JPS6136294A - 弗化グリコシルからのグリコサイドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４弗化珪素またはトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）が触媒として使用される
一合には、弗化グルコピラノシルをトリメチルシリルエ
ーテルによって、そしてまた保護されていないアルコー
ルを使用してグリコサイド化することができるというこ
とは知られている。使用される反応媒体は一方では主と
してβ−グリコサイドを導くアセトニトリルであ夛を他
方では主としてα−アノマーを導くジエチルエーテルで
ある。（テトラヘドロンレターズｓ　Ｔ、ｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２５（（１９８４）１１３
７９〜１３８２）。

・使用される２柚の触媒の中で、　ＴＭＳＯＴｆは、高
度に腐食性であシかつ攻撃的なガスである４弗化珪素よ
シも明らかによｐ安価であ郵取扱がより容易であるがし
かし有効性はよ）低い。どちらの触媒が使用される場合
にも、処理はめんどうであるがしかしＴＭＳＯＴｆの場
合に特にそうである。その理由は、トリフルオロメタン
スルホン酸の形成はいかなる場合にもさげなくてはなら
ないからである。

本発明者らはここに、気体である４弗化珪素の代シに２
２０よシ少なくはない原子番号を有する周期律表の第■
およびＶ族の金属の、それらのより高次の安定なそして
非酸化のまたはわずかに酸化の段階の弗化物をこのグリ
コサイド形成反応に特に有利に使用しうるということを
発見した。遷移金属弗化物をも包含する適当な金属弗化
物の例は４弗化錫、４弗化ジルコニウ、ム、５弗化バナ
ジウム、５弗化アンチモニーそして特に４弗化チタニウ
ムである。油状０５弗化バナジウムと５弗化アンチモニ
ーは反応系に可溶性であシ、そして従って均質相で作用
するが、一方、ここに記載のその他の弗化物は固体であ
シ、不溶性でめるかまたは難溶性である。

このことはそれらの取扱および単離を非常に容易ならし
める。従って特に又弗化チタニウムを使用した不均質相
での反応が好ましい。

反応は一般に楯の反応に一般的に使用される溶媒または
不活性な媒体例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル
、メチレンクロリドおよび／またはニトロベンゼン、ま
たはこれらとベンゼン、トルエンその他との風合物中で
実施される。

一般に、−４０〜＋６０℃、好ましくは一２０〜＋３０
℃の温度が使用される。そして反応は大気圧下に実施さ
れる。しかし大気圧以上の圧または減圧もまた使用する
ことができる。

反応剤中の基の反応性、そして特にその立体配列にもよ
るが弗化物は、弗化グリコジルを基準として１〜２００
モル係好ましくは１０〜１２０モル係そして特に１００
モル％までの量で使用される。

使用される弗化グリコジルは保護された弗化ヘキソピラ
ノシル、特にグルコース、ガラクトースおよびマンノー
スから導かれたものである。

しかしまた２−デオキシ−２−アミノ−グルコース、−
ガラクトースおよび−マンノースのような糖誘導体なら
びにグルクロン酸、ガラクトウロン酸およびマンツウ四
ン醒およびそれらの誘導体％にエステル、アミドおよび
ニトリルを使用することもまた可能である。適当な保護
基は既知の方法において使用されるベンジルｆｆ１ｉｆ
！基のみならず、本発明によれば、アシル保ｉ基好まし
くはアセチル基およびベンゾイル基である。保護基の選
択は本発明によシ使用される弗化物および使用されうる
いずれかの溶媒に依って形成される立体異性体の比に影
響を与える。

本発明によればアグリコンはブロックサレスに使用され
るか或いはそれらのシリルエーテル例えばトリエチル、
トリプロピル、トリイソプロピルおよびトリブチルエー
テルまたは混廿エーテル例えば第三ブチルージメチルシ
リルエーテルの形で使用されるがしかし特にトリメチル
シリルエーテルとして使用される。反応性はアルキル基
の性質に依って変動しうる。適当なアグリコンは例えば
直鎖および分枝鎖の脂肪族−価、第１、第２および第６
級０１−０１　（ｉアルコールおよび一価脂壊状Ｃ５〜
０７アルコール、なかんずく適当な保護基によってグリ
コサイド化させないヒドロキシル基をブロックさせた単
糖類、二糖類、特にグルコース、ガラクトースおよびマ
ンノース系である。使用しうる保護基は安水によって、
アセタールまたはケタール、エーテル構造例えばベンジ
ルエーテルまたはトリフェニルメチルエーテルまたはア
シル、アリールオキシまたはアルコキシカルボニル基で
ある。その他の特に興味ある保゛護基はエポキサイド（
グリボーンまたはアグリコン中）である。これは本発明
のグリコサイド合成の条件下には安定であシそしてこれ
は以後の反応段階で容易に切断させることができる。フ
ェノール性アグリコンならひに積台ステロイドアルコー
ル例えば５α−コレスタン−６β−オールもまた成功裏
にグリコサイド化させることができる。

この方法の生成物はそれ自体は既知であ）そして多数の
合成に対する中間体としてＭ用である。それらは抗原と
細胞膜の部分構造との相互作用の研究におけるモデル９
！Ｊ質として使用するのに、ｉｉ！Ｊａであｐｌそして
この理由の故に免疫モジュレータ−として関心あるもの
である〔ネイチャーｎａｔｕｒｅ、２７５ｅ（ｆ９７８
）ｅ　１７９〜１８４．ビオ口・インーウンゼラ・ツア
イトＢｉｏ’１．ｉｎ、ｕｎｓｅｒｅｒ　Ｚｅｉｔ１３
、（１９８３）３３〜３８〕。

以下の実施例は本発明を更に説明する。

例 １）　、２００＋ｌｏ、３７ミリモル〕の弗化２，５．
４．．６゜−テトラー０−ベンジルーβ−Ｄ−グルコピ
ラノシルおよび１２６ｍｇ（０，３７ミリモル）の１，
２；３．４−ジー０−インプロピリデン−６−０−（）
リメチルシリル）−α−Ｄ−ガラクトピラノースを３ゴ
の無水アセトニトリルに溶解させ、そして２３　ｍｙ　
（０，１９ミリモル）の弗化チタニウム（ト）を０℃で
加えた。０℃で２時間この混合物を攪拌した後、反応の
経過を薄層クロマトグラフィーによってメチレンクロリ
ド／ジエチルエーテル（２０：Ｉｖ／ｖ）を移動剤とし
て使用してチェックし、溶液を濃縮し、残渣をクロロホ
ルムに゛と夛そしてこの溶液をシリカｙｉ／（２ｔｙに
通して沢過した。溶媒・をストリッピングした後、６−
Ｏ’−（２，５，４，６−テ）　、Ｆ　−ｏ−ベンシル
−ａ−および−β−Ｄ−’グルコピラノシル）　−１，
２；３．４−ジー０−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラ
クトピラノース″の混合物が２ｓｌｊ！で得られた（８
８％収率）。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ分析によれば、アノマー比、α：βは１
３：８７であった。、アノマーはカラムクロマドグ、ラ
フイー（シリカゲル、メチレンクロリド／ジエチルエー
テル２０：１、ｖ／ｖ）にょ部分離さ−五〇− れた。

α−グリコサイド：　ＩＨ−ＮＭＲδ−４，４５（１’
−Ｈ，Ｊ（１’、２’）＝３．８　Ｈ２）、５．５０（
１−Ｈ，Ｊ（１、２）＝５．ＯＨｚ）　。

〔α〕Ｄ、＋１１°（ｏ−０，８７、ＣＨＣＬ３　）β
−グリコサイドニＩＨ−ＮＭＲδ−４，４５（１’−Ｈ
，Ｊ（１′、２’）＝７．８　Ｈ２）、５５７（１−Ｈ
，Ｊ（１，２）＝５ｒＪＨ２）。

〔α）２Ｂ：　−ｓｒ　（ｃ＝０．８７．ａｎａｚ３）
。

２）　　１１３１１１ｇ（０，２１ミリモル）の弗化２
，３．４．６−チトラー　０−ヘンシル−β−Ｄ−グル
コピラノシルおよび３６ＪＩｇ（０，２１ミリモル）の
トリメチルシリルシクロヘキシルエーテルを２７ｎｔの
無水アセトニトリルに溶解させ、そして２７ｍｇ（０，
２１ミリモル）の弗化チタニウム昂を０℃で加えた。０
℃に１２時間放置した後、その反応のＭ過を薄層クロマ
トグラフィーによって、石油エーテル／酢ばエチル（４
：　１％　ｖ／ｖ　）を使用してチェックし、溶液を濃
縮し、残渣をメチレンクロリドにとシそしてこの混合物
をシリカゲル（２ｙ）に通してｆ１遇した。溶媒をスト
リッピングした後、シクロへキシル−２，３，４，６−
テトラ−０−ベンジル−α−および一β−Ｄ−グルコピ
ラノサイドの混合物が９９１５ｙ蓋で得られた。

（収率７６％）。分離後屓Ｕ定されたα：βのアノマー
比は６９：３１であった。

アノマーをカラムクロマトグラフィーにょ部分離した（
７リカゲル、メチレンクロリド〕。

α−グリコサイド：ＩＨ−ＮＭＲδ−４，９４（１−Ｈ
，Ｊ（１，２）＝３．８　　Ｈｚ）。

［：α］ｒ：　　＋４２５０（Ｃ＝０．１４，０ＨＯ４
）β−グリコサイド：　ＩＨ−ＮＭＲδ−４４９（１−
Ｈ，、Ｔ（１，２）＝＝７．８　Ｈ２）。

融点　１０４〜１０５℃ 〔αメ曾　＋９°（Ｃ”ｄＪ、７３　、　ＣｋｌＣ１５
）ハ）３６．４Ｑ（０，０ロアミリモル）の弗化２．３
，４．６−テトラ−０−ベンジルーβ−Ｄ−グルコピラ
ノシルおよび１４．５ｊ１１？（０，０ロアミリモル）
の１．６；２，３−ジ−アンヒドロ−４−０−１リメチ
ルシリルーβ−Ｄ−マンノピラノースを１−の無水アセ
トニトリルに溶解させ、そしてａ　３１１＆（０，０ロ
アミリモル）の弗化チタニウム■を０℃で加えた。２２
℃で２時装置いた後、溶液を濾過し、２Ｆ′ｌ液をＩｌ
ｌ縮し、残渣をメチレンクロリドにとシ、そしてこの混
合物をシリカゲル（２ｔ）に通して１遇した。減圧下に
溶媒をストリッピングした後、残渣？カラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、メチレンクロリド／ジエチルエ
ーテル２０：１　　ｖ／ｖ）により精製した。１，６；
２．３−ジ−アンヒドロ−４−ｏ　−（２，５，４，６
−テトラ−０−ベンジル−α−およびβ−Ｄ−グルコピ
ラノシル）β−Ｄ−マンノ・ピラノースの混合物が４５
肩ｉ童（４４％収率）で得られた。Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ分析
によればアノマー比α：βｕ４５：５５Ｔあった。

３Ｂ）　１．１　ｔ　（２，０３ミリモル）ノ弗化２，
３．４．６−テトラ−０−ベンジル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルおよび２９３Ｑ（２，０３ミリモル）　０１ｍ
６；２．３−シーアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピラノー
スを１０ゴの無水アセトニトリルに溶解させ、そして１
２６Ｑ（１，０２ミリモル）の弗化チタニウムａりを０
℃で加えた。０℃で２時装置いた後、この溶液１０Ｆの
シリカゲルに通して濾過し、シリカゲルな酢酸エチルで
洗い、そして併せた溶液を凝縮した。痕跡の出発化合物
に加えて、４５：５５のα：βの比のアノマー混合物を
含有する粗生成物１．２４ｆ（９２％）が得られた。こ
れらアノマーをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーによって、メチレンクロリド／ジエチルエーテル２０
：１を使用して分離させた。

収量：α−グリコサイド　４６０Ｍ９（３４％）β−グ
リコサイド　５４０Ｍ９Ｃ４０％）例３Ａ）および３Ｂ
）により製造されたグリコサイドは以下のＷ注を有して
いる。

α−グリコサイド：　ＩＨ−ＮＭＲ：　　δ−５，６２
（１−Ｈ，Ｊ（１，２）＝３．Ｉ　　Ｈｚ）４．８７（
１’−Ｈ，Ｊ（１’、２’）＝３．＋Ｓ　Ｈ２）融点：
１３１〜１３５℃ 〔α）Ｄ：＋３２．５＠（ａ＝０．６３，０ＨＯＬ３）
β−グリコサイド：　ＩＨ−ＮＭＲ：　　δ−５，６２
（１−Ｈ，Ｊ（１，２）＝２Ａ　Ｈ２）４．５６（１’
−Ｈ，Ｊ（１’、２’）＝７．８　Ｈｚ）融点：１４３
〜１４４℃ 〔α）Ｄニー２．３°（ｃ＝０．９８５．ｃＨｃｚ５）
４）８０鳳９（０，２５ミリモル）の弗化２，３．４．
６−テトラ−０−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル
および７９属ｇ（０，２３ミリモル〕の１．２．３．４
−ジー０−インプロピリデン−６−０−（トリメチルシ
リル）−α−Ｄ−ガラクトピラノースを２ｍｌの無水ア
セトニトリルに溶解させ、そして１６Ｑ（０，１３ミリ
モル）の弗化チタニウム（５）と共に室温で攪拌した。

２時間波、出発化合物は薄層クロマトグラフィー（メチ
レンクロリド／酢酸エチル４　：　Ｉ　Ｖ／Ｖ　）によ
って、痕跡量でしか検出できなかった。この溶液を濃縮
し、残渣をメチレンクロリドにと９、そしてこの混合物
をシリカゲルに通して１過した。Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ分析に
よれば６−０−　（２１３，４，６−テトラ−０−アセ
チルーβ−Ｄ−グルコピラノシル）−１，２；３．４−
ジー０−インプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノー
スが専ら得られた。そしてこれをカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、メチレンクロリド／酢ばエチル、４
　：　１　ｖ／ｖ　）によシまたはジエチルエーテル／
石油エーテルからの再結晶によシ精製した。

収量：８９叩（６６％） β−グリコサイド：　ＩＨ−ＮＭＲ：ａ＝４６１（１’
−Ｈ，Ｊ（１’、２’）＝７．９　Ｈ２）、５．４８（
１−Ｈ，Ｊ（１，２）−４ｆｌ　Ｈ２）融点：１４０〜
１４２℃ 〔αヤニ−５３°（０＝１．０５．ＤＨＯｔ３）５〜７
）触媒として４弗化チタニウムの代シに同一％ル量の４
弗化錫の存在下に２２℃で、アセトニトリルを溶媒とし
て使用して１例１．３ムおよび４に記載の反応を実施し
た。

５　　　　２　　　８９　　　１５．８５６　　　７２
　　　４９　　　３１．６９７　　　２４　　　４４　
　　０．１００８）　　６００ｍ＋１ｉＪ（１，７８ミ
リモル〕のメチル（弗化２．３．４−　）ソー０−アセ
チルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシル）−ウロネートおよ
び４９０　Ｑ（１，７７ミリモル）の１．６−アンヒド
ロ−２−アジドー４−〇−ベンジルーβ−Ｄ−グルコビ
ラノースを１０−の無水アセトニトリルに溶解させ、そ
して１０（１ｇ（０，８１ミリモル）の弗化チタニウム
ωおよび１ｆの　ｉ分子ふるいの粉末形のものを室温で
加えた。この溶液を２時間攪拌後、それを５１のシリカ
ゲルな通して一過し、Ｐ液を次いで濃縮し、そして粗生
成物（１，０６ｆ）をクロマトグラフィー（シリカゲル
、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２　：　１　ｖ／ｖ　）に
よシ精製した。

純粋の３−０−［メチル−（２，５，４−）ジ−０−ア
セチルーβ−Ｄ−ガラクトピラノフル）−ウロネート〕
−１，６−アンヒドロ−２−アジド−４−ｏ−ベンジル
−β−Ｄ−１’ルコピラノースの収量は７１０１１ｇ（
６７％）であった。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ａＤｃｚ５　）　：δ−５，６２（１
−Ｈ）　、　４．４９（１’−Ｈｅ：ＪＣ１’　、２’
）＝７．９　Ｈｚ） 融点：６８℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）周期律表第IVまたはＶの金属弗化物の存在下で、保
   護された弗化ヘキソピラノシルとアグリコンまたはその
   シリル化エーテルとを反応させることからなり、上記金
   属は少くとも２２の原子番号を有し、高次の安定なそし
   て非酸化または弱酸化段階で上記弗化物中に存在するこ
   とを特徴とするグリコサイドの製造方法。 ２）弗化物が４弗化チタニウム、４弗化ジルコニウム、
   弗化第２錫、５弗化バナジウムおよび５弗化アンチモニ
   ーである前記特許請求範囲第１項記載の方法。 ３）反応系中に不溶のまたは難溶性の固体弗化物を有す
   る不均質相中で反応を実施する、前記特許請求範囲第１
   または２項記載の方法。 ４）弗化物を弗化ヘキソピラノシルに対して１〜２００
   モル％量で適用する、前記特許請求範囲第１項ないし３
   項のいずれか１項に記載の方法。 ５）弗化物の量が１０〜１２０、そして特に１０〜１０
   ０モル％の範囲である、前記特許請求範囲第４項記載の
   方法。 ６）反応を溶媒または不活性媒体の存在下に実施する、
   前記特許請求範囲第１ないし５項のいずれかの１項に記
   載の方法。 ７）反応を−４０〜＋６０、好ましくは−２０〜＋３０
   ℃の範囲の温度で実施する、前記特許請求範囲第１ない
   し６項のいずれかの１項に記載の方法。 ８）反応をアグリコンのトリメチルシリルエーテルを使
   用して実施する前記特許請求範囲第１ないし７項のいず
   れかの１項に記載の方法。 ９）アグリコンが１〜１０個の炭素原子含有の１価脂肪
   族アルコール、５〜７個の炭素原子含有の１価脂環性ア
   ルコールまたは糖類特に単糖類である、前記特許請求範
   囲第１ないし８項のいずれかの１項に記載の方法。