LU86136A1 - Nouveaux derives de la phenethylaminoalcoyle-6 furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions therapeutiques a base de ceux-ci - Google Patents
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Description
1.-
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la phénéthylaminoalcoyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, un procédé pour la préparation de ces corps et des compositions thérapeutiques en contenant.
5 L'invention concerne plus particuliérement les dérivés de la dihydro-1,3 (cyano-1 isopropyle-1 N-phénéthyle N-méthyle)- ω -aminoalcoyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I : _0 Η0“ΐ^^ 1 R cn L· 1&2 y\. j. i ^_^-(CH2)2-N-(CH2)n-Ç CH3 HjO — CH— CH, dans laquelle, chacun des substituants A^ et A^, 10 indépendamment, représente un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné saturé ou non saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomono-cyclique, un groupement phénylalcoyle ou phénylalcényle, 15 chacun de ces substituants A^ et A^ pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, ?.. un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, alcoyle, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, 20 dialcoylamino dans lequel chacun des alcoyles comprend de 1 à - 2 -
J
5 atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des alcoyle et alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou a ou ß-alcoxy N-pyrrolidinyle dans lesquels 1'alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ; R représente de 1 à 3 groupements 5 méthoxy ; n est un nombre entier prenant les valeurs 2,3,4 ou 5 et X représente un atome d'hydrogène ou de chlore - ; 1'invention concerne également les sels thérapeutiquement acceptables de ces dérivés.
Les composés selon la présente invention présentent un 10 intérêt pour leur activité thérapeutique, notamment dans le domaine de l'antagonisme calcique, dans celui des récepteurs sérotoninergiques et comme agents de diurèse douce et sélective (ces composés conduisent soit à une faible élimination du potassium, soit à sa rétention).
15 L' invention concerne également un procédé pour la préparation des composés ci-dessus, ce procédé consistant à faire réagir, en proportions stoechiométriques, à une température comprise entre 15 et 65°C, dans le diméthylsulfoxide, un dérivé de la (cyano-1 méthyle-2 20 propyle) -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale II : -ccS* «
H_C — CH — C X
3 I I
ch3 cn - dans laquelle et X ont les mêmes significations que ci-dessus, sur le chlorure de N-méthyle N-phénéthyle ω -aminoalcoyle répondant à la formule générale III : *
- 3 -R
V_)- (CH2>2~y-(CH2>n-C]· 111 CH3 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que ci-dessus.
Les dérivés de la (cyano-1 méthyle-2 propyle) -6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, II peuvent être obtenus à 5 partir des dérivés méthyle-6 hydroxy-7, de formule générale IV ci-dessous, décrits dans nos précédents brevets Nos. 891 797, 899 222 et 900 780.
__O
H0 —1 I i[ a2 iv dans laquelle A^, A^ et X ont les mêmes significations que ci-dessus, par la séquence de réaction suivante : ί - 4 - _Ο __Α^ acide Η0 |j m-chloro peroxybenzoique _0 _0
1 RO
Ax2 ÎC^C0\0 AA2
K3Cr X -^ HO — CH2^ ^N' ^X
4» o S0C12 Ψ _0 _0 HO— JL JL"'2 kcn JL JI/2
NC — CH„ N' ^ X f- C1H.C*^'S*N/^,,hX
* CH3 OH Z
BR— CH — CH3 DMSO NaH
CH3 Φ
II
i - 5 -
On décrira en détail la préparation d'un seul des produits de départ II, la dihydro-1,3 méthyle-3 (cyano-l méthyle-2 propyle)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, les autres produits de départ, similaires, étant obtenus de la 5 même façon.
a) Dans un réacteur d'un litre équipé de moyens d'agitation, de chauffage et de refroidissement, on traite 18,2 g (0,11 mole) de dihydro-1,3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine, à 0ÖC, en présence de 300 ml de 10 chlorure de méthylène, par 22,5 g d'acide m-chloroperoxy-benzoique, agité lentement. Après avoir laissé sous agitation pendant environ 12 heures à température ambiante, on ajoute 150 ml d'une solution à 10 % de sulfate de sodium. Après agitation et décantation, le produit est lavé par la même 15 quantité de solution de sulfate de sodium puis, deux fois, par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium et trois fois par 100 ml d'eau. Après quoi, on le sèche en présence de sulfate de sodium anhydre. Par évaporation à sec on obtient un précipité beige qui est lavé à 1'éther de pétrole puis à 20 l'hexane, puis filtré et séché. Rendement 18,9 g (95 %) de dihydro-1,3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine N-oxyde.
b) On place les 18,9 g du composé obtenu dans l'étape précédente dans le même réacteur et on les traite, à une 25 température comprise entre 0 et 5°C , en présence de 175 ml de chlorure de méthylène, par 5 ml d'anhydre trifluoroacétique ajoutés, goutte à goutte, sous agitation. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation pendant environ 12 heures à température ambiante puis refroidi et traité par 30 addition, goutte à goutte, de 110 ml de méthanol. Après évaporation à sec, le résidu est repris par 350 ml de chloroforme, lavé deux fois par 100 ml d'une solution à 10 % de bicarbonate de sodium puis trois fois par 150 ml d'eau et séché sur sulfate de sodium anhydre. Après évacuation du
A
- 6 - chloroforme par évaporation, le résidu est lavé à 1'éther *' * éthylique puis séché sous pression réduite. Rendement 18 g (95 %) de dihydro-1,3 méthyle-3 hydroxyméthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
5 c) Dans un réacteur de deux litres, équipé comme indiqué ci-dessus et soumis à une circulation d'azote, on place les 18 g du produit obtenu à l'étape précédente qui sont soumis à agitation par 350 ml de benzène sec ; on ajoute ensuite, lentement, 6 ml de chlorure de thiényle. Le mélange 10 réactionnel est alors porté à 70°C pendant une heure ce qui fait apparaître un précipité jaune. Ce précipité est séparé, lavé au benzène puis à l'éther éthylique et enfin dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène. La solution est alors lavée, par une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, jusqu'à ce 15 qu'on atteigne le pH 8, puis à l'eau, traitée ensuite au noir de carbone, filtrée puis concentrée jusqu'à cristallisation. Le produit obtenu est alors séparé, lavé deux fois avec l'éther éthylique puis séché, ce qui donne 19,2 g (rendement 96 %) de dihydro-1,3 méthyle-3 chlorométhyle-6 hydroxy-7 20 furo-(3,4-c)-pyridine.
d) Les 19,2 g du composé obtenu à l'étape précédente sont traités dans un réacteur de 2 litres par 6,6 g de cyanure de potassium, en présence de 0,8 litre de méthanol à 28-30°C, au reflux, pendant 18 heures. Après séparation, filtration, 25 lavage au chloroforme, la solution est évaporée à sec et le résidu repris par du pentane. On obtient alors 17,5 g (95 %) de dihydro-1,3 méthyle-3 cyanométhyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4 —c)-pyridine.
e) Dans le même réacteur que précédemment et sous 30 circulation d'azote, on place 4,27 g (0,09 mole) d'hydrure de sodium à 50 %, dans l'huile, que l'on lave dans l'appareil à l'hexane. On verse alors 50 ml de diméthylsulfoxide sec puis, goutte à goutte et sous agitation, les 17,5 g du composé obtenu dans 1'étape précédente ; le mélange réactionnel est - 7 -
J
soumis à agitation pendant une heure, à température ambiante, puis on lui ajoute, lentement, sous agitation, 9,5 ml (0,12 mole) de bromure d'isopropyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant deux heures à température ambiante avant 5 d'être versé, lentement, sur de l'eau glacée. Après extraction au chlorure de méthylène et lavage à l'eau, on obtient, après filtration et concentration, un résidu qui est recristallisé à l'éther éthylique et séché. Rendement 16,2 g (74 %) d'un composé II dans lequel représente le méthyle et A2 10 représente l'hydrogène.
L' invention concerne enfin des compositions thérapeutiques qui comprennent, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de la dihydro-1,3 (cyano-1 isopropyle-1 N-phénéthyle N-méthyle)- ω-aminoalcoyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 15 répondant à la formule générale I ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, associé avec un diluant ou excipient approprié.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description' des exemples qui suivent : 20 Exemple 1
Dihydro-1,3 méthyle-3 [çyano-1 isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy-phénéthyle)-3 N-méthyle amino-3_ -propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine.
R = (OCH3)2 n = 2 X = H Αχ = CH3 A2 = H
Dans le même réacteur que dans l'étape (e) ci-dessus et 25 sous circulation d'azote, on verse 4,8 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, que l'on lave ensuite, dans l'appareil, à l'hexane. On verse ensuite 150 ml de diméthylsulfoxide sec puis, lentement et sous agitation, 21,8 g (0,1 mole) de dihydro-1,3 méthyle-3 (cyano-1 30 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Le - 8 - mélange réactionnel est soumis à agitation pendant une heure à température ambiante puis on lui ajoute, lentement, toujours sous agitation, 26 g (0,1 mole) de chlorure de N-(diméthoxy- 3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-2 éthyle dissous dans 100 ml 5 de diméthylsulfoxide sec. Le mélange réactionnel est alors agité pendant deux heures, à température ambiante, puis on le verse lentement sur de l'eau glacée. Après extraction au chlorure de méthylène, lavage à l'eau, puis traitement à l'acide chlorhydrique, on obtient, après filtration et 10 concentration, un résidu qui est recristallisé dans l'éther éthylique, puis séché. Rendement 23 g (47 %) d'une poudre cristallisée blanche fondant à 167°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C26H35N3°4' HC1· 15 Exemple 2
Dihydro-1,3 phényle-3 chloro-4 Çcyano-1 isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-3 J-propyle-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine
R = (OCH3)2 n = 2 X = Cl Αχ = CgHg A2 = H
20 La méthode de l'exemple 1 a été reprise en partant de la dihydro-1,3 phényle-3 chloro-4 (cyano-1 méthyle-2)- propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du mime chlorure d'amino-2 éthyle, à la température de 35 à 40°C. Rendement
31,5 g (54 %) d'une poudre blanche fondant à 187-190°C
25 (Tottoli) dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C-.H.^NnO.Cl, HCl.
31 36 3 4 '
Exemple 3
Dihydro-1,3 méthyle-3 g -furyle-3 fcyano-l isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-3J-propyle-6 30 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)2 n = 2 X = H Al= a2 = α“furyle
A
- 9 -
La méthode de l'exemple 1 a été reprise en partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 a-furyl-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du meme chlorure " d'amino-2 éthyle à température ambiante. Rendement 22 g 5 (39,5 %) d'un produit blanc fondant à 173-175°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C3oH37N3°5' HCl.
Exemple 4
Dihvdro-lr3 propyle-3 chloro-4 p:yano-l isopropyle-1 N-(m,p- 10 diméthoxy-phénéthyle) N-méthvle amino-4J -butyle-6 hvdroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine
R = (OCH^)2 n = 3 X = Cl = propyle A2 = H
La méthode de l'exemple 1 a été reprise en partant de la dihydro-1,3 propyle-3 chloro-4 (cyano-1 méthyle-2)-15 propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-3 propyle, à 50°C, mais sans traitement final à l'acide. Rendement 30,7 g (58 %) d'un produit blanc fondant à 144°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une parfaite correspondance avec la 20 formule C29H40H3°4C1·
Exemple 5
Dihydro-1,3 phényle-3 fcvano-l isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4 _ -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
25 R = (OCH^^ n = 3 X = H Al = Ph®nyle ^2 = H
La méthode de 1'exemple 4 a été reprise en partant de la dihydro-1,3 phényle-3 (cyano-1 méthyle-2)- propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 65°C ; le traitement final a été réalisé par 30 l'acide oxalique. Rendement 26 g (42 %) d'une poudre jaune fondant à 186-190°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a - 10 -
X
montré une très bonne correspondance avec la formule C32H39N304'C2H204*
Exemple 6
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 Icyano-1 isopropyle-1 N-(m,p-5 diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4J -butyle-6 hydroxy-7 -furo-(3,4-c)-pyridine
R = (OCH ) n = 3 X = H Ai = P“f luorophényle A3 = H
La méthode de l'exemple 5 a été reprise, mais en
partant de la dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 (cyano-1 10 méthyle-2)-propyle-β hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine. Rendement 40 g (63 %) d'une poudre blanche fondant à 182°C
(Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré un très bonne correspondance avec la formule C^H-^gN^O^F,
Exemple 7 15 Dihydro-1,3 p-trifluorométhylphényle-3 chloro-4 Ccyano-1 isopropyle-1 N-(m,m,p-triméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4 j-butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
R = (OCH3)3 n = 3 X = Cl Αχ = p-CF^phényle A2 = H
La méthode de l'exemple 1 a été reprise mais en partant 20 de la dihydro-1,3 p-trifluorométhylphényle-3 chloro-4 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle) N-méthyle amino-3 propyle, à 35°C. Rendement 34,7 g (51 %) d'un produit jaune fondant à 204-207°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a 25 montré une très bonne correspondance avec la formule ; C34H39N3°4C1F3' HC1*
Exemple 8
Dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 ["cyano-l isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4J -butyle-6 hvdroxv-7 30 furo-(3,4-c)-pyridine
JL
- 11 -
R = (OCH3)2 n = 3 X = H = p-méthoxyphényle A2 - H
La méthode de l'exemple 4 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 p-méthoxyphényle-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure 5 d'amino-3 propyle, à 60°C. Rendement 20 g (36 %) d'une poudre blanche fondant à 214-217°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C33H41N3°5*
Exemple 9 10 Dihydro-1,3 (p- Ça -méthoxy N-pyrrolidinyleH-phényle)-3 _cyano-l isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-43-butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
R = (OCH3)2 n = 3 X = H
A1 = p-( a -méthoxy N-pyrrolidinyle)-phényle A2 = H
15 La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 (P~Cα -méthoxy N-pyrrolidinyleJ-phényle)-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 45°C. Rendement 33 g (46 %) d'une poudre beige pale fondant à 169-171°C (Tottoli), 20 dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C37H4qN405' C2H2°4*
Exemple 10
Dihydro-1,3 méthyle-3 butyle-3 Ccvano-l isopropyle-l N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4 J-butyle-6 hvdroxy-7 25 furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)2 n = 3 X = H Αχ = CH3 A2 = butyle
La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 butyle-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure t - 12 - d'amino-3 propyle, à 30°C. Rendement 27 g (44 %) d'un produit ‘ blanc fondant à 158°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C31H45N3°4' C2H2°4 * 5 Exemple 11
Dihydro-1,3 méthvle-3 phényle-3 I cvano-1 isopropvle-1 N-(m,m, p-triméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4J -butyle-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)3 n = 3 X = H Αχ= CH3 A2 = phényle 10 La méthode de l'exemple 7 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 phényle-3 (cyano-1 méthyle-2)-, propyle-β hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du meme chlorure d'amine-3 propyle, à température ambiante. Rendement 40 g (66 %) d'un produit jaune fondant à 188-189°C (Tottoli), dont 15 l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C36H43N3°5f HCl.
Exemple 12
Dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 Ccvano-1 isopropyle-l N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4 1 -butyle-6 20 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH3)2 n = 3 X = H A1 = CH3 A2 = a-thiényle
La méthode de l'exemple 8 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 méthyle-3 a-thiényle-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure 25 d'amino-3 propyle, à 55°C. Rendement 29,1 g (53 %) d'une poudre blanche fondant à 147-149°C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C31H39N3°4S* - 13 -
Exemple 13
Dihydro-l,3 vinyle-3 (p-méthylthio phényle)-3 chloro-4 .cyano-1 isopropyle-1 N-(m,m,p-triméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-41 -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 5 R = (OCH^)2 n = 3 X = Cl Äl= vinyle = p-méthylthio phényle
La méthode de l'exemple 7 a été reprise mais en partant de la dihydro-l,3 vinyle-3 (p-méthylthio phényle)-3 chloro-4 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 10 et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 60°C. Rendement
40,7 g (58 %) d'un produit jaune pâle fondant à 176-178°C
(Tottoli), dont 1'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C^gH^^N^O^SCl, HCl.
Exemple 14
Dihydro-l,3 phényle-3 (p-diéthylaminoéthoxy phényle)-3 15 Lcyano-1 isopropyle-l N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-4j -butyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (OCH^)2 n = 3 X = H Al= phényle A2 = p-diéthylaminoéthoxy phényle
La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant 20 de la dihydro-l,3 phényle-3 (p-diéthylaminoéthoxy phényle)-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-3 propyle, à 40°C mais le traitement à l'acide a été réalisé avec de l'acide chlorhydrique. Rendement 30,5 g (41 %) d'une poudre blanche 25 fondant à 143-146°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule ¢43^4^()5, HCl.
- 14 -
Exemple 15 s. · Dihydro-1,3 éthyle-3 chloro-4 Ççyano-l isopropyle-1 N-(m,p- diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-5 -pentyle-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine
5 R = (OCH3)2 n = 4 X = H Αχ= éthyle A2 = H
La méthode de l'exemple 1 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 éthyle-3 chloro-4 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-4 butyle, à 55°C.
10 Rendement 26 g (46 %) d'une poudre jaune pâle fondant à 218°C (Tottoli) , dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C29H4oN304Cl' HCl.
Exemple 16
Dihydro-1,3 diphényle-3,3 chloro-4 Çcyano-1 isopropyle-1 N-15 (m,m,p-triméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-5J-pentyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (°ch3)3 n = 4 X = Cl Αχ = A2 = phényle
La méthode de l'exemple 15 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 diphényle-3,3 chloro-4 (cyano-1 20 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N-(triméthoxy-3,4,5 phénéthyle) N-méthyle amino-4 butyle, à 65°C. Rendement 44,6 g (62 %) d'une poudre jaune fondant à 169°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C.-H.rN-,OcCl, 4U 4o 3 b 25 HCl.
Exemple 17
Dihydro-1,3 di(p-chlorophényle)-3,3 Γ cvano-l isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-5 3-pentyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine - 15 - R = (OCH^^ η = 4 X = H = Ά2 = p-chlorophényle
La méthode de l'exemple 15 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 di (p-chlorophényle) -3,3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du 5 même chlorure d'amino-4 butyle, a 25°C. Rendement 39,2 g (54 %) d'un produit blanc fondant à 2Q0-202°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C3gH43N304Cl2.
Exemple 18 10 Dihvdro-1,3 méthyle-3 Ccvano-1 méthyle-1 N-(m,m,p-triméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-6 J.-hexyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyr id ine
R = (OCH3)3 n = 5 X = H Αχ= méthyle A2 = H
La méthode de l'exemple 4 a été reprise mais en partant 15 de la dihydro-1,3 méthyle-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de N- (triméthoxy-3,4,5 phénéthyle) N-méthyle amino-5 pentyle, à 40°C. Rendement 35,7 g (68 %) d'un produit jaune pâle fondant à 213-215°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une 20 bonne correspondance avec la formule C_nH._N_0,-.
jU 4J o b
Exemple 19
Dihydro-1,3 a-furyle-3 Ccyano-1 isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxy phénéthyle) N-méthyle amino-6J -hexyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
25 R = (^^3)2 n = 5 X - H Αχ= a-furyle A2 = H
La méthode de l'exemple 5 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 a-furyle-3 (cyano-1 méthyle-2)-propyle-6 =· hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du chlorure de i -16- N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-5 pentyle, à ^ 30°C. Rendement 26 g (41 %) d'an produit blanc fondant à 154-155°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule C32H4iN3°5' C2H2°4* 5 Exemple 20
Dihydro-1,3 diméthyle-3,3 Ccvano-1 isopropyle-1 N-(m,p-diméthoxv phénéthyle) N-méthyle amino-6 _ -hexyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine R = (0CH3) 2 n = 5 X = H A! = A2 = CH3 10 La méthode de l'exemple 19 a été reprise mais en partant de la dihydro-1,3 diméthyle-3,3 (cyano-1 méthyle-2)- propyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine et du même chlorure d'amino-5 pentyle, à 50°C. Rendement 36 g (60 %) d'un produit cristallisé blanc fondant à 189-191°C, dont l'analyse 15 élémentaire a montré une très bonne correspondance avec la formule C3oH43N3°4' C2H2°4*
TOXICITE
La toxicité aiguë a été déterminée, par voie orale, sur le rat et la souris. Les essais effectués ont montré qu'aucune 20 DL5o n'était inférieure à 650 mg/kg.
PHARMACOLOGIE
L'intérêt des composés selon 1' invention a été mis en évidence par différents tests et en particulier : A) Test des lamelles d'aorte isolée du lapin traitées par 25 différents agents contracturants.
Cette expérimentation a été effectuée selon les méthodes décrites par FURCHGOTT R.F. and BHADRAKOM S. - î - 17 -
Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs. J.
Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM J.M, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1963, 143, 299-330 and 5 ARUNLAKSHANA, O. and SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac. 14, 48-58, en utilisant la noradrénaline (NE), la sérotonine (5-HT), l'histamine (HIST) , KC1 et l'angiotensine II à titre d'antagonistes.
Les composés selon 1' invention ont été comparés au 10 vérapamil sur ces memes agonistes et ont montré un domaine d'action similaire avec des chiffres significatifs et généralement comparables pour le PA^ (pour NE, 5-HT et HIST) ou pour la CI5Q (pour KC1 et l'angiotensine) ; cependant ils paraissent être 5 à 10 fois plus actifs que le vérapamil sur 15 la 5-HT (valeurs moyennes pour 1'ensemble des composés selon “8 -s l'invention : 1,35 x 10 et 7 x 10 pour le vérapamil). Ces composés sont des antagonistes compétitifs pour le récepteur 5-HT.
B) Ulcère expérimental provoqué par le dimaprit.
20 23 lots contenant chacun 5 rats mâles de souche
Sprague-Dawley, pesant 150 à 200 g ont été traités comme suit :
Lots 1 à 20 : Les rats de chacun de ces lots ont reçu, per os, 25 mg/kg de l'un des composés selon l'invention, dissous 25 ou mis en suspension dans 1 ml de sérum physiologique.
Lots 21 et 22 : Les rats de ces deux lots ont reçu, chacun, 1 ml de sérum physiologique.
Lot 23 : Les rats de ce lot ont reçu, chacun, 25 mg/kg de " ranitidine, à titre de composé de référence, mis en suspension 30 dans 1 ml de sérum physiologique.
- 18 - 30 minutes après les administrations décrites ci-dessus, les animaux de tous les lots, à l'exception du lot 23 ont reçu, par voie intra-péritonéale, 175 mg/kg de dimaprit (NH2-(CNH)-(CH2)3 - N(CH3)2).
5 Quatre heures après ce traitement tous les animaux ont été sacrifiés et les ulcères décomptés. Le lot 21 constituait un témoin blanc tandis que le lot 22 constituait un témoin d'ulcération. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport au témoin d'ulcération.
10 La protection conférée par l'administration de la ranitidine a été de 39 % tandis que la protection conférée par les produits selon 1'invention était comprise entre 37 et 52,4 %.
C) Etude de la diurèse chez le rat en comparaison avec un 15 diurétique bien connu, le furosémide, avec le vérapamil en présence d'un lot témoin ; dans chaque cas on a mesuré la diurèse, l'élimination de Na+, de K ainsi que de l'acide urique.
L'expérimentation a été effectuée sur des lots de 120 20 rats mâles de souche Wistar, maintenus à jeun de nourriture et de boisson, 16 heures avant le début de l'expérimentation et durant toute celle-ci. Au temps zéro, chaque animal a reçu, par voie orale, dans 2,5 ml/100 g de sérum physiologique, 50 mg/kg du composé à tester. Chacun des rats était placé dans 25 une cage métabolique individuelle et les volumes d'urine . + + recueillis pendant 6 heures. Les dosages de Na , K et de l'acide urique ont été effectués par les méthodes usuelles. Un lot a été utilisé comme témoin (administration de sérum physiologique seulement), un pour le traitement au furosémide 30 à 20 mg/kg, un pour le traitement au vérapamil à 50 mg/kg et * un pour chacun des composés testés, toujours à la même dose de 50 mg/kg. Les résultats ont été répartis dans le tableau suivant d'où il ressort clairement que les composés - 19 - selon 1'invention sont des diurétiques doux présentant plutôt une rétention de K avec une bonne élimination de Na . Pour l'acide urique, l'élimination est supérieure à celle provoquée par le furosémide.
5 Dans ce tableau, V représente le volume d'urine recueilli en 6 heures, exprimé en ml, Na et K sont exprimés en mEq recueillis en 6 heures et l'acide urique en mMoles recueillies en 6 heures. Ces chiffres sont les valeurs moyennes pour 1'ensemble des animaux de chaque lot. Les 10 pourcentages figurant dans les colonnes, sous chaque chiffre, sont donnés par rapport au témoin. Les composés testés sont identifiés par le nom de l'exemple correspondant.
PRESENTATION - POSOLOGIE
Pour le traitement par voie orale, en thérapeutique 15 humaine, les composés selon 1'invention peuvent être présentés dans des unités de dosage en contenant 50 mg, associées à tout diluant ou excipient approprié, sous forme de comprimés, de gélules ou de suspension. La posologie usuelle est d'une à deux unités de dosage par jour.
20 Pour l'administration par voie intra-veineuse, en thérapeutique humaine, sont prévues des ampoules contenant chacune 10 mg de composé actif ; la posologie étant d'une à deux ampoules par jour.
à - 20 - t
TABLEAU
. . acide COMPOSE V K Na urique TEMOIN 0,52 74,4 116,5 1,56 FUROSEMIDE 2,86 138,1 455,6 2,01 (+ 450 %) (+ 85,6 %) (+ 291 %) (+ 28,8 %) VERAPAMIL 0,68 86,5 193,3 2,13 (+ 31 %) (+ 16,3 %) (+ 65,9 %) (+ 36,5 %) 1 1,32 76,5 309,8 2,05 (+ 154 %) (- 8,4 %) (+ 94 %) (+ 32,3 %) 5 0,85 69,7 225,8 2,08 (+ 63,5 %) (- 6,3 %) (+ 93,8 %) (+ 33,5 %) 6 0,60 34,4 200,1 1,71 (+ 15,4 %) (- 53,8 %) (+ 72,5 %) (+ 9 %) 9 0,56 74,5 150,1 1,77 (+ 7,7 %) (0 %) (+ 28,8 %) (+ 13,5 %) 12 0,71 68,3 160 1,89 (+ 36,5 %) (- 8,2 %) (+ 37,3 %) (+ 21 %) 15 0,82 76,6 236,5 1,83 (+ 58,4 %) (+ 3 %) (+ 103 %) (+ 17,5 %) 18 1,49 72 311,7 2,20 (+ 187,2..%) .(- 3.,2 %) (+ 167,6 %) (+ 41,1 %) 19 0,95 49,5 195,5 1,85 (+ 82,5 %) (- 33,4 %) (+ 67,8 %) (+ 18,4 %)
Claims (1)
- t - 21 - ‘ 1°) Dérivés de la dihydro-1,3 (cyano-1 isopropyle-1 N-phénéthyle N-méthyle)- ω -aminoalcoyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale _° >v Æ" CH3 H3C — CH— CH3 dans laquelle, chacun des substituants A^ et A^f indépendant-5 ment, représente un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné saturé ou non saturé en chaîne droite ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes dans le cycle, un groupement carbomono-cyclique, un groupement phénylalcoyle ou phénylalcényle, 10 chacun de ces substituants A^ et A2 pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes de chlore ou de fluor, un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, alcoyle, ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, 15 dialcoylamino dans lequel chacun des alcoyles comprend de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des alcoyle et alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ou a ou ß -alcoxy N-pyrrolidinyle dans lesquels 1'alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone ; R représente de 1 à 3 groupements 20 méthoxy ; n est un nombre entier prenant les valeurs 2,3,4 ou 5 et X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ; ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. f - 22 - 2°) Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 consistant à faire réagir, en proportions stoechiométriques, à une température comprise entre 15 et 65°C, dans le diméthylsulfoxide, un dérivé de la (cyano-1 5 méthyle-2 propyle)-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale v5t H^C — CH — C N Λ J I ! CH3 cn dans laquelle A^, et X ont les mêmes significations que ci-dessus, sur le chlorure de N-méthyle N-phénéthyle ω— aminoalcoyle répondant à la formule générale R _ <νΐ_/~ (ch2>2 “ N“ îch2>n- C1 CH3 10 dans laquelle R et n ont les mêmes significations que ci-dessus. 3°) Compositions thérapeutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif, un dérivé de la dihydro-1,3 (cyano-1 isopropyle-1 N - phénéthyle N - méthyle)-“ -aminoalcoyle - 6 15 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés, associé à un diluant ou excipient approprié.
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