JPS6135197B2

JPS6135197B2 -

Info

Publication number: JPS6135197B2
Application number: JP55146774A
Authority: JP
Inventors: Suchiibun Kerotsugu Maikeru
Original assignee: PFIZER
Current assignee: PFIZER
Priority date: 1979-10-22
Filing date: 1980-10-20
Publication date: 1986-08-12
Also published as: FR2467852B1; RO86176B; FR2467852A1; IL61307A0; CH647242A5; IT8025488A0; ZA806452B; IN154918B; KR830004309A; BG38639A3; AT374479B; CA1163924A; NO159019C; FI71156B; AR227164A1; NO159019B; AU6354880A; DE3039504A1; SE451455B; GB2128986B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は６β−置換メチルペニシラン酸および
その生体内で容易に水解しうるエステル類の一連
の化合物に関するもので、これらの化合物は細菌
のβ−ラクタマーゼの強力な阻害剤であり、そし
てβ−ラクタム抗生物質の効果を高める。本発明
は更に６β−置換メチルペニシラン酸ベンジルに
関するもので、当該エステル類は相当する酸の有
用な化学的中間である。

最もよく知られたそして広く用いられている抗
菌剤の類の一つがいわゆるβ−ラクタム抗生物質
である。これらの化合物は２−アゼチジノン（β
−ラクタム）環がチアゾリジンあるいはジヒドロ
−１・３−チアジン環のいずれかに接合している
基よりなる骨核を有するという特徴がある。この
骨核がチアゾリジン環を含む時、これらの化合物
は通常総称的にペニシリン類と云われており、一
方この骨核がジヒドロチアジン環を含む時、これ
らの化合物はセフアロスポリン類と云われてい
る。臨床的に通常用いられているペニシリン類の
典型的な例はベンジルペニシリン（ペニシリン
Ｇ）、フエノキシメチルペニシリン（ペニシリン
Ｖ）、アムピシリンおよびカルベニシリンであ
り、通常用いられているセロフアロスポリン類の
典型的な例はセフアロチン、セフアレキシンおよ
びセフアゾリンである。

しかし、β−ラクタム抗生物質は有効な化学療
法剤として広く用いられ、広く認められているに
もかゝわらず、この種のある抗生物質はある種の
菌類に不活用であるという主要な欠点を持つてい
る。多くの例で、菌がβ−ラクタマーゼを生成す
るために投与されたβ−ラクタム抗生物質に対し
特殊な細菌がこの様な抵抗性を生ずる結果となる
と考えられている。後者の物質はペニシリン類お
よびセフアロスポリン類のβ−ラクタム環を分解
して、抗菌性活性のない生成物にする酵素であ
る。しかしある物出はβ−ラクタマーゼを阻害す
る能力をもつており、β−ラクタマーゼ阻害剤を
ペニシリンあるいはセフアロスポリンとの組合せ
で用いる時、細菌が生産するある種のβ−ラクタ
マーゼに対して、ペニシリンあるいはセフアロス
ポリンの抗菌効果を増加あるいは高めることが出
来る。β−ラクタマーゼ阻害物質とβ−ラクタム
抗生物質との組合せの抗菌活性が、β−ラクタマ
ーゼ産生細菌に対する個々の抗菌活性の合計よ
り、有意に大きい時、抗菌効果の高まりがあると
考えられている。

上述の６β−置換ペニシラン酸およびそれらの
容易に水解出来るエステル類をあるβ−ラクタム
抗生物質と共に含む医薬品組成物は、上述の６β
−置換ペニシラン酸およびそれらの容易に水解出
来るエステル類と組合せてある種のβ−ラクタム
抗生物質の効果を高める方法と同様に、本発明の
一部である。

Di Ninno等〔J.Org.Chem.、42、2960
（1977）〕は有力な抗菌剤および有用な中間体とし
て６β−ヒドロキシアルキルペニシラン酸および
その相当するエステル類の合成を報告している。

６−エチルペニシラン酸およびそのスルホキシ
ド誘導体は米国特許第4123539号に抗生物質とし
て特許請求されている。

6a−ヒドロキシペニシラン酸およびそれらのエ
ステル類は６−ジアゾペニシラン酸およびそれら
の相当するエステル類から合成された〔J.Org.
Chem.39、1444（1974）〕米国特許第4143046では６β−置換スルホニル
オキシペニシラン酸を抗菌剤として表わしてい
る。

一般式：の化合物あるいはそれらの医薬用に適する塩基塩
から選択される化合物である。但しR₁はベンジ
ルまたは水素であり；R₂はであり、但しR₃は炭素原子数２ないし18のアルカノイ
ル、ベンゾイル、置換ベンゾイル〔ただし当該置
換基はアミノである〕、置換フエニルスルホニル
〔ただし当該置換基はメチル〕であり；そしてR₄
は水素である。

β−ラクタマーゼ阻害剤の適当なグループは
R₁が水素である式の化合物群である。このグ
ループ中特に適当なメンバーはR₃がアセチル、
ステアロイルあるいはベンゾイルである化合物で
ある。

本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は６・６−ジ
ブロモペニシラン酸ベンジルを出発物質として都
合よく製造される。６・６−ジプロモペニシラン
酸ベンジルをDi Ninno等による〔J.Org.
Chem.42、2960（1977）〕工程の様に有機金属試
薬との反応を経て生成されたエノラートと適当な
アルデヒドを縮合させると、６−ブロモ−６−ヒ
ドロキシアルキルペニシラン酸ベンジルが生成
し、このものは本発明の生成物に導く初期の中間
体である。

この初期の縮合生成物には以下に示す不整中心
即ちペナム核の６位に由来するジアステレオマー
の混合物が含まれる：この６位における置換基は破線あるいは実線に
より構造式に示された通り、αあるいはβとして
それぞれ示される。側鎖における置換器の立体化
学的配置は（Ｒ）あるいは（Ｓ）として示される
（Chan等Experienentia12、81、（1956））。立体配
置の帰属は核磁気共鳴スペクトルに基いてなされ
る。

実験的に、６・６−ジブロモペニシラン酸ベン
ジルの反応不活性溶媒中20から−78℃で３級ブチ
ルリチウムあるいは３級ブチルマグネシウムクロ
ライドの約１等量と処理する。得られたエノーレ
イトをそれから適当なアルデヒドで処理する。そ
して反応時間少々経過後、反応を停止し、生成物
を常法で単離する。

このエノラートの溶液にアルデヒドの添加に先
立ち、塩化亜鉛を添加することにより、縮合生成
物の立体化学上の調節が行われると思われる。従
つて、これらの条件下では側鎖に（Ｓ）配置が高
度に優勢に得られる。

ジエチル亜鉛を初期の有機金属試薬として用い
た時、生成物の側鎖は（Ｒ）配置が優勢に得られ
る。

初期の反応は無水の反応不活性溶媒中行われ
る。反応不活性溶媒とは、反応条件下、反応剤あ
るいは生成物とそれ程反応せずに、反応剤をかな
り溶解する溶媒である。当該溶媒は反応温度と両
立する沸点および凝固点をもつことが望ましい。
この様な溶媒あるいは溶媒の混合物はトルエンの
様な芳香族溶媒およびテトヒドロフランおよびジ
エチルエーテルの様なエーテル類の溶媒である。
出発物質であるペニシラン酸エステル誘導体と有
機金属試薬のモル比はその工程に決定的なもので
はない。有機金属試薬をやゝ過剰即ち等モル量よ
り10％以上まで用いることにより、反応の完結を
助け、そして目的生成物を純品で単離するのには
大して問題を与えない。

湿気については窒素あるいはアルゴン気流中で
行うことにより、効果的に反応圏外に遮断してお
くことが出来る。

反応時間は出発反応剤の濃度、反応温度および
反応性に本質的に依存している。反応を−60から
−78℃の適当な反応温度で行う時、エノトラート
の生成時間は約30−45分である。前述のエノラー
トとアルデヒドから中間体の生成の反応時間は約
30〜60分である。

反応の完結時生成物は常法により単離され、そ
してジアステレオマーの混合物はカラムクロマト
グラフイーにより分離され得る。しかし、６−ブ
ロム置換体を除去する次の反応の性質上、Ｃ−６
のαおよびβ−エピマーの当該分離操作は必要で
ない。

最初の反応から得られた６−ブロモ−６−ヒド
ロキシアルキルペニシラン酸ベンジルをトリ−ノ
ルマル−ブチル錫水素化物で処理すると、６−ヒ
ドロキシアルキル部分がβ−配置である６−ヒド
ロキシアルキルペニシラン酸ベンジルの生成に導
く。この結果は原料の試薬の６位の置換基の配置
には無関係である。かくて６α−ブロモ−６β−
ヒドロキシアルキルエステル類および６β−ブロ
モ−６α−ヒドロキシアルキルエステル類の両者
共トリ−ノルマルーブチル錫水素化物で処理する
こと化合物の他の構造的パラメータがすべて同じ
であると仮定すると、同じβ−ヒドロキシアルキ
ルエステルが主生成物として合成される。

反応は反応条件下反応剤あるいは生成物とそれ
程反応せずに、反応剤をかなり溶解する反応不活
性溶媒中行われる。更に当該溶媒は中性溶媒であ
り、水と混合せずそして反応温度と両立する沸点
および凝固点をもつことが望ましい。そのような
溶媒あるいはそれの混合物は適当な溶媒としてベ
ンゼンおよびトルエンを含んでいる。

反応時間は試薬の濃度、反応温度および反応性
に依存している。反応が適温、溶媒の還流温度で
実行されている時、反応は通常４〜５時間で完結
される。

試薬のモル比は工程にとつて決定的なものでは
ない。通常錫水素化物の過剰が用いられ、等モル
量より100％過剰量が用いられ得る。

反応完結時、溶媒を除去し、その残渣をヘキサ
ンでこねて、有機錫副産物を除去する。この中間
生成物を精製し、異性体をカラムクロマトグラフ
イーにより分離する。

得られた６β−（Ｓ）および（Ｒ）ヒドロキシ
アルキルペニシラン酸ベンジルの式（式中R₁
がベンジル）の相当するスルホン類の酸化は、有
機過酸例えばメタクロロ過安息香酸の様なパーオ
キシカルボン酸を用いて都合よく実行される。こ
の反応は反応不活性溶媒中、適当な６β−（Ｒ）
あるいは（Ｓ）ヒドロキシアルキルペニシラン酸
ベンジルを酸化剤の約２から４等量、至適条件約
2.2等量で処理することによつて行われる。典型
的な溶媒はメチレンクロライド、クロロホルムお
よび１・２−ジクロロエタンの様な塩素化炭化水
素である。

酸化剤と基質を溶媒中０−５℃で最初に混せ合
わせる。温度を室温まで高めておく。反応時間は
約３時間〜６時間である。

有用な中間体であるスルホン類の単離には、溶
媒を除き、残渣を水および酢酸エチルの様な水と
混合しない溶媒との間の分配クロマトを行う。水
と有機溶媒混合物のPHを7.0に調整し、過剰の過
酸物を亜硫酸水素ナトリウムで分解する。有機溶
媒層に含まれている中間体を常法で単離および精
製する。

R₁が水素である式カルシウム触媒を予め水素
化しておいた懸濁液に加える。

水素化反応は室温で通常45−50psi圧で行われ
る。これらの条件下反応は通常30−60分で完了す
る。消費した触媒を過し、次いで凍結乾燥によ
り溶媒を除去すると、カルシウム塩が単離され
る。液を酸性にし、触媒を除いた後、酢酸エチ
ルの様な水に混合しない溶媒で抽出すると、R₁
が水素の遊離酸が単離される。

換言すれば、R₁が水素の式の化合物も又前
記と同系列であるが、別の連続的順序で製造され
得る。

例えば、初めに作られた６−ブロモ−６−ヒド
ロキシアルキルペニシラン酸ベンジルを前記の通
り酸化し、次いでトリ−ノルマ−ブチル錫水素化
物で６−ブロム置換を除き、そして脱ベンジル化
を行うことが出来る。

R₃がアルカノイルである式の本発明の化合
物は必要な原料６β−ヒドロキシアルキルペニシ
ラン酸スルホンベンジルエステルのアシル化によ
り製造され、次いでベンジルエステルの加水分解
により、R₃は示した通り（アルカノール）そし
てR₁が水素である式のこれらの化合物を得
る。

このアシル化は適当なペニシラン酸スルホンを
必要な酸ハライドの等モル量プラス10〜20％過剰
量とメチレンクロライドの様な反応不活性溶媒中
接触させることにより行われる。酸ハライドに相
当するモル量で加える３級アミンは生成したハロ
ゲン化水素のための街路掃除人夫として働くもの
である。

アシル化は約０−５℃の反応温度で行われ、約
20−30分の反応時間が必要とされる。中間体を得
るのは溶媒を除去し、得られた残渣を水−酢酸エ
チルで処理し、有機溶媒層を留去とすると目的物
質を得る。

最終生成物、R₃がアルカノイルおよびR₁が水
素である式の化合成の生成はこれまで記述した
条件下、脱ベンジル化により行われる。

R₃がベンゾイルまたは当該置換ベンゾイルで
ある式の本発明の化合物はR₃がアルカノイル
であるこれらの化合物の製法とすべて同様に作ら
れ、そして適当な６β−ヒドロキシルアルキペニ
シラン酸スルホンベンジルエステルを最初アシル
化し、次いでエステルからベンジル部分を除去す
ることを含んでいる。式〔式中R₃は当該置換
フエニルスルホニル〕の本発明の化合物は必要な
６β−ヒドロキシアルキルペニシラン酸ベンジル
を適当なスルホニルクロライドの約等量モル量と
共に、溶媒としてピリジンそして０℃の反応温度
および約２〜３時間の反応時間で最初のアシル化
を行うことより最も好都合に製造される。生成物
は反応混合物に水を加えて反応を停止させ、次い
で抽出と精製を行うことにより単離される。

このシリーズの第２の反応は水素と５％パラジ
ウム−炭酸カルシウムを用いて、前記の処理法
で、中間体エステルの脱ベンジル化反応である。

式の化合物に対する最終段階は６β−スルホ
ニルオキシアルキルペニシラン酸を水−メチレン
クロライド混合溶液中室温、PH６〜6.4で過マン
ガン酸カリで酸化する工程を含んでいる。反応は
約45〜60分を要し、その後PHを1.5に調整し、有
機溶媒層から生成物を単離する。

R₃からスルホである式の化合物の合成は、
適当は６β−ヒドロキシアルキルペニシリン酸ス
ルホンベンジルエステルを三酸化硫黄−ピリジン
錯体のジメチルホルムアミド溶液と室温45−60分
反応させることにより効果的に行われる。

ピリジニウム塩として単離されるこの生成物は
前述の通り、５％パラジウム−炭酸カルシウムと
水素で脱ベンジル化させる。

R₁が水素である式の化合物は酸性であり、
塩基性試薬と共に塩を作るであろう。その様な塩
は本発明の範囲内にあると考えられる。これらの
塩は水溶媒、非水溶媒あるいは適当な含水溶媒
中、酸性および塩基性成分を通常１：１モル比で
接触させるような標準技法により製造され得る。
それからこの塩溶液を過により、非水溶媒で再
沈後過により、溶媒を留去によりあるいは水溶
液の場合は適宜凍結乾燥により回収する。塩生成
を適当に行う塩基性試薬は有機および無機型の両
者に属するものがあり、それらにはアンモニア、
有機アミン、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、
炭酸水素塩、水素化物およびアルコキシド、同様
にアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化
物およびアルコキシドが含まれる。その様な塩の
代表的な例はノルマル−プロピルアミン、ノルマ
ル−ブチルアミン、アニリン、シクロヘキツルア
ミン、ベンジルアミンおよびオクチルアミンの如
き１級アミン類；ジエチルアミン、モルホリン、
ピロリジンおよびピペリジンの如き２級アミン：
トリエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−
メチルモルホリンおよび１・５−ジアザビシクロ
〔４・３・０〕ノン−５−エンの如き３級アミン
類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
アンモニウムおよび水酸化バリウムの如き水酸化
物；ナトリウムエトキシドおよびカリウムエトキ
シドの如きアルコキシド；水素化カルシウムおよ
び水素化ナトリウムの如き水素化物；炭酸カリウ
ムおよび炭酸ナトリウムの如き炭酸塩：炭酸水素
ナトリウムおよび炭酸水素カリウムの如き炭酸水
素塩；２−エチルヘキサン酸ナトリウム塩の如き
長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩類がある。

R₁が水素の式の化合物の適当な塩はナトリ
ウム、カリウムおよびトリエチルアミン塩があ
る。

これまで示された通り、R₁が水素である式
の化合物は細菌のβ−ラクタマーゼの有力な阻害
剤であり、そして多くの細菌類特にβ−ラクタマ
ーゼを生成する細菌に対してβ−ラクタム抗生物
質（ペニシリン類およびセロフアロスポリン類）
の抗菌効果を増加する。β−ラクタム抗生物質の
効果を増加する式の当該化合物の有効性は抗生
物質のみと式の化合物のみの最小阻止濃度が測
定され、その実験により評価され得る。それから
その最小阻止濃度を与えられた抗生物質と式の
化合物との組合せで得られた最小阻止濃度と比較
する。この組合せの抗菌力価は個々の化合物の力
価から予期されるよりかなり大きい。このことは
活性の高揚に帰せられると考えられる。組合せの
最小阻止濃度はバリー（Barry）およびサバス
（Sabath）により「Manual of Clinical
Microbiology」〔レネツテ（Lenette）、スパウル
デイング（Spaulding）およびトルーアント
（Truant）により編集された、第２版、19174
年、America Society for Microbiology〕の中に
書かれた方法を用いて測定される。

R₁が水素である式の化合物は生体内でβ−
ラクタム抗生物質の抗菌効果を高める。即ち、こ
れらの化合物はある種のβ−ラクタマーゼ産生バ
クテリアの致死接種物に対してマウスを保護する
に必要な抗生物質の量を軽減する。

R₁水素である式の化合物もつ、β−ラクタ
マーゼ−産生バクテリアに対するβ−ラクタム抗
生物質の効果を高める能力は哺乳動物、特に人間
におけるバクテリアの感染に対する活療におい
て、β−ラクタム抗生物質と共同投与に対して有
効である。細菌感染の治療において、式の当該
化合物はβ−ラクタム抗生物質と共に混合され得
るし、２つの試薬はそれによつて同時投与もされ
得る。換言すれば、式の当該化合物はβ−ラク
タム抗生物質で治療する過程において別々の薬剤
として投与され得る。ある例ではβ−ラクタム抗
生物質で治療を始める前に式の化合物で患者を
前投与するのが有利である。

R₁が水素である式の化合物をβ−ラクタム
抗生物質の効果を高めるために用いる時、β−ラ
クタム抗生物質と式の混合物を標準医薬用坦体
あるいは稀釈剤と共に処方して都合よく投与され
る。医薬用に用いられる坦体、β−ラクタム抗生
物質およびR₁が水素である式の化合物を含む
医薬用組成物は通常、重量で医薬用坦体を約５か
ら約80％含んでいる。

R₁が水素である式の化合物を他のβ−ラク
タム抗生物質との組合せで用いる時、当該化合物
を経口的あるいは非経口的、即ち筋肉内に、皮下
にあるいは腹腔内に投与され得る。処方する医者
が結局人間の患者に用いられるべき薬用量を決定
するであろうが、式の化合物ととβ−ラクタム
抗生物質の日々の薬用量の比は通常約１：３から
３：１の範囲であろう。加うるに、式の化合物
を他のβ−ラクタム抗生物質と組合せて用いる
時、各成分の日々の経口薬用量は体重１Kg当り約
10から200mgの範囲であり、各成分の日々の非経
口薬用量は通常体重１Kg当り約10から400mgであ
ろう。これらの数字はたゞ説明上であつて、しか
しある場合にはこれらの限界を越えて薬用量を用
いる必要があるかもしれない。

次の実施例は専ら更によく説明する目的のため
に提供される。核磁気共鳴スペクトル（NMR）
は60メガヘルツで重クロロホルム（CDCl₃）、完
全重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO−d₆）
あるいは重水（D₂O）あるいは他の記載の溶媒の
溶液で測定された。そして、ピーク位置はテトラ
メチルシランあるいは２・２−ジメチル−２−シ
ラペンタン−５−スルホン酸ナトリウムから低磁
場へ百万分の１（ppm）で表わされる。次の省
略記号がピークの形に対して用いられる：ｓ、単
一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線：
ｍ、多重線。

実施例１６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸スルホンＡ６−ブロモ−６−ヒドロキシメチルペニシラ
ン酸ベンジル６・６−ジブロモペニシラン酸ベ
ンジル44.9ｇの乾燥テトラヒドロフラン600ml
に、溶液を−78℃まで冷却し、そこへ３級ブチ
ルマグネシウムクロライド56.4mlを−60℃に維
持して、不活性気流中激しく撹拌しながら滴下
した。−78℃で30分撹拌後、溶液を窒素気流
中、５モル等量加えられる迄ガス状ホルムアル
デヒドで処理した。反応は−78℃で酢酸5.7ml
を25分以上かけて滴下することによつて停止さ
せた。反応溶液を室温まで温めておき真空中濃
縮した。残渣へ水200mlと酢酸エチル200mlを加
えた。有機層を分離し、そして水層を再び酢酸
エチルで抽出する。有機層を集め、水（200
ml）、５％重炭酸水素ナトリウム水（200ml）、
および塩水（200ml）で連続的に洗滌し、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去するとC⁶でエピマー化している目的の生
成物38.2ｇを得る。

Ｂ６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸ベンジ
ル６−ブロモ−６−ヒドロキシメチルペニシラ
ン酸ベンジル10ｇ、トリ−ノルマル−ブチル錫
水素化物6.9mlおよびアゾビスイソブチロニト
リル微量を含む溶液を窒素気流中５時間還流し
た。反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣
をヘキサンでこねて、シリカゲルで溶出液とし
てトルエン／酢酸エチル（２：１）を用いてク
ロマトグラフイーを行うと生成物7.5ｇを得
る。

Ｃ６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸スルホ
ンベジルメタ−クロロ過安息香酸（11.8ｇ）を６β−
ヒドロキシメチルペニシラン酸ベンジル7.5ｇ
のメチレンクロライド600mlの０−５℃まで冷
却しておいた溶液へ加えた。この溶液を次に室
温まで加めておき５時間撹拌した。この溶媒を
真空中留去し、残渣を水200mlと酢酸エチル200
mlの間の分配を行つた。混合物のPHを飽和炭酸
水素ナトリウム溶液を加えることにより７に調
整し、亜硫酸水素ナトリウム充分量を加えて過
酸化物試験（澱粉−沃化物）陰性にする。両層
を分離し、水層を酢酸エチルで洗滌した。有機
層および洗液を合わせて、水、５％炭酸水素ナ
トリウム溶液および塩水で連続的に洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
すると泡状物が得られ、これをシリカゲル（ク
ロロホルム−酢酸エチル20：３）でクロマトグ
ラフイーを行うと目的中間体生成物3.5ｇを得
た。

Ｄ６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸スルホ
ンカルシウム水−メタノール（１：１）の溶液30mlへ５％
パラジウム−炭酸カルシウム3.5ｇを加えて、
この触媒を水素化装置中47psiで予め水素化を
行つた。得られた触媒へ６β−ヒドロキシメチ
ルペニシラン酸スルホンベンジル3.5ｇのメタ
ノール10mlとテトラヒドロフラン20mlの溶液を
加えた。そしてこの混合物を水素気流中48psi
で30分振盪した。この触媒を過器に通して、
液を真空中濃縮した。この水層残渣を酢酸エ
チル（100ml×２回）で抽出し、凍結乾燥する
と、目的の生成物がカルシウム塩として3.0ｇ
得られた。

このNMRスペクトル（CODl₃−遊離酸とし
て）は1.44（ｓ、3H）、1.6（ｐ、3H）、4.1
（ｍ、3H）、4.32（ｓ、1H）および4.9（ｄ、
1H、Ｊ＝４ヘルツ）ppmに吸収を示した。

実施例２６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシラ
ン酸スルホンＡ６β−ブロモ−６α−〔１（Ｓ）ヒドロキシ
エチル〕ペニシラン酸ベンジル６・６−ジブロモペニシラン酸ベンジル９ｇ
の乾燥トルエン200ml溶液を−78℃、アルゴン
気流中撹拌しておいた中へ３級ブチルリチウム
のペンタン15ml溶液を滴下する。この帯緑黄色
溶液を−78℃で15分撹拌しておき、次いで1M
の無水塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液10ml
を加えた。混合液を−78℃で45分撹拌し、アセ
トアルデヒド５mlを−78℃に保持しながら加え
た。更に１時間撹拌後、酢酸５mlのエーテル50
ml溶液を−78℃で加えることより反応を停止さ
せ、そして室温まで温めておく。トルエンを真
空留去し、残渣を水と酢酸エチルの間の分配を
行つた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで
抽出（100mlで２回）した。有機層を合し、５
％炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで飽和塩溶
液で洗滌した。この有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮すると油状物が得られ、このも
のをシリカゲルのクロマトグラフイーにかけト
ルエン−酢酸エチルで溶出すると６α−ブロモ
ペニシラン酸ベンジル3.5ｇと目的の生成物3.9
ｇを得た。分析用試料はエーテルから再結晶で
精製した。融点124−125℃。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.42（ｓ、
3H）、1.45（ｄ、3H、Ｊ＝６ヘルツ）：1.67
（ｓ、3H）、2.55（ｓ、1H）、4.3（ｑ、1H、Ｊ
＝６ヘルツ）、4.6（ｓ、1H）、5.3（ｓ、2H）、
55（ｓ、1H）および7.4（ｓ、5H）ppmに吸収
を示した。

Ｂ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸ベンジルメタノール−水（１：１）20mlへ５％パラジ
ウム−炭酸カルシウム1.1ｇを加え、得られた
混合物を47psiで20分間水素化した。得られた
黒色スラリーへ６β−ブロモ−６α−〔１
（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシラン酸ベンジ
ル1.1ｇを加え、47psiで30分水素化を行つた。
費した触媒を去し、液を減圧下濃縮した。
残余の水層のPHを８に調整し、メチレンクロラ
イドで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、留去すると油状物を得る。こ
の残渣の油状物をシリカゲル150ｇ、溶媒クロ
ロホルム−酢酸エチル（10：１）を用いて、ク
ロマトグラフイーを行つた。フラクシヨン23か
ら33を集め、蒸留乾固すると目的生成物148mg
を得た。

MNRスペクトル（CDCl₃）は1.35（ｄ、
3H）、1.4（ｓ、3H）、1.58（ｓ、3H）、2.5
（ｍ、1H）、3.45（dd、1H、Ｊ＝104ヘルツ）
4.2（ｍ、1H）、4.38（ｓ、1H）、5.13（ｓ、
2H）、5.38（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）および
7.33（ｓ、5H）ppmに吸収を示した。

Ｃ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸スルホンベンジル６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸ベンジル148mgのメチレンクロライド20
ml溶液へ０−５℃でメタークロロ過安息香酸
223mgを少量ずつ加えた。得られた反応混合物
を室温一夜撹拌しておいた。不溶の固形物を
過し、液を減圧下蒸留乾固した。残渣を５％
炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルで分
配を行つた。激しく撹拌した混合物へ亜硫酸水
素ナトリウムを過酸化物試験（澱粉−沃化物）
が陰性となる迄加えた。続いて有機層を分離
し、水層に酢酸エチルを更に加えて抽出した。
有機層を合せて、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、塩溶液で逆洗した後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。真空で溶媒を留去すると生成物が油
状で160mg得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.27（ｓ、
3H）、1.35（ｄ、3H、Ｊ＝６ヘルツ）、1.5
（ｓ、3H）、3.2（ｍ、1H）、3.85（dd、1H、Ｊ
＝11、５ヘルツ）、4.53（ｓ、1H）、4.77（ｍ、
1H）、4.77（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）、5.28
（ABq、2H、Ｊ＝12ヘルツ）および7.43（ｓ、
5H）ppmに吸収を示した。

Ｄ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸スルホン５％パラジウム−炭酸カルシウム160mgのメ
タノール―水（１：１）20ml懸濁溶液を47psi
で20分水素化した。得られた懸濁液に６β−
〔１（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシラン酸ス
ルホンベンジル160mgを加え、51psiで１時間水
素化を続けた。費した触媒を去し、液のPH
を８に調整した。水層を酢酸エチルで抽出後、
PHを1.8に調整し、新たに酢酸エチルを加え
た。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、油状まで濃縮すると90mgを得た。続
いて油状物を結晶化すると白色固体〔融点160
−161.5℃分解点）を得た。

NMRスペクトル（CDCl₃−DMSO−D₆）は1.2
（ｄ、3H、Ｊ＝６ヘルツ）、1.42（ｓ、3H）、
1.52（ｓ、3H）、3.80（dd、1H、Ｊ＝10、５ヘ
ルツ）、4.28（ｓ、1H）、4.5（ｍ、1H）および
5.20（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）ppmに吸収を
示した。

実施例３６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチルペニシラン
酸スルホンＡ６β−ブロモ−６α−〔１（Ｒ）ヒドロキシ
エチル〕ペニシラン酸ベンジルトルエン50mlを−78℃まで冷却した中へ、同
じく−78℃へ冷却したジエチル亜鉛70mlを徐々
に加えた。続いて６・６−ジプロモペニシラン
酸ベンジル45ｇのトルエン250ml溶液をこの反
応混合物へ45分以上かけて加えた。１時間撹拌
後、冷却したアセトアルデヒド17mlを反応混合
物へ加え、撹拌を１時間続けた。酢酸11.5mlの
ジエチルエーテル100ml溶液を加えて反応を停
止させた。冷却浴を除き、反応液を室温まで温
めた。水と酢酸エチル等量を反応混合物へ加
え、５分間撹拌したおいた。続いて有機層を分
離し、水（75mlで３回）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（75mlで３回）および飽和塩溶液
（100mlで１回）連続的に洗滌した。有機溶媒層
を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空蒸留すると
油状物が得られ、このものをシリカゲル500ｇ
のクロマトグラフイーにかけ、クロロホルム−
酢酸エチル（10：１）で溶出した。フラクシヨ
ン13から29までを集め、蒸溜乾固すると粗中間
生成物20ｇを得た。このものをジエチルエーテ
ル−ヘキサンから再結晶すると12.7ｇ融点109
−110℃のものを得る。この単離物も又６β−
ブロモ−６−α−〔１（Ｓ）ヒドロキシエチ
ル〕ペニシラン酸ベンジルを含んでいる。

Ｂ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸ベンジル６β−ブロモ−６α−〔１（Ｒ）ヒドロキシ
エチル〕ペニシラン酸ベンジル1.0ｇおよびト
リノルマル−ブチル錫水素化物1.4mlのベンゼ
ン35ml溶液を窒素気流中40分還流した。それか
ら反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下
留去した。残渣をヘキサンで繰返しこねた。残
渣を100ｇのシリカゲルにかけ、溶出液として
クロロホルム−酢酸エチル（20：１）を用いて
クロマトグラフイーを行つた。フラクシヨン82
から109までを合せ、留去すると目的生成物750
mlを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.18（ｄ、3H、
Ｊ＝６ヘルツ）、1.38（ｓ、3H）、1.62（ｓ、
3H）、2.6（ｍ、1H）、3.45（dd、1H、Ｊ＝
９、４ヘルツ）、4.2（ｍ、1H）、4.43（ｓ、
1H）、5.16（ｓ、2H）、5.33（ｄ、1H、Ｊ＝４
ヘルツ）および7.33（ｓ、5H）ppmに吸収を
示した。

Ｃ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸スルホンベンジル６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸ベンジル335mgおよびメタ−クロロ過安
息香酸507mgのメチレンクロライド50ml溶液を
室温一夜撹拌し続ける。固形物を過し、溶媒
を液から留去する。残渣を水50mlと酢酸エチ
ル50mlとの間の分配を行う。この混合物を撹拌
しておいた中へ亜硫酸水素ナトリウムを少しず
つ加え、すべての過酸化物を分解する。これは
澱粉−沃化物試験陰性により確認する。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を
真空留去する。残渣を更に精製せずに次の工程
で利用する。

Ｄ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸スルホン５％パラジウム−炭酸カルシウム1.78ｇのメ
タノール−水（１：１）40mlの懸濁液を50psi
で20分水素化する。６β−〔１（Ｒ）ヒドロキ
シエチル〕ペニシラン酸スルホンベンジル
（1.67ｇ）をこの懸濁液に加え、50psiで１時間
水素化を続ける。メタノールを減圧下留去し、
残留水層を酢酸エチルで抽出する。水層をPH２
まで酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層
を飽和塩溶液で洗滌し、硫酸マグネシウム乾燥
し、濃縮すると白色固体1.0ｇ（融点182−183
℃分解点）を得る。

NMRスペクトル（DMSO−D₆）は1.15（ｄ、
3H、Ｊ＝６ヘルツ）、1.37（ｓ、3H）、1.47
（ｓ、3H）、3.87（dd、1H、Ｊ＝10、５ヘル
ツ）、4.28（ｓ、1H）、4.5（ｍ、1H）、5.11
（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）および5.5（ｍ、
4H）に吸収を示した。

実施例４６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシラ
ン酸スルホンＡ６β−ブロモ−６α−〔１（Ｓ）ヒドロキシ
エチル〕ペニシラン酸スルホンベンジルメチレンクロライド500mlを５℃に保つ中
に、窒素気流中、６β−ブロモ−６α−〔１
（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシラン酸ベンジ
ル14.7ｇ（実施例2A）およびメタ−クロロ過
安息香酸17.8ｇを加える。そして得られた反応
混合物を一夜撹拌を続ける。過酸200mgを追加
し、撹拌を更に2.5時間続ける。反応物を過
し、液を濃縮すると白色固体を得る。水−酢
酸エチル等容量を残渣に加え、PHを7.4に飽和
炭酸水素溶液で調整する。有機層を分離し、新
たに水を加え、PHを8.2に飽和炭酸水素溶液で
調整する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（400mlで３回）、それから塩液で逆洗
した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、留去すると油状物18.2ｇを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.28（ｓ、
3H）、1.43（ｄ、3H、Ｊ＝６ヘルツ）、1.55
（ｓ、3H）、4.2（ｑ、1H、Ｊ＝６ヘルツ）、
4.57（ｓ、1H）、4.85（ｓ、1H）、5.23
（ABq、2H、Ｊ＝12ヘルツ）および7.38（ｓ、
5H）ppmに吸収を示した。

Ｂ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸スルホンベンジル６β−ブロモ−６α−〔１（Ｓ）ヒドロキシ
エチル〕ペニシラン酸スルホンベンジル740mg
のベンゼン10ml溶液へ、窒素気流中、トリ−ノ
ルマル−ブチル錫水素化物0.25mlを加え、得ら
れた混合物を３時間加熱還流した。ベンゼンを
真空留去し、残渣をヘキサンでこねた。ヘキサ
ン層を傾斜法で分離し、残渣を更に精製するこ
となく次の段階に用いられる。

Ｃ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸スルホン５％パラジウム−炭酸カルシウム１ｇの水20
ml溶液を50psiで水素で前還元した。得られた
スラリーへ、粗６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシエ
チル〕ペニシラン酸スルホンベンジルのメタノ
ール20mlの溶液（実施例4B）そして50psiで１
時間水素化を続けた。更に触媒500mgを追加
し、反応を45分続けた。費した触媒を過し、
液を酢酸エチル（50mlで２回）で抽出した。
水層に新たな酢酸エチルを重ね、PHを1.5に調
整した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
（100mlで７回）抽出した。酢酸エチル抽出液を
集め、塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空濃縮乾固すると230mgの物質を得る。

NMRスペクトルは実施例2Dで製造された生
成物と同一であつた。

実施例５６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシラ
ン酸スルホンＡ６β−ブロモ−６α−〔１（Ｒ）ヒドロキシ
エチル〕ペニシラン酸スルホンベンジル６β−ブロモ−６α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕ペニシラン酸ベンジル（実施例3A）
2.9ｇのメチレンクロライド100ml溶液を０−５
℃まで冷却しておきその中へメタ−クロロ過安
息香酸3.6ｇを加えた。そして得られた反応混
合物を室温一夜撹拌しておいた。この溶液を減
圧下留去し、残渣を水−酢酸エチル等容量中に
溶解した。混合物のPHを飽和炭酸水素溶液で
7.4に調整し、有機溶媒層を分離した。有機溶
媒層を飽和塩溶液で逆洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮すると油状物が得られ、これを
結晶化して4.0ｇを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.25（ｓ、
3H）、1.28（ｄ、3H、Ｊ＝６ヘルツ）、1.5
（ｓ、3H）、2.9（ｍ、1H）、3.7（dd、1H、Ｊ
＝10、５ヘルツ）、4.43（ｓ、1H）、4.6（ｍ、
1H）、4.57（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）、5.17
（ABq、2H、Ｊ＝12ヘルツ）および7.32（ｓ、
5H）ppmに吸収を示した。

Ｂ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸スルホンベンジル６β−ブロモ−６α−〔１（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル〕ペニシラン酸スルホンベンジル3.0ｇ
の混合物のベンゼン100ml溶液を窒素気流中30
分還流した。溶媒を真空留去し、残渣をヘキサ
ン数回で抽出した。残渣の物質をシリカゲル
250ｇにかけクロマトグラフイーを行うと、目
的生成物1.67ｇを得、このものは次の工程で用
いられた。

Ｃ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシ
ラン酸スルホン５％パラジウム−炭酸カルシウム1.7ｇの50
％メタノール−水40ml溶液を50psiで20分予め
水素化を行つた。この得られた懸濁液へ６β−
〔１（Ｒ）ヒドロキシエチル〕ペニシラン酸ス
ルホンベンジル1.67ｇを加え、水素化を１時間
続けた。触媒を過し、液からメタノールを
真空中留去した。水性の残渣を水で抽出し、PH
を2.0に調整した。この酸性水層を酢酸エチル
で数回抽出し、合せた抽出液を飽和塩溶液で洗
滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去すると、生成物1.0ｇを得、このものは実施
例3Dで製造した物質とすべての点で区別出来
ないものである。

実施例６６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシベンジル〕ペニシ
ラン酸スルホンおよび６β−〔１（Ｒ）ヒドロ
キシベンジル〕ペニシラン酸スルホンＡ６α−ブロモ−６β−〔１（Ｒ）および
（Ｓ）ヒドロキシベンジル〕ペニシラン酸ベン
ジル６・６−ジブロモペニシラン酸ベンジル9.0
ｇの乾燥トルエン200ml溶液を−78℃まで冷却
し、アルゴン気流中においた中へ、−67℃まで
冷却した３級−ブチルリチウム14mlを加えた。
冷時45分撹拌後、ベンズアルデヒド２mlを加
え、反応混合物を１時間撹拌しておいた。酢酸
1.2mlのジエチルエチル50ml溶液を10分間かけ
て加えた、そして混合液を−78℃、30分撹拌し
た。水（100ml）およびジエチルエチル（100
ml）を加えて、混合物を室温30分撹拌した。こ
の有機層を分離し、水層をエーテルで洗滌し
た。有機層およびエーテル洗液を合わせて、水
（50mlで１回）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（50mlで２回）および飽和塩溶液で連続的に洗
滌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮すると油状物質10.3ｇを得た。

残渣の物質をシリカゲル450ｇにかけ、溶出
液としてクロロホルム−酢酸エチル（20：１）
を用いてクロマトグラフイーを行つた。フラク
シヨン71から101までを集め、濃縮すると半固
体として生成物1.97ｇを得た。

Ｂ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシベンジル〕ペニ
シラン酸ベンジルおよび６β−〔１（Ｓ）ヒド
ロキシベンジル〕ペニシラン酸ベンジル６α−ブロモ−６β−〔１（Ｒ）および
（Ｓ）ヒドロキシベンジル〕ペニシラン酸1.9ｇ
およびトリ−ノルマルブチル錫水素化物1.1ml
の乾燥ベンゼン30ml溶液を窒素気流中3.5時間
還流した。更に水素化物1.0mlを追加し、一夜
還流を続けた。ベンゼンを真空留去し、残渣を
ヘキサンでスラリーにした。ヘキサンをデカン
トし、残渣の油状物850mgをシリカゲル100ｇに
かけ、溶出液としてクロロホルム−酢酸エチル
（20：３）を用いてクロマトグラフイーを行つ
た。フラクシヨン20から34を集め、溶媒を留去
すると６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシベンジル〕
ペニシラン酸ベンジル495mgを得た。

NMRスペクトルは1.42（ｓ、3H）、1.67M
（ｓ、3H）、3.2（ｍ、1H）、3.9（dd、1H、Ｊ
＝４、10ヘルツ）、4.42（ｓ、1H）、5.2（ｓ、
2H）、5.2（ｍ、1H）、5.4（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘ
ルツ）および7.35（ｍ、10H）ppmに吸収を示
した。

フラクシヨン35から58までを集めて真空中濃
縮すると６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシベンジ
ル〕ペニシラン酸ベンジル380mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.33（ｓ、
3H）、1.67（Ｓ、3H）、3.4（ｍ、1H）、3.85
（dd、1H、Ｊ＝４、10ヘルツ）、4.42（ｓ、
1H）、5.10（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、5.10
（ｓ、2H）、5.10（ｍ、1H）および7.35（ｍ、
10H）ppmに吸収を示した。

Ｃ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシベンジル〕ペニ
シラン酸スルホンベンジル６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシベンジル〕ペニシ
ラン酸ベンジル490mgのメチレンクロライド50
mlの溶液を−５℃まで冷却しておいた中へ、メ
タ−クロロ過安息香酸1.35ｇを加えた。そして
得られた反応混合物を一夜撹拌しておいた。溶
媒を真空留去し、残渣を酢酸エチルと水で等容
量で処理した。混合物のPHを飽和炭酸水素ナト
リウムにPH７に調整し、過剰の過酸を分解する
ために充分量の亜硫酸水素ナトリウムを加えた
（澱粉−沃化物試験陰性）。有機層を分離し、PH
8.2において水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および塩溶液で連続的に洗滌した。有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると
白色固体395mgを得た。この生成物をシリカゲ
ル100ｇにかけ、溶出液としてトルエン−酢酸
エチル（10：12）を用いてクロマトグラフイー
を行つた。フラクシヨン18から27までを集め濃
縮すると油状物質として生成物148mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.22（ｓ、3H）
1.5（ｓ、3H）、2.6）（ｍ、1H）、4.07（dd、
1H、Ｊ＝10、５ヘルツ）、4.47（ｓ、1H）、
4.67（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）、5.2（ABq、
2H）、5.63（ｄ、1H、Ｊ＝10ヘルツ）および
7.37（ｍ、10H）ppmに吸収を示した。

C′ ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシベンジル〕ペニ
シラン酸スルホンベンゼン６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシベンジル〕ペ
ニシラン酸ベンジルを出発物質として実施例
6Cの処理法をくり返すと目的生成物を得
た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.19（ｓ、
3H）、1.5（ｓ、3H）、2.8（ｍ、1H）、4.20
（dd、1H、Ｊ＝10、５ヘルツ）、4.38（ｄ、
1H、Ｊ＝５ヘルツ）、4.43（ｓ、1H）、5.20
（ABq、2H）、5.77（ａ、1H、Ｊ＝10ヘル
ツ）および7.37（ｍ、10H）ppmに吸収を示
した。

Ｄ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシベンジル〕ペニ
シラン酸スルホン５％パラジウム−炭酸カルシウム148mgの水
−メタノール（１：１）20mlの懸濁液を
47.5psi20分予め水素化しておいた中へ６β−
〔１（Ｒ）ヒドロキシベンジル〕ペニシラン酸
スルホンベンジル140mgを加え、47psiの初期圧
で40分間水素化を続けた。触媒140mgを追加
し、還元を30分間続けた。最終追加触媒140mg
を加え、そして更に30分還元を続けた。費した
触媒を過し、液を酢酸エチルで抽出した。
水層を分離し、PHを1.5に調整し、新たに酢酸
エチルを加えた。酢酸エチル抽出液を塩溶液で
逆洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
真空で留去すると油状生成物90mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.50（ｓ、
3H）、1.67（ｓ、3H）、4.1（dd、1H、Ｊ＝
10、５ヘルツ）、4.45（ｓ、1H）、4.78（ｄ、
1H、Ｊ＝５ヘルツ）、5.7（ｄ、1H、Ｊ＝10ヘ
ルツ）および7.4（ｍ、5H）に吸収を示した。

D′ ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシベンジル〕ペニ
シラン酸スルホン予め還元した５％パラジウム−炭酸カルシウ
ム170mgの水−メタノール（１：１）20mlの懸
濁溶液へ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシベンジ
ル〕ペニシラン酸スルホンベンジル170mgを加
え、47psiで40分水素化を続けた。触媒340mgを
追加し、還元を３時間続けた。触媒を過し、
テトラヒドロフラン−水（１：１）で洗滌し、
液と洗液を合わせて濃縮した。残渣の水層を
酢酸エチルで抽出し、次いで水層をPH1.5まで
酸性にし、続いて新たな酢酸エチルで抽出し
た。有機層を塩溶液で逆洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を真空中留去すると生成物
100mg（融点164−165℃分解点）を得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.40（ｓ、
3H）、1.55（ｓ、3H）、4.0（dd、1H、Ｊ＝
５、10ヘルツ）、4.4（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘル
ツ）、4.4（ｓ、1H）、5.7（ｄ、1H、Ｊ＝10ヘ
ルツ）、および7.4（ｍ、5H）ppmに吸収を示
した。

実施例７６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−２−フエネチ
ル〕ペニシラン酸スルホンおよび６β−〔１
（Ｒ）ヒドロキシ−２−フエネチル〕ペニシラ
ン酸スルホンＡ６α−ブロモ−６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ
−２−フエネチル〕ペニシラン酸ベンジルおよ
び６β−ブロモ−６α−〔１（Ｓ）ヒドロキシ
−２−フエネチル〕ペニシラン酸ベンジル 6.6−ジブロモペニシラン酸ベンジル9.0ｇの
トルエン200ml溶液を−78℃まで冷却し、アル
ゴン気流下におき、それへ2.5M3級ブチルリチ
ウム9.2mlを加え、そして得られた反応混合物
を40分撹拌しておいた。次にフエニルアセトア
ルデヒド2.34mlを加えた。１時間撹拌後、酢酸
1.2mlのジエチルエーテル25ml溶液を加え、−78
℃で30分撹拌し続けた。反応混合物を室温まで
温めておき、その後水等量を加えた。有機層を
分離し、ためておき、そして水層を酢酸エチル
で抽出した。有機層および抽出液を集め、水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩溶液で洗
滌し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真
空中留去した後油状残渣11.0ｇが得られ、これ
をシリカゲル500ｇにかけ、溶出液としてクロ
ロホルム−酢酸エチル（20：0.2）を用いてク
ロマトグラフイーを行つた。

フラクシヨン150から154を集め、濃縮すると
６α−ブロモ−６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−
２−フエネチル〕ペニシラン酸ベンジル670mg
を得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.35（ｓ、
1H）、1.53（ｓ、1H）、2.85（ｍ、3H）、4.23
（ｍ、1H）、4.41（ｓ、1H）、5.13（ｓ、2H）、
5.57（ｓ、1H）および7.33（ｍ、10H）ppmに
吸収を示した。

フラクシヨン155から195までを集め濃縮する
と６β−ブロモ−６α−〔１（Ｓ）ヒドロキシ
−２−フエネチル〕ペニシラン酸ベンジル4.84
ｇを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.35（ｓ、
3H）、1.60（ｓ、3H）、2.85（ｍ、3H）、4.23
（ｍ、1H）、4.41（ｓ、1H）、5.08（ｓ、2H、）、
5.42（ｓ、1H）そして7.33（ｍ、10H、）ppm
に吸収を示した。

Ｂ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−２−フエネチ
ル〕ペニシラン酸ベンジルおよび６β−〔１
（Ｓ）ヒドロキシ−２−フエネチル〕ペニシラ
ン酸ベンジル実施例7Aで単離された６α−ブロモ−６β
−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−２−フエネチル〕ペ
ニシラン酸ベンジルおよび６β−ブロモ−６α
−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−２−フエネチル〕ペ
ニシラン酸ベンジル5.51ｇを含むベンゼン溶液
（80ml）をトリ−ノルマル−ブチル錫水素化物
3.2mlで処理し、反応液を窒素気流中４時間環
流する迄加温した。溶媒を減圧下留去し、残渣
をヘキサンで数回洗滌した。残渣4.2ｇをシリ
カゲル500ｇにかけ溶出液としてクロロホルム
−酢酸メチル（20：３）を用いてクロマトグラ
フイーを行つた。

フラクシヨン50から61まで集め、濃縮すると
６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−２−フエネチ
ル〕ペニシラン酸ベンジル596mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.35（ｓ、
3H）、1.69（ｓ、Ｈ）、2.8（ｍ、2H）、3.1
（ｍ、1H）、3.55（dd、1H、Ｊ＝４、10ヘル
ツ）、4.23（ｍ、1H）、4.40（ｓ、1H）、5.15
（ｓ、1H）、5.35（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、
7.22（ｓ、5H）および7.3（ｓ、5H）ppmに吸
収が示された。

フラクシヨン65から75まで集め濃縮すると６
β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−２−フエネチル〕
ペニシラン酸ベンジル1.5ｇを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.35（ｓ、
3H）、1.6（ｓ、3H）、2.78（ｍ、2H）、2.9
（ｍ、1H）、3.43（dd、1H、Ｊ＝5.9ヘルツ）、
4.30（ｍ、1H）、4.40（ｓ、1H）、5.12（ｓ、
1H）、5.22（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）、7.19
（ｓ、5H）および7.3（ｓ、5H）ppmに吸収を
示した。

Ｃ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−２−フエネチ
ル〕ペニシラン酸スルホンベンジル６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−２−フエネチ
ル〕ペニシラン酸ベンジル300mgのメチレンク
ロライド50ml溶液を冷却（０−５℃）しておい
た中へ、メタ−クロロ過安息香酸630mgを加
え、得られた反応混合物を一夜撹拌しておい
た。溶媒を真空中留去し、等容量の水と酢酸エ
チルで処理した。混合物のPHを飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で7.2に調整し、充分量の亜硫酸
水素ナトリウムを加えて澱粉−沃化物試験陰性
にした。有機層を等容量の水で処理し、PHを上
記と同様に8.2に調整した。有機層を分離し、
塩溶液で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去すると油状生成物を320mg得
た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.22（ｓ、
1H）、1.5（ｓ、1H）、2.8（ｍ、2H）、3.8
（dd、1H、Ｊ＝５、10ヘルツ）、4.42（ｓ、
1H）、4.5（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）、4.75
（ｍ、1H）、5.18（ABq、2H）、7.2（ｓ、5H）
および7.3（ｓ、5H）ppmにスペクトルを示し
た。

C′ ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−２−フエネチ
ル〕ペニシラン酸スルホンベンジル実施例7Cの処理を用いて、６β−〔１（Ｒ）
ヒドロキシ−２−フエネチル〕ペニシラン酸ベ
ンジル700mgとメタ−クロロ、過安息香酸850mg
を原料に反応を行うと、目的物610mgを油状で
得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.25（ｓ、
1H）、2.8（ｍ、2H）、3.7（dd、1H、Ｊ＝５、
10ヘルツ）、4.42（ｓ、1H）、4.55（ｄ、1H、
Ｊ＝５ヘルツ）、4.80（ｍ、1H）、5.18（ABq、
2H）、7.22（ｓ、5H）および7.3（ｓ、5H）
ppmに吸収を示した。

Ｄ６β−〔１−（Ｒ）ヒドロキシ−２−フエネチ
ル〕ペニシラン酸スルホンナトリウム塩５％パラジウム−炭酸カルシウム600mgの水
−メタノール（１：１）20mlの懸濁液を47psi
で20分予め水素化しておく中へ、６β−〔１
（Ｒ）ヒドロキシ−２−フエネチル〕ペニシラ
ン酸スルホンベンジル600mgを加えた。48psiで
35分水素化を続けた後触媒600mgを追加し、
48psiで10分間水素化を続けた。費した触媒を
過し、水−メタノール（１：１）で洗滌し
た。液と洗液を集め、メタノールを減圧下留
去した。残渣の水溶液（PH8.0）を酢酸エチル
で抽出し、両層を分離した。水層をPH1.8まで
酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分
離し、塩溶液で逆洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去すると生成物を白色
固体として390mgを得た。

遊離酸を少量のジエチルエーテルを含む酢酸
エチルに溶解した。この溶液へ２−エチルヘキ
サン酸ナトリウム177mgを加え、溶液を１時間
撹拌しておいた。生成物の沈澱した固体ナトリ
ウム塩を過し、乾燥すると、融点205−208℃
分解点の物質250mgを得た。

NMRスペクトル（D₂O）は1.42（ｓ、3H）、
1.65（ｓ、3H）、2.9（ｍ、2H）、4.0（dd、
1H、Ｊ＝５、10ヘルツ）、4.3（ｓ、1H）、4.9
（ｍ、1H）、5.0（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）およ
び7.3（ｓ、5H）ppmに吸収を示した。

D′ ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−２−フエネチ
ル〕ペニシラン酸スルホン予め還元処理を行つた５％パラジウム−炭酸
カルシウム320mgの水−メタノール（１：１）
20mlの懸濁液へ、６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ
−２−フエネチル〕ペニシラン酸スルホンベン
ジル320mgを加え、得られた混合物を水素気流
中初期圧47psi30分振盪した。触媒を過し、
水−エタノールで洗滌し、洗液と液を合し
た。メタノールを真空中留去した後残つた水性
残渣を酢酸エチルで抽出し、そして新たな酢酸
エチルで抽出した。抽出液を塩溶液で逆洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、留去すると抽状物
質80mgを得、これを固化すると融点80−85℃
（分解点）を示した。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.42（ｓ、
1H）、1.62（ｓ、1H）、2.9（ｍ、2H）、4.0
（dd、1H、Ｊ＝５、10ヘルツ）、4.3（ｓ、
1H）、4.8（ｍ、1H）、4.85（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘ
ルツ）および7.3（ｓ、5H）ppmに吸収を示し
た。

実施例８６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−３−フエニルプ
ロピル〕ペニシラン酸スルホンおよび６β−
〔（１（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニルプロピ
ル〕ペニシラン酸スルホンＡ６α−ブロモ−６β−〔１（Ｒ）および
（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニルプロピル〕ペ
ニシラン酸ベンジル６・６−ジブロモペニシラン酸ベンジル
（4.5ｇ）を乾燥トルエン100mlに溶解し、得ら
れた溶液を−70℃まで冷却した。この冷却溶液
に３級ブチルリチウム7.3mlを加えた。冷時20
分撹拌後、ヒドロ桂皮アルデヒドを加え、更に
20分撹拌を続けた。酢酸（0.57ml）を加え、反
応混合物を室温まで温めておいた。トルエンを
真空留去し、クロロホルムおよび水素容量を加
えた。有機層を分離し、塩溶液で逆洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると油
状生成物5.3ｇを得た。生成物をシリカゲルに
かけ、溶出液としてクロロホルム酢酸エチル
（20：１）を用いてクロマトグラフイーを行う
ことにより精製した。

フラクシヨン88から155まで集め、溶媒を真
空蒸溜すると生成物3.2ｇを得た。

理論値（C₂₄H₂₀O₄NSBr）：Ｃ、57.2；Ｈ、5.2；Ｎ、2.8 実験値：Ｃ、56.5；Ｈ、5.2；Ｎ、2.9 Ｂ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−３−フエニル
プロピル〕ペニシラン酸ベンジルおよび６β−
〔１（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニルプロピ
ル〕ペニシラン酸ベンジル６α−ブロモ−６β−〔１（Ｒ）および
（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニルプロピル〕ペ
ニシラン酸ベンジル1.5ｇおよびトリ−ノルマ
ル−ブチル錫水素化物1.72mlのベンゼン100
ml、溶液を窒素気流中２時間40分還流した。溶
媒を真空留去し、残渣（3.7ｇ）をシリカゲル
150ｇにかけ溶出液としてクロロホルム−酢酸
エチル（20：１）を用いてクロマトグラフイー
を行つた。

フラクシヨン63−80を集め、溶媒を留去する
と、６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニ
ルプロピル〕ペニシラン酸ベンジルを油状とし
て244mg得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.40（ｓ、
3H）、1.50（ｓ、3H）、1.8（ｍ、2H）、2.8
（ｍ、3H）、3.59（dd、1H、Ｊ＝４、10ヘル
ツ）、4.1（ｍ、1H）、4.43（ｓ、1H）、5.20
（ｓ、2H）、5.43（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、
7.25（ｓ、5H）および7.4（ｓ、5H）ppmに吸
収を示した。

フラクシヨン114〜133を集め、溶液を留去す
ると、６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−３−フエ
ニルプロピル〕ペニシラン酸ベンジルを油状と
して369mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.38（ｓ、
3H）、1.60（ｓ、3H）、1.8（ｍ、2H）、2.8
（ｍ、3H）、3.55（dd、1H、Ｊ＝４、９ヘル
ツ）、4.1（ｍ、1H）、4.43（ｓ、1H）、5.20
（ｓ、2H）、5.35（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、
7.25（ｓ、5H）および7.4（ｓ、5H）ppmに吸
収を示した。

Ｃ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−３−フエニル
プロピル〕ペニシラン酸スルホンベンジル６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−３−フエニル
プロピル〕ペニシラン酸ベンジル585mgのメチ
レンクロライド35mlの溶液を０−５℃まで冷却
しておいた中へ、メタ−クロロ過安息香酸700
mgを加えた。そして反応混合物を一夜撹拌して
おいた。溶媒を減圧下留去し、残渣を水および
酢酸エチル等容量で処理した。このPHを飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で7.2に調整し、有機層
を分離した。水等容量を酢酸エチル層に加え、
PHを再び8.4に上と同様な試薬で調整した。酢
酸エチル層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（50mlずつ３回）および塩溶液で洗滌し、
それから硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去すると生成物を油状として678mgを得、こ
のものを放置により結晶化すると融点142−143
℃の物質を得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.30（ｓ、
3H）、1.6（ｓ、3H）、1.8（ｍ、2H）、2.8
（ｍ、2H）、3.83（dd、1H、Ｊ＝５、９ヘル
ツ）、4.50（ｓ、1H）、4.55（ｄ、1H、Ｊ＝５
ヘルツ）4.75（ｍ、1H）、5.2（ABq、2H）、
7.2（ｓ、5H）および7.38（ｓ、5H）ppmに吸
収を示した。

C′ ６β−〔１−（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニ
ルプロピル〕ペニシラン酸スルホンベンジル実施例8Cの処理法に従つて、６β−〔１
（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニルプロピル〕
ペニシラン酸ベンジル300mgおよびメタ−ク
ロロ過安息香酸361mgのメチレンクロライド
35ml溶液を用いて反応を行うと生成物を油状
として346mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.28（ｓ、
3H）、1.52（ｓ、1H）、1.8（ｍ、2H）、2.80
（ｍ、2H）、3.9（dd、1H、Ｊ＝５、10ヘル
ツ）、4.45（ｓ、1H）、4.62（ｍ、1H）、4.67
（ｄ、1H、Ｊ＝５ヘルツ）、5.22（ABq、
2H）、7.22（ｓ、5H）および7.38（ｓ、5H）
ppmに吸収を示した。

Ｄ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−３−フエニル
プロピル〕ペニシラン酸スルホン６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−３−フエニル
プロピル〕ペニシラン酸スルホンベンジル
（678mg）を予め水素化した５％パラジウム炭酸
カルシウム700mgの水−メタノール（１：１）
20ml懸濁溶液へ加えた。混合物を水素気流中、
初期圧52psiで１時間振盪した。それから触媒
700mgを追加し、１時間水素化を続けた。触媒
を過し、水−メタノールで洗滌した。洗液お
よび液を混合し、メタノールを真空で留去し
た。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、次いで水
層のPHを1.5に調整し、新たな酢酸エチルで抽
出した。有機層を塩溶液で逆洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去すると304mgの
融点138−140℃（分解点）の生成物を得た。

遊離酸（190mg）の試料を酢酸エチルに溶解
し、次に２−エチルヘキサン酸ナトリウム99mg
で処理した。一夜撹拌後、目的生成物のナトリ
ウム塩を取し、乾燥すると165mgを得た。

遊離酸のNMRスペクトル（DMSO−D₆）は
1.45（ｓ、1H）、1.53（ｓ、1H）、1.8（ｍ、
2H）、2.80（ｍ、2H）、3.85（dd、1H、Ｊ＝
５、９ヘルツ）、4.35（ｓ、1H）、4.60（ｄ、
1H、Ｊ＝５ヘルツ）、4.75（ｍ、1H）および
7.23（ｓ、5H）ppmに吸収を示した。

D′ ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニル
プロピル〕ペニシラン酸スルホン実施例8Dの処理法を６β−〔１（Ｓ）ヒドロ
キシ−３−フエニルプロピル〕ペニシラン酸ス
ルホンベンジル346mgおよび５％パラジウム−
炭酸カルシウム350mgの水−メタノール（１：
１）20ml溶液を用いて行うと、目的生成物（融
点146−148℃分解点）196mgを得た。

６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−３−フエニル
プロピル〕ペニシラン酸スルホン126mgの試料
を酢酸エチル少量に溶解し、次いで２−エチル
ヘキサノン酸ナトリウム57mgで処理した。ジエ
チルエーテルを加えて、沈澱を生成させ、得ら
れた沈澱を取し、乾燥すると目的生成物のナ
トリウム塩57mgを得た。

遊離酸のNMRスペクトル（DMSO−D₆）は
1.47（ｓ、1H）、1.60（ｓ、1H）、2.0（ｍ、
2H）、2.8（ｍ、2H）、3.9（dd、1H、Ｊ＝５、
10ヘルツ）、4.40（ｓ、1H）、4.67（ｍ、1H）、
4.70（ｄ、1Hおよび7.2（ｓ、5H）ppmに吸収
を示した。

実施例９６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−１−（2′−ピリジ
ル）メチル〕ペニシラン酸スルホンおよび６β
−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−１−（2′−ピリジル）
メチル〕ペニシラン酸スルホンＡ６β−〔１（Ｒ）および（Ｓ）ヒドロキシ−
１−（2′−ピリジル）メチル〕ペニシラン酸ベ
ンジル６・６−ジブロモペニシラン酸ベンジル9.0
ｇのトルエン200ml溶液を冷却（−78℃）して
おき、アルゴン気流中その中へ３級ブチル−リ
チウム11.8mlを加えた。得られた緑色溶液を30
分撹拌しておいた。２−ピリジルカルボキシア
ルデヒド（1.9ml）を加え、反応混合物を冷時
45分撹拌した。次いで酢酸1.2mlのジエチルエ
ーテル25ml溶液を20分間かけて加えた。混合物
を冷時30分撹拌しておき、それから10℃まで温
めておいた。反応混合物をフロリジルカラムに
かけ溶出剤としてトルエン−酢酸エチル（２：
１）を用いてクロマトグラフイーを行つた。フ
ラクシヨン（各300mlずつ）３から５を集め、
留去すると4.8ｇの油状物を得た。

この油状物を乾燥ベンゼン60mlに溶解し、こ
れへトリ−ノルマル−ブチル錫水素化物3.2ml
を加えた。得られた反応混合物をそれから窒素
気流中2.5時間還流した。水素化物2.0mlを追加
し、一夜加温を続けた。ベンゼンを真空留去
し、残渣を数回ヘキサンでスラリーにした。

残りの油状物をシリカゲル500ｇのカラムに
かけ溶出液としてトルエン、酢エス（２：１）
を用いてクロマトグラフイーを行つた。

フラクシヨン104から131までを集め、溶媒を
減圧留去すると６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−
１−（2′−ピリジル）メチル〕ペニシラン酸ベ
ンジルを油状で480mg得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.45（ｓ、
3H）、1.73（ｓ、3H）、3.87（dd、1H、Ｊ＝
４、10ヘルツ）、4.53（ｓ、1H）、4.65（ｍ、
1H）、5.20（ｍ、1H）、5.23（ｓ、2H）、5.48
（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、7.4（ｓ、5H）、7.5
（ｍ、3H）および8.6（ｍ、1H）ppmに吸収を
示した。

フラクシヨン136から190までを集め、溶媒を
真空留去すると６β−〔１（Ｓ）−ヒドロキシ−
１−（2′−ピリジル）メチル〕ペニシラン酸ベ
ンジルを油状として950mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）1.40（ｓ、3H）、
1.68（ｓ、3H）、4.0（ｍ、1H）、4.05（dd、
1H、Ｊ＝４、９ヘルツ）、4.55（ｓ、1H）、5.2
（ｓ、2H）、5.22（ｍ、1H）、5.46（ｄ、1H、Ｊ
＝４ヘルツ）、7.3（ｓ、5H）、7.4（ｍ、3H）
および8.5（ｍ、1H）ppmに吸収を示した。

Ｂ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−１−（2′−ピリ
ジル）メチル〕ペニシラン酸スルホンベンジル窒素気流中、メタ−クロロ過安息香酸500mg
を６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−１−（2′−ピリ
ジル）メチル〕ペニシラン酸ベンジルのメチレ
ンクロライド40ml溶液の０−５℃に冷却してお
いた中に加えた。１時間撹拌後溶媒を真空留去
し、残渣を水と酢酸エチル等容量混合物で処理
した。このPHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
7.2に調整し、次いで、澱粉−沃化物テスト陰
性まで充分量の亜硫酸水素ナトリウムを加え
た。水層を分離し、新たに酢酸エチルを加えた
後、PHを上記と同様8.2まで高めた。酢酸エチ
ル層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液および
塩溶液で逆洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去すると油状物質480mgを得、次
にこれをシリカゲル50ｇのカラムにかけ、溶出
液として酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ
ーを行つた。フラクシヨン22から55までを合せ
て、溶媒を真空留去すると生成物125mgを得
た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.22（ｓ、
3H）、1.50（ｓ、3H）、4.40（ｓ、1H）、4.79
（ｍ、1H）、4.80（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、
5.18（ABq、2H、Ｊ＝12ヘルツ）、5.6（ｍ、
1H）、7.2（ｍ、3H）、7.25（ｓ、5H）および
8.1（ｍ、1H）ppmに吸収を示した。

B′ ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−１−（2′−ピリ
ジル）メチル〕ペニシラン酸スルホンベンジ
ル６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−１−（2′−ピ
リジル）メチル〕ペニシラン酸ベンジル250
mgおよびメタ−クロロ過安息香酸320mgのメ
チレンクロライド25ml溶液を原料として、実
施例9Bの処理法に従つて反応を行うと、目
的生成物を白色固体（融点140−145℃）とし
て240mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.23（ｓ、
3H）、1.59（ｓ、3H）、4.6（ｓ、1H）、4.8
（ｍ、2H）、5.3（ABq、2H、Ｊ＝12ヘル
ツ）、5.95（ｍ、1H）、7.4（ｓ、5H）、7.5
（ｍ、3H）および8.4（ｍ、1H）ppmに吸収
を示した。

Ｃ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−１−（2′−ピリ
ジル）メチル〕ペニシラン酸スルホン予め還元した５％パラジウム−炭酸カルシウ
ム120mgのメタノール−水（１：１）20ml懸濁
液へ６β−〔１（Ｒ）ヒドロキシ−１−（2′−ピ
リジル）メチル〕ペニシラン酸スルホンベンジ
ル120mgを加え、混合物を水素気流中、初期圧
47psi30分振盪した。触媒120mgを追加し、そし
て47psi45分水素化を続けた。触媒を過し、
メタノール−水で洗滌し、洗液と液を合し
た。メタノールを真空蒸留し、水性残渣を酢酸
エチルで抽出した。水層を凍結乾燥すると目的
生成物をカルシウム塩として90mgを得た。

カルシウム塩のNMRスペクトル（D₂O）は
1.50（ｓ、3H）、1.65（ｓ、3H）、4.35（ｓ、
1H）、4.70（ｍ、1H）、5.18（ｄ、1H、Ｊ＝４
ヘルツ）、5.65（ｄ、1H、Ｊ＝11ヘルツ）、7.7
（ｍ、3H）および8.6（巾広いｄ、1H、Ｊ＝ヘ
ルツ）ppmに吸収を示した。

C′ ６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−１−（2′−ピリ
ジル）メチル〕ペニシラン酸スルホン６β−〔１（Ｓ）ヒドロキシ−１−（2′−ピ
リジル）メチル〕ペニシラン酸ベンジル240
mgおよびパラジウム−炭酸カルシウム480mg
のメタノール水20ml溶液を原料として、実施
例9Cの処理を繰返し、目的物のカルシウム
塩170mgを得た。

実施例 10 ６β−アセトキシメチルペニシラン酸スルホンＡ６β−アセトキシメチルペニシラン酸スルホ
ンベンジル６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸スルホ
ンベンジル500mgおよびトリエチルアミン0.196
mlのメチレンクロライド20ml溶液を０−５℃ま
で冷却しておきそこへアセチルクロライド0.1
mlおよび４−ジメチルアミノピリジン10mgを加
えた。20分撹拌後溶媒を真空蒸溜し、その残渣
に酢酸エチルを加えた。得られた固体を過
し、液を水、PH1.0の水、飽和炭酸ナトリウ
ム溶液および塩溶液で連続して洗滌した。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸
溜すると生成物を油状として600mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.30（ｓ、
3H）、1.59（ｓ、3H）、2.1（ｓ、3H）、4.2
（ｍ、1H）、4.5（ｓ、1H）、4.6（ｍ、2H）、
3.65（ｄ、1H、Ｊ＝ヘルツ）、5.22（ABq、
2H、Ｊ＝12ヘルツ）および7.4（ｓ、5H）、
ppmに吸収を示した。

Ｂ６β−アセトキシメチルペニシラン酸スルホ
ン５％パラジウム−炭酸カルシウム600mgを水
20ml懸濁液を予め50psi、20分水素化しておい
た中へ、６β−アセトキシメチルペニシラン酸
スルホンベンジル600mgを加えた。得られた混
合物を水素気流中初期圧50psi、45分間水素気
流中振盪した。触媒を過し、メタノール−水
で洗滌した。液および洗液を合せて凍結乾燥
すると目的物をカルシウム塩として360mgを得
た。

カルシウム塩のNMRスペクトルは1.5（ｓ、
3H）、1.61（ｓ、3H）、2.18（ｓ、3H）、4.25
（ｓ、1H）、4.3（ｍ、1H）、4.60（ｍ、2H）お
よび5.07（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）ppmに吸
収を示した。

実施例 11 ６β−ステアロイルオキシメチルペニシラン酸
スルホンＡ６β−ステアロイルオキシメチルペニシラン
酸スルホンベンジル６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸スルホ
ンベンジル500mg、ステアロイルクロライド430
mg、トリエチルアミン0.196mlおよび４−ジメ
チルアミノピリジン10mgを原料として、実施例
10Aの処理法を行うと目的生成物を油状として
784mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.4（ｍ、3H）、
2.4（ｍ、1H）、4.2（ｍ、1H）、4.52（ｓ、
1H）、4.60（ｍ、2H）、4.63（ｄ、1H、Ｊ＝４
ヘルツ）、5.22（ABq、2H、Ｊ＝12ヘルツ）お
よび7.4（ｓ、5H）ppmに吸収を示した。

Ｂ６β−ステアロイルオキシメチルペニシラン
酸スルホン実施例10Bの処理法に従つて、６β−ステア
ロイルオキシメチルペニシラン酸スルホンベン
ジル776mgおよび５％パラジウム−炭酸カルシ
ウム880mgのメタノール−水（１：１）25ml溶
液を原料として反応を行うと目的生成物のカル
シウム塩524mgが得られた。このカルシウム塩
を次に酢酸エチル200mlおよび200ml中に懸濁
し、充分量の6N塩酸でPH2.0にした。この酢酸
エチル層を分離し、塩溶液で逆洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると目的生
成物260mgを白色固体として得た。

NMRスペクトル（CDCl₃およびDMSO−
D₆）は1.4（ｍ、3H）、2.35（ｍ、2H）、4.2
（ｍ、1H）、4.39（ｓ、1H）、4.60（ｍ、2H）お
よび4.63（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）ppmに吸
収を示した。

実施例 12 ６β−ベンゾイルオキシメチルペニシラン酸ス
ルホンＡベンゾイルオキシメチルペニシラン酸スルホ
ンベンジル６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸スルホ
ンベンジル300mgおよびトリエチルアミン0.11
mlのメチレンクロライド25ml溶液を０−５℃ま
で冷却しておき、そこでベンゾイルクロライド
0.094mlおよび４−ジメチルアミノピリジン10
mgを加えた。冷時30分撹拌後、溶液を水、PH
1.0の水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および
塩溶液で連続的に洗滌した。、有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を真空留去した。残
渣をシリカゲル20ｇのカラムにかけ、溶出液と
してトルエン−酢酸エチル（８：１）を用いて
クロマトグラフイーを行つた。フラクシヨン15
から30を合せて、真空中濃縮すると生成分を油
状として280mgを得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.26（ｓ、
3H）、1.53（ｓ、3H）、4.2（ｍ、1H）、4.57
（ｓ、1H）、4.79（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、
4.9（ｍ、2H）、5.2（ABq、2H、Ｊ＝12ヘル
ツ）7.4（ｓ、5H）、7.5（ｍ、3H）および8.2
（ｍ、2H）ppmに吸収を示した。

Ｂ６β−ベンゾイルオキシメチルペニシラン酸
スルホン予め還元した５％パラジウム−炭酸カルシウ
ム270mgの水−メタノール（１：）15mlの懸濁
液に６β−ベンゾイルオキシメチルペニシラン
酸スルホンベンジル270mgを加え、得られた混
合物を水気流中初期圧50psiで40分振盪した。
触媒を過し、メタノールを蒸留した。残渣の
水溶液を酢酸エチルで抽出し、それから凍結乾
燥すると生成物のカルシウム塩200mgを得た。

カルシウム塩のNMRスペクトル（D₂O）は
1.5（ｓ、3H）、1.6（ｓ、3H）、4.8（ｍ、
3H）、5.1（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、7.6
（ｍ、3H）および8.0（ｍ、2H）ppmに吸収を
示した。

実施例 13 ６β−4′−アミノベンゾイルオキシメチルペニ
シラン酸スルホンＡ６β−4′−ニトロベンゾイルオキシメチルペ
ニシラン酸スルホンベンジルアルゴン気流中、4′−ニトロベンゾイルクロ
ライド264mgおよび４−ジメチルアミノピリジ
ン10mgを６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸
スルホンベンジル500mgおよびトリエチルアミ
ン0.196mlのメチレンクロライド20ml溶液を０
−５℃に冷却しておいた中へ加える。冷時30分
撹拌後、反応混合物を水、PH1.0の水、飽和炭
酸ナトリウム溶液および塩溶液で連続的に洗滌
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を真空留去すると生成物を半固体として657
mg得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.33（ｓ、
3H）、1.58（ｓ、3H）、4.3（ｍ、1H）、4.58
（ｓ、1H）、4.8（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘルツ）、4.9
（ｍ、2H）、5.23（ABq、2H、Ｊ＝12ヘルツ）、
7.39（ｓ、5H）および8.2（ｓ、4H）ppmに吸
収を示した。

Ｂ６β−4′−アミノベンゾイルオキシメチルペ
ニシラン酸スルホン予め還元した５％パラジウム−炭酸カルシウ
ム650mgの水−メタノール（１：１）20mlおよ
びテトラヒドロフラン10mlの懸濁溶液へ６β−
4′−ニトロベンゾイルオキシメチルペニシラン
酸スルホンベンジル650mgを加え、得られた混
合物を水素気流中初期圧50psiで１時間振盪し
た。費された触媒を過し、残渣を酢酸エチル
および水の間で分配を行つた。水層を分離し凍
結乾燥すると生成物はカルシウム塩として560
mgを得た。

カルシウム塩のNMRスペクトル（D₂O）は
1.5（ｓ、3H）、1.6（ｓ、3H）、4.39（ｓ、
1H）、4.70（ｍ、3H）、5.1（ｄ、1H、Ｊ＝４ヘ
ルツ）、6.78（ｄ、2H、Ｊ＝９ヘルツ）および
7.8（ｄ、2H、Ｊ＝９ヘルツ）ppmに吸収を示
した。

実施例 14 ６β−4′−トリルスルホニルオキシメチルペニ
シラン酸スルホンＡ６β−4′−トリルスルホニルオキシメチルペ
ニシラン酸ベンジル４−トリルスルホニルクロライド1.24ｇのピ
リジン3.5ml溶液を０℃まで冷却し、アルゴン
気流中におく中に、６β−ヒドロキシメチルペ
ニシラン酸ベンジル800mgのピリジン1.5ml溶液
を滴下した。冷時２時間撹拌後、0.80mlを加
え、そして０℃30分撹拌を続けた。反応混合物
を水30mlに加え、そしてPHを稀塩酸で1.0に調
整した。水層をジエチルエーテルで抽出し、そ
の、有機層を分離し、1.2N塩酸、水および塩
溶液で連続的に洗滌した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、留去すると油状物質841mgを
得、このものをシリカゲル100ｇのカラムにか
け、溶出液としてクロロホルム−酢酸エチル
（10：１）を用いてクロマトグラフイーを行つ
た。

フラクシヨン10から25を合し、溶媒を真空蒸
溜溜すると生成物680mgを得た。

Ｂ６β−4′−トリルスルホニルオキシメチルペ
ニシラン酸予め還元した５％パラジウム−炭酸カルシウ
ム680mgのメタノール−水（１：１）20ml懸濁
液へ６β−4′−トリルスルホニルオキシメチル
ペニシラン酸ベンジル680mgを加え、49psi3分
還元を続けた。触媒680mgを追加し、反応を更
に30分続けた。触媒を過し、液からメタノ
ールを留去した。水性残渣を酢酸エチルで抽出
し、水層をPH2.0まで酸性にした。新たな酢酸
エチルをこの酸性水溶液を抽出するために用い
た。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥
しそして溶媒を真空中留去すると生成物を半固
体として463mg得た。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.57（ｓ、
3H）、1.6（ｓ、3H）、2.37（ｓ、3H）、4.1
（ｍ、3H）、4.2（ｓ、1H）、5.4（ｄ、1H、Ｊ＝
４ヘルツ）および7.6（ABq、4H、Ｊ＝10ヘル
ツ）ppmに吸収を示した。

Ｃ６β−4′−トリルスルホニルオキシメチルペ
ニシラン酸スルホン６β−4′−トリルスルホニルオキシメチルペ
ニシラン酸460mgのメチレンクロライド20ml溶
液へ、水（20ml）を加え、得られた混合物のPH
を水酸化ナトリウムで6.9に調整した。、水層を
分離し、有機層をさらに水（20mlで２回）で抽
出した。水層と水溶液を合せた中へ、過マンガ
ン酸カリ238mgのリン酸0.16mlを含む水５ml溶
液を滴下した。反応時間（45分）中、反応のPH
を水性水酸化ナトリウムを加えて6.0−6.4に維
持した。それから反応混合物のPHを6N塩酸で
1.5に調整し、酢酸エチル20mlを加えた。混合
物を０℃まで冷却後、亜硫酸水素ナトリウム
460mgを一度に加えた。PHを6N塩酸で1.5に調
整し、有機層を分離し、塩溶液で逆洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると生
成物は泡状で300mg得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃）は1.45（ｓ、
3H）、1.65（ｓ、3H）、2.45（ｓ、3H）、4.4
（ｍ、3H）、4.42（ｓ、1H）、4.8（ｄ、1H、Ｊ
＝４ヘルツ）および7.6（ABq、4H、Ｊ＝10ヘ
ルツ）ppmに吸収を示した。

実施例 15 ６β−スルホオキシメチルペニシラン酸スルホ
ンＡ６β−スルホオキシメチルペニシラン酸スル
ホンベンジルエステルピリジニウム塩６β−ヒドロキシメチルペニシラン酸スルホ
ンベンジル953mgのジメチルアセトアミド75ml
溶液へ、窒素気流中、三酸化硫黄−ピリジン錯
体860mgを加え、反応混合物を室温45分撹拌し
ておいた。混合物をヘキサン400ml中で撹拌し
ながら加え、30分撹拌を続けた。このヘキサン
をデカントし新たにヘキサンを加えた。この処
理を２度繰返すと目的生成物900mgが得られ
た。

Ｂ６β−スルホオキシメチルペニシラン酸スル
ホン６β−スルホオキシメチルペニシラン酸スル
ホンベンジルエステルピリジニウム塩532mgの
炭酸水素ナトリウム174mgを含む水10ml溶液
を、予め還元した10％パラジウム−炭素500mg
の水25ml懸濁液に加え、そして得られた混合物
を水素気流中50psiで１時間振盪した。触媒500
mgを追加し、反応を30分続ける。触媒500mgを
最終的に加え、30分還元を続ける。触媒を過
し、水で洗滌する。液および洗液を合せて凍
結乾燥すると粗生成物を得、このものをセフア
デツクスのカラムにかけ溶出液として水を用い
てクロマトグラフイーで精製する。生成物を含
むフラクシヨンを合せて凍結乾燥すると生成物
純品が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：の化合物あるいはそれらの医薬用に適する塩基塩
から選択される化合物。但しR₁はベンジルまた
は水素であり；R₂はであり、但しR₃は炭素原子数２ないし18のアルカノイ
ル、ベンゾイル、置換ベンゾイル〔ただし当該置
換基はアミノである〕、置換フエニルスルホニル
〔ただし当該置換基はメチルである｝であり；そ
してR₄は水素である。２ R₁が水素である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。３ R₄が水素である特許請求の範囲第２項記載
の化合物。４ R₃がアセチルである特許請求の範囲第３項
記載の化合物。５ R₃がステアロイルである特許請求の範囲第
３項記載の化合物。６ R₃がベンゾイルである特許請求の範囲第３
項記載の化合物。７一般式：〔式中：ＹはR₂であり、こゝでR₂はで示され、式中R₃は炭素原子数２ないし18のア
ルカノイル、ベンゾイル、置換ベンゾイル（ここ
で置換基はアミノ）、あるいは置換フエニルスル
ホニル（当該置換基はメチル）；R₄は水素であ
る。〕で示される化合物あるいはそれらの医薬用
に適する塩基塩の製造方法であつて、次式の化合
物からベンジル基を除去し、そして必要ならば医
薬用に適する塩基塩を生成することを特徴とする
方法。〔式中Ｙは前述のとおりである。〕８当該ベンジル基が反応不活性溶媒中パラジウ
ム触媒の存在下水素化することにより除去される
特許請求の範囲第７項記載の方法。