JPS6130521A - 末梢神経障害の疼痛治療用ガングリオシド混合物 - Google Patents
末梢神経障害の疼痛治療用ガングリオシド混合物Info
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- JPS6130521A JPS6130521A JP14236385A JP14236385A JPS6130521A JP S6130521 A JPS6130521 A JP S6130521A JP 14236385 A JP14236385 A JP 14236385A JP 14236385 A JP14236385 A JP 14236385A JP S6130521 A JPS6130521 A JP S6130521A
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- gangliosides
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
し発明の分野お上び背景］
この発明は、ガングリオシド混合物からなる特定の組成
物に関するものであり、−ト記混合物は重−要な鎮痛作
用あるいは疼痛軽減作用を有することが見出されている
。
物に関するものであり、−ト記混合物は重−要な鎮痛作
用あるいは疼痛軽減作用を有することが見出されている
。
ガングリオシドの語は、細胞膜、特にニューロン膜の天
然成分である一群の複合グリコリピドを意味する。これ
らの成分は、ニューロンの発達、分化および再生過程に
関係している。外部適用のガングリオシドは、ニューロ
ン膜に安定的に挿入される。この加入は、膜に結合する
酵素系であって神経のインパルス伝導に必要な（Ｎａ
５Ｋ）ＡＴＰアーゼの活性化をもたらす。ガングリオ
シド製剤は、筋肉の再支配過程およびンナプス接合の修
復に必須な神経新芽形成の増強に基づく再支配刺激活性
を何することが示された。ガングリオノドの腸管外投与
による、神経障害からの早期回復に対する電気生理学上
および機能上の証拠が、神経離断、騒音による輪生欠陥
、変異性糖尿病性マウスにおりる糖尿病性神経病および
神経毒による中毒後の感覚神経機能に関連して数種の動
物モデルで得られた。
然成分である一群の複合グリコリピドを意味する。これ
らの成分は、ニューロンの発達、分化および再生過程に
関係している。外部適用のガングリオシドは、ニューロ
ン膜に安定的に挿入される。この加入は、膜に結合する
酵素系であって神経のインパルス伝導に必要な（Ｎａ
５Ｋ）ＡＴＰアーゼの活性化をもたらす。ガングリオ
シド製剤は、筋肉の再支配過程およびンナプス接合の修
復に必須な神経新芽形成の増強に基づく再支配刺激活性
を何することが示された。ガングリオノドの腸管外投与
による、神経障害からの早期回復に対する電気生理学上
および機能上の証拠が、神経離断、騒音による輪生欠陥
、変異性糖尿病性マウスにおりる糖尿病性神経病および
神経毒による中毒後の感覚神経機能に関連して数種の動
物モデルで得られた。
カングリオノドは、グリコスフィンゴリピドと呼ばれる
一群の生体物質に属する酸性グリコリピドである。これ
らは４種の基本構造単位、すなわち長鎖アミノアルコー
ル、脂肪酸、オリゴ糖部分および１つ以上のシアロシル
残基から構成される。
一群の生体物質に属する酸性グリコリピドである。これ
らは４種の基本構造単位、すなわち長鎖アミノアルコー
ル、脂肪酸、オリゴ糖部分および１つ以上のシアロシル
残基から構成される。
ｌ、脳ガングリオンド中に存在する長鎖アミノアルコー
ルは、４−スフィンゲニンと同定され、その長鎖類縁体
は４−エイコサスフィンゲニンと同定された。これらの
化合物は一般にスフィンゴリピドと呼ばれろ。
ルは、４−スフィンゲニンと同定され、その長鎖類縁体
は４−エイコサスフィンゲニンと同定された。これらの
化合物は一般にスフィンゴリピドと呼ばれろ。
Ｈ−Ｃ−Ｎ Ｈ。
■
（ＣＨｘ）Ｉｌ−ＣＨ３
（スフィンゴリピドの構造）
対応する飽和化合物（スフィンゲニン類）もまたガング
リオシド中に少量存在する。
リオシド中に少量存在する。
２、脂肪酸はアミド結合によりスフィンゴノン塩基に結
合する。脳ガングリオンドでは、この脂肪酸はステアリ
ン酸について計算すると９５％以」−である（１８：０
）。他の脂肪酸は少ない割合で仔在し、アラキドン酸（
２０：Ｏ）、パルミチン酸（１６：０）またはパルミト
レイン酸（１６：１”）であるアミノアルコールと脂肪
酸でセラミドと称ケる単位を形成し、これがガングリオ
シド分子の疎水性部を表わす。 、。
合する。脳ガングリオンドでは、この脂肪酸はステアリ
ン酸について計算すると９５％以」−である（１８：０
）。他の脂肪酸は少ない割合で仔在し、アラキドン酸（
２０：Ｏ）、パルミチン酸（１６：０）またはパルミト
レイン酸（１６：１”）であるアミノアルコールと脂肪
酸でセラミドと称ケる単位を形成し、これがガングリオ
シド分子の疎水性部を表わす。 、。
３、セラミドに結合ケるオリゴザツカリド鎖は、ガング
リオシドが属するグリコスフィンゴリピドの巨大群を特
徴づ（ジるものである。スフィンゴリピドはセラミドに
直結する炭水化物に基づいて２つの下位群に分けられる
。最初の小さい下位群はガラクトンルセラミドに由来す
るものである。
リオシドが属するグリコスフィンゴリピドの巨大群を特
徴づ（ジるものである。スフィンゴリピドはセラミドに
直結する炭水化物に基づいて２つの下位群に分けられる
。最初の小さい下位群はガラクトンルセラミドに由来す
るものである。
グリコスフィンゴリピドの大部分、したがって−ガング
リオシドのほぼ全部は、グリコノルセラミドに由来する
下位群に属する。
リオシドのほぼ全部は、グリコノルセラミドに由来する
下位群に属する。
４、ンアル酸は、脳ガングリオシド中に主としてＮ−ア
セチル形で存在するが、ある種のガングリオシドはＮ−
グリコリル形として同定された。この残基は一般にノイ
ラミン酸（ＮＡＮＡまたはＮＧＮＡ）と呼ばれる。
セチル形で存在するが、ある種のガングリオシドはＮ−
グリコリル形として同定された。この残基は一般にノイ
ラミン酸（ＮＡＮＡまたはＮＧＮＡ）と呼ばれる。
０ＯＨ
ＣＯＨ
（Ｎ−アセデルノイラミン酸、開放鎖およびｌ＼ミケタ
ール環を示す） ガングリオシドの親水性は、オリゴサンカリド鎖および
この鎖に結合するンアロソル残基の数に基づく。
ール環を示す） ガングリオシドの親水性は、オリゴサンカリド鎖および
この鎖に結合するンアロソル残基の数に基づく。
（ガングリオシドの分布）
最高濃度のガングリオシドは大脳灰白質に見られ、湿潤
重量１ｇ当たりＮＡＮＡ約２５マイクロモル（乾燥重量
の約０．４％、総すビドの０．６％）を含む〔レデーン
、サルスーマー、カブレラ、ジャーナル・オブ・リピド
・リザーチ（Ｊ 、 Ｌ １ｐｉｄＲｅｓ）９巻１２９
頁（１９６８年）〕。
重量１ｇ当たりＮＡＮＡ約２５マイクロモル（乾燥重量
の約０．４％、総すビドの０．６％）を含む〔レデーン
、サルスーマー、カブレラ、ジャーナル・オブ・リピド
・リザーチ（Ｊ 、 Ｌ １ｐｉｄＲｅｓ）９巻１２９
頁（１９６８年）〕。
咄乳類の脳の総ガングリオシド含量の約９０％は、同一
のオリゴサツカリド配列を有する４種のガングリオシド
からなっている。
のオリゴサツカリド配列を有する４種のガングリオシド
からなっている。
Ｇａｌ β１→３ＧａｌＮＡｃβ１→４ Ｇａｌβ
ｌ−４＞Ｇｌｃβｌ−ＩＩ Ｃｅｒ咄乳類の脳のガン
グリオシド成分のうち残る１０％の大部分は、末端ガラ
クトースまたはカラクトノルーＮ−アセチルガラクトザ
ミン単位を欠くガングリオシドからなっている〔スベン
ネルホルム、マンソン、ワー、ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ）２４８巻７４０頁（１９７３年）〕。
ｌ−４＞Ｇｌｃβｌ−ＩＩ Ｃｅｒ咄乳類の脳のガン
グリオシド成分のうち残る１０％の大部分は、末端ガラ
クトースまたはカラクトノルーＮ−アセチルガラクトザ
ミン単位を欠くガングリオシドからなっている〔スベン
ネルホルム、マンソン、ワー、ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅ
ｍ、 ）２４８巻７４０頁（１９７３年）〕。
（ガンクリオンドの構造おにび命名）
脳ガングリオノドはクロマトグラフィーにより単離精製
された。カングリオノドＧ Ｍ ＋の構造がまず決定さ
れ、哺乳類の脳に存在する４種のガングリオシドに共通
することが示された。第１表に構造の要約を示し、４種
の主要な哺乳類の脳ガングリオシドについて詳細に記載
する。
された。カングリオノドＧ Ｍ ＋の構造がまず決定さ
れ、哺乳類の脳に存在する４種のガングリオシドに共通
することが示された。第１表に構造の要約を示し、４種
の主要な哺乳類の脳ガングリオシドについて詳細に記載
する。
（ガングリオシドの構造の要約）
；
茅」−成立（孤ｐ↓又り哺乳類の１ｆングリ（爬り下□
−ＧＭ＋ Ｉｌ’ａ−ＮｅｕＡｃ−ＧｇＯｓｅ
ｒＣｅｒ ＨＨＧ Ｉ） ＩＡ ＩＩ
ａ−ＮｅｕＡｃ−１％”−α−ＮｅｕＡｃ−ＮＡＮＡ
ＨＧｇＯｓｅ、Ｃｅｒ ＣＤ ＋ ｂ Ｉｆ ’ ａ −（ＮｅｕＡｃ）
２ＧｇＯｓｅ４Ｃｅｒ Ｉｆ ＮＡＮＡＧＴ＋ｂ
Ｖａ−ＣＮｅｕＡｃ）ｓＷ３−ａ−ＮＡＮＡＮＡ
ＮＡＮｅｕＡｃ −ＧｇＯｓｅ、Ｃｅｒ ＊スベンネルホルム、ジャーナル・オブ・ニューロケミ
ストリー（，１、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、 ） ｌ Ｏ巻
６！３頁、１９６３年 ■ ガングリオシドＧＭ。
−ＧＭ＋ Ｉｌ’ａ−ＮｅｕＡｃ−ＧｇＯｓｅ
ｒＣｅｒ ＨＨＧ Ｉ） ＩＡ ＩＩ
ａ−ＮｅｕＡｃ−１％”−α−ＮｅｕＡｃ−ＮＡＮＡ
ＨＧｇＯｓｅ、Ｃｅｒ ＣＤ ＋ ｂ Ｉｆ ’ ａ −（ＮｅｕＡｃ）
２ＧｇＯｓｅ４Ｃｅｒ Ｉｆ ＮＡＮＡＧＴ＋ｂ
Ｖａ−ＣＮｅｕＡｃ）ｓＷ３−ａ−ＮＡＮＡＮＡ
ＮＡＮｅｕＡｃ −ＧｇＯｓｅ、Ｃｅｒ ＊スベンネルホルム、ジャーナル・オブ・ニューロケミ
ストリー（，１、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、 ） ｌ Ｏ巻
６！３頁、１９６３年 ■ ガングリオシドＧＭ。
ガングリオシドＧ Ｍ ＋は、４１のガングリオシド中
で最も簡単な構造を有する。他のもの（ＧＤ。
で最も簡単な構造を有する。他のもの（ＧＤ。
ａ、 ｃＤ１ｂ、 ｃ；Ｔ＋ｂ）も同様であるがさらに
オリゴザツカリド部分に対してグリコノド結合する１つ
以」〕のンアロンル残紙を有する。
オリゴザツカリド部分に対してグリコノド結合する１つ
以」〕のンアロンル残紙を有する。
１．１ 構造
Ｇａｌ β１→３ＧａｌＮＡｃβ１→４ Ｇａｌ（
３←２ＮｅｕＡｃ）βＩ−＊４ Ｇｌｃ ７３ ］→
Ｉ’Ｃｅｒオリゴザツカリド根幹部の置換基は、名称の
始めに、置換基が位置するモノザッカリド残基（セラミ
ドから数えて）を示すローマ数字により与えられる。上
フきのアラビヤ数字はグリコンド結合の位置を示す。
３←２ＮｅｕＡｃ）βＩ−＊４ Ｇｌｃ ７３ ］→
Ｉ’Ｃｅｒオリゴザツカリド根幹部の置換基は、名称の
始めに、置換基が位置するモノザッカリド残基（セラミ
ドから数えて）を示すローマ数字により与えられる。上
フきのアラビヤ数字はグリコンド結合の位置を示す。
１．２ 実験式〔ターン、ビーガント（＋９６３）ヘ
ミッソエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）９６．
８６６〕 Ｃ、ｓ Ｈｌ ３１ Ｎ ３０３ ｔ ｌ、３ 分子量 Ｇａ１＝２、ＧＩＣニー１、ＮＡＮＡ＝ ｌ、Ｇａ１Ｎ
ＡＣ−１、スフィンゴシン（ｃ 、１１：ｌ）＝ １
、ステアリン酸＝１から計算して、１５３６．９ ２ ガングリオシドＧＤ１ａ ２．１ 構造 ＮｅｕＡｃａ２→３ ＧａｌβＩ−”３ Ｇａ１Ｎ
Ａｃ β１→４ Ｇａ１（３←２αＮｅｕＡｃ）β
Ｉ→４Ｇｌｃβｌ→ｌ’ｃｅｒ ２．２ 実験式〔ターン、ビーガント（１９６３）ヘミ
ッンエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）９６．
８６６〕 Ｃ５ａＨ１４ｅＮ４０ｓｅ ２３ 分子量 Ｇａ１＝２、ＧＩｃ＝１、ＮＡＳＡ＝２、Ｇ ａｌＮ
Ａｃ＝１．、スフィンゴシン（Ｃ＋ｅ、）−１、ステア
リン酸−１から計算して、１８３８．０ ３、ガングリオシドＧＤｌｂ ３．１ 構造 Ｇａｌ β 監−＋３ＧａｌＮＡｃ β １−４
Ｇａ１（３＜２ αＮｅｕＡｃ８←２ αＮｅｕＡｃ）
β１→４ＧｌｃβＩ→Ｉ’Ｃｃｒ。
ミッソエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）９６．
８６６〕 Ｃ、ｓ Ｈｌ ３１ Ｎ ３０３ ｔ ｌ、３ 分子量 Ｇａ１＝２、ＧＩＣニー１、ＮＡＮＡ＝ ｌ、Ｇａ１Ｎ
ＡＣ−１、スフィンゴシン（ｃ 、１１：ｌ）＝ １
、ステアリン酸＝１から計算して、１５３６．９ ２ ガングリオシドＧＤ１ａ ２．１ 構造 ＮｅｕＡｃａ２→３ ＧａｌβＩ−”３ Ｇａ１Ｎ
Ａｃ β１→４ Ｇａ１（３←２αＮｅｕＡｃ）β
Ｉ→４Ｇｌｃβｌ→ｌ’ｃｅｒ ２．２ 実験式〔ターン、ビーガント（１９６３）ヘミ
ッンエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）９６．
８６６〕 Ｃ５ａＨ１４ｅＮ４０ｓｅ ２３ 分子量 Ｇａ１＝２、ＧＩｃ＝１、ＮＡＳＡ＝２、Ｇ ａｌＮ
Ａｃ＝１．、スフィンゴシン（Ｃ＋ｅ、）−１、ステア
リン酸−１から計算して、１８３８．０ ３、ガングリオシドＧＤｌｂ ３．１ 構造 Ｇａｌ β 監−＋３ＧａｌＮＡｃ β １−４
Ｇａ１（３＜２ αＮｅｕＡｃ８←２ αＮｅｕＡｃ）
β１→４ＧｌｃβＩ→Ｉ’Ｃｃｒ。
３．２ 実験式〔ターン、ビーガント（１９６３）へミ
ッシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）９６．８
６６〕 Ｃｓ４Ｉ（＋ａｅＮａＯｓｓ ３．３ 分子量 Ｇａ１＝２、Ｇ］ｃ＝ｌ、Ｎ Ａ ＮΔ−２、Ｇａ１Ｎ
Ａｃ−１，スフィンゴシン（ｃ 、ｓ二、）＝ １、ス
テアリン酸−１から計算して、１８３８．０ ４、ガングリオシドＧ’ｌ’ｌｂ ４ ｌ 構造 Ｎｅｕ Δｃ α ２ ＝３ Ｇａｌ β Ｉ’＝３
０ａｌＮ ａｃ β１−＋４ Ｇａ１（
３＜−２αＮｅｕＡｃ８ く−２ａＮ ｅｕ ΔＣ）β
１→４ＧｌｃβＩ→Ｉ’Ｃｃｒ ４．２ 実験式〔ターン、ビーガント（＋９（ｉ３）ヘ
ミッンエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）９ Ｇ
、８６６〕 Ｃｏ５Ｈ１ｅｓＮｓＯ４７ ４，３分子量 Ｇａ１＝２、ＮへＮＡ＝３、Ｇａ１ＮＡｃ−１、スフィ
ンゴシン（ｃ 、、：、：）＝ １ 、ステアリン酸−
１から計算して、２１２９．４ 特定のガングリオシド混合物が、神経再支配刺激活性お
よび鎮痛活性を有することが見出された。
ッシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）９６．８
６６〕 Ｃｓ４Ｉ（＋ａｅＮａＯｓｓ ３．３ 分子量 Ｇａ１＝２、Ｇ］ｃ＝ｌ、Ｎ Ａ ＮΔ−２、Ｇａ１Ｎ
Ａｃ−１，スフィンゴシン（ｃ 、ｓ二、）＝ １、ス
テアリン酸−１から計算して、１８３８．０ ４、ガングリオシドＧ’ｌ’ｌｂ ４ ｌ 構造 Ｎｅｕ Δｃ α ２ ＝３ Ｇａｌ β Ｉ’＝３
０ａｌＮ ａｃ β１−＋４ Ｇａ１（
３＜−２αＮｅｕＡｃ８ く−２ａＮ ｅｕ ΔＣ）β
１→４ＧｌｃβＩ→Ｉ’Ｃｃｒ ４．２ 実験式〔ターン、ビーガント（＋９（ｉ３）ヘ
ミッンエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ）９ Ｇ
、８６６〕 Ｃｏ５Ｈ１ｅｓＮｓＯ４７ ４，３分子量 Ｇａ１＝２、ＮへＮＡ＝３、Ｇａ１ＮＡｃ−１、スフィ
ンゴシン（ｃ 、、：、：）＝ １ 、ステアリン酸−
１から計算して、２１２９．４ 特定のガングリオシド混合物が、神経再支配刺激活性お
よび鎮痛活性を有することが見出された。
ガングリオシドＧ Ｍ ＋、Ｇ Ｄ ｒａｓ Ｇ Ｄ
＋ｂおよびＧＴ１ｂの特定比率の混合物が、この混合物
について従来知られなかった顕著な鎮痛活性を有するこ
とが見出された。
＋ｂおよびＧＴ１ｂの特定比率の混合物が、この混合物
について従来知られなかった顕著な鎮痛活性を有するこ
とが見出された。
［発明の目的および要約］
したがって、この発明の目的は、鎮痛作用を有するガン
グリオノド混合物からなる医薬組成物を提供するにある
。。
グリオノド混合物からなる医薬組成物を提供するにある
。。
この発明の別の目的は、ガングリオシドＧ Ｍ ＋、Ｇ
Ｄ１ａ、ＧＤ１ｂおよびＧＴ１ｂの特定重量比率の混合
物であって、得られる混合物が各成分より大きな鎮痛活
性を存するものからなる医薬組成物を提供するにある。
Ｄ１ａ、ＧＤ１ｂおよびＧＴ１ｂの特定重量比率の混合
物であって、得られる混合物が各成分より大きな鎮痛活
性を存するものからなる医薬組成物を提供するにある。
この発明の他の目的は、ガングリオシド混合物、特にガ
ングリオシドＧＭ、、にＤ＋ａ、ＧＤ＋ｂおよびＧＴ１
ｂの混合物を投与することによる、末梢神経障害による
疼痛の治療法を提供するにある。
ングリオシドＧＭ、、にＤ＋ａ、ＧＤ＋ｂおよびＧＴ１
ｂの混合物を投与することによる、末梢神経障害による
疼痛の治療法を提供するにある。
ト記および他のこの発明の目的は、特定比率のガングリ
オシドＧＭ、、ＧＤ＋ａ、、ＧＤ１ｂおよびＣ１゛１ｂ
の混合物である組成物を製造することにより達成される
。この組成物は、顕著な鎮痛活性を有し種々の末梢神経
疾患による疼痛の処理および軽減に有用である。
オシドＧＭ、、ＧＤ＋ａ、、ＧＤ１ｂおよびＣ１゛１ｂ
の混合物である組成物を製造することにより達成される
。この組成物は、顕著な鎮痛活性を有し種々の末梢神経
疾患による疼痛の処理および軽減に有用である。
［発明の詳細な記載］
上述のように、ガングリオシドは細胞膜の天然成分であ
る一群の複合グリコリピド分子を意味する。ガングリオ
シドは主としてニューロン膜に随伴するため、これらが
膜を介する情報伝達に役割を有することが示唆された（
フイッンユマン等、サイエンス（Ｓ ｃｉｅｎｃｅ）
１９４巻９’０６−９１５頁）。
る一群の複合グリコリピド分子を意味する。ガングリオ
シドは主としてニューロン膜に随伴するため、これらが
膜を介する情報伝達に役割を有することが示唆された（
フイッンユマン等、サイエンス（Ｓ ｃｉｅｎｃｅ）
１９４巻９’０６−９１５頁）。
この示唆に対する支持は、上記のような分子を、例えば
、ニューロンの発達〔ディンペル等、「ガングリオザイ
ズ・イン・ニューロロジカル・アンド・ニューロマスキ
ュラー・ファンクション、デベロプメント・アンド・リ
ペアＪ（Ｇ ａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓｉｎ Ｎｅｃ＋
ｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ
ｕＩａｒＦｕｎｃｔｉｏｎ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ａｎｄ Ｒｅｐａｉｒ）エドス・ラポート・アンド
・ゴリオ、ラベン・プレス、１１Ｌ−１３４（＋ ９８
１））、および分化〔レオン等、（＋ ９８１ａ）、ｒ
メンブランズ・イン・グロウス・アンド・デベロプメン
トＪ（Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｉｎＧ ｒｏｗｔｈ
ａｎｄ Ｄ ｅｖｅｌｏｐｍｅｎＬ）、ホフマン等、
３１１−３２０（＋ ９８１））、および再生〔ゴリオ
等、［ガングリオザイズ・イン・ニューロロジカル・ア
ンド・ニューロマスキュラー・ファンクション、デベロ
ブメント・アンド・リペアＪ（Ｇ ａｎｇｌｉ。
、ニューロンの発達〔ディンペル等、「ガングリオザイ
ズ・イン・ニューロロジカル・アンド・ニューロマスキ
ュラー・ファンクション、デベロプメント・アンド・リ
ペアＪ（Ｇ ａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓｉｎ Ｎｅｃ＋
ｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃ
ｕＩａｒＦｕｎｃｔｉｏｎ、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ａｎｄ Ｒｅｐａｉｒ）エドス・ラポート・アンド
・ゴリオ、ラベン・プレス、１１Ｌ−１３４（＋ ９８
１））、および分化〔レオン等、（＋ ９８１ａ）、ｒ
メンブランズ・イン・グロウス・アンド・デベロプメン
トＪ（Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｉｎＧ ｒｏｗｔｈ
ａｎｄ Ｄ ｅｖｅｌｏｐｍｅｎＬ）、ホフマン等、
３１１−３２０（＋ ９８１））、および再生〔ゴリオ
等、［ガングリオザイズ・イン・ニューロロジカル・ア
ンド・ニューロマスキュラー・ファンクション、デベロ
ブメント・アンド・リペアＪ（Ｇ ａｎｇｌｉ。
５ｉｄｅｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａ
ｎｄ ＮｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒＦｕｎｃｔｉｏｎ
、 Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｐａ
ｉｒ）エドス・ラボート・アンド・ゴリオ、ラベン・プ
レス、１７７−１９’５）を含む種々の細胞膜仲介事象
に関係さＵた一連の観察から得られた。
ｎｄ ＮｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒＦｕｎｃｔｉｏｎ
、 Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅｐａ
ｉｒ）エドス・ラボート・アンド・ゴリオ、ラベン・プ
レス、１７７−１９’５）を含む種々の細胞膜仲介事象
に関係さＵた一連の観察から得られた。
腸管外用途のために精製したガングリオシドＧＭ１、Ｇ
Ｄ ｌａｓ Ｇ Ｄ ｌｂおよびＧＴ１ｂからなるガ
ングリオノド混合物は、神経新芽形成の増強に基づく再
支配刺激活性を有することが示された〔ゴリオ等、プレ
イン・リザーヂ（Ｂｒａｊｎ Ｒｅｓ、月９７巻２３
６−２４１頁（１９８０年）〕。神経新芽形成促進作用
は、インビトロのニューロン組織培養モデル〔ロイセン
等、サイエンス（Ｓ ｃ １ｅｎｃｅ） ２１４巻５７
７−５７８頁（１９８１年）、ハウ等、ニューロフイジ
オロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ） ２９
２巻（８）５６９−５７．１（１９８１年）〕およびイ
ンヒポの動物神経切除モデル〔ゴリオ等、プレイン・リ
ザーヂ（Ｂｒａｔｎ Ｒｅｓ、 ）１９７巻２３６−
２４１頁（１９８０年）、ゴリオ等、［ナーバス・シス
テム・レゼネレーション、バーチ・デフエクツ、オリジ
ナル・アーテイクル・ンリーズ」（Ｎｅｒｖｏｕｓ
ＳｙｓＬｅｍ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、 Ｂｉ
ｒｃｈＤｅｆｅｃＬｓ、ｏｒｉｇｉｎａｌ ａｒｔ
ｉｃｌｅ ５ｅｒｉｅｓ）ｌ ９ 巻（ｕ）１５
７−１７４頁（１９８１年）〕の両者で確認された。
Ｄ ｌａｓ Ｇ Ｄ ｌｂおよびＧＴ１ｂからなるガ
ングリオノド混合物は、神経新芽形成の増強に基づく再
支配刺激活性を有することが示された〔ゴリオ等、プレ
イン・リザーヂ（Ｂｒａｊｎ Ｒｅｓ、月９７巻２３
６−２４１頁（１９８０年）〕。神経新芽形成促進作用
は、インビトロのニューロン組織培養モデル〔ロイセン
等、サイエンス（Ｓ ｃ １ｅｎｃｅ） ２１４巻５７
７−５７８頁（１９８１年）、ハウ等、ニューロフイジ
オロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｅ） ２９
２巻（８）５６９−５７．１（１９８１年）〕およびイ
ンヒポの動物神経切除モデル〔ゴリオ等、プレイン・リ
ザーヂ（Ｂｒａｔｎ Ｒｅｓ、 ）１９７巻２３６−
２４１頁（１９８０年）、ゴリオ等、［ナーバス・シス
テム・レゼネレーション、バーチ・デフエクツ、オリジ
ナル・アーテイクル・ンリーズ」（Ｎｅｒｖｏｕｓ
ＳｙｓＬｅｍ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、 Ｂｉ
ｒｃｈＤｅｆｅｃＬｓ、ｏｒｉｇｉｎａｌ ａｒｔ
ｉｃｌｅ ５ｅｒｉｅｓ）ｌ ９ 巻（ｕ）１５
７−１７４頁（１９８１年）〕の両者で確認された。
インビボ動物モデル（坐骨神経破壊によるラットの単収
縮筋の神経切除、Ｌ５神経根の切除および移動によるラ
ット足裏筋の部分神経切除）は、外来性ガングリオシド
処置（５−５０ｒｔｒｃｔ／ｋｇのｆＩｊ日＋ｐ注射）
後に、副側神経新芽形成の増強とそれによる早期機能回
復に対する電気生理ｙ、的おにび形態学的証拠をもたら
した。
縮筋の神経切除、Ｌ５神経根の切除および移動によるラ
ット足裏筋の部分神経切除）は、外来性ガングリオシド
処置（５−５０ｒｔｒｃｔ／ｋｇのｆＩｊ日＋ｐ注射）
後に、副側神経新芽形成の増強とそれによる早期機能回
復に対する電気生理ｙ、的おにび形態学的証拠をもたら
した。
ガングリオシド処置による、神経障害からの回復の促進
に対する電気生理学的および機能的証拠は、神経離断後
の感覚神経機能〔ノリド等、エクスベリエンシア（ｉ
ｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）３７巻３０ｉ３０２頁（１９８
１年）〕、騒音による輪生欠陥〔アボルテイ等、ヌオボ
・アーク・オルト・リノル・ラリンゴル（Ｎｕｏｖｏ
Ａｒｃｂ、 ０１０１． Ｒｉｎｏｌ。
に対する電気生理学的および機能的証拠は、神経離断後
の感覚神経機能〔ノリド等、エクスベリエンシア（ｉ
ｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）３７巻３０ｉ３０２頁（１９８
１年）〕、騒音による輪生欠陥〔アボルテイ等、ヌオボ
・アーク・オルト・リノル・ラリンゴル（Ｎｕｏｖｏ
Ａｒｃｂ、 ０１０１． Ｒｉｎｏｌ。
Ｌ ａｒｉｎｇｏｌ 、 ） ５巻（１）２５−３２頁
（１９７７））、遺伝性糖尿病のマウスにおける糖尿病
性神経病〔ノリド等、マスクル・アンド・ナーブ（Ｍｕ
ｓｃｌｅａｎｄ Ｎ ｅｒｖｅ） ５巻１’０７−１
１０頁（１９８２年）〕、神神経障害梅毒による中毒〔
アボルテイ等、アクタ・オトラリンゴロジカ（Ａ ｃｔ
ａ ＯＬｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃａ）９２巻４３
３−４３７頁（１９８１年）、マロニー等、クリニブノ
ル・トキシコロジー（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｏｘｉｃｏｌ
ｏｇｙ） １８巻（＋２）１４７５−１４８４頁（１９
８１年）〕を含む数種の動物モデルに関して記載された
。
（１９７７））、遺伝性糖尿病のマウスにおける糖尿病
性神経病〔ノリド等、マスクル・アンド・ナーブ（Ｍｕ
ｓｃｌｅａｎｄ Ｎ ｅｒｖｅ） ５巻１’０７−１
１０頁（１９８２年）〕、神神経障害梅毒による中毒〔
アボルテイ等、アクタ・オトラリンゴロジカ（Ａ ｃｔ
ａ ＯＬｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｉｃａ）９２巻４３
３−４３７頁（１９８１年）、マロニー等、クリニブノ
ル・トキシコロジー（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｏｘｉｃｏｌ
ｏｇｙ） １８巻（＋２）１４７５−１４８４頁（１９
８１年）〕を含む数種の動物モデルに関して記載された
。
これらの実験データに基づいて、ガングリオシドＧＭ、
、ｃ Ｄ＋ａＳｃ ｏ ｌｂおよびＧＴ１ｂの混合物は
、再支配が刺激および促進され得る広範囲の末悄神経系
症状に対して治療的用途を有することが示された。
、ｃ Ｄ＋ａＳｃ ｏ ｌｂおよびＧＴ１ｂの混合物は
、再支配が刺激および促進され得る広範囲の末悄神経系
症状に対して治療的用途を有することが示された。
このような末稍神経障害には、下記のものが含まれる。
（代謝障害性多発性神経障害）
糖尿病性神経障害、ボザ等、［ガングリオサイズ・イノ
・ニュー〔！ロジカル・アンド・二、Ｉ−ロマスキコラ
−・）γンクノヨノ、デヘ［１プメント・アット・リペ
ア−ｊ （Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｃｓ ｉｎ Ｎ＋
＞ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏ
ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｆｕｎｃｌ、ｉｏｎ。
・ニュー〔！ロジカル・アンド・二、Ｉ−ロマスキコラ
−・）γンクノヨノ、デヘ［１プメント・アット・リペ
ア−ｊ （Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｃｓ ｉｎ Ｎ＋
＞ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏ
ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｆｕｎｃｌ、ｉｏｎ。
Ｉ）ｅｖｅｌｏｐｍｅｎＬ ａｎｄ Ｒｅｐａｉｒ
）エドス、ラボ−１・・アンド・ガリオ、ラヘン・プレ
ス２５３−２５８（１９８１年）、ハッン等、マスクル
・アット・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ Ｎｅｒ
ｖｅ）５ ａ３５１−３５６頁（１９８２年）、尿ｍ性
神経障害、カヂゾン等、クリニカル・セラビコアイノク
ス（ＣＩ＋口′ｆ ｈｃｒａｐ）８５巻（／Ｉ）３９５
頁（１９７８年）。
）エドス、ラボ−１・・アンド・ガリオ、ラヘン・プレ
ス２５３−２５８（１９８１年）、ハッン等、マスクル
・アット・ナーブ（Ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ Ｎｅｒ
ｖｅ）５ ａ３５１−３５６頁（１９８２年）、尿ｍ性
神経障害、カヂゾン等、クリニカル・セラビコアイノク
ス（ＣＩ＋口′ｆ ｈｃｒａｐ）８５巻（／Ｉ）３９５
頁（１９７８年）。
（ｖＳ械的神経障害）
千ＷＥのトンネル症候群、トロノテリ等、」、 ７／
Ｊｉクツ・オブ・セレブラル・ガングリオシド・イン・
カルパル・タンネル・ノノド「ノーム（ｆ：、 ｆｆｃ
ｃＬＳｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｇａｎｇｌｉｏｓ
ｉｄｅｓ ｉｎ ｃａｒｐａｌ ｔＵｎｌｌｃｌｓ
ｙｎｄｒｏｍｅ（１９８１年）。個人書簡。圧迫性神経
（１４障害、クベルス等、メディカル・クリニソクス（
Ｍｅｄ、 ｃｌｉｎ、）（バルセロナ）７５巻（４）Ｉ
５６−１６０頁（１９８０年）、外傷性神経障害、ガ
イ等、ヨー〔ノビ）２ン・〆ディコフィンオロジー（Ｅ
ｕｒＯｌｌ。
Ｊｉクツ・オブ・セレブラル・ガングリオシド・イン・
カルパル・タンネル・ノノド「ノーム（ｆ：、 ｆｆｃ
ｃＬＳｏｆ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｇａｎｇｌｉｏｓ
ｉｄｅｓ ｉｎ ｃａｒｐａｌ ｔＵｎｌｌｃｌｓ
ｙｎｄｒｏｍｅ（１９８１年）。個人書簡。圧迫性神経
（１４障害、クベルス等、メディカル・クリニソクス（
Ｍｅｄ、 ｃｌｉｎ、）（バルセロナ）７５巻（４）Ｉ
５６−１６０頁（１９８０年）、外傷性神経障害、ガ
イ等、ヨー〔ノビ）２ン・〆ディコフィンオロジー（Ｅ
ｕｒＯｌｌ。
Ｍ Ｏｄ ｉ ｃｏｐｌ＋ｙｓ 月６巻（３）２２＋
−２３１頁。
−２３１頁。
（毒性神経障害）ビンクリスチンによる医原性神経障害
、アゾ二等、イル・ポリクリニュ・セズ・メゾイカ（Ｉ
］ Ｐｏ１ｉｃｌｉｎｉｃｏ −Ｓｅｚ、 Ｍｅｄ
ｉｃａ）８５巻（４）２５５−２６２（１９７８）、ア
ルコール性神経障害、マモリ等、ヨーロピアン・ニュー
ロロノー（Ｅ ｕｒｏｐ、 Ｎ ｅｕｒｏｌ 月９巻
３２０−３２６１４（１９８０年）、バソン等、エレク
トロミオグラフィック・スタディ・オブ・ジアベヂンク
・アンＩ・・アルコ−リック・ポリニューロバノック・
バチエン゛ソ・ｌ・リーテソド・曜クイズ・ガングリオ
シド（ＥｌｅｃＬｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｉｃ ５ｔｕ
ｄｙ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃａＩ＋ｄ ａｌｃ
ｏｈｏｌｉｃ ｐｏｌｙｎｃｕｒｏｐａｔｈｉｃ
ｐａｔｉｅｎｔｓＬｒｅａＬｅｄ ｗｉｔｈ ｇａ
ｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ）マスクル°アンド・ナーブ（Ｍ
ｕｓｃｌｅ ａｎｄ Ｎｅｒｖｅ）５巻３５１−３
５６頁（１９８２年）。
、アゾ二等、イル・ポリクリニュ・セズ・メゾイカ（Ｉ
］ Ｐｏ１ｉｃｌｉｎｉｃｏ −Ｓｅｚ、 Ｍｅｄ
ｉｃａ）８５巻（４）２５５−２６２（１９７８）、ア
ルコール性神経障害、マモリ等、ヨーロピアン・ニュー
ロロノー（Ｅ ｕｒｏｐ、 Ｎ ｅｕｒｏｌ 月９巻
３２０−３２６１４（１９８０年）、バソン等、エレク
トロミオグラフィック・スタディ・オブ・ジアベヂンク
・アンＩ・・アルコ−リック・ポリニューロバノック・
バチエン゛ソ・ｌ・リーテソド・曜クイズ・ガングリオ
シド（ＥｌｅｃＬｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｉｃ ５ｔｕ
ｄｙ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃａＩ＋ｄ ａｌｃ
ｏｈｏｌｉｃ ｐｏｌｙｎｃｕｒｏｐａｔｈｉｃ
ｐａｔｉｅｎｔｓＬｒｅａＬｅｄ ｗｉｔｈ ｇａ
ｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓ）マスクル°アンド・ナーブ（Ｍ
ｕｓｃｌｅ ａｎｄ Ｎｅｒｖｅ）５巻３５１−３
５６頁（１９８２年）。
（その他の神経障害）
ベル麻痺、ネグリン等、ミネルバ・メゾイカ（Ｍｉｎ、
Ｍｅｄ、 ）６９巻（４，８）３２７７−３２８２頁
（１９７８年）、メニエルｆｉｌ（候群、モリノ等、ン
ヨルナル・イタリア２）・リフ・タリノ・フ゛−ノブ（
Ｇｉｏｒｎ、 Ｉｆ、 Ｉｔｉｃ、 Ｃｌ１ｎ、
ｉ” （！ｒａｐ）２ Ｑ Ｉ Ｏ：２−１ （１
（ｉｉ’ｆ（１９７８年バ向神経性清児、］」。
Ｍｅｄ、 ）６９巻（４，８）３２７７−３２８２頁
（１９７８年）、メニエルｆｉｌ（候群、モリノ等、ン
ヨルナル・イタリア２）・リフ・タリノ・フ゛−ノブ（
Ｇｉｏｒｎ、 Ｉｆ、 Ｉｔｉｃ、 Ｃｌ１ｎ、
ｉ” （！ｒａｐ）２ Ｑ Ｉ Ｏ：２−１ （１
（ｉｉ’ｆ（１９７８年バ向神経性清児、］」。
ランディ、イル・ポリクリニュ（Ｉ Ｉ Ｐｏ１ｉｃｌ
ｉ旧ｃｏ）セズ・メゾイカ（Ｓ Ｌｉ２． ＭＬ）ｄ
ｉｃａ） ８９巻（：０２７９−２８’９頁（１９８１
年）、。
ｉ旧ｃｏ）セズ・メゾイカ（Ｓ Ｌｉ２． ＭＬ）ｄ
ｉｃａ） ８９巻（：０２７９−２８’９頁（１９８１
年）、。
この発明の組成物に含よれろ１Ｊ・１々のカンタリオノ
ド成分は種々のそれ自体公知の方法に３Ｊ：り抽出する
ことかできる。例えば、動物から得たうじの脳の皮質（
神経組織）をｐＨ６、８の鱗酸緩衝液中でホモジナイズ
する。次いで、６容のテトラヒト〔ｌフランを加え、得
られる混合物を遠心分離する。
ド成分は種々のそれ自体公知の方法に３Ｊ：り抽出する
ことかできる。例えば、動物から得たうじの脳の皮質（
神経組織）をｐＨ６、８の鱗酸緩衝液中でホモジナイズ
する。次いで、６容のテトラヒト〔ｌフランを加え、得
られる混合物を遠心分離する。
上清または浮」−フラクションをテトラヒト′ロフラン
で２回再抽出する。遠心分離後、非極例あるいは反極性
＋ｉ利をエチルエーテルでフラクション化して除き、水
性テトラヒドロフラノ層を５０％」゛。
で２回再抽出する。遠心分離後、非極例あるいは反極性
＋ｉ利をエチルエーテルでフラクション化して除き、水
性テトラヒドロフラノ層を５０％」゛。
タノールで平衡したイオン交換カラムに導く。溶離液と
してエタノール（５０％）を用いろ。カラム流出液に水
酸化バリウノ、と４容の氷エタノールを加えろ、添置１
８１１４ｊ間後、沈殿を集め、少量の塩酸を加え水に溶
か４゛。この溶液を透析し凍結乾燥４−ろ。収Ｉｉ［は
、（・Ｉｊ Ｉｌｌ した神経組織１９に対してれＩガ
ングリオシド約（１、６ｍｇであろ３゜凍結粉末を２０
容のクロロポルト・メタノール（２：Ｉ）に分散し、溶
液が完全に澄明になるまでｌヒ過し、０．２容の塩化カ
リウム水溶液（０，８８％）を加えてフラクション化す
る。」二層を分離し、透析し凍結乾燥する。最終収量は
神経組織１ｇ当たり約０ 、３ ｒｐｇである。
してエタノール（５０％）を用いろ。カラム流出液に水
酸化バリウノ、と４容の氷エタノールを加えろ、添置１
８１１４ｊ間後、沈殿を集め、少量の塩酸を加え水に溶
か４゛。この溶液を透析し凍結乾燥４−ろ。収Ｉｉ［は
、（・Ｉｊ Ｉｌｌ した神経組織１９に対してれＩガ
ングリオシド約（１、６ｍｇであろ３゜凍結粉末を２０
容のクロロポルト・メタノール（２：Ｉ）に分散し、溶
液が完全に澄明になるまでｌヒ過し、０．２容の塩化カ
リウム水溶液（０，８８％）を加えてフラクション化す
る。」二層を分離し、透析し凍結乾燥する。最終収量は
神経組織１ｇ当たり約０ 、３ ｒｐｇである。
個々のガングリオシドフラクンヨンを分離する場合には
、（Ｊい酸カラムとメタノール・クロロホルム混合物を
用いる。ひとの治療に用いる而に、得られたＩ／ｌ１１
について例えば発熱性物質、蛋白質、アナフイラキンー
活性およびヒスタミンのアッセイを行なう。
、（Ｊい酸カラムとメタノール・クロロホルム混合物を
用いる。ひとの治療に用いる而に、得られたＩ／ｌ１１
について例えば発熱性物質、蛋白質、アナフイラキンー
活性およびヒスタミンのアッセイを行なう。
この発明の新規治療用途では、ガングリオシド混合物製
剤は個々のガングリオノドを下記比率で含むのかよい。
剤は個々のガングリオノドを下記比率で含むのかよい。
個々のガングリオシド力価％
ＧＭ、 約１９〜２３ＧＤ＋ａ
約３６〜４４ＧＤ１ｂ
約１４〜１８ＧＴ１ｂ 約１７−２
１特に好ましい製剤では、個々のガンクリオノ）・を下
記比率で配合ず・る。
約３６〜４４ＧＤ１ｂ
約１４〜１８ＧＴ１ｂ 約１７−２
１特に好ましい製剤では、個々のガンクリオノ）・を下
記比率で配合ず・る。
ＧＭｌ −２１％
ＧＤ、ａ −４０％
ＧＤ１ｂ−１６ば
ＧＴ１ｂ ＝ １９％
また、この発明のすぐれた疼痛軽減活性は、−に記カン
グリオノドを個別に、または２成分もしくは３成分混合
物として投与してら達成できることが見出された。した
がって、任意のカングリオシトを単一フラクションとし
て投与することができ、また任意の２種らしくは任意の
３種のガングリオシドを配合して種々の組成物を製造で
きる。例えば、ＧＭおよびＧＤ１ａ、またはＧＭおよび
ＧＤ１ｂを、２成分混合物として投与できる。
グリオノドを個別に、または２成分もしくは３成分混合
物として投与してら達成できることが見出された。した
がって、任意のカングリオシトを単一フラクションとし
て投与することができ、また任意の２種らしくは任意の
３種のガングリオシドを配合して種々の組成物を製造で
きる。例えば、ＧＭおよびＧＤ１ａ、またはＧＭおよび
ＧＤ１ｂを、２成分混合物として投与できる。
この発明にしたか−〕で医薬組成物を製造するに際して
は、製剤に総ＣＧＭＩ＋ＣＤ１ａ−１−ＧＤｌｂ−１−
Ｇｌ”ｌｂ）ガングリオシド力価として３９５．０％（
乾燥重量に括づく）を含ませるのか好ましい。製剤は、
ガングリオノド化合物の溶液でも上記化合物の凍結乾燥
粉末でしよく、１種以上の医薬上許容されろ担体あるい
は希釈剤と混合することができ、生理学的液体で等張に
した適当なｐＨの緩衝媒質中に含ませることかできる。
は、製剤に総ＣＧＭＩ＋ＣＤ１ａ−１−ＧＤｌｂ−１−
Ｇｌ”ｌｂ）ガングリオシド力価として３９５．０％（
乾燥重量に括づく）を含ませるのか好ましい。製剤は、
ガングリオノド化合物の溶液でも上記化合物の凍結乾燥
粉末でしよく、１種以上の医薬上許容されろ担体あるい
は希釈剤と混合することができ、生理学的液体で等張に
した適当なｐＨの緩衝媒質中に含ませることかできる。
混合物の各用屋形聾には、ガングリオノド混合物または
単一ガングリオノドフラクション類またはその２成分も
しくは３成分混合物約ＩＯ〜１００ｍｇを含ませること
ができる。個々の用量は、目的とする効果および投与経
路により異なる。例を示すと、用量は１日当たり有効成
分Ｏ１４３〜１．４３Ｒｇ／体重に９とすることができ
、単一用量ではｌＯ〜１００ ｍｇ／体重ｋｇとするこ
とができる。
単一ガングリオノドフラクション類またはその２成分も
しくは３成分混合物約ＩＯ〜１００ｍｇを含ませること
ができる。個々の用量は、目的とする効果および投与経
路により異なる。例を示すと、用量は１日当たり有効成
分Ｏ１４３〜１．４３Ｒｇ／体重に９とすることができ
、単一用量ではｌＯ〜１００ ｍｇ／体重ｋｇとするこ
とができる。
つぎに可能な医薬組成物を示す。
製剤例１
１１１Ｑバイアル中の内容。
ガングリオノド混合物の比率 １００ ｍｇＧＭ
、 ２１％ ＣＤ ＋ａ ４０％ ＧＤ１ｂ １Ｇ％ ＧＴ１ｂ 、１９％ りん酸緩衝剤（ｌ］Ｈ７，６Ｍ／Ｉ ００）を含有する
発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加えて２ｙＩ２と
する。
、 ２１％ ＣＤ ＋ａ ４０％ ＧＤ１ｂ １Ｇ％ ＧＴ１ｂ 、１９％ りん酸緩衝剤（ｌ］Ｈ７，６Ｍ／Ｉ ００）を含有する
発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加えて２ｙＩ２と
する。
製剤例２
２靜バイアル中の内容：
ガングリオノド混合物の比率 １（ｂＨＧＭ、
２１％ ＧＤ、ａ ４０％ ＣＤ＋ｂ １６％ ＧＴｌｂ １９％ りん酸緩衝剤ＣＦ）Ｉ−１７、ｆｉ Ｍ／ Ｉ ００
）を合釘する発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加え
て２ｉ（７とする。
２１％ ＧＤ、ａ ４０％ ＣＤ＋ｂ １６％ ＧＴｌｂ １９％ りん酸緩衝剤ＣＦ）Ｉ−１７、ｆｉ Ｍ／ Ｉ ００
）を合釘する発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加え
て２ｉ（７とする。
製剤例３
２ｍρバイアル中の内容。
ガングリオノド混合物の比率 ２５７ＩｇＧＭ
、 ２５％ ＧＤ、ａ ４０％ Ｇｌ）１ｂ １６％ ＧＴ１ｂ １９％ りん酸緩衝剤（ｐＩ−１７，６Ｍ／Ｉ ００）を含有す
る発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加えて２ｍＱと
４−る。
、 ２５％ ＧＤ、ａ ４０％ Ｇｌ）１ｂ １６％ ＧＴ１ｂ １９％ りん酸緩衝剤（ｐＩ−１７，６Ｍ／Ｉ ００）を含有す
る発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加えて２ｍＱと
４−る。
製剤例４
２Ｍρバイアル中の内容
ガングリオノド混合物の比率 ７５ｙ＋ｙＧＭ
、 ２５％ Ｇｌ）＋ａ ４０％ Ｇｌ）ｌｂ １６％ ＧＴ１ｂ １９％ りん酸緩衝剤（ｐｌ（７，６Ｍ／＋ ００）を含ｈ−ｔ
ル発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加えて２１１０
゜とする。
、 ２５％ Ｇｌ）＋ａ ４０％ Ｇｌ）ｌｂ １６％ ＧＴ１ｂ １９％ りん酸緩衝剤（ｐｌ（７，６Ｍ／＋ ００）を含ｈ−ｔ
ル発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加えて２１１０
゜とする。
製剤例５
２雇バイアル中の内容
モノシアロガングリオシドＧ’ ｌ０ｘｙりん酸
緩衝剤（ｐｌ−＋７．６Ｍ／ｌ ００）を含Ｇずろ発熱
性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加えて２１１（ｆとす
る。
緩衝剤（ｐｌ−＋７．６Ｍ／ｌ ００）を含Ｇずろ発熱
性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加えて２１１（ｆとす
る。
製剤例６
２ｕＱバイアル中の内容ニ
ドリンアロガングリオシド（ＧＴ ｌｂ） ｌ Ｏ
ｒｔｒＩ？りん酸緩衝剤（＋）Ｈ７，６Ｍ／ｌ ＯＯ）
を含（ｆオろ発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加え
て２７！シとずろ。
ｒｔｒＩ？りん酸緩衝剤（＋）Ｈ７，６Ｍ／ｌ ＯＯ）
を含（ｆオろ発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量加え
て２７！シとずろ。
製剤例７
２月ρバイアル中の内容
以ドの比率によるａ−フラクションの二元混合物：
３０ｕモノシアロブｊング
リオシド （ンＭ１ ５０％トリソアロガングリオンｌ
’ Ｇ Ｔ１ｂ ４０％りん酸緩衝剤（ｐＨ７，６
Ｍ／＋ ００）を含有する発熱性物質不含の滅菌再蒸留
水を適量加えて２ｕＱとする。
３０ｕモノシアロブｊング
リオシド （ンＭ１ ５０％トリソアロガングリオンｌ
’ Ｇ Ｔ１ｂ ４０％りん酸緩衝剤（ｐＨ７，６
Ｍ／＋ ００）を含有する発熱性物質不含の滅菌再蒸留
水を適量加えて２ｕＱとする。
製剤例８
２次Ｑバイアル中の内容。
以干の比率による単一フラクションの二元混合物。
６０所モノンアロガングリ
オシト ＣＭ、 ４５％トリジアロガングリオシド
ＧＴ１ｂ ５５％りん酸緩衝剤（１）Ｈ７，６Ｍ／１
００）を含有する発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量
加えて２ｕＱ。
６０所モノンアロガングリ
オシト ＣＭ、 ４５％トリジアロガングリオシド
ＧＴ１ｂ ５５％りん酸緩衝剤（１）Ｈ７，６Ｍ／１
００）を含有する発熱性物質不含の滅菌再蒸留水を適量
加えて２ｕＱ。
とする。
製剤例９
２叶バイアル中の内容：
以下の比率による単一フラクションの三元混合物
７５゜モ
ノシアロガングリオシド ＧＭｌ ３０％ノシアロガ
ングリオシド （Ｇ Ｄ ｌａま ）こはＧＤ１ｂ）
４５ ％りん酸緩衝剤（ｐＨ７
，６Ｍ／Ｉ ＯＯ）を含有する発熱性物質不含の滅菌再
蒸留水を適量加えて２ｕＱ。
７５゜モ
ノシアロガングリオシド ＧＭｌ ３０％ノシアロガ
ングリオシド （Ｇ Ｄ ｌａま ）こはＧＤ１ｂ）
４５ ％りん酸緩衝剤（ｐＨ７
，６Ｍ／Ｉ ＯＯ）を含有する発熱性物質不含の滅菌再
蒸留水を適量加えて２ｕＱ。
とする。
製剤例１０
各硬骨の内容：
ガングリオシド １００〜グリセリン
１６！／ボリヒニ−月ノアルコール
（１、２９１ポリビニルピロリトノ
（＋ 、 Ｉ Ｖ皮肉浸透を増加さＵｏる賦
彩剤 ２０ 「水
１．５９製剤例１１ クリ−Ｊ、、 Ｉ ＯＯｖの内容。
１６！／ボリヒニ−月ノアルコール
（１、２９１ポリビニルピロリトノ
（＋ 、 Ｉ Ｖ皮肉浸透を増加さＵｏる賦
彩剤 ２０ 「水
１．５９製剤例１１ クリ−Ｊ、、 Ｉ ＯＯｖの内容。
燐脂質混合リポソーム５り中のガングリオシド４！７
モノステアリン酸ポリエヂレンクリコール５ ｙ
グリセリン １．５「ソルビトー
ル １．５７ｐ−オキシ安息香酸エ
ステル ０．］２５ｙ水
７２９ｖ〔薬理特性〕 前述のように、この発明のガンクリオシド混合組成物な
らびに単一フラクションおよびその二元お、ｊ；び−元
混合物＋Ｊｌ 、鎮痛活性をＣ７するため、様々な末梢
神９Ｙ障害による痛みをやわらげるのにａ用であること
が見い出された。次の試験により、個々の組成のガング
リオシド化合物と比較して、この発明の組成物が改良さ
れた一ト想外の侵れノこ活性を示すことかわかる。
ル １．５７ｐ−オキシ安息香酸エ
ステル ０．］２５ｙ水
７２９ｖ〔薬理特性〕 前述のように、この発明のガンクリオシド混合組成物な
らびに単一フラクションおよびその二元お、ｊ；び−元
混合物＋Ｊｌ 、鎮痛活性をＣ７するため、様々な末梢
神９Ｙ障害による痛みをやわらげるのにａ用であること
が見い出された。次の試験により、個々の組成のガング
リオシド化合物と比較して、この発明の組成物が改良さ
れた一ト想外の侵れノこ活性を示すことかわかる。
マウスにお（Ｊるフェニルベンゾキノンを用いた伸長試
験方法による苦痛軽減作用 スイス産雄マウス（２６〜２８ｇ′）を用いて研究を行
った。、５％」−、デルアルコールに溶かした００２％
フェニルギノン溶液をマウス１匹当たり０２５ｍＱ腹膜
内注入オろことにより引き起こされた苦痛の反応（伸長
）を測定した。
験方法による苦痛軽減作用 スイス産雄マウス（２６〜２８ｇ′）を用いて研究を行
った。、５％」−、デルアルコールに溶かした００２％
フェニルギノン溶液をマウス１匹当たり０２５ｍＱ腹膜
内注入オろことにより引き起こされた苦痛の反応（伸長
）を測定した。
この注入により、動物が腹部を伸長すること１こより測
定できる苦痛反応が促進される。
定できる苦痛反応が促進される。
この研究により、単一ガングリオシドＧＭいＧｒ）＋ａ
、ｃＤｌｂおよびＧＴ１ｂならびに製造例上記載のこの
発明による特異的混合物およびここでＧＡと略記したら
のの効果を評価した。フェニルキノン（蒸留水１ｋｇ当
たりｌ０ＲＣの割合で溶かしたもの）を投ノーＪ４°ろ
３０分前に、試験中の各ガングリオシドおよび混合物（
ＧＡ）を皮下投すした。
、ｃＤｌｂおよびＧＴ１ｂならびに製造例上記載のこの
発明による特異的混合物およびここでＧＡと略記したら
のの効果を評価した。フェニルキノン（蒸留水１ｋｇ当
たりｌ０ＲＣの割合で溶かしたもの）を投ノーＪ４°ろ
３０分前に、試験中の各ガングリオシドおよび混合物（
ＧＡ）を皮下投すした。
対照動物には、燕留水１に！／当たり１Ｏｘ０の割合で
皮下投与した。
皮下投与した。
５分の間に各動物ごとに現れた伸長数を測定しくフェニ
ルギノン注入後第５〜第１０分にか（Ｊて）、神経反応
抑制のパーセンテージを計算し、対照動物と比較した。
ルギノン注入後第５〜第１０分にか（Ｊて）、神経反応
抑制のパーセンテージを計算し、対照動物と比較した。
伸長試験の結果
得られた結果を要約し、第２表に表す。
２、、５ Ｇ １７．９±０．７２
５５ 、１５ ６ １３．
０±０．６３ ６６．９１０ １２
１１．９±０．７６ ７０．１２０
６ １６．６±０．８４ ５８．３３
０ ６ １６．８土１．４７ ５７
．９５０ ６ ２６．８±１．９６
３２．８ＧＭ、 １
６ ３２．４±１．９８ １８．７２．
５ ６ ２３．３±１．４０ ４
１．６５ ６ １９．８±０．６０
５０．３１０ １２ １８．８
±１．２８ ５２．８２０ ６
１９．１±０．８９ ５２．１３０
６ 、 １９．５±０．４３ ５１．
１ＧＤ＋ａ ５ ６ ３４
．２±０．３２’ １４．２１０
６ ２０．８±１．３８ ４７．８２０
６ ２０．３±１．１２ ４９
．１３０ ６ ２０．２±１．０８
４９．３Ｇ Ｄ １ｂ ５
６ ４０．１：ｉ：０．８６
−１０ ６ ３３．５±１．４３
１６．０２０ １２ ２０．
８±０．５４ ４７．８３０ ６
１８．６±１．０９ ５３．３０Ｔ１ｂ
１ ６ ３４．２±０
．６８ １４．２２．５ ６ ２
６．８±１．０６ ３２．８５ ６
２１．８±０．８１ ４６．６１０
’６ １９．６±１．１２ ５
０．８２０ ６ １８．１±１．３
５ ５４．６３０ ６ １８
．３±１．２０ ５４．１第２表のデータかられ
かるように、ガングリオシド混合物（ＧＡ）およびその
単一フラクシヨンの鎮痛活性は、用量一応答性を有ずろ
。１０１１９／ｋｆ／の用量で最大効果か達成される一
方、用量を多くすると（２０〜３０および５０ Ｊｌｌ
ｌ／ ｋｌＦ）、この活性は徐々に減少し、その結果、
用量一応答曲線は釣鐘形を呈することがわかった。
５５ 、１５ ６ １３．
０±０．６３ ６６．９１０ １２
１１．９±０．７６ ７０．１２０
６ １６．６±０．８４ ５８．３３
０ ６ １６．８土１．４７ ５７
．９５０ ６ ２６．８±１．９６
３２．８ＧＭ、 １
６ ３２．４±１．９８ １８．７２．
５ ６ ２３．３±１．４０ ４
１．６５ ６ １９．８±０．６０
５０．３１０ １２ １８．８
±１．２８ ５２．８２０ ６
１９．１±０．８９ ５２．１３０
６ 、 １９．５±０．４３ ５１．
１ＧＤ＋ａ ５ ６ ３４
．２±０．３２’ １４．２１０
６ ２０．８±１．３８ ４７．８２０
６ ２０．３±１．１２ ４９
．１３０ ６ ２０．２±１．０８
４９．３Ｇ Ｄ １ｂ ５
６ ４０．１：ｉ：０．８６
−１０ ６ ３３．５±１．４３
１６．０２０ １２ ２０．
８±０．５４ ４７．８３０ ６
１８．６±１．０９ ５３．３０Ｔ１ｂ
１ ６ ３４．２±０
．６８ １４．２２．５ ６ ２
６．８±１．０６ ３２．８５ ６
２１．８±０．８１ ４６．６１０
’６ １９．６±１．１２ ５
０．８２０ ６ １８．１±１．３
５ ５４．６３０ ６ １８
．３±１．２０ ５４．１第２表のデータかられ
かるように、ガングリオシド混合物（ＧＡ）およびその
単一フラクシヨンの鎮痛活性は、用量一応答性を有ずろ
。１０１１９／ｋｆ／の用量で最大効果か達成される一
方、用量を多くすると（２０〜３０および５０ Ｊｌｌ
ｌ／ ｋｌＦ）、この活性は徐々に減少し、その結果、
用量一応答曲線は釣鐘形を呈することがわかった。
さらに、個々のガングリオシドの鎮痛活性について、最
高の活性を有するものから順に並べると、次のような相
対活性を示すことがわかった。
高の活性を有するものから順に並べると、次のような相
対活性を示すことがわかった。
ＧＡ＞ＧＭ＋＞ＧＴ＋＞ＧＤ、ａ＞、ＧＤ１ｂそれぞれ
のガングリオシドにより観察される伸長抑制の最大パー
センテージはとのような場合でも、最大値５５％を超え
ることはない。実際、活性は用量１０ ｙｇ／ ｋｇ（
；Ｉ近の値で安定する傾向にあり、用量をさらに増加さ
せても、鎮痛応答の顕著な増加は認められない。
のガングリオシドにより観察される伸長抑制の最大パー
センテージはとのような場合でも、最大値５５％を超え
ることはない。実際、活性は用量１０ ｙｇ／ ｋｇ（
；Ｉ近の値で安定する傾向にあり、用量をさらに増加さ
せても、鎮痛応答の顕著な増加は認められない。
用量〜応答曲線の示すデータを補性すると、明らかに、
ガングリオツド混合物の活性は４つの関連するガングリ
オシド間の”相互作用の結果上じるものであり、単一フ
ラクションでもやはり良好な苦痛軽減作用を示すわけで
はあるが、ガングリオツドの全体的混合物を特徴づける
単一フラクション間の特定の比率に基づいた相乗作用が
その特徴となっている。
ガングリオツド混合物の活性は４つの関連するガングリ
オシド間の”相互作用の結果上じるものであり、単一フ
ラクションでもやはり良好な苦痛軽減作用を示すわけで
はあるが、ガングリオツドの全体的混合物を特徴づける
単一フラクション間の特定の比率に基づいた相乗作用が
その特徴となっている。
上記実験結果は、この発明の特定のガングリオシド混合
物およびその単一フラクションが顕苔な鎮痛あるいは疼
痛軽減活性を有することを証明している。したがって、
ガングリオシド混合物、その単一フラクション、２成分
もしくは３成分混合物は、糖尿病性神経障害、三叉神経
性神経痛、坐骨神経痛、頚」二腕痛、ヘルペスシスター
、治療後神経障害および他の重症疼痛症状を伴う神経疾
患のような種々の末梢神経障害によって起る疼痛の軽減
に有用である。
物およびその単一フラクションが顕苔な鎮痛あるいは疼
痛軽減活性を有することを証明している。したがって、
ガングリオシド混合物、その単一フラクション、２成分
もしくは３成分混合物は、糖尿病性神経障害、三叉神経
性神経痛、坐骨神経痛、頚」二腕痛、ヘルペスシスター
、治療後神経障害および他の重症疼痛症状を伴う神経疾
患のような種々の末梢神経障害によって起る疼痛の軽減
に有用である。
」二記疾史の処置に際しては、ガングリオシド類を、個
別、２成分、３成分または４成分混合物の状態で、医薬
的に許容される担体、希釈剤あるいは賦形剤を適宜配合
して、アンプル、バイアル、プラスターまたはクリーノ
＼のような製剤にケるごとができる。
別、２成分、３成分または４成分混合物の状態で、医薬
的に許容される担体、希釈剤あるいは賦形剤を適宜配合
して、アンプル、バイアル、プラスターまたはクリーノ
＼のような製剤にケるごとができる。
これらの製剤は、皮］ζ、筋肉内、静脈内、局所、塗擦
、経皮および皮ふ投りを含む種々の投与経路により適宜
患者に投与ずろことができる。例えば、有効成分として
のガングリオシド化合物を適当な賦形剤との混合物とし
てパッチ（膏薬）の形に製剤し、これを直接皮ふに適用
し、皮ふを通して化合物を患者に浸透さ什ろごとかでき
ろ。
、経皮および皮ふ投りを含む種々の投与経路により適宜
患者に投与ずろことができる。例えば、有効成分として
のガングリオシド化合物を適当な賦形剤との混合物とし
てパッチ（膏薬）の形に製剤し、これを直接皮ふに適用
し、皮ふを通して化合物を患者に浸透さ什ろごとかでき
ろ。
以」−１この発明を１悦明して米だか、ご、Ｊｌを種々
変化さＵ−得ろことはいうまでしない。ごのよＩな変化
は、この発明の要旨と範囲から除り）されるムのではな
く、また当業名に自明の１．記変り、４＋Ｊこの発明の
範囲に当然含よれろムのであろ、。
変化さＵ−得ろことはいうまでしない。ごのよＩな変化
は、この発明の要旨と範囲から除り）されるムのではな
く、また当業名に自明の１．記変り、４＋Ｊこの発明の
範囲に当然含よれろムのであろ、。
この発明は次の実施態様を含む。
（１） ＧＭ、、ＧＤ１ａ、Ｇｌ）１ｂおよびＧ ｉ
’ 、 ｂからなろ「■、から選ばれ／＝少なくとも１
種のガングリオシドの疼痛軽減（ｆ動量を含む組成物を
ポストに投与することからなる、疼痛の処置方法。
’ 、 ｂからなろ「■、から選ばれ／＝少なくとも１
種のガングリオシドの疼痛軽減（ｆ動量を含む組成物を
ポストに投与することからなる、疼痛の処置方法。
（２）組成物が、Ｇ Ｍ ｌ約１９−２ｓ％、Ｇｌ）、
ａ約３６〜４４％、ＧＤ、１ｂ約１４〜１８％お上びＧ
Ｔ１ｂ約１７〜２１％（重量）を含有する、」−記第１
項記載の方法。
ａ約３６〜４４％、ＧＤ、１ｂ約１４〜１８％お上びＧ
Ｔ１ｂ約１７〜２１％（重量）を含有する、」−記第１
項記載の方法。
（３）組成物が、Ｇ Ｍ ｌ約２１％、ＧＤ＋ａ約４０
％、Ｇｌ）１ｂ約１６％およびＧＴ１ｂ約１９％を含有
する、」二記第２項記載の方法。
％、Ｇｌ）１ｂ約１６％およびＧＴ１ｂ約１９％を含有
する、」二記第２項記載の方法。
（４）組成物か、ガングリオンド少なくとも２種を含有
する、」二記第１項記載の方法。
する、」二記第１項記載の方法。
（５）組成物が、ガングリオンド少なくとも３種を含ｒ
ｊ４−ろ、上記第１項記載の方法。
ｊ４−ろ、上記第１項記載の方法。
（６） ＧＭ、、Ｇｌ）Ｉａ、 ＧＤＩｂおよびｃＴ
１ｂからなるｉｌＴから選ばれた少なくとも１種のガン
グリオシドの疼痛軽減有効量を含む組成物をホストに投
−リ−４−ろことからなる、抹稍神経障害に基づく疼痛
の処置方法。
１ｂからなるｉｌＴから選ばれた少なくとも１種のガン
グリオシドの疼痛軽減有効量を含む組成物をホストに投
−リ−４−ろことからなる、抹稍神経障害に基づく疼痛
の処置方法。
（７）組成物か、ＧＭ、約１９−２３％、ＧＤ＋ａ約３
６〜４４％、ＧＤ１ｂ約１４〜１８％およびＧ１゛１ｂ
約１７〜２１％（重量）を含有する、上記第６項記載の
方法。
６〜４４％、ＧＤ１ｂ約１４〜１８％およびＧ１゛１ｂ
約１７〜２１％（重量）を含有する、上記第６項記載の
方法。
（８）組成物か、Ｇ Ｍ ｌ約２１％、ＧＤ＋ａ約４０
％、Ｇ Ｔ 、 ｂ約１６％およびＣｘ ’ｒ＋ ｂ！
ｌＪＩ ９ ％（＠ｆｆ１）を含有４゛ろ、］―記第６
項記載の方法１゜剤。（１９）組成物か、少なくとも２
種の−１−述のカングリオシトを含（イオろ、に記第６
項記載の方法、７（１０）組成物か、少ム゛くとら１３
種の１．述のガンクリ１ノドを含ｒ」４°ろ、上記第〔
１項記載の方法。、特約出願人 フイディーア・ソノエ
タ・ベル・アヂ才二一 代 理 人 弁理上 ＋Ｉｆ山 葆 ほかＩ名手続補正
書（師） 昭和６０年８月１５日 １事件の表示 昭和６０年特許願第 １４２３６３ ”万 ２、発明の名称 末梢神経障害の疼痛治療用ガングリオシド混合物３、補
正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人 ５補正命令の日付：自発
％、Ｇ Ｔ 、 ｂ約１６％およびＣｘ ’ｒ＋ ｂ！
ｌＪＩ ９ ％（＠ｆｆ１）を含有４゛ろ、］―記第６
項記載の方法１゜剤。（１９）組成物か、少なくとも２
種の−１−述のカングリオシトを含（イオろ、に記第６
項記載の方法、７（１０）組成物か、少ム゛くとら１３
種の１．述のガンクリ１ノドを含ｒ」４°ろ、上記第〔
１項記載の方法。、特約出願人 フイディーア・ソノエ
タ・ベル・アヂ才二一 代 理 人 弁理上 ＋Ｉｆ山 葆 ほかＩ名手続補正
書（師） 昭和６０年８月１５日 １事件の表示 昭和６０年特許願第 １４２３６３ ”万 ２、発明の名称 末梢神経障害の疼痛治療用ガングリオシド混合物３、補
正をする者 事件との関係 特許出願人 ４代理人 ５補正命令の日付：自発
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）末梢神経疼痛軽減有効量のＧＭ＿１、ＧＤ＿１ａ
、ＧＤ＿１ｂおよびＧＴ＿１ｂからなる群から選ばれた
少なくとも１種のガングリオシドを、上記ガングリオシ
ドを皮ふに透過させるために、対象の皮ふに適用する医
薬的に許容される賦形剤あるいは担体と共に含有してな
る、医薬組成物。 （２）組成物が、ＧＭ＿１約１９〜２３％、ＧＤ＿１ａ
約３６〜４４％、ＧＤ＿１ｂ約１４〜１８％およびＧＴ
＿１ｂ約１７〜２１％（重量）を含有する、特許請求の
範囲第１項記載の医薬組成物。 （３）組成物が、ＧＭ＿１約２１％、ＧＤ＿１ａ約４０
％、ＧＤ＿１ｂ約１６％およびＧＴ＿１ｂ約１９％（重
量）を含有する、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成
物。 （４）組成物が、ガングリオシド少なくとも２種を含有
する、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 （５）組成物が、ガングリオシド少なくとも３種を含有
する、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 （６）（ａ）パッチが医薬組成物を有し、対象の皮ふに
適用することができ、 （ｂ）上記医薬組成物は、疼痛軽減有効量のＧＭ＿１、
ＧＤ＿１ａ、ＧＤ＿１ｂおよびＧＴ＿１ｂからなる群か
ら選ばれた少なくとも１種のガングリオシドを含み、 （ｃ）上記医薬組成物が、さらに上記ガングリオシドを
皮ふに透過させる、医薬的に許容される賦形剤あるいは
担体を含む ことからなる、対象に医薬組成物を外用するためのパッ
チ剤。 （７）組成物が、ガングリオシド少なくとも２種を含有
する、特許請求の範囲第６項記載のパッチ剤。 （８）組成物が、ガングリオシド少なくとも３種を含有
する、特許請求の範囲第６項記載のパッチ剤。 （１９）組成物が、ＧＭ＿１約１９〜２３％、ＧＤ＿１
ａ約３６〜４４％、ＧＤ＿１ｂ約１４〜１８％およびＧ
Ｔ＿１ｂ約１７〜２１％（重量）を含有する、特許請求
の範囲第６項記載のパッチ剤。 （１０）組成物が、ＧＭ＿１約２１％、ＧＤ＿１ａ約４
０％、ＧＤ＿１ｂ約１６％およびＧＴ＿１ｂ約１９％（
重量）を含有する、特許請求の範囲第６項記載のパッチ
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48491A/84 | 1984-06-27 | ||
| IT48491/84A IT1177863B (it) | 1984-07-03 | 1984-07-03 | Una miscela gangliosidica come agente terapeutico capare di eliminare il dolore nele neuropatie periferiche |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6130521A true JPS6130521A (ja) | 1986-02-12 |
Family
ID=11266882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14236385A Pending JPS6130521A (ja) | 1984-07-03 | 1985-06-27 | 末梢神経障害の疼痛治療用ガングリオシド混合物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4707469A (ja) |
| EP (1) | EP0183572B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6130521A (ja) |
| AT (1) | ATE78171T1 (ja) |
| AU (1) | AU582757B2 (ja) |
| BE (1) | BE902753A (ja) |
| DE (1) | DE3523021A1 (ja) |
| GR (1) | GR851572B (ja) |
| IT (1) | IT1177863B (ja) |
| LU (1) | LU85974A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA854865B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JPS6168418A (ja) * | 1984-09-11 | 1986-04-08 | Kanto Ishi Pharma Co Ltd | 去痰薬 |
| AU594468B2 (en) * | 1986-05-12 | 1990-03-08 | Mect Corporation | Sialosylcholesterol, process for its preparation, and drug for treating diseases of nervous system |
| US4816450A (en) * | 1986-09-15 | 1989-03-28 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
| US4937232A (en) * | 1986-09-15 | 1990-06-26 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
| IT1212041B (it) * | 1987-11-02 | 1989-11-08 | Fidia Farmaceutici | Gangliosidi esteri interni come agenti terapeutici capaci di eliminare il dolore nelle neuropatie periferiche |
| US5073543A (en) * | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
| IN171530B (ja) * | 1989-11-17 | 1992-11-07 | Fidia Spa | |
| IT1249034B (it) * | 1990-06-29 | 1995-02-11 | Fidia Spa | Impiego del monosialoganglioside gm1 e del suo derivato estere interno per impedire l'instaurarsi della tolleranza nell'uomo all'effetto analgesico della morfina e analoghi |
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| JP2005527467A (ja) | 2001-08-29 | 2005-09-15 | ネオーズ テクノロジーズ， インコーポレイテッド | 新規な合成ガングリオシド誘導体およびその組成物 |
| US20030124174A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc | Method for treating non-neuropathic pain |
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| US20050112183A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-05-26 | Galer Bradley S. | Compositions and methods for treating neuropathic sensory loss |
| US20120035120A1 (en) | 2009-03-25 | 2012-02-09 | Seneb Biosciences, Inc. | Glycolipids as treatment for disease |
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| US9609888B2 (en) | 2013-07-31 | 2017-04-04 | Mead Johnson Nutrition Company | Nutritional compositions containing synergistic combination and uses thereof |
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|---|---|---|---|---|
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