JPS6131114B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な抗生物質、それらの製法およ
びそれらを含有する組成物に関する。 本発明によれば、一般式 〔式中、R¹はアセチル基またはプロピオニル基あ
るいは好ましくは水素原子を表わし、Ａはブタジ
エニレン基（Ａ中に存在する二重結合はトランス
である）を表わし、そしてR²は一般式 〔式中、Ｚは１〜６個の炭素原子を有する２価の
飽和または不飽和の直鎖または枝分れ鎖アルキレ
ン基（例えばエチレン）を表わし、Ｙはいおうま
たは好ましくは酸素原子を表わし、そしてR³は
１〜６個好ましくは１〜３個の炭素原子を有する
直鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜８個の炭
素原子を有するシクロアルキル基、フエニル基ま
たはフエニルアルキル基（そのアルキレン部分は
直鎖または枝分れ鎖でありそして１〜６個の炭素
原子を有する）を表わす〕の新規なスピラマイシ
ン誘導体およびそれらの混合物特に該混合物中に
含有された一般式の化合物がR¹についてだけ
異なりそしてＡおよびR²について同じである混
合物ならびにそれらの非毒性酸付加塩が提供され
る。 一般式においてR²が一般式の基を表わ
し、一般式においてＺがエチレンまたはトリメ
チレン基を表わし、Ｙが酸素原子を表わしそして
R³が１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル
基好ましくはエチルを表わすスピラマイシン誘導
体が好適である。 「非毒性酸付加塩」なる語は、塩の陰イオンが
治療的投与量で用いられる場合に動物組織に対し
て比較的無毒であり、その結果陽イオンの有利な
性質が陰イオンに起因する副作用によつて無効に
されないような塩を意味する。 本明細書において、一般式の化合物に言及さ
れる場合はいつでも、前記の塩にも言及されるこ
とが意図される。 当業者にとつて明らかなように、一般式の基
はＺおよびR³の部分の一方または両方における
キラリテイの結果としてキラリテイを表わしても
よい。よく知られているように、キラリテイの存
在は異性体を生じる可能性がある。本発明はその
範囲内に一般式の基における前記のキラリテイ
から生じる一般式のすべての異性体およびそれ
らの混合物を包含する。 本発明の特徴によれば、R¹、ＡおよびR²が先
に定義した通りである一般式の化合物は、カル
ボン酸からエステルを製造するための既知の方法
を適用または採用することによつて、例えば一般
式 R³YH （） （式中、ＹおよびR³は先に定義した通りである）
の化合物と反応させることによつて、一般式 〔式中、R¹およびＡは先に定義した通りであり、
そしてR⁴は一般式 （式中、Ｚは先に定義した通りである）の基を表
わす〕の化合物から製造される。 前記の反応は一般式 X¹COOR⁵ （式中、X¹は臭素原子または塩素原子を表わしそ
してR⁵は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす）の化合物および酸受容体例えば第３
アミン例えばトリエチルアミンの存在下に好まし
くは−30℃ないし＋30℃の温度で、また好ましく
は無水不活性有機溶剤例えばクロロホルムの存在
下に行われる。 さらに本発明の特徴によれば、R¹、Ａおよび
R²が先に定義した通りである一般式の化合物
は、アルコールからエステルを製造するための既
知の方法を適用または採用することによつて、例
えば一般式 X²OCZCOYR³ 〔式中、X²は臭素原子または塩素原子あるいは一
般式 −OCOOR⁵ （式中、R⁵は先に定義した通りである）の基を表
わし、そしてＺ、ＹおよびR³は先に定義した通
りである〕の化合物と反応させることによつて、
一般式 （R¹およびＡは先に定義した通りである）の化合
物から製造される。 前記の反応は、場合により酸受容体例えば第３
アミン例えばトリエチルアミンまたは無機塩基例
えば重炭酸ナトリウムの存在下に、好ましくは無
水不活性有機溶剤例えばクロロホルムまたはアセ
トンの存在下にそして好ましくは−30℃ないし＋
30℃の温度で行なわれる。 一般式の化合物の非毒性酸付加塩は有機塩基
の塩の製造のために知られた方法を適用または採
用することによつて、例えば一般式の化合物を
適用な溶剤中の適当な酸と反応させることによつ
て製造してもよい。塩は溶液の親液性化（リオフ
イリゼーシヨン）によつてかあるいは反応媒体中
に十分溶解なければ必要により溶剤の一部を除去
した後過によつて単離してもよい。 一般式の化合物の混合物は、抗菌作用混合物
の分離のための既知方法を適用または採用するこ
とによつて、例えばクレイグ（Craig）装置（エ
ー・ウエイスベルガー氏著「テクニツク・オブ・
オーガニツク・ケミストリイ」第３巻第286頁）
で向流分布法によつて、クロマトグラフイー（例
えばアルミナまたはシリカゲル上で）によつてあ
るいは例えば芳香族炭化水素溶剤例えばベンゼン
からの分別結晶によつて、一般式の成分化合物
に分離してもよい。 一般式の化合物はジカルボン酸ヘミエステル
を製造するために知られた方法を適用または採用
することによつて、例えば一般式 （式中、Ｚは先に定義した通りである）の化合物
と反応させることによつて、一般式の化合物か
ら製造してもよい。 前記の反応は不活性有機溶剤の存在下に好まし
くは室温において場合により塩基例えばアルカリ
金属炭酸塩または重炭酸塩、第３アミンあるいは
複素環式第３塩基例えばピリジンの存在下で行つ
てもよい。 一般式の化合物は、アルコールおよびチオコ
ールからエステルを製造するための既知方法を適
用または採用することによつて、例えば一般式
の化合物から一般式の化合物を製造するために
先に述べた方法と同様にして一般式の化合物を
一般式Ｘの化合物と反応させ次いでカルボン酸か
らハロゲン化アシルまたは混合酸無水物を製造す
るための既知方法を適用または採用することによ
つて上述のようにして得られたヘミエステルを一
般式の化合物に変換することによつて、一般式
の化合物から製造してもよい。 一般式においてR¹が水素原子、アセチル基
またはプロピオニル基を表わす化合物、すなわち
それぞれスピラマイシン、スピラマイシンお
よびスピラマイシンとして知られる化合物およ
びそれらの混合物は、スピラマイシンの製造のた
めの既知方法を適用または採用することによつ
て、例えばストレプトマイセス・アムボフアシイ
エンス（Streptomyces ambofaciens）
NRRL2420またはそのスピラマイシン生産性突然
変異様の好気性培養によつて製造してもよい。 ストレプトマイセス・アムボフアシイエンスの
発酵によつて普通に得られたスピラマイシンは、
これら３種のスピラマイシンの混合物であるが、
またこれらのスピラマイシンのそれぞれ特にスピ
ラマイシンを発酵によつて直接得ることも可能
である〔Prod.Pharm.17(4)、１（1962）参照〕。 本明細書で用いられるような「既知方法」なる
語は、それ自体これまでに用いられた方法あるい
は化学文献に記載された方法を意味する。 一般式の化合物およびそれらの非毒性酸付加
塩は、スタフイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus）、肺炎球菌および連鎖
球菌の感染に起因する感染の治療ならびにミコプ
ラズマ・ガリセプテイカム（Mycoplasma
gallisepticum）として知られる胸膜肺炎様生物
によつて本来もたらされる七面鳥のミコプラスモ
シス（感染性静脈洞炎または気嚢炎としても知ら
れる疾病）の治療における動物薬として極めて有
用ならしめる抗菌性を有する抗生物質である。 一般式の化合物およびそれらの非毒性酸付加
塩はまた、動物および鳥特に家蓄および家禽例え
ば豚、牛例えば仔牛および家禽例えば鶏および七
面鳥の生長率および（または）飼料変換比の改良
に極めて有用なものとさせる生長促進活性を有す
る。動物または鳥の生長率におけるそのような改
良は、通常必要とされるよりも短い期間に例えば
市場のために望まれる体重に達するかあるいは同
じ期間にわたつてさらに体重が増加することを意
味する。動物および鳥の飼料変換比におけるその
ような改良は、一般式の化合物またはその非毒
性酸付加塩を与えられない同様な動物または鳥よ
りも特定な体重に達するのに飼料が少なくてすむ
ことを意味する。また、家禽に投与される場合、
一般式の化合物は卵の生産を促進するのに有用
である。一般式の化合物は平衡食と一緒に動物
および鳥に投与されるのが普通である。 一般式の化合物は一般式の化合物と同様な
種類および程度の治療および生長促進活性を有
し、そしてさらにそれらは一般式の化合物より
苦味が少くあるいは実際には無味であるという重
要な利点を有する。この利点は一般式の化合物
の経口投与により幼児、動物および鳥を治療する
場合に特に重要である。 一般式の化合物の非毒性酸付加塩は一般式
の化合物より苦味が少いという利点がないかもし
れないが、それらは当業者にとつてよく知られた
技術によつて、例えば水中および有機溶剤中の塩
ともとの塩基との間の溶解度の差を利用して、一
般式の化合物を精製する場合に有用である。一
般式のもとの塩基は既知方法によつて例えば鉱
物塩基例えば水性水酸化ナトリウム塩基と処理す
ることによつて、それらの塩から再生することが
できる。 英国特許第796311号明細書には、脂肪族系のジ
カルボン酸とスピラマイシンによつて生成された
ヘミエステルが開示されているが、このヘミエス
テルは一般式の化合物より苦味が少い。 それでも、一般式の化合物は前記の英国特許
第796311号明細書に開示された化合物よりも一層
苦味が少い。 一般式の以下の化合物およびそれらの混合物
は特に興味がある。 化合物 スピラマイシンの以下の化合物 Ａ 2′−エチルサクシネート Ｂ 2′−エチルグルタレート Ｃ 2′−メチルサクシネート Ｄ 2′−プロピルサクシネート Ｅ 2′−メチルグルタレート Ｆ 2′−メチルフマレート Ｇ 2′−Ｓ−メチルチオサクシネート Ｈ 2′−シクロヘキシルサクシネート Ｊ 2′−エチルマロネート Ｋ 2′−フエニルサクシネート Ｌ 2′−メチル（RS）−（３−メチル）サクシネ
ート Ｍ 2′−（２−フエニルエチル）サクシネート Ｎ 2′−第３ブチルサクシネート Ｏ 2′−イソプロピルサクシネート Ｐ スピラマイシン混合物の2′−エチルサクシネ
ート、および Ｑ 化合物Ａの二塩酸塩 Ｒ 化合物Ａの二しゆう酸塩 前記Ａ〜ＨおよびＪ〜Ｒの文字は本明細書中例
えば以下の表における参照を容易にするために化
合物に附される。 一般式の化合物に関して行なわれた試験管内
の治療活性と生物活性に関する実験では、以下の
試験結果が得られた。 試験１ 経口的に処理されたマウス ムチン（0.5ml）中に懸濁されたスタフイロコ
ツカス・アウレウススミス（Staphylococcus
aureus Smith）をマウスの腹腔内に注射した。
この感染は100％のマウスを死亡させるように計
算された最小投与量の約100倍を示した。マウス
に一般式の化合物を動物の体重１Kg当りそれぞ
れ16mg、31mg、62.5mg、125mgまたは250mg経口投
与した。感染後１、４、24、30および48時間に、
投与量を選択してそれぞれのマウスに投与した。
感染後数日間マウスを観察した。 一般式の化合物から得られた結果は標準化合
物として用いられたスピラマイシンから得られ
た結果と比較された。 得られた結果は以下の表(ii)に示される。 「CD50」なる語は、処理されたマウスの50％
を治療するために計算された投与量を意味する。 試験２ 皮下的に処理されたマウス ムチン（0.5ml）中に懸濁されたスタフイロコ
ツカス・アウレウススミス〔感染されたマウス
100％を死に致らせる最小量の約100倍〕でマウス
の腹腔内を感染させた。感染後１、４、24、30お
よび48時間に一般式の化合物を動物の体重１Kg
当り1.6mg、3.1mg、6.25mg、12.5mgまたは25mgで
マウスをそれぞれ皮下的に処理した。感染後数日
間マウスを観察した。 一般式の化合物から得られた結果を標準化合
物として用いられたスピラマイシンから得られ
た結果と比較した。すなわち、化合物Ａは動物の
体重１Kg当り17.5mgのCD50を示したが、スピラ
マイシンは動物の体重１Kg当り5.8mgのCD50を
示した。 試験３ 試験管内活性 各試験化合物に対して、トリプトン大豆汁中の
ある範囲の濃度を調製した。異つた濃度の試験化
合物をその範囲内で含有するそれぞれの試験管に
スタフイロコツカス・アウレウス（オツクスフオ
ード）またはエンエリチア・コリＢ（エンニス）
〔Escherichia coli Ｂ（Ennis）〕（試験管１本当
り約10⁵個の微生物）から選ばれた試験生物を接
種しそして37℃でインキユベーシヨンした後試験
生物の生長を抑制するのに必要とされる範囲内の
試験化合物の最低濃度をその化合物とその生物に
対する最小抑制濃度として記録した。 得られた結果を以下の表(i)に記載する。

【表】 ン
これらの結果は一般式の化合物が一般式の
化合物と同程度の活性を有することを示してい
る。 以下の試験によつて示されるように、一般式
の化合物は哺乳動物に対して比較的無害であると
いう事実によつてそれらの抗生物質および生長促
進剤としての有用性が高められる。 マウス毒性 一般式の化合物の１つによつてマウスをそれ
ぞれ経口的に処理しそして次の３日間それらを観
察した。 得られたLD50値（処理されたマウスの50％を
死亡せしめる量）を動物の体重１Kg当りのmgとし
て表に示す。動物の体重１Kg当り1000mgを投与
しても実験の間マウスは全然死亡しなかつた。 表 化合物 LD50 Ａ ＞1000 Ｂ ＞1000 記号「＞」は本明細書では「より大きい」を意
味する。 以下の例は本発明による新規化合物の製造を説
明するものである。 例 １ 化合物Ａ 乾燥クロロホルム（50ml）中のエチル３−クロ
ロホルミルプロピオネート（3.2ｇ）中の溶液
を、乾燥クロロホルム（100ml）中のスピラマイ
シン（15ｇ）の溶液にかきまぜながら滴加し
た。温度を添加の間氷浴中で冷却しながら０℃〜
10℃の温度に維持した。混合物を室温に４時間放
置した。溶剤を真空中で除去しそして残留物を水
性酢酸溶液（100ml、1N）と一緒に振盪した。得
られた混合物をジエチルエーテル（150ml）で抽
出した。水性層を分離しそして水性水酸化ナトリ
ウム溶液（10N）を加えて約PH７に調整した。次
に、混合物をジエチルエーテル（150ml）で抽出
しそしてこのエーテル抽出物を硫酸マグネシウム
上で乾燥した。ジエチルエーテルを減圧下で留去
してスピラマイシンの2′−エチルサクシネート
（4.5ｇ）を白色固体（融点100゜〜110℃）の形で
得た。 例 ２ 化合物Ｂ トリエチルアミン（３ｇ）および乾燥クロロホ
ルム（50ml）中のエチル４−クロロホルミルブチ
レート（5.1ｇ）の溶液を、乾燥クロロホルム
（100ml）中のスピラマイシン（24ｇ）の溶液に
かきまぜながら加えた。後者は１滴づつ加えた。
温度は添加の間氷浴中で冷却しながら０℃〜10℃
の温度に維持した。混合物を室温に４時間放置し
た。溶剤を真空中で除去しそして残留物を水性酢
酸溶液（100ml、1N）と一緒に振盪した。得られ
た混合物をジエチルエーテル（150ml）で抽出し
た。水性層を分離しそして水性水酸化ナトリウム
溶液（10N）を加えて約PH７に調整した。次に、
混合物をジエチルエーテル（150ml）で抽出しそ
してこのエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。ジエチルエーテルを減圧下で留去し
てスピラマイシンの2′−エチルグルタレート
（3.0ｇ）を白色固体（融点87゜〜95℃）の形で得
た。 例 ３ 化合物Ｃ トリエチルアミン（1.0ｇ）および乾燥クロロ
ホルム（10ml）中のメチル３−クロロホルミルプ
ロピオネート（1.7ｇ）の溶液を、乾燥クロロホ
ルム（100ml）中のスピラマイシン（8.4ｇ）の
溶液にかきまぜながら加えた。後者は１滴づつ加
えた。混合物を３時間かきまぜ次に溶剤を真空中
で除去した。得られた残留物に水性酢酸溶液（75
ml、1N）とジエチルエーテル（100ml）を加え
た。固体が溶解するまで混合物を振盪した。水性
層を分離しそして水性水酸化ナトリウム溶液
（10N）を加えて約PH７に調整した。次に混合物
をジエチルエーテル（100ml）で抽出しそしてエ
ーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。
ジエチルエーテルを減圧下で留去してスピラマイ
シンの2′−メチルサイクシネート（1.0ｇ）を
白色固体（融点108゜〜118℃）の形で得た。 例 ４ 化合物Ｄ 乾燥クロロホルム（10ml）中のプロピル３−ク
ロロホルミルプロピオネート（1.8ｇ）の溶液を
乾燥クロロホルム（70ml）中のスピラマイシン
（8.4ｇ）の溶液にかきまぜながら滴加した。混合
物をさらに５時間かきまぜ次に溶剤を真空中で除
去した。残留物を水性酢酸溶液（100ml、1N）中
に溶解しそして得られた混合物をジエチルエーテ
ル（100ml）で抽出した。水性層を分離しそして
水性水酸化ナトリウム溶液（10N）を加えて約PH
７に調整した。混合物をジエチルエーテル（100
ml）で抽出しそしてこのエーテル抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させた。ジエチルエーテルを
減圧下で留去してスピラマイシンの2′−プロピ
ルサクシネート（0.7ｇ）を白色固体（融点88゜
〜96℃）の形で得た。 例 ５ 化合物Ｅ トリエチルアミン（1.0ｇ）および乾燥クロロ
ホルム（20ml）中のメチル４−クロロホルミルブ
チレート（1.65ｇ）の溶液を、乾燥クロロホルム
（70ml）中のスピラマイシン（8.4ｇ）の溶液に
かきまぜながら加えた。後者は１滴づつ加えた。
混合物をさらに３時間かきまぜそして17時間放置
した。反応混合物を水性酢酸溶液（100ml、1N）
で抽出した。クロロホルム層を分離しそして５%
ｗ／ｖ水性炭酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し
た。次に、クロロホルムを硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。クロロホルムを減圧下で留去してス
ピラマイシンの2′−メチルグルタレート（3.2
ｇ）を黄褐色固体（融点85゜〜95℃）の形で得
た。 例 ６ 化合物Ｆ 重炭酸ナトリウム（８ｇ）および乾燥アセトン
（40ml）中のメチルトランス−３−クロロホルミ
ルアクリレート（2.2ｇ）の溶液を、乾燥アセト
ン（80ml）中のスピラマイシン（8.4ｇ）の溶
液にかきまぜながら加えた。後者は１滴づつ加え
た。混合物をさらに３時間かきまぜ、17時間放置
し次に固体を去した。液を蒸発させそして残
留物を酢酸エチル（100ml）中に溶解させた。こ
の溶液を水性酢酸溶液（75ml、1N）で抽出し
た。水性層を分離しそしてクロロホルム（２×50
ml）で抽出した。一緒にしたクロロホルム抽出物
を水（100ml）５%w/v水性重炭酸ナトリウム溶
液（100ml）で洗浄した。次に、クロロホルム層
を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。クロロホル
ムを減圧下で留去してスピラマイシンの2′−メ
チルフマレート（2.7ｇ）（融点105゜〜115℃）を
得た。 例 ７ 化合物Ｇ トリエチルアミン（1.1ｇ）およびエチルクロ
ロホルメート（1.1ｇ）および乾燥クロロホルム
（50ml）中のメタンチオール（1.0ｇ）の溶液を、
−15℃に冷却された乾燥クロロホルム（80ml）中
のスピラマイシン2′−ヘミサクシネート（9.4
ｇ）の溶液にかきまぜながら加えた。後者は１滴
づつ加えた。添加の間、温度を−15℃ないし−10
℃の温度に維持した。混合物を室温まで加温しそ
して18時間放置した。溶剤を減圧下で蒸留によつ
て除去した。ジエチルエーテル（100ml）を残留
物に加えそして不溶性物質を去した。過物を
水性酢酸溶液（100ml、1N）で抽出した。水性層
を分離しそして水性水酸化ナトリウム溶液
（10N）を加えて約PH６に調整した。混合物をジ
エチルエーテル（100ml）で抽出しそしてジエチ
ルエーテル抽出物を５%w/v水性重炭酸ナトリウ
ム溶液（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。ジエチルエーテルを減圧下で留去
してスピラマイシンの2′−Ｓ−メチルチオサク
シネート（1.4ｇ）（融点114゜〜124℃）を得た。 前記の製造例で用いられたスピラマイシンの
2′−こはく酸ヘミエステルを次のようにして製造
した。 無水こはく酸（6.0ｇ）を酢酸エチル（600ml）
中のスピラマイシン（50.4ｇ）の溶液にかきま
ぜながら加えた。混合物をさらに３時間かきまぜ
そして室温に18時間放置した。溶剤を真空中で除
去しそしてジエチルエーテル（200ml）を残留物
に加えた。固体を去し乾燥させてスピラマイシ
ンの2′−こはく酸ヘミエステル（38.6ｇ）（融
点140゜〜148℃）を得た。 例 ８ 化合物Ｈ 重炭酸ナトリウム（4.0ｇ）および乾燥アセト
ン（10ml）中のシクロヘキシル３−クロロホルミ
ルプロピオネート（2.4ｇ）の溶液を、乾燥アセ
トン（70ml）中のスピラマイシン（8.4ｇ）の
溶液にかきまぜながら加えた。後者は１滴づつ加
えた。混合物を３時間かきまぜ次に16時間放置し
た。混合物を過しそして液を減圧下で蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチル（70ml）中に溶解しそ
して得られた混合物を水性酢酸溶液（75ml、
0.5N）で抽出した。水性層を分離しそしてクロ
ロホルム（２×50ml）で抽出した。一緒にしたク
ロロホルム抽出物を水（100ml）と５%w/v水性
重炭酸ナトリウム溶液（75ml）で洗浄し、そして
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。クロロホルム
を真空中で蒸発除去してスピラマイシンの2′−
シクロヘキシルサクシネート（3.4ｇ）（融点90゜
〜100℃）を得た。 例 ９ 化合物Ｊ 重炭酸ナトリウム（８ｇ）および乾燥アセトン
（20ml）中のエチル２−クロロホルミルアセテー
ト（1.5ｇ）の溶液を、乾燥アセトン（75ml）中
のスピラマイシン（8.4ｇ）の溶液にかきまぜ
ながら加えた。後者は１滴づつ加えた。撹拌を５
時間続け次に混合物を17時間放置した。固体を
去しそして液を真空中で蒸発させた。残留物を
酢酸エチル（100ml）中に溶解しそしてこの溶液
を水性酢酸溶液（75ml、0.5N）で抽出した。水
性層を分離しそしてクロロホルム（２×50ml）で
抽出した。クロロホルム抽出物を一緒にし、水
（100ml）および５%w/v水性重炭酸ナトリウム溶
液（100ml）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。クロロホルムを減圧下で留去して
スピラマイシンの2′−エチルマロネート（2.0
ｇ）（融点89゜〜99℃）を得た。 例 10 化合物Ｋ トリエチルアミン（1.5ｇ）およびエチルクロ
ロホルメート（1.7ｇ）を、−15℃に冷却された乾
燥クロロホルム（50ml）中のフエニル水素サクシ
ネート（2.7ｇ）の溶液にかきまぜながら加え
た。乾燥クロロホルム（30ml）中のスピラマイシ
ン（8.4ｇ）の溶液を得られた混合物中に滴加
し、それと同時に混合物の温度を−15℃ないし−
10℃に維持した。混合物を室温まで加温しそして
17時間放置した。混合物を真空中で蒸発させ、そ
して酢酸エチル（75ml）と５%w/v水性重炭酸ナ
トリウム溶液（75ml）を残留物に加えた。有機層
を分離しそして水性酢酸溶液（75ml、0.5N）で
抽出した。次に、水性層をクロロホルム（２×50
ml）で抽出した。一緒にしたクロロホルム抽出物
を水（100ml）と５%w/v水性重炭酸ナトリウム
溶液（75ml）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上
で乾燥させた。減圧下でクロロホルムを蒸発させ
てスピラマイシンの2′−フエニルサクシネート
（5.1ｇ）（融点105゜〜115℃）を得た。 例 11 化合物Ｌ 重炭酸ナトリウム（８ｇ）および乾燥アセトン
（20ml）中のメチル（RS）−３−クロロホルミル
−３−メチルプロピオネート（2.5ｇ）の溶液
を、乾燥アセトン（80ml）中のスピラマイシン
（8.4ｇ）の溶液にかきまぜながら加えた。後者は
１滴づつ加えた。かきまぜを４時間続け次に混合
物を18時間放置した。固体を去しそして液を
真空中で蒸発させた。残留物を水性酢酸溶液（75
ml、0.5N）中に溶解した。得られた混合物を酢
酸エチル（２×50ml）そして次にクロロホルム
（２×50ml）で抽出した。一緒にしたクロロホル
ム抽出物を水（100ml）および５%w/v水性重炭
酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄しそして硫酸
マグネシウム上で乾燥させた。クロロホルムを減
圧下で留去してスピラマイシンの2′−メチル
（RS）−（３−メチル）サクシネート（1.7ｇ）（融
点92゜〜102℃）を得た。 例 12 化合物Ｍ トリエチルアミン（1.1ｇ）およびエチルクロ
ロホルムメート（1.1ｇ）を、−15℃に冷却された
乾燥クロロホルム（80ml）中のスピラマイシン
2′−ヘミサクシネート（9.4ｇ）の溶液にかきま
ぜながら加えた。温度を−15℃ないし−10℃に維
持しながら、乾燥クロロホルム（20ml）中の２−
フエニルエタノール（1.8ｇ）の溶液を滴加し
た。次に、混合物を室温まで加温しそして18時間
放置した。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を
水性酢酸溶液（100ml、1N）中に溶解した。溶液
をジエチルエーテル（100ml）で抽出した。水性
層を分離しそして水性水酸化ナトリウム溶液
（10N）で約PH６に調整した。混合物をジエチル
エーテル（100ml）で抽出しそしてこのエーテル
抽出物を５%w/v水性重炭酸ナトリウム溶液
（100ml）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。ジエチルエーテルを減圧下で留去して
スピラマイシンの2′−（２−フエニルエチル）
サクシネート（2.3ｇ）（点58〜68℃）を得た。 例 13 化合物Ｎ トリエチルアミン（1.1ｇ）およびエチルクロ
ロホルメート（1.1ｇ）を−15℃に冷却された乾
燥クロロホルム（80ml）中のスピラマイシン
2′−ヘミサクシネート（9.4ｇ）の溶液にかきま
ぜながら加えた。次に、温度を−15℃ないし−10
℃に維持しながら、乾燥クロロホルム（40ml）中
の第３ブタノール（1.2ml）の溶液を得られた混
合物に滴加した。反応物を室温まで温めながら、
かきまぜを続け次に混合物を18時間放置した。溶
剤を減圧下で除去しそして残留物を水性酢酸溶液
（100ml、1N）中に溶解した。混合物をジエチル
エーテル（100ml）で抽出した。水性層を分離し
そして水性水酸化ナトリウム溶液（10N）で約PH
６に調整した。混合物をジエチルエーテル（100
ml）で抽出しそしてこのエーテル抽出物を５%
ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄
しそして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジエ
チルエーテルを減圧下で留去してスピラマイシン
の2′−第３ブチルサクシネート（0.9ｇ）（融点
99゜〜108℃）を得た。 例 14 化合物Ｏ 乾燥クロロホルム（10ml）中のトリエチルアミ
ン（1.0ｇ）の溶液および乾燥クロロホルム（200
ml）中のイソプロピル３−クロロホルミルプロピ
オネート（2.2ｇ）の溶液を、乾燥クロロホルム
（75ml）中のスピラマイシン（8.4ｇ）の溶液に
かきまぜながら加えた。後者は１滴づつ加えた。
混合物を５時間かきまぜ次に18時間放置した。溶
剤を減圧下で除去し、そして水性酢酸溶液（100
ml、1N）およびジエチルエーテル（100ml）を振
盪させて加えた。水性層を分離しそして水性水酸
化ナトリウム溶液（10N）で約PH６に調整した。
混合物をジエチルエーテル（100ml）で抽出しそ
してこのエーテル抽出物を５%w/v水性重炭酸ナ
トリウム溶液（100ml）で洗浄しそして硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。ジエチルエーテルを減
圧下で除去してスピラマイシンの2′−イソプロ
ピルサクシネート（1.2ｇ）（融点105゜〜115℃）
を得た。 例 15 化合物Ｐ 重炭酸ナトリウム（８ｇ）および乾燥アセトン
（30ml）中のエチル３−クロロホルミルプロピオ
ネート（2.5ｇ）の溶液を、乾燥アセトン（80
ml）中のスピラマイシン混合物（8.4ｇ）の溶液
にかきまぜながら加えた。後者は１滴づつ加え
た。混合物を５時間かきまぜ次に18時間放置し
た。固体を去しそして液を減圧下で蒸発させ
た。残留物を水性酢酸溶液（75ml、0.5N）中に
溶解しそして得られた混合物を酢酸エチル（２×
50ml）次にクロロホルム（２×50ml）で抽出し
た。一緒にしたクロロホルム抽出物を水（100
ml）と５%w/v水性重炭酸ナトリウム溶液（100
ml）で洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。クロロホルムを減圧下で除去してスピラマ
イシン混合物の2′−エチルサクシネート（4.4
ｇ）（融点80゜〜90℃）を得た。 前記の製造例で用いられたスピラマイシン混合
物は、約60%w/vスピラマイシン、20%w/wス
ピラマイシンおよび20%w/wスピラマイシン
からなるものであつた。 例 16 化合物Ｑ エタノール中の塩化水素の溶液を、もはや固体
が沈殿しなくなるまでジエチルエーテル（50ml）
中のスピラマイシン（1.5ｇ）の2′−エチルサ
クシネートの溶液に滴加した。白色固体を去
し、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥させて
スピラマイシンの2′−エチルサクシネートの二
塩酸塩（1.4ｇ）（融点64゜〜74℃）を得た。 例 17 化合物Ｒ ジエチルエーテル中のしゆう酸の飽和溶液を、
もはや固体が沈殿しなくなるまで、ジエチルエー
テル（50ml）中のスピラマイシンの2′−エチル
サクシネート（1.5ｇ）の溶液に滴加した。白色
固体を去し、ジエチルエーテルで洗浄しそして
乾燥させてスピラマイシンの2′−エチルサクシ
ネートの二しゆう酸塩（1.6ｇ）（融点85゜〜97
℃）を得た。 本発明は相容性の製薬的に許容し得る担体また
は剤皮と共に一般式の少くとも１種の化合物を
含有する製薬抗生物組成物をその範囲内に包含す
る。一般式の化合物は、直腸内に、腟内に、非
経口的にさらに特には経口的に投与されるのが普
通である。 経口投与用の固体組成物は圧縮錠剤、ピル、分
散性粉末および顆粒を包含する。そのような固体
組成物中で、１種またはそれ以上の活性化合物
は、マンニツト、炭酸カルシウム、じやがいもで
んぷん、アルギン酸または乳糖のような少くとも
１種の不活性希釈剤と混合される。また、通常実
施されるように組成物は不活性希釈剤以外の追加
の物質例えばステアリン酸マグネシウムのような
滑剤からなつていてもよい。経口投与用の液体組
成物は、製薬的に許容し得る乳剤、溶液、懸濁
液、シロツプおよび当技術分野で普通に用いられ
る不活性希釈剤例えば水および液体パラフインを
含有するエリキシルを包含する。不活性希釈剤以
外に、またそのような組成物は補助剤例えば湿潤
剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、香料および保存剤
からなつていてもよい。また、本発明による経口
投与用の組成物は、希釈剤または賦形剤を添加ま
たは添加していない１種またはそれ以上の活性物
質を含有するゼラチンのような吸収性物質のカプ
セルを包含する。 経口投与用の組成物は、それ自体既知の方法
（そのような方法はこれまで用いられた方法また
は文献に記載された方法と定義される）で調合さ
れた顆粒（これは使用前に水中に分散されていて
もよい）を包含する。 腟内投与用の固体組成物はそれ自体既知の方法
で調合されそして１種またはそれ以上の活性化合
物を含有するペツサリーを包含する。 直腸内投与用の固体組成物はそれ自体既知の方
法で調合されそして１種またはそれ以上の活性化
合物を含有する坐薬を包含する。 非経口投与用の本発明による製剤は滅菌水性ま
たは非水性溶液、懸濁液または乳剤を包含する。
非水性溶剤または懸濁媒体の例は、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油およびオレイン酸エチルのような
注射可能な有機エステルである。また、これらの
組成物は補助剤例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤お
よび分散剤を包含していてもよい。それらは例え
ばバクテリア保持フイルターを通しての過によ
つて、組成物中に殺菌剤を混入させることによつ
て、照射によつてまたは加熱によつて滅菌しても
よい。 また、それらは滅菌固体組成物の形で製造して
もよく、これらは使用直前に滅菌水または若干の
その他の注射可能な媒体に溶解することができ
る。 本発明の組成物中の活性成分の％は変えてもよ
く、それは所望の治療効果に適した投与量が得ら
れるような割合を構成すべきことが必要である。
いくつかの単位投与形態を大体同時に投与しても
よいことは明らかである。通常、注射による投与
が必要とされる場合製剤は普通少くとも0.025重
量％の活性物質を含有すべきであり、経口投与に
対しては製剤は普通少くとも0.1重量％の活性物
質を含有するであろう。使用される投与量は所望
の治療効果、投与経路および治療の持続に左右さ
れる。成人では、細菌感染の治療のための経口投
与による服用量は0.1〜10ｇ／日であつてもよい
が、通常１〜４ｇ／日である。 以下の例は本発明による製薬組成物を説明する
ものである。 例 18 以下の組成を有する錠剤が通常の技術によつて
製造される。 スピラマイシンの2′−エチルグルタレート
0.250ｇ でんぷん 0.150ｇ コロイド状シリカ 0.070ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.030ｇ 例 19 以下の組成を有する顆粒が通常の技術によつて
製造される。 スピラマイシンの2′−エチルグルタレート
５%w/w マンニツト 95%w/w さらに本発明の特徴によれば、生理学的に無毒
の担体と組合せた一般式の少くとも１種の化合
物からなる、動物および鳥への投与に適した組成
物（それらの飼料または飲料水へ添加するための
濃厚物を含めて）が提供される。ここで云う「生
理学的に無毒の担体」なる表現は、動物または鳥
に害のない担体を意味する。担体は固体または半
固体または液体であつてもよい。担体がその中に
活性物質がほんの少ししか溶解しない液体、例え
ば水である場合、必要により乳化剤、分散剤、懸
濁剤または湿潤剤を用いて、活性成分を担体中に
緊密に分散させてそのような組成物を製造するの
が好都合である。 好適な組成物はその中に担体が飼料によつて少
くとも一部提供される固体または半固体すなわち
動物または鳥に供給される有機または鉱物性物質
であり、すなわち活性成分を固体または半固体の
飼料に混入してもよい。すなわち、本発明の別の
観点は有効量において一般式の少くとも１種の
化合物を含有する飼料である。飼料中の活性成分
の混入は、撹拌、転動（タンブリング）または磨
砕のような任意の慣用法によつて行つてもよい。
種々の濃度の組成物が活性成分に対する担体の比
を変えることによつて調製することができる。ま
た、活性成分は活性成分および固体、生理学的に
無毒の担体例えば小麦の粗粉、タルク、カオリン
またはチヨークまたはけいそう土またはそれらの
混合物を含有する粉末濃縮物の形で飼料に混入し
てもよい。また、そのような組成物は本発明の範
囲内に包含される。また、これらの組成物は活性
成分の担体への例えば大豆油への付着を促進する
薬剤を含有していてもよい。飼料と混合するに先
立つて、活性成分またはそれを含有する組成物
に、１種またはそれ以上の生理学的に無毒の湿潤
剤および（または）分散剤、例えばβ−ナフタリ
ンスルホン酸とホルムアルデヒドの縮合生成物、
ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリオキシエチレ
ン（20）ソルビタンモノオレエートを添加しても
よい。別の場合、湿潤剤、懸濁剤、乳化剤または
分散剤を活性成分または粉末に加える場合、その
ようにして得られた組成物を水と混合して飼料に
添加するのに適した安定な分散物を得てもよい。 また、湿潤剤、懸濁剤、分散剤または乳化剤の
場合により生理学的に無毒の担体と組合せた活性
物質からなる飼料へ添加するのに適した組成物も
本発明の範囲内に包含される。 また、本発明の組成物は、所望により、１種ま
たはそれ以上の予防剤または治療剤例えば抗菌
剤、抗性物質、駆虫薬、抗住血吸虫剤および抗コ
クシジウム剤ならびに栄養剤例えばビタミンおよ
びミネラル塩を含有していてもよい。適当な予防
剤、治療剤および栄養添加剤は当該技術でよく知
られておりそしてそれが一般式の化合物および
その中で用いられようとする本発明の組成物のそ
の他の成分と相容し得るならば所望通りに選択し
てもよい。 液体組成物は飲料水中の活性成分の分散液であ
つてもよく、そしてこれらの組成物は水に添加さ
れてもよくあるいは水と自己乳化性である濃厚物
から製造してもよい。そのような濃厚物は湿潤
剤、懸濁剤、分散剤または乳化剤場合により生理
学的に無毒の担体と組合わされたあるいは水溶性
の生理学的に無毒の担体と組合わされた活性成分
からなり、そして本発明の範囲内に包含される。
これらの濃厚物の例は次の通りである。 (1) 活性成分と湿潤剤または分散剤との混合物、 (2) 活性成分、生理学的に無毒の担体、湿潤剤、
懸濁剤または分散剤からなる粉末、 (3) 前記(1)または(2)の濃厚物を水と混合して得ら
れた安定な分散物および (4) 活性成分と水溶性の生理学的に無毒の担体例
えばしよ糖またはグルコースとの混合物。 また、適当な生理学的に無毒の担体および補助
剤と組合わせた活性成分からなる顆粒、ペレツ
ト、懸濁液、溶液および乳剤の形で本発明の化合
物を経口的に投与することもできる。しかしなが
らそのような投与は通常あまり好都合でないの
で、そのような組成物は好適でない。 一般式の化合物は、農家、獣医、または動物
および鳥の種類、年令、大きさ、性別および状態
に関心を有するその他の当業者によつて決定され
るような割合で通常例えば消費される飼料の５〜
50mg/Kgを表わすような割合で動物および鳥に投
与される。先に述べたように、化合物は飲料水ま
たは固体または半固体の飼料によつて投与しても
よい。 ペレツトまたは顆粒の形態の濃厚物を一般式
の活性化合物の投与手段として用いる場合、ペレ
ツトまたは顆粒それ自体に存在する活性化合物の
割合は飼料中に適した上記の割合よりかなり高
く、そして濃厚物を飼料全体の平均で飽料１Kg当
り５〜50mgの活性化合物の量を与えるように飼料
中に分布できることが理解されるであろう。 以下の例は本発明による生長促進組成物を説明
するものである。 例 20 豚用飼料組成物 大麦 71Kg とうもろこし 10Kg 大豆ケーキ（蛋白質50％含有） 15Kg ビタミン含有ミネラル化合物 ４Kg スピラマイシンの2′−エチルグルタレート ２ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R¹はアセチル基またはプロピオニル基ま
   たは水素原子を表わし、Ａはブタジエニレン基
   （Ａ中に存在する二重結合はトランスである）を
   表わし、そしてR²は一般式 ｛式中、Ｚは１〜６個の炭素原子を有する２価の
   飽和または不飽和の直鎖または枝分れ鎖アルキレ
   ン基を表わし、Ｙはいおう原子または酸素原子を
   表わし、そしてR³は１〜６個の炭素原子を有す
   る直鎖または枝分れ鎖アルキル基、３〜８個の炭
   素原子を有するシクロアルキル基、フエニル基ま
   たはフエニルアルキル基（アルキレン部分は直鎖
   または枝分れ鎖でありそして１〜６個の炭素原子
   を有する）である｝を表わす〕を有するスピラマ
   イシン誘導体。 ２ 前記第１項に示した一般式の基において
   R³がフエニル以外のものである、前記第１項記
   載のスピラマイシン誘導体。 ３ R¹が水素原子を表わす、前記第１項または
   第２項記載のスピラマイシン誘導体。 ４ R²が前記第１項に示された一般式の基を
   表わし、一般式においてＹが酸素原子を表わし
   そしてR³が１〜３個の炭素原子を有する直鎖ま
   たは枝分れ鎖のアルキル基を表わす、前記第１項
   ないし第３項のいずれか一つに記載のスピラマイ
   シン誘導体。 ５ R²が一般式の基を表わし、一般式にお
   いてＺがエチレンまたはトリメチレン基を表わ
   し、Ｙが酸素原子を表わしそしてR³が１〜３個
   の炭素原子を有する直鎖のアルキル基を表わす、
   前記第１項ないし第４項のいずれか一つに記載の
   スピラマイシン誘導体。 ６ R³がエチルを表わす前記第５項記載のスピ
   ラマイシン誘導体。 ７ 一般式 X¹COOR⁵ （） （式中、X¹は臭素原子または塩素原子を表わしそ
   してR⁵は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基を表わす）を有する化合物および酸受容体の存
   在下に、一般式 R³YH （） 〔式中、Ｙはいおう原子または酸素原子を表わ
   し、そしてR³は１〜６個の炭素原子を有する直
   鎖または枝分れ鎖アルキル基、３〜８個の炭素原
   子を有するシクロアルキル基、フエニル基または
   フエニルアルキル基（アルキレン部分は直鎖また
   は枝分れ鎖でありそして１〜６個の炭素原子を有
   する）を表わす〕を有する化合物と反応させるこ
   とによつて、一般式 〔式中、R¹はアセチル基またはプロピオニル基ま
   たは水素原子を表わし、Ａはブタジエニレン基
   （Ａ中に存在する二重結合はトランスである）を
   表わし、そしてR⁴は一般式 （式中、Ｚは１〜６個の炭素原子を有する２価の
   飽和または不飽和の直鎖または枝分れ鎖アルキレ
   ン基を表わす）の基を表わす〕を有する化合物か
   ら、一般式（） 〔式中、R¹はアセチル基またはプロピオニル基ま
   たは水素原子を表わし、Ａはブタジエニレン基
   （Ａ中に存在する二重結合はトランスである）を
   表わし、そしてR²は一般式 ｛式中、Ｚは１〜６個の炭素原子を有する２価の
   飽和または不飽和の直鎖または枝分れ鎖アルキレ
   ン基を表わし、Ｙはいおう原子または酸素原子を
   表わし、そしてR³は１〜６個の炭素原子を有す
   る直鎖または枝分れ鎖アルキル基、３〜８個の炭
   素原子を有するシクロアルキル基、フエニル基ま
   たはフエニルアルキル基（アルキレン部分は直鎖
   または枝分れ鎖でありそして１〜６個の炭素原子
   を有する）である｝を表わす〕を有する化合物を
   製造する方法。 ８ 酸受容体が第３アミンである、前記第７項記
   載の方法。 ９ 反応が無水不活性有機溶剤の存在下に−30℃
   ないし＋30℃の温度で行なわれる、前記第７項ま
   たは第８項記載の方法。 １０ 一般式 X²OCZCOYR³ （） 〔X²は臭素原子または塩素原子または一般式 −OCOOR⁵ （） （式中、R⁵は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わし、Ｚは１〜６個の炭素原子を有する
   ２価の飽和または不飽和の直鎖または枝分れ鎖ア
   ルキレン基を表わし、Ｙはいおう原子または酸素
   原子を表わし、そしてR³は１〜６個の炭素原子
   を有する直鎖または枝分れ鎖アルキル基、３〜８
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基、フエニ
   ル基またはフエニルアルキル基（アルキレン部分
   は直鎖または枝分れ鎖でありそして１〜６個の炭
   素原子を有する）を表わす〕を有する化合物と反
   応させることによつて、一般式 を有する化合物から、一般式 〔式中、R¹はアセチル基またはプロピオニル基ま
   たは水素原子を表わし、Ａはブタジエニレン基
   （Ａ中に存在する二重結合はトランスである）を
   表わし、そしてR²は一般式 ｛式中、Ｚは１〜６個の炭素原子を有する２価の
   飽和または不飽和の直鎖または枝分れ鎖アルキレ
   ン基を表わし、Ｙをいおう原子または酸素原子を
   表わし、そしてR³は１〜６個の炭素原子を有す
   る直鎖または枝分れ鎖アルキル基、３〜８個の炭
   素原子を有するシクロアルキル基、フエニル基ま
   たはフエニルアルキル基（アルキレン部分は直鎖
   または枝分れ鎖でありそして１〜６個の炭素原子
   を有する）である｝を表わす〕を有する化合物を
   製造する方法。 １１ 反応が酸受容体または無機塩基の存在下に
   行なわれる前記第１０項記載の方法。 １２ 反応が無水不活性有機溶剤の存在下に−30
   ゜ないし＋30℃の温度で行なわれる、第１０項ま
   たは第１１項記載の方法。 １３ 得られた一般式の化合物を既知方法の適
   用または採用によつてその塩に変換する工程を引
   続いて行なう、前記第７〜１２項のいずれか一つ
   に記載の方法。 １４ 一般式（） 〔式中、R¹はアセチル基またはプロピオニル基ま
   たは水素原子を表わし、Ａはブタジエニレン基
   （Ａ中に存在する二重結合はトランスである）を
   表わし、そしてR²は一般式 ｛式中、Ｚは１〜６個の炭素原子を有する２価の
   飽和または不飽和の直鎖または枝分れ鎖アルキレ
   ン基を表わし、Ｙはいおう原子または酸素原子を
   表わし、そしてR³は１〜６個の炭素原子を有す
   る直鎖または枝分れ鎖アルキル基、３〜８個の炭
   素原子を有するシクロアルキル基、フエニル基ま
   たはフエニルアルキル基（アルキレン部分は直鎖
   または枝分れ鎖でありそして１〜６個の炭素原子
   を有する）である｝を表わす〕を有するスピラマ
   イシン誘導体の少くとも１種またはその非毒性酸
   付加塩およびそれと相容性の製薬的に許容し得る
   担体または剤皮からなる、製薬抗生物組成物。