ−置換
基として有し二Ｒは７〜３個のメトキシ基金表わし：ｎ
は２．３゜グ又は夕であり；Ｘは水素又は塩素原子全表
わす〕の／、Ｊ−ジヒげロー乙−（ｌ−シアノ−／−イ
ンプロピル−Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル−ω−アミノ
アルキル〕−７−ヒトロキシーフロー（３゜弘−ｃＪピ
リジン誘導体及びこｎの製薬上許容し得る塩を提供する
。

本発明の化付物はそｎが治療活性を有する故に、主とし
てカルシウム拮抗作用及びセｏトニン作働受容体（ｓｃ
ｒｏｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ　ｒｅｏｅｐｔｏ”〕及び選
択的で温和な利尿の分野で活性を有する故に有用性があ
る。

本発明によると、次式（ｍ： （式中１１．　Ａ２及びＸは後記の如くである〕の６−
（／−シアノーコーメチルブロビルフ−７−ヒドロキシ
−フロー（３＋　”　””　）ピｌ　）ン誘導体を次式
０１１１： （式中Ｒ及びｎは後記の如くである）のＮ−メチル−Ｎ
−フェネチル−ω−アミノ゛アルキルクロライドと、化
学量論的割付で有機溶剤好ましくはジメチルスルホキシ
ド中で７１〜４５℃で反応すせることを特徴とする、次
式（ｆ）： 〔式中入及びＡ２の各々は個々に水素原子、ｌ〜５個の
炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭化水素基、６個
以下の環原子を有する複素環式基。

炭素単環式基、フェニルアルキル基又はフェニルアルケ
ニル基金表わし：Ａ、及びＡ２で表わさｎる基の各々は
置換基を有しないかあるいは塩素又はフッ素原子、トリ
フルオロメチル基、ｌ〜！個の炭素原子を有するアルキ
ル基、ｌ−ｊ個の炭素原子を有するアルコキシ基、ｌ−
ｊ個の炭素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキルア
ミノ基（各々のアルキル基は／、１個の炭素原子ｔＷす
る〕、ジアルキルアミノアルコキシ基（２つのアルキル
基とアルコキシ基との各々は７〜５個の炭素原子を有す
るン又はａ−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロ１１ジニル
基（アルコキシ基けｌ〜！個の炭素原子を有するλの１
つ以上を置換基として有し；Ｒば７〜３個のメトキシ基
を表わし：ｎはコ、３゜μ又は夕であジ：ｘＶｉ水素又
は塙素原子を表わす〕の／、Ｊ−ジヒｒローＪ−（／−
シアノ−ｌ−イソフロピルーＮ−フェネチル−Ｎ−、、
ｌ＋ルーω−アミノアルキル〕−７−ヒトロキシー７Ｏ
−（３゜Ｕ−Ｃ）ビ１１ジン誘導体の製造法も提供さｎ
る。

前記式（ｍのｔ−（／−シアノーコーメチルプロビル）
−７−ヒドロギシーフロー（Ｊ、＃−Ｃ）ぎ１１ジン誘
導体は本出願人の出願に係る日本特許出願第１９０３１
７１２号、第ｔｔｒｒ３７’ｒａ号及び第２／６１４１
３／ＩＩＩ号に記載さｆｉｙｃ式（ＩＶ）：（式中Ａ１
．　Ａ２及びＸは前記の如くである）の対応の６−メチ
ル−７−ヒドロキシ誘導体から得ることができ即ち次の
反応図式により生成し得る：原料化合物の１つである／
、３−ジヒドｏ−Ｊ−メチル−６−（／−シアノーコー
メチルグロピルノー７−ヒドロキシ−７０−（３，μ−
Ｃ）ピリジン（ＩＩＪの調製を以下１ｃ詳細に記載する
力嶋他の７ｊＸ科も同じ仕方で得られる。

ａ）攪拌、加温及び冷却手段を備えた／ｌの反応器中で
、／、３−ジヒドロ−３，６−シメチルー７−ヒドロキ
シー７０−（ｊ、４′−ｃ）ピリジンを、０℃で３００
−のメチレンジクロ２イドの存在下に徐々に加えた２　
２−！　ｆ！のｍ−クロロ過安息香酸で処理する。室温
で一夜慌件した後に、硫駿ナトリウムの１０％＃液／よ
Ｏ蛇を添刀口する。

攪拌及び類シャ後に、生成物を同量の硫酸す１１クム溶
液で況浄し、／夕ｏｍｔの嵐炭醗ナトリウム溶液で−２
（ロ）洗浄し、１００ｍ１の水で３回況浄し次いで無水
の懺酸ナトリクム上で乾燥させる。蒸発乾固畜せると、
ベージュ色の沈澱物が得られ、これを石油エーテル、ヘ
キサンで洗浄し１次いでＰ遇し、乾燥δせる。収１ｉ／
ｒ、り？（りよ優りの／。

３−ジヒドロ−３，６−ジメテル−７−ヒドロキシー７
０−（ｊ、４ｔ−Ｃノビリジン−Ｎ−オキシドを得る。

ｂ）　　前記と同じ反応器中で、前記の工程ａ）で得ら
れた化合＠／Ｊ’、り２を、／７ｊｔｄのメチレンジク
ロライドの存在下にＯ−よ℃で撹拌下に簡加したトリフ
ルオロ無水酢Ｍ／！！−で処理する。駅混合物を室温で
一夜撹拌し１次いで冷却し／　／　Ｏｍｔのメタノール
で滴下処理する。蒸発乾固後に、残渣を３よＯ−のクロ
ロホルムに溶解させ重炭酸ナトリウムのｉｏ％浴液ｉｏ
ｏ―で２回洗浄し水ｉｒ。

―で３回洗浄し、無水硫酸ナトリワム上で乾燥避せる。

クロロホルムｔ−蒸発させ％残渣をジエチルエーテルで
洗浄式せ減圧下に乾燥させる。収ｉ／♂ｔ（Ｐ１チノの
／、３−ジヒドロ−Ｊ−メチル−６−ヒトロキシメチル
ー７−ヒドロ千シー７目−（ｊ　、　４Ａ−Ｃノビリジ
ンを得る。

ｃ）　　前記の如く取付けた一ｔの反応器中でしかも室
索の循環下に、前記で得らｎた化合物／Ｉｔを３６０ゴ
の乾燥ベンゼンと共に償押し、室温でｇｔ件下に塩化チ
オニル６Ｗ４ｔを徐々に添加する。得られた混合物を７
時間７０℃に加温すると黄色沈澱物を生ずる。これを分
取し、ベンゼンで洗浄し次いでジエチルエーテルで洗浄
し＊　４’００ｍ１のメチレンジクロ２イドに溶解させ
る。該溶液をｐ）（♂となるまで重炭酸ナトリウムの／
Ｑ％溶欣で洗浄し、水洗し、カーダンプ２ツクで処理し
、濾過し。

晶出するまで襄縮させる。生成物を分取し、ジエチルエ
ーテルで２回洗浄し、乾燥させると１２．２ｆ（収率２
６％〕の／、３−ジヒドロ−３−メチル−６−クロロメ
テルー７−ヒドロキシー７０−（ｊ、４Ｃ−Ｃノビリジ
ンを得る。

ｄ）前記の工程ｃ）で得られた化合ｍ／り、２２を。

２ｔの反応器中で／ｒ時間處ωＣ下に２♂〜３０℃で０
．♂ｔのメタノールの存在下に６．乙１のシアン化カリ
クムで処、ｔ！１１！する。分子ｆ１．　濾過及びクロ
ロホルムでの洗浄後に、跋溶液を蒸発乾固し残渣をペン
タンで処理する。かくして／　７．よｉ（り３％）の７
，３−ジヒドロ−３−メチル−６−シアンメチル−７−
ヒドロキシ−７０−（ｊ、４Ｌ−Ｃノビリジンを得る。

ｅ）　　前記と同じ反応器中にしかも室累の循環下に、
油に入れた１０％水素化ナトリ９ム先２７　ｆ（０，０
２２モルノそ＼ぎ５次いでその場でヘキサンで洗浄する
。ｊＯゴの乾燥ジメチルスルホキシドをそ＼ぎ次いで前
記工程ｄ）の化合物／　７．６　ｆを撹拌下に滴下して
そ＼ぎ、該混合物を室温で１時間撹拌し、り、ｊｍ　（
０，／−２モルノの臭化イングロビルｆ！：ｙｔ押下に
徐々に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し１次
いで氷水に徐々にそ＼ぐ。

メチレンジクロライドで抽出し水洗した後には。

ＰＡ及び鎖線して残置を得、これをジエチルエーテルか
ら再結晶させ乾燥させる。収ｉｔ／　ｔ−２ｔ　（７弘
％）の式（１！Ｊ　（但しＡ１はメチル基、Ａ２は水素
を表わす〕の化合物を得る。

本発明は更に医療上許容し得る希釈剤又は担体と混合し
て前記式（１）の／、３−ジヒドロ−６−（／−シアノ
−／−イソプロピル−Ｎ−７エネテルーＮ−メチル−ω
−アミノアルキルノー７−ヒトロキシー７０−（３，弘
−ＣノビリジンＭＪ体又はこれの製栗上庁容し得る塩全
有効成分とじて包合して成る医薬組成物をも提供する。

本発明を次の実施例によシ説明する。

実施例／ リジン 几”’　（００Ｈ６）　２　＊　　ｎ　＝　２．　Ｘ＝
Ｈ，Ａ１＝ＯＨ３，Ａ２＝Ｈ前記の工程Ｃｅ）における
のと同じ反応器中にしかも窒素の循環下に、油に入れた
ｊ０％水累化ナトリクム弘、♂ｒ　（ｏ、ｉモルノｔそ
＼ざ１次いでその場でヘキサンで洗浄する。次いで／よ
Ｏゴの乾燥ジメチルスルホキシドを反応器に七＼ぎ、続
いて２／、ざＰ　（ｏ、ｉモルノの７．３−ジヒドロ−
３−メチル−乙−（／−シアノ−λ−メチルグロビルノ
ー７−ヒドロキシ−７０−（３，弘−Ｃノビリジンを撹
拌下に徐々にそ＼ぐ。販ｒＩ＃、脅物を室温で７時間撹
拌し、１００−の乾燥ジメチルスルホキシドに浴かした
２　ｊ　ｆ　（０，／　０モルノのＮ−（ｊ　。

弘−ジメトキシ−７エネチルノーＮ−メチル−λ−アミ
ノエチルクロライドを攪拌下に徐々に添加する。この反
応混合物を室温で２時間攪拌し次りで氷水に徐々にそ＼
ぐ。メチレンジクロライドで抽出し、水洗し、塩酸で処
理した後には、濾過及び酋縮して残渣を得、これをジエ
チルエーテルから再結晶させ、乾Ｒきせる。１６７℃（
トラトリ法）で浴融する白色結晶粉末を収量、２３ｆ（
４ｔ７％）で得、これを元素分析すると次式：Ｃ２６Ｈ
６５Ｎ３０４・）１０ｔときわめて良好に一致した旬実
施例− 几＝（ＯＣＨ３）２．　　ｎ”２．　Ｘ４０ｔ、　　Ａ
１５０６Ｈ５，Ａ７−Ｈ３！〜≠Ｏ℃で／、Ｊ−ジヒド
ロ−３−７二二ルー弘−クロロー４−（／−シアノーコ
ーメチルグロピルノー７−ヒドロキシ−７０−（ｊ、４
（−Ｃノビリジンと同じλ−アミノエチルクロライドと
を用いて実施例／の方法を反復する。ｌ♂７〜／り１７
ｔｌ：（ｌットリ法ノで溶融する白色粉末を収ｉＪ／、
ｊｆＣＪ’４ｔ％）で得これを元素分析すると次式：　
０６．Ｈ，６Ｎ、０ＪＪｔ−Ｈｏｔ　　と良好に一致し
た。

実施例３ 几”’　（００Ｈ５）２、ｏ　＝−２，Ｘ＝Ｈ−ＡＩ　
＝ＯＨ３、Ａ２”α−フリル室温で／、Ｊ−ジヒドロ−
３−メチル−３−α−フリル−６−（ｌ−シアノーコー
メテルプロビルノー７−ヒドロキシ−７０−（３，弘−
Ｃノビリジンと同じλ−アミンエチルクロ２イドとを用
いて実施例／の方法を反復する。７７３〜１７よｃ＜ト
ラトリ法〕で溶融する白色生成物を収量λ−Ｐ（ｊり、
！慢）で侍、これを元素分析すると次式：０３ｏＨ３，
Ｎ、０５−ＨＯ２ときわめて良好に一致した。

実施例弘 几＝　（Ｏ０Ｈ３）２　％　ｎ＝３ＨＸ”Ｃｔ、Ａ１”
プロピル、　　Ａ２−’４（実施例／の方法を反復する
が但しｒｏ℃で／。

３−）ヒドロ−３−−ｊロビルー≠−クロロ−６−（／
−シアノーコーメチルグロビルノー７−ヒドロキシ−７
０−（３，μ−ＣノビリジンとＮ−（３，４Ｌ−ジメト
キシ７エネチル、１−Ｎ−メチル−３−アミノノロビル
クロライドとを用い最後の酸処理は行わない。／４’！
ｕ（トラトリ法ノで溶融する白色生成物を収＊Ｊ０．７
ＰＣｊ１％）で得。

これを元素分析すると次式：Ｃ２，■１４ＯＮ５０４Ｃ
６と完全に一致した。

実施例！ ／、３−ジヒドロ−３−フェニル−ｊ−［／−シアノ−
／−インプロピル−Ｎ−（ｍ、ｐ−ジメトキシ７エネチ
ル）−Ｎ−メチル−弘−アミノブピリジン Ｒ”　（００Ｈ３）２ｓ　　ｎ＝ｊ、Ｘ＝Ｈ，ＡＩ＝フ
ェニル、Ａ２＝Ｈ実施例弘の方法を反復するが但し乙り
℃で／。

３−ジヒドロ−３−フェニル−６−（ｌ−シアノ−λ−
メチルグロビル）−７−ヒドロキシーフロー（３，弘−
Ｃ）ピリジンとｊ司じ３−アミノクロ２イドとを用い、
最後の酸処理はシュク酸で行う。

ｉｒｔ〜／り０℃（トラトリ決りで溶融する黄色粉末を
収電コロ２（≠２−〕で得、これを元素分析すると次式
”３２Ｈ３９Ｎ３０４・Ｃ２Ｈ５０４ときわめて良好に
一致した。

几”　（０ＯＨｓ　）　２　、　　ｎ　”’　ｊ　＊　
Ｘ＝Ｈ−Ａ　１　”’　り　−フルオロフェニル、　Ａ
２−）ｊ実施例よの方法を反復するが、唯一の変更は第
１の原料が／、３−ジヒドロ−Ｊ−Ｊ）−フルオロ７二
二に−Ｊ−（／−７７ノーλ−メチルグロビルノー７−
ヒドロキシ−７０−（３９μｍＣノビリジンであること
である。／Ｊ’Ｊ’Ｃ（トラトリｅ］で溶融する白色粉
末を収量４’Ｏｆ　（６３％）で′４゜これを元素分析
すると次式二０３□Ｈ３８Ｎ３０４Ｆ・０□１」２０４
ときわめて良好な一致を示した。

実７Ｉ例７ 乙 几＝（００）１３ノ２、ｎ　”ｊ　＊　Ｘ””　（Ｊ４
　Ａ　１　”　ｐ　’　ＣＦ　３　”　７　エニル。

Ａ２＝）（ 実施例１の方法を反復するが、但し３ｔ℃で／、３−ジ
ヒドロ−ｊ−ｐ−トリフルオロメチルフェニル−弘−ク
ロロ−ｊ−（／−シアノ−λ−メｆルズロピル）−７−
ヒトロキシー７０−（３、グーＣノビリジンとＮ−（、
？、≠、ｊ−トリメトキシ７エネチル）−Ｎ−メチル−
３−アミノズロピルクロライドとを原料として用いる。

−〇４Ｌ〜２０７℃（ドツトＩ）決りで溶融する？ｆ黄
色生成物を収ｉ３弘、７ｔ（ｒ／％〕で得、これを元素
分析すると次式：　０３４Ｈ，Ｎ３０ＪＪｔＦ、−ＨＣ
ｔときわめて良好に一致した。

実施例？ 几＝（ＯＣＨ３）２．ｎ”ｊ、Ｘ＝Ｈ，Ａ１＝ｐ−メト
キシフェニル、Ａ２＝Ｈ実施？！１４ｔの方法を反復す
るが但しｔｏ℃で／。

３−ジヒドロ−ｊ−ｐ−メトキシ−フェニル−６＝（／
−シアノ−λ−メチルプロピルノー７−ヒドロキシ−７
０−（ｊ、１Ａ−Ｃノビリジンと同じ３−アミノプロビ
ルクロ２イドとを原料として用いる。コ／４Ｌ−コ／７
℃（トラトリ法］で溶融する白色粉末を収量−０１（３
４％）で得、これを元素分析すると次式：Ｃ３３Ｈ４１
Ｎ３０５と良好に一致した。

実ＭｉＮタ リジン ルー（ＯＣＨ３）２．　　ｎ　；ｊ、　　Ｘ＝＝）（、
Ａｔ　＝ｐ　−（α−メ　ト　キシーＮ−ビロリジニル
ノフェニル、　　Ａ２＝Ｈ冥施例夕の方法を反復するが
、但し弘！℃で／、３−ジヒドロ−ｊ−［ｐ−（α−メ
トキシ−Ｎ−ピロリシニルノフェニル］−ｊ−（／−シ
アノー一−メチルグロピルノー７−ヒドロキシ−７０−
（ｊ、！−ｃノビリジンと同じ３−７ミノグロビルクロ
ライドとを原料として用いる。

／６り〜／７／Ｃ（）ントリ法ノで解融Ｔる決いベージ
ュ色の粉末を収量ｊｊＰ（４ｔ６％）で得。

これと元素分析すると次式：Ｃヨ７Ｈ４８Ｎ４０５・Ｃ
２Ｈ２０４ときわめて良好に一致した。

実施例１０ Ｒ＝（ＯＣＨ３）２．　ｎ”＝Ｊ、Ｘ＝ｋｌ、　ｋ１＝
ＯＨ５，Ａ２＝ブチル実施例よの方法を反復するが、但
し３０℃で／、３−ジヒドロ−３−メチル−３−ブチル
−６−（／　−、：、アノー一−メチルプ口ビルノー７
−ヒドロキシ−フロー（ｊ　、　４Ｌ−ｃノビリジンと
同じ３−アミノプロビルクロ２イドとを用いる。／！？
’Ｃ（トラトリ法］で＃融する白色粉末全駅：ｔ−２７
ｆ（グル−）で得、これ金元索分析すると次式：Ｃ３１
Ｈ４５Ｎ６０４・Ｃ３Ｈ２０４ときわめて良好に一致し
た。

実施例／ｌ −４−［／−シアノ−７−インプロピル−Ｎ−＜Ｒ＝（
ＯＯＨ３〕３．　　ｎ　＝ｊ　、　　Ｘ＝Ｈ，ＡＩ　二
〇Ｈ５＊　　Ａ２　＝＝フェニル実施例７の方法を反復
するが、但し室温で／。

３−ジヒドロ−３−メチル−３−フェニル−６−（／−
シアノーコーメテルズロビルノ−７−ヒドロキシ−フロ
−（ｊ、４ｔ−ｃジピリジンと同じ３−アミノプロピル
クロライドとを用いる。／ｌｔ〜／♂り℃（トラトリ成
りで溶融する帝黄色住放物を収′ｊＩｋ４’０ｆＣ４３
獲りで得、これを元素分析すると次式”３６’４３Ｎ３
０５・１１０ｔ　ときわめて良好に一致した。

実施例１λ ／、ｊ−ジヒρロー３−メチルー３−α−チェニル−４
−（／−シアノ−ｌ−インプロピル−Ｎ−（ｍ、ｐ−ジ
メトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−≠−アミノブチル
〕−７−ヒ２０キシ−フロｎ　＝（ＯＣＨ５）２　、　
　ｎ　＝Ｊ、Ｘ＝Ｈ％　Ａ、シＨ６、Ａ２＝α−チェニ
ル 実施例ｔの方法を反復するが、但しｓｓ℃でｌ。

３−ジヒＰロー３−メチルー３−α−チェニル−１−（
／−シアノ−λ−メチルプロピル）−７一ヒ戸ロキシー
７０−（ｊ、４’−ｃ）ピリジンと同じ３−アミノプロ
ピルクロライ２とを原料として用いる。／ｌＡ７〜／ｌ
Ａり℃（トラｌ−１７法）で溶融する白色粉末を収量λ
り、／？（３３％）で得、これを元素分析すると次式：
０５．Ｈ５，Ｎ５０４Ｓと良好に一致し文。

実施例１３ チルチオフェニル）−μｍクロロ−Ａ−［／−ジピリジ
ン Ｒ＝　（ＯＣＨ５）６、ｎ＝Ｊ、Ｘ＝（”ｌ＃、Ａ、＝
ビニル、Ａ、２　＝　ｐ−メチルチオフェニル 実施例７の方法を反復するが但し６０℃でｌ。

Ｊ−ジヒｒロー３−ビニル−３−（ｐ−メチルチオフェ
ニル）−μｍクロロ−１，−（／−’／７．／−２−メ
チルプロピル）−７−ヒ２０キシ−フロー（３，４ｔ−
ｃ）ピリジンと同じ３−アミノプロピルクロライｔとを
原料として用いる。／７ｔ〜ｉ７１℃（トラｈ　ＩＪ法
）で溶融する淡黄色の生成物を収量１４０．７Ｗ（！ざ
％）で得、これを元素分析すると次式：　Ｃ３，５８４
４Ｎ３０５Ｓ（１＃、Ｈｎ／＞ときわめて良好に一致し
た。

実施例／４Ｌ ジエチルアミノエトキシフェニル’）−＆−［／−シア
ノ−７−イソプロピル−Ｎ−（ｍ、ｐ−・ジメトキシフ
ェネチル）−Ｎ−メチル−μｍアミノブチリ　ら２　ン Ｒ＝　（ＯＣＨ３）２、ｎ＝３、Ｘ＝Ｈ，Ａ１＝フェニ
ル、Ａ２　＝ｐ−ジエチルアミノエトキシフェニル実施
例ｊの方法を反復するが但しｇｏ℃でｌ。

３−ジヒＰロー３−７エニルー３−（ｐ−ジエチルアミ
ノエトキシフェニル）−６−（／　−シアノ−λ−メチ
ルプロピル）−７一ヒ戸ロキシーフロー（ｊ、　１Ａ−
ｃ）ピリジンと同じ３−アミノプロピルクロライＰとを
用い、酸処理は塩酸で行う。

ｌ≠３〜／４’ｊ℃（トラトリ法）で溶融する白色粉末
を収量３　ｏ、ｒ　？　（４’　／％）で得、これを元
素分析すると次式：Ｃ４６Ｈ５４Ｎ４０５・ＨＯｌ　　
と良好に一致した。

実施例１ｊ′ アミノペンチル〕−７−ヒＰロキシーフロー（３゜μｍ
Ｃ）ピリジン Ｒ＝　（００Ｈ６）２、ｎ＝ｇ、Ｘ＝Ｈ，Ａ、＝エチル
、Ａ２＝　Ｈ 実施例１の方法を反復するが、但しｓｒ℃でｌ。

３−ジヒＰロー３−エチルー≠−クロロ−６−（／−シ
アノ−λ−メチルプロピル）−７−ヒＰロキシーフロ−
（ｊ、ｇ−Ｃ）ピリジンとＮ−（ｊ、ＩＡ−ジメトキシ
フェネチル）−Ｎ−メチル−μｍアミノブチルクロララ
イとを用いる。２１１℃（トラトリ法）で溶融する淡黄
色粉末を収量！ｔ？（４ｔｔ％）で得、これを元素分析
すると次式：０２９　Ｈ４ＯＮ３　ｏ４（３８ｅＨＣ７
と良好に一致し友。

実施例ｔｌ。

／、Ｊ−・ジヒ１０−ｊ、！−ジフェニルー弘−Ｎ−（
ｍ、ｍ、ｐ−トリメトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−
よ一アミノペンチルー７−ヒＰロキシーフロー（Ｊ、４
’−ｃ）ピリジン Ｒ＝　（ｏｎＨ３）２、ｎ＝＝ｇ、Ｘ　−０＃、Ａ１＝
Ａ２＝フェニル 実施例１ｊの方法を反復するが、但し６５℃で／、Ｊ−
ジヒ１０−３，３−ジフェニル−≠−クロロ−ｊ−（／
−シアノ−Ｊ−メチルプロピル）−７−ヒｒロキシーフ
ロ−（ｊ、４ｌ−Ｃ）ピリジンとＮ−（ｊ、　ｌＡ、　
ｊ−トリメトキシフェネチル）−Ｎ−メチル−ｌ−アミ
ノブチルクロライｔとを用いる。１６り℃（トラトリ法
）で溶融する黄色粉末全収量４ＬｔＡ、ｌ、？（６２％
）で得、これを元素分析すると次式：　（１４ｏＨ４６
Ｎ、０５（１７−Ｈｎ＃　　ときわめて良好に一致した
。

実施例１７ −Ｎ−（ｍ、ｐ−ジメトキシフェネチル）−Ｎ−メチル
−ｊ−アミノペンチル〕−７−ヒＰロキシーフロー（Ｊ
、４’−ｃ）ピリジン Ｒ＝　（ＯＣＨ３）２．　　ｎ　：　＜ｚ、Ｘ＝Ｈ％Ａ
１＝Ａ、２＝ｐ−クロロフェニル 実施例Ｉｊの方法を反復するが但し２ｌ℃でｌ。

３−ジヒｒロー３，３−ジ（ｐ−クロロフェニル）Ｊ−
（／−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒｒロキシ
ーフロ−（３９μｍＣ）ピリジンと同じμｍアミノブチ
ルクロラライとを用いる。

２００．２０２℃（トラトリ法）で溶融する白色生成物
を収量３９６コｒ（３４％）で得、これを元素分析する
と次式”　Ｃ５９Ｈ４５Ｎ５０４”２と良好に一致した
。

実施例１に １３−ジヒＰロー３−メチルーＡ−Ｃ／−シアノ−ｌ−
メチル−Ｎ−（ｍ、ｍ、ｐ−）ジメトキシフェネチル）
−Ｎ−メチル−６−アミンヘキシル〕乙 Ｒ＝　（０（’！Ｈ６）５、Ｈ＝＝７、Ｘ＝［−Ｔ、Ａ
１＝メチル、Ａ２＝　Ｈ 実施例μの方法を反復するが、但しμＯ℃でｌ。

Ｊ−ジヒＰロー３−メチル−４−（ｌ−シアノーコーメ
チルプロビル）−７−ヒｒロキシーフロー（Ｊ、４’−
ｃ）ピリジンとＮ−（３１”ｌ　’ニトリメトキシフェ
ネチル）−Ｎ−メチル−！−アミノペンチルクロライｔ
とを用いる。２／Ｊ〜２１６℃（ドラトリ法）で溶融す
る淡黄色の生成物全収量ｊｊ、７？（６１％）で得、こ
れを元素分析すると次式＝Ｃ５ｏ１（４５Ｎ５０５　　
と良好に一致した。

実施例１り ／、！−ジヒＰロー３−α−フリルーＡ−（／−シアノ
−７−イソプロピル−Ｎ　−（ｍ、　ｐ−ジメトキシフ
ェネチル）−Ｎ−メチル−６−アミンヘキシル〕−７−
ヒｒロキシーフロー（３，μｍＣ）ピリジン Ｒ：　（０１’、）（５）２、Ｈ＝＝ｊ、Ｘ＝Ｈ％　Ａ
１＝α−フリ　ル、　　Ａ２　＝Ｈ 実施例ｊの方法を反復するが但し３０℃でｌ。

３−ジヒＰロー３−α−フリル−Ａ　＝　（ｔ−シアノ
−１−メチルプロピル）−７−ヒＰロキシー７０−（３
，≠−Ｃ）ピリジンとＮ−（ｊ、μｍジメトキシフェネ
チル）−Ｎ−メチル−ｊ−アミノペンチルクロライＰと
を用いる。ｉｓμ〜ｌｊｊ’Ｃ（）シトリ法）で溶融す
る白色生成物を収量２ＡＷ（ｕｔ％）で得、これ全元素
分析すると次式：　Ｃ３２ＨａＩＮ５０５・Ｃ２Ｈ２０
４と良好に一致した。

実施例２０ アミノヘキシル〕−７−ヒＰロキシーフロー（３゜≠−
Ｃ）ピリジン Ｒ＝　（ＯＣ）１５）２、ｎ＝ｊ％ｘ＝Ｈ％Ａ１＝Ａ２
シＨ６実施例１りの方法全反復するが、但し５０℃で／
、ｊ−ジヒＰローｉ、３−．）メチル−＆−（／−シア
ノ−２−メチルプロピル）−７−ヒＰロキシーフロー（
３，≠−Ｃ）ピリジンと同じｊ−アミノペンチルクロラ
イＰとを用いる。ｉｒｑ〜ｌり１℃で溶融する白色結晶
生成物全収量ｉｔ？（１０％）で得、これを元素分析す
ると次式：（１５ｏＨ４６Ｎ５０４・Ｃ２Ｈ２０４とき
わめて良好に一致した。

毒性試験 ラット及びマウスについて経口で急性毒性を試験した。

予備試験ではＬＤ５ｏけ４　ｊ　Ｏｍｉ／ｋｇ工すも低
くないことを示した。

薬理試験 本発明の化合物の有用性は種々の試験［ｊり明示される
。

Ａ）種々の拘縮剤にＬす処理し友ラビットの単離大動脈
片 この実験けＦ［ＪＲＯＦ（ｎＯＩ　Ｉ　ＦＬ、Ｆ、及び
ＢＨＡＤＲＡＫＯＭＳ、に工り記載された方法、エピネ
フリン、イソプロピルアーテレノール、亜硝酸ナトリウ
ム及び他の薬剤に対するラビットの大動脈片の反応；・
ジャーナル　オブ　７アーマコロジーアンＰ　エクスペ
リメンタルテラペラティックス（Ｊ、ＰｂａｒｍａＣ。

Ｅｘｐ、ＴｈｅｒａｐｅｕＬ、　Ｘ　／り！３）、ｉｏ
ｌ、ｉ２９〜／≠ｊ　：　ＶＡＮ　　ＲＯ８ＳＬＩＭ　
　Ｊ、Ｍ、（７）７−１−ブスインターナショナレス　
デ　ファーマコダイナミイ　エトデ　テラビー（Ａｒｃ
ｈ、Ｉｎｔ、ＰｈａｒｍａＣｏｄｙｎ　。

Ｔｈｅｒ、）　（／り４Ｊ）、／ｌＡ３，２９９〜Ｊ　
ｊ　Ｏ及び苦悶剤（ａｇｏ、ｎ１ｓｔｓ　）としてノル
エピネフリン（ＮＥ）、セロトニｙ（ｊ−ＨＴ）、ヒス
タミン（ＨＩＳＴ）、ＫＯ＃及びアンギオテンシンを用
いてＡＲ［ＪＮＬＡＫＳＨＡＭＡ、　Ｏ、及び８０ＨＩ
ＬＤ、　Ｉ−１，０，のブリティッシュ　ジャーナル　
オプ　ファーマコロジーアンＰ　ケモテラビー（Ｂｎｔ
、　Ｊ、　Ｐｈａｙｍａｃ、　）（１９！；り）ｚ４Ｃ
，ψｇ〜５ｇの方法にエリ行−ｔｘう。

本発明の化合物をこれらの苦悶剤についてペラノミミル
と比較し、ＰＡ２（Ｎｇ、ｔ−ＨＴ及びｆ−ＩＩ　ＳＴ
について）又はＩＤ５ｏ（ＫＯ＃又はアンギオテンシン
について）の有意で−ぜに匹適し得る値を有しながら同
様な範囲の作用を示したが、ｊ−ＨＴに対しては！〜１
０倍工り活性であると思われる（本発明の化合物につい
ての平均値：／、３ｊ×ｔｏ−８及びベラパミルについ
て７Ｘ／（：）　　）、これらの化合物はｊ−ＨＴ受容
体の競合的な苦悶剤である。

Ｂ）ジマブリトにより誘起される実験的な潰瘍各々５匹
のスプラーグ　ダウン−（Ｓｐｒｐｇｕｅｌ）ｅｗｌｅ
ｙ　）Ｍｉの雄ラット（体Ｍｔｓｏ　〜２ｏｏｖ）工す
なる２３群を次の如く処置する： ｌ〜２０群：これらの群の各々のラットに、ｌゴの生理
血清剤に懸濁させた本発明の化合物の１つ全２ｊＩｎｔ
Ｉ／呻で経口投与した。

２１及び２２群：これらの群のラットにはｌ−の生理血
清剤を投与した。

２３群：この群のラットには、ｌ−の生理血清剤に懸濁
させた対照化合物としてのラニチジンを２７　ｐｇ／呻
で投与した。

投与してから３０分後に、１３群以外は全ての群に／　
７３　ｍｑ／ｋｔｌのジマプリト（Ｎｇ２−（ＯＮＨ）
−（Ｏｔ−＋２）５−Ｎ（ＣＨ３）２〕を腹腔内投与し
友。

この処置からψ時間後に、供試動物を層殺し、υ瘍Ｕを
計算する。２１群は盲検対照であり、２２群は潰瘍化対
照である。結果は潰瘍化対照と比較した保護基％で示す
。ラニチジンによる保穫累け３り％であり然るに本発明
の化合物による保護寵は３７〜ｊｕ、ｔＡ％である。

ｔ’）　　ラットにおける利尿 利尿活性は周知の利尿剤、フロセミｈ％１ベラノξミル
及び対照と比較してラットについて研究し、利尿、Ｎａ
＋、に＋及び尿酸の除去全実施例の化合物について測定
する。

この実験はその７４時間前と実験中に飲食物を与えない
各々のｔ匹のウィスタ一種の雄ラット（体重／１０−２
００？）の複数群について行なう。

０時間で各々の供試動物に２．ｊｒｄ／１００ｆ？の生
理血清剤中で！ＯＨ１／ｋｔｌの供試化合物を経口投与
する。ラットを個々の代謝ケージに入れ、尿を４時間収
集する。Ｎａ＋、に＋及び尿酸を常法に工す計測する。

１群を対照（生理血清剤のみ）として用い、ｉ群ｔ２ｏ
η／ｋｆのフロセミＰについて用い、１群をベラパミル
について用い、７群ヲ供試化合物の各々について用い、
全てｊＯｑ／ｋｑの投薬量で用いる。結果を次の表に記
載し、この表から本発明の化合物はに＋を保持しながら
且つＮａ”を良好に除去しながら温和な利尿剤であるこ
とが明示される。尿酸については本発明化合物による除
去はフロセミｔの除去系工すも良い。

表中、■は６時間で収集し之尿量（ｔｎｌ）でありＮａ
　　及び？はミ’）当量／を時間で与えてあり尿酸＋ けミリモル／６時間で与えである。数値は各々の群の供
試動物の平均値である。横巾の％は対照を参照している
。供試化合物は対応の実施例の数字で同定しである。

経口用途については本発明の化合物は錠剤、ゼラチンカ
プセルとして又は懸濁物として、適当な希釈剤又は担体
と組合せて！Ｏ〜の投薬単位で調剤し得る。薬量は１日
当りｌ又は２単位である。

静脈内投与についてはアンプルは１０ｍｇの活性化合物
を含有し、楽賃は１日当り１本又はコ本のアンプルであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ａ＿１及びＡ＿２の各々は個々に水素原子、１〜
   ５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭化水素基
   、６個以下の環原子を有する複素環式基、炭素単環式基
   、フェニルアルキル基又はフェニルアルケニル基を表わ
   し；Ａ＿１及びＡ＿２で表わされる基の各々は置換基を
   有しないかあるいは塩素又はフッ素原子、トリフルオロ
   メチル基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
   〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭
   素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基（
   各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する）、ジ
   アルキルアミノアルコキシ基（２つのアルキル基とアル
   コキシ基との各々は１〜５個の炭素原子を有する）又は
   α−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（アルコ
   キシ基は１〜５個の炭素原子を有する）の１つ以上を置
   換基として有し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；
   ｎは２，３，４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子を
   表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シアノ−１−
   イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチル−ω−アミ
   ノアルキル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
   ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容し得る塩。 ２、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ａ＿１、Ａ＿２及びＸは後記の如くである）の６
   −（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロキ
   シ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体を次式（III
   ）： ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ及びｎは後記の如くである）のＮ−メチル−Ｎ
   −フエネチル−ω−アミノアルキル　クロライドと、化
   学量論的割合で有機溶剤中で１５〜６５℃で反応させる
   ことを特徴とする、次式（ I ）：▲数式、化学式、表
   等があります▼ I 〔式中Ａ＿１及びＡ＿２の各々は個々に水素原子、１〜
   ５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭化水素基
   、６個以下の環原子を有する複素環式基、炭素単環式基
   、フエニルアルキル基又はフエニルアルケニル基を表わ
   し；Ａ＿１及びＡ＿２で表わされる基の各々は置換基を
   有しないかあるいは塩素又はフッ素原子、トリフルオロ
   メチル基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
   〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭
   素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基（
   各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する）、ジ
   アルキルアミノアルコキシ基（２つのアルキル基とアル
   コキシ基との各々は１〜５個の炭素原子を有する）又は
   α−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（アルコ
   キシ基は１〜５個の炭素原子を有する）の１つ以上を置
   換基として有し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；
   ｎは２，３，４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子を
   表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シアノ−１−
   イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチル−ω−アミ
   ノアルキル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
   ピリジン誘導体の製造法。 ３、適当な希釈剤又は担体と一緒に有効成分として次式
   （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ａ＿１及びＡ＿２の各々は個々に水素原子、１〜
   ５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭化水素基
   、６個以下の環原子を有する複素環式基、炭素単環式基
   、フエニルアルキル基又はフエニルアルケニル基を表わ
   し；Ａ＿１及びＡ＿２で表わされる基の各々は置換基を
   有しないかあるいは塩素又はフッ素原子、トリフルオロ
   メチル基、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基、１
   〜５個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭
   素原子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基（
   各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する）、ジ
   アルキルアミノアルコキシ基（２つのアルキル基とアル
   コキシ基との各々は１〜５個の炭素原子を有する）又は
   α−又はβ−アルコキシ−Ｎ−ピロリジニル基（アルコ
   キシ基は１〜５個の炭素原子を有する）の１つ以上を置
   換基として有し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；
   ｎは、２、３、４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子
   を表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シアノ−１
   −イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチル−ω−ア
   ミノアルキル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ
   ）ピリジン誘導体を含有してなる、カルシウム拮抗及び
   利尿組成物。