JPS61293982A - ５，６−ジヒドロプテリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、一般式（１）： （式中、Ｒは−ＮＨ２、−叶または一３ＣＨ３、Ｒ１は
−ＮＨ２または一〇Ｈ１Ｒ２は一計または−Ｈをあられ
す）であられされる５、６−シヒドロプテリジン化合物
に関する。

（従来の技術） 天然に存在するジヒドロプテリジンおよびテトラヒドロ
プテリジンが発見されて以来、この分野に対する関心は
非常に高いものがある。このうちジヒドロプテリジンに
関しては、７．８位の二重結合が還元された化合物は詳
細に研究されているが、５．６位の二重結合が還元され
た化合物はほんの数例しか知られていない。

１９４８年から１９５１年にかけてポロノフスキー、ペ
ッソンおよびピュイスターは、５．６−ジアミツビリミ
シンをベンゾインと縮合することによるジヒドロプテリ
ジンの混合物の製造について記載している（エム　ベツ
ソン（Ｈ，ｐｅｓｓｏｎ）のプレタン　ド　ラ　ソシエ
テ　シミク　ド　フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃ
ｈｉｎ、　　Ｆｒａｎｃｅ）　、１９４８年、　９６３
頁、同、１９５１年、４２３頁および４２８頁、および
エム　ボロノフスキー（Ｈ，Ｐｏ１ｏｎｏｖｓｋｉ）、
エムベツソンおよびニー　ピュイスタ＝（Ａ、　Ｐｕ　
ｉ　５ｔａｒ　）の同、１９５１年、５２１頁参照）。

ヒスコンチ一二（Ｖｉｓｃｏｎｔｉｎｉ）は１９６５年
にこのテーマをさらに発展させて、式（２）： であられされる２、　５．６−トリアミノ　−４−オキ
ソ−ジヒドロピリミジンを式（３）： であられされるベンゾインとアルコール中で縮合させる
ことによって式（４）： であられされる６、７−ジフェニル−５，６−ジヒドロ
プテリンが生成されることを示した（エム　ビスコンチ
ー二およびニス　ハウイラー（Ｓ、Ｈｕｗｙｌｅｒ）の
ヘルベチカ　キミカ　アクタ（Ｈｅｌｖ、　　Ｃｈｉｍ
、　Ａｃｔａ）、４８巻、　７６４頁、１９６５年参照
）。同じ反応がアルコール／酢酸中で行なわれたばあい
には、式（４）の異性体である式（５）：であられされ
る６、７−シフエニルー７．８−ジヒドロプテリンかえ
られる。５，６−ジアミツウラシルを用いたばあいには
、対応するジヒドロプテリンかえられる（エム　ごスコ
ンチ一二およびエイチ　ライドナー（Ｈ，Ｌｅｉｄｎｅ
ｒ）のヘルベチカキミ力　アクタ、５１巻、１０２９頁
、１９６８年参照）。

さらにビスコンチ一二は、酸触媒の影響下で式（４）の
６．７−ジフェニル−５，６−ジヒドロプテリンが式（
５）の６．７−シフエニルー７．８−ジヒドロプテリン
に異性化されることを示した（前記エム　ビスコンチ一
二およびエイチ　ライドナーのへルベチカ　キミ力　ア
クタ、５１巻、１０２９頁、１９６８年およびビー　ケ
ー　セングブタ（Ｐ、　Ｋ。

Ｓ６ｎｇｕｐｔａｌ、エイチ　ブライトシュミット（Ｌ
Ｂｒｅｉｔｓｃｈｍｉｄ）　、ジエイ　ビエリ（Ｊ、Ｂ
ｉｅｒｉ）およびエム　ビスコンチ一二の同、６０巻、
９２２頁、１９７７年参照）。式（４）の５，６−シヒ
ドロブテリジンは、分子状酸素で酸化されて式（６）：
であられされる６、７−ジフェニルプテリンかえられる
。

機構的にみてこれらの縮合反応は、ネオプテリンやごオ
ブテリンのような６−ポリヒドロキシアルキルプテリジ
ンの合成において５，６−ジアミツピリジンを糖ヒドラ
ゾンと反応させる反応に密接に関係している。

ネオプテリンの合成における第１の段階は、式（′７）
： であられされる糖ヒドラゾンがアマトリ転位にであられ
される１−ヒドラジノケトースになることである。式（
８）のケトースは式（１）の５．６−ジアミツピリミジ
ンの一層塩基性の強い５位アミン基であられされるシッ
フの塩基を生成する。第２のアマトリ転位によって式０
ｏ）： であられされる中間体かえられ、これは環を形成して式
（１１）　： であられされるテトラヒドロプテリンをうる。

フェニルヒドラジンが除去されると式（１２）　：であ
られされる５、６−シヒドロネオブテリンがえられる。

これは空気によって酸化されて式（１３）　：であられ
されるネオプテリンをうる（エム　ビスコンチ一二およ
びアール　ブａベンザール（１？。

Ｐｒｏｖｅｎｚａ　ｌ　ｅ）のヘルベチカ　キミカ　ア
クタ、５１巻、１４９５頁、１９６８年参照）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

プテリジン化合物の分野では、テトラヒドロビオプテリ
ン欠乏によるフェニルケトン尿症、パーキンソン症また
はうつ症などに対し、吸収性その他の特性においてテト
ラヒドロごオブテリンと同等以上の効果を有する関連化
合物の開発が強く望まれている。ジヒドロ誘導体はその
中間体として有用である。とくに６−ニリスロー化合物
は、その可能性が大きく重要である。

（問題点を解決するための手段〕 本発明は、５，６−ジヒドロプテリジン化合物、とくに
その６−ニリスロ　−誘導体を提供する。

本発明の化合物は、たとえばつぎのようにして合成する
ことができる。

出発物質として式（１４）： であられされる５、６−ジアミノ　−２−メチルチオ−
４−オキソ−ジヒドロピリミジンをし一７ラビノースの
フェニルヒドラゾンとともにｐＨ３の５０％メタノール
水溶液中でチッ素雰囲気下において還流すると沈澱を生
成する。この沈澱は水から再結晶され、そのマススペク
トルは再結晶されたものがジヒドロ化合物であることを
示していた。

’Ｈ−ＮＨＲスペクトルは、生成物が５．６−ジヒドロ
プテリジンの異性体の１：１混合物であることを示して
おり、Ｃ−６に新たなキラル中心が生成していた。これ
らの事実から、この化合物が式％式％）： であられされる６−（Ｌ−エリスロ　−１．２．３−ｔ
−リヒドロキシブロビル）−２−メチルチオ−４−オキ
ソ　−５．６−ジヒドロプテリジンであることがわかる
。

スギモト、マツウラおよびナガツによって記載された（
ティー　スギモト（Ｔ、ＳｕｇｉｌＯｔＯ）、ニス　マ
ツウラ（Ｓ、　ＨａｔＳＬＩ（Ｉｒａ）およびティー　
ナガツ（Ｔ、Ｎａ１ＪａｔＳｕ）のプレタン　オブ　ケ
ミカルソサイエティ　　ジャパン（Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅ
Ｉｌ、　Ｓｏｃ。

Ｊｐｎ、）　、５３巻、２３４４頁、１９８０年参照）
式（１６）　：であられされる６−（し−エリスロ　−
１，２．３−トリヒドロキシプロピル）−２−メチルチ
オ−４−オキソ−ジヒドロプテリジンとは対照的に、本
発明による化合物の１つである式（１５）の化合物は最
大吸収が一層短波長側にあり、中性分子からカチオンま
たはアニオンに変わるにつれて長波長吸収帯の浅色シフ
トを示す。式（１５）の化合物はまた、式（１５）の化
合物が酸化された形である式（１６）の化合物よりも強
い塩基であり、より弱い酸である（式（１５）（７）化
合物（７）　ｐｋａ＝８．４１（６，５１）、式（１６
）の化合物のｐｋａ＝　１．６５（−１，０４））。

式（１５）の化合物はまた、式（１７）　：であられさ
れるＮ、０−アセタールの形で存在することが可能であ
り、これは３゛−水酸基が７．８−二重結合に親核攻撃
することによって生成される。

つぎに式（１８）　： であられされるし−エリスロ　−５，６−シヒドローネ
オブテリンの合成について述べる。式（２）の化合物を
し一アラビノースフェニルヒドラゾンとともにメタノー
ル中、チッ素雰囲気下において還流しても、式（１５）
の化合物のばあいのように沈澱を生じない。しかしなが
ら、メタノール溶液をエーテルに注ぐと茶色の沈澱かえ
られる。この生成物は式（１５）の化合物と違って水お
よびメタノールに非常によく溶ける。その水溶液は酸性
であり、塩酸塩が分離されたことを示している。

式（１５）の化合物との類推から、この生成物が式（１
８）であられされる５、６−シヒドローネオブテリンで
あることがわかった。しかしながら、式（１９）の化合
物のｕｖ−スペクトルはテトラヒドロプテリジンのそれ
に酷似しており、このことから式（１８）の化合物が環
を形成して式（１９）　：であられされるＮ、０−アセ
タールを生成しているであろうことがわかる。この化合
物に対して３つのｐｋａ値かえられた。すなわち、シカ
チオンの生成に対して０．４６　、モノカチオンの生成
に対して３４５およびアニオンに対して９．６３である
。

式（１８）の化合物および式（１９）の化合物を分子状
酸素で酸化すると式（１３）のネオプテリンをうる。こ
の酸化反応は、式（１５）の化合物の酸化におけるより
もかなりはやく進行する。この酸化反応は、ｐＨ１３に
おいては４０分、ｐＨ７においては２時間１５分、ｐＨ
１においては７時間３０分で半分進行する。

本発明による５、６−ジヒドロプテリジン化合物は、天
然に存在するジヒドロプテリジンの誘導体であり、化学
的な修飾基の寄与による生体内での吸収性の向上が期待
され、生体内においてテトラヒドロプテリジンと同様の
機作で作用し、テトラヒドロビオプテリン欠乏に由来す
るパーキンソン症、脳および末梢神経系におけるカテコ
ールアミンの欠乏により発症する病気に有用である。

つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれらに限られるものでない。

実施例１ ２−メチルチオ−４−オキソ　−３．４．５．６−チト
ラヒドロー６−（し−エリスロ　−１，２．３−トリヒ
ドロキシプロピル）−プテリジンの製造 水１８０−およびメタノール１８０ｄよりなる混合物を
チッ素で１時間処理して、溶媒からすべての酸素を取り
除いた。５．６−ジアミノ　−２−メチルチオ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロピリミジン３、４５ａ　（２０
ミリモル）、し−アラビノースフェニルヒドラゾン６ｇ
、２−メルカプトエタノールおよび５Ｎ塩酸６ｄを加え
、つぎに混合物をチッ素雰囲気下、室温で攪拌した。攪
拌後、混合物を３０分間還流下で沸騰させ、つぎに反応
混合物を冷却し、その際沈澱を分離した。沈澱を集め、
水、メタノールおよびエーテルで洗浄し、デシケータ−
中で乾燥させて４．３５（ｌの粗生成物をえた。活性炭
を含む水７５０ｄから再結晶させて、融点が２４７℃（
分解）の無色微結晶パウダー３、４ｇをえた（収率：５
７％）。

実施例２ ６−（し−エリスロ　ーＬ　２，　３−　トリヒドロキ
シプロピル）−５．６−ジヒドロプテリジンおよび６．
７−シヒドロキシー５，　５ａ，　６，　７．９ａ，　
１０−へキサヒドロピラノ（３，２−ＩＪ　）プテリン
の製造 無水メタノール３００ｄをチッ素で２０分間処理してす
べての酸素を取り除いた。２，５．６−トリアミノ　ー
４−オキソジヒドロピリミジンの二塩酸塩４、５ｇ（　
２０ミリモル）、Ｌ−アラビノースフェニルヒドラゾン
６、３ＣＩ　　（２６ミリモル）およびメルカプトエタ
ノール１０滴を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、
つぎに速流下で２時間沸騰させて黒ずんだ溶液をえた。

冷却後、沈澱を濾過し、濾液を撹拌しながらエーテル７
００ｄに注ぐと茶色の沈澱が分離した。混合物を氷で冷
やし、つぎに沈澱を吸引によって濾取し、エーテルで洗
浄し、すぐさまＫＯＨ上の真空デシケータ−中で乾燥さ
せた。粗生成物６．５ｇかえられ、このものはクロマト
グラフィーによるとほとんど純粋であることがわかった
（収率：９４％）。

さらに精製するため叙上の生成物を２．５Ｎのメタノー
ル含有塩酸に加温することによって溶かし、つぎに溶液
を活性炭で処理し、濾過し、濾液を再びエーテル中に撹
拌しながら注いだ。

沈澱を集め、真空デシケータ−中で乾燥して６゜７−シ
ヒドロキシー５．５ａ、　６．７．９ａ、　１０−へキ
サヒドロピラノ（３，２−ａ）プテリン５．８５ｇを二
塩酸塩としてえた（収率：８５％）。

物理データによって、この化合物は環状アセタール構造
で存在しており、末端の水酸基がプテリン骨格の７位に
付加して６−（し−エリスロ　−１．２．３−トリヒド
ロキシプロピル）−５，６−シヒドロプテリンかえられ
ていることがわかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒは−ＮＨ＿２、−ＯＨまたは−ＳＣＨ＿３、
   Ｒ＾１は−ＮＨ＿２または−ＯＨ、Ｒ＾２は−ＯＨまた
   は−Ｈをあらわす）であらわされる５，６−ジヒドロプ
   テリジン化合物。 ２　Ｒ＾２が−ＯＨである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３　６位の置換基が一般式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、ＲおよびＲ＾１は前記と同じ）であらわされる
   Ｎ，Ｏ−アセタールを形成している特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ４　Ｒ＾１が−ＯＨである特許請求の範囲第２項または
   第３項記載の化合物。 ５　Ｒが−ＮＨ＿２、Ｒ＾１およびＲ＾２が−ＯＨであ
   る特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の化
   合物。 ６　Ｒが−ＮＨ＿２、Ｒ＾１が−ＯＨ、Ｒ＾２が−Ｈで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７　Ｒが−ＳＣＨ＿３、Ｒ＾１およびＲ＾２が−ＯＨで
   ある特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の
   化合物。 ８　Ｒが−ＳＣＨ＿３、Ｒ＾１が−ＯＨ、Ｒ＾２が−Ｈ
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。