JPH07508017A - ステロイド−β−Ｏ−セロビオシドヘプタアルカノエートの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ステロイド−β−０−七ロビオシドヘプタアルカノエートの製造方法発明の背景 本発明は、ステロイドグリコシドの製造方法、並びに特にその製造方法において 中間体として使用されるジオスゲニル、チゴゲニル、１１−ケトチゴゲニル及び ヘコゲニルβ−０−セロビオシドヘプタアルカノエートの製造方法に関するもの である。

チゴゲニンβ−Ｏ−七ロビオシドは高コレステロール血症及びアテローム性動脈 硬化症の治療に有用な公知化合物である（Ｍｓｄｉｎｏｗ、米国特許第４，６０ ２．００３号及び第４．６０２，００５号各明細書：　Ｍａｌｉｎｏｗ　ｅｔ　 ａｌ、、　５ｔｅｒｏｉｄｓ、　ｖｏｌ、　４８．　ｐｐ、　１９７−２１１D １９８６）　ｏそれ ぞれの特許明細書は、ａＤ−七ロビオースオクタアセテートからこの化合物を合 成する異なる方法を開示している。第１の方法は、炭酸銀存在下でグリコジルブ ロマイドへブタアセテートとチゴゲニンとを反応させ、最後に加水分解する経路 であり、第２の方法は、塩化メチレン中で七ロビオースオクタアセテートとチゴ ゲニンとを、塩化スズ触媒下で直接反応させ、そのあとで加水分解する経路であ る。Ｍａｌｉｎｏｗ　ｅｆ　ａＪ、の前記文献においては、七ロビオースオクタ アセテートと四臭化チタンとの反応により、七ロビオシルブロマイドへブタアセ テートを生成し、これとチゴゲニンとをシアン化水銀により反応させ、そのあと で加水分解する。

これらの方法にはすべて、医薬品として使用される原末を製造するには重大な欠 陥がある。本発明が望む目標は、有毒な金属塩及び／又は高価な試薬の使用を回 避し、更に、煩雑で高価な精製過程を経ることなく所望のチゴゲニンβ−０−七 ロビオシドを高純度で合成する製造方法を見出すことにあった。

Ｓｃｈｍｉｄｔ、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、 、　ｖｏｌ、　２５．　ｐｐ、　２１２−２３５．　（１９W６）は、１位の水 酸基をもつ糖（他の水酸基は、例えばベンジル基又はアセチル基で保護されてい る）とトリクロロアセトニトリルとを塩基存在下で反応させて生成したＯ−グリ コジルトリクロロアセトイミデートの合成と反応について概説している。塩基と して水素化ナトリウムを用いると、α−アノマーが優先的に生成し、塩基が炭酸 カリウムの場合には、β−アノマーが優先的に形成される。テトラベンジルグル コシルトリクロロアセトイミデートのβアノマーをコレステロールと反応させる と、触媒［ｐ−）ルエンスルホン酸又は三フッ化ホウ素エーテレート（ｅ　ｔ　 ｈ　ｅｒａｔｅ）］及び温度（−４０℃〜＋２０℃）に応じて、種々のアノマー 混合物が生成する。一方、テトラアセチルグルコシルトリクロロアセトイミデー ト類似体のβアノマーとβアノマーはどちらも、完全にβ−アノマー生成物のみ を生じると報告されている。

以上述べたように、当技術分野においては、ステロイドグリコシドの合成を立体 制御した改良方法の探索が続けられてきた。

発明の概要 本発明は、金属塩の促進剤を使用することなく、優れたβ−アノマー選択性を提 供するベルアシル−１−０−ステロイダル−β−七口ビオシドの製造方法に関す る。本発明の製造方法は、ヘプタアシル−β−Ｄ−七ロビオシルー１−フルオラ イドと、三置換シリル−３−〇−ステロイド（ステロイドはチゴゲニン、ヘコゲ ニン、１１−ケトチゴゲニン又はジオスゲニルである）とを、適当な条件下で、 金属塩を使用せずに、反応させることからなる。典型的には、アシル基は炭素数 １〜６のアルカノイル基、ベンゾイル基又はトルオイル基であり、シリル置換基 は炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基又は炭素数１〜６のアルキル部分を有 するフェニルアルキル基である。特に、効率的で好ましい製造方法では、グリコ ジル化合物とステロイドとを無溶媒で（又はそれら反応体のみで）　（ｎｅａｔ ）反応させる。

別の観点では、本発明は、トリメチルシリル−３−０−へコゲニン、トリメチル シリル−１１−ケト−３−０−チゴゲニン及びトリメチルシリル−３−〇−チゴ ゲニンの各化合物に関する。これらの化合物は、前記のステロイドグリコシドの 有用な中間体である。

他の特徴及び利点は、明細書及びクレームから明らかになるであろう。

発明の詳細な説明 好ましくは、ステロイドとの反応に使用するベルアシル−Ｄ−サンカリシルー１ −ハライドは、ヘプタアシル−Ｄ−七ロビオシルー１−ハライドである。本明細 書において「ベルアシル」とは、サッカリジル部分の利用可能な水酸基のそれぞ れをアシル基で置換したものを意味する。好ましくは、ベルアシル−Ｄ−サッカ リジル−１−ハライドは、βアノマーである。更に好ましくは、ハロゲン化物は フン化物である。また、アシル基は、炭素数１〜６のアルカノイル基、ベンゾイ ル基又はトルオイル基であることが好ましく、アシル基がアセチル基であること が特に好ましい。これらの化合物は、Ｋ、　Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ　ａｎｄ　 Ｗ、　Ｎａｇａｉ　（んｍ、、　４９４゜６３、１９３２）　とＲ，Ｍｉｅｔｈ ｃｈｅｎ、　Ｇ、　Ｋｏｌｐ、　Ｄ、　Ｐｅｔｅｒｓ、　ａｎｄ　Ｊ、　Ｈｏ１ ｚ　（Ｚ、Ｃｈｃｍ、A　３０．５６．１９９０） の各文献に述べられた方法に従って、通常の出発原料から調製することができる 。

ベルアシル−Ｄ−七ロビオシルー１−フルオライド約０．５当量〜約１．５当量 （ここで「当量」はステロイドシリルエーテルを基準とする）を用いることが好 ましい。ベルアシル−β−Ｄ−七ロビオシルー１−フルオライドの実質的な化学 量論酌量を用いると、優れた立体特異性を保持したまま、過剰の試薬の使用を回 避することができるので、特に好ましい。

任意の反応不活性溶媒を使用することができる。本明細書中において「反応不活 性溶媒」とは、所望の生成物の収率に悪影響を与えない態様で、出発材料、試薬 、中間体又は生成物とは反応又は分解しない溶媒を意味する。一般的には、前記 の溶媒は、一種類の物質からなるか、又は多成分を含むことができる。前記溶媒 は、芳香族又はアルカン炭化水素溶媒（例えば、炭素数１〜６の分枝状又は直鎖 状のアルキル、ベンゼン、炭素数１〜６のアルキル部分を有するジアルキルベン ゼン、炭素数１〜６のアルキル部分を有するトリアルキルビフェニル、炭素数４ 〜２０の分枝状又は直鎖状のアルカン、炭素数５〜８のシクロアルカン、ビシク ロアルカン）であることができるが、無溶媒で反応を実施するのが、特に好まし い。

チゴゲニンの調製は、Ｒｕｂｉｎ　（米国特許第２，９９１，２８２号及び第３ ．３０３．１８７号各明細書）　、　Ｂ、Ｕｋｅｎ　（米国特許第３，９３５， １９４号明細書）及びＣａｇｌｉｏｔｉ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ。

１９、１１２７．１９６３）に記載されている。前記化合物は植物から単離する ことのできる天然物であり、以下の構造を有する。

ヘコゲニンの調製は、Ｒｕ５ｓｅｌｌ　Ｅ、　Ｍａｒｋｅｒ　ｅｔ　ａｌのステ ロイドサボゲニンに関する論文（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　６９． ２１６７−２２１１．１９４７＞に記載されている。前記化合物は植物から単離 することのできる天然物であり、以下の構造を有する。

１１−ケトチゴゲニンは、ヘコゲニン構造の１２位のカルボニル基が、１１位に 入れ替わったものである。１１−ケトチゴゲニンは、以下の手順によって、ヘコ ゲニンから製造する。Ｃｏｎｆｏｎｈ　ｅｔ　ａｌ、の方法（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、 　Ｓｏｃ、、　１９５４．９０７）に従って、ヘコゲニンをアセチル化し、臭素 化し、水酸化ナトリウムで処理し、亜鉛で還元することにより、１２−ヒドロキ シ−１１−ケト類似体が得られる。この１２−ヒドロキシ−１１−ケト類似体を アセチル化し、カルシウム及びアンモニアで還元して、１１−ケトチゴゲニンを 得る。

ジオスゲニンの調製は、「ジオスゲニン及び他のステロイド剤前駆物質」　（Ａ ｓｏｌｋａｒ；　Ｌ、Ｖ、、　Ｃｈａｄｈａ、Ｙ、Ｒ，、ａｎｄ　Ｒａｗａ＋、 　Ｐ、Ｓ、、　Ｃｏｕｎｃｉｌ　ｏｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆ奄メ@ａｎｄ　Ｉｎｄ ｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｅｗ　Ｄｅｌｈｉ、　Ｉｎｄｉａ、　ｌ１ｉ３　ｐａｇｅ ｓ、＋９７９）及びＴ、　Ｋａｗａｓａｋｉ　ｅｔ　ａｌ、■■■i（ｈｅｍ Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　Ｊａｐａｎ　１０．６９８．１９６２）に記載さ れている。前記化合物は植物から単離することのできる天然物であり、以下の構 造を有する。

前記ステロイドの任意の三置換シリルエーテル（３−水酸基置換）とベルアシル サッカリジルハライドとを反応させることができるが、炭素数１〜６のアルキル 基又はアリール基（すなわち、フェニル基、炭素数１〜６のアルキル部分を有す るアルキルフェニル基）で三置換されたシリルエーテルを用いることが好ましい 。更に好ましくは、炭素数１〜６のアルキル部分を有するトリアルキルシリルエ ーテル、特に、トリメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル 、トリインプロピルシリルエーテル、フェニルジメチルシリルエーテル、又はト リエチル７リルエーテルを用いる。

前記のシリルエーテルステロイドは、三置換シリルトリフルオロメタンスルホネ ートを、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）存在下で適当なステ ロイドと、約１０℃未満の温度で、約０５〜約６時間反応させることによって調 製することができる。適当な方法は、Ｌ、　Ｂｉｒｋｏｆｅｒ　ａｎｄ　Ａ、　 Ｒｉｔｚｒの文献（”ＮｅｗｅｒＭｅ山ｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ 　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、　Ｖｏｌ、Ｖ、、　ｐ、　２１　Ｌ 　Ａｃａｄｅ高奄メ@Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

ＮＹ、　１９６ｇ＞　、　Ａ、Ｅ、　Ｐｉｅｒｃｅの文献（”５ｉｌｙｌａ口ｏ ｎ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、　Ｐｉ■窒モ■@Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ｃｏ、、　Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、　ＩＩｌ、、　＋９６８）　、又はＪ、Ｆ、Ｋｌ ｅｂｅの文献（Ａｃｅ、Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、、　１９７０@（３）　２９９） にも記載かれている。

好ましくは、シリル化ステロイド約０５当量〜約１．５当量を用いる。ここで、 「当量」とは、グリコジルハライドを基準とする。実質的に化学量論的な量のス テロイドシリルエーテルを用いると、過剰の試薬の使用を回避することができる ので特に好ましい。

所望の１−〇−ステロイドベルアシルーβ−七口ビオシドを生成するのに適した （可能な）任意の環境又は条件（例えば、圧力、温度、時間、溶媒）を使用する ことができる。しかしながら、好ましくは約り００℃〜約２２０℃、特に好まし くは、約り５０℃〜約１９５℃の温度で反応させることが好ましい。約１００℃ 以下では反応が遅くなり、約２４０℃以上では望ましくない副反応（例えば、分 解）が発生することがある。この反応は、常圧で好都合に実施することができる が、約０．５〜約３気圧の圧力を使用することができる。

好ましくは、シリル化ステロイド、β−七口ビオシルフルオライドへブタアセテ ート、及び場合により溶媒とを組合せ、約０．５〜約６．０時間、代表的には窒 素下で、加熱する。その後で、通常の方法に従って、所望の化合物を単離する。

前記の方法は、β配置のステロイドグリコシドの合成用にデザインされているが 、β−グリコシドの酸触媒による異性化によって、より熱力学的に安定したａ− アノマーを得ることができる。従って、例えば、チゴゲニルα−〇−七ロビオシ ドヘプタアルカノエートは、臭化水素を含む塩化メチレン溶液中で、チゴゲニル β−０−七ロビオシドヘプタアルカノエートから、そのβ−グリコシドを加熱す ることにより、調製することができる。

本発明は、脱アシル化した最終生成物への有用な中間体であるジオスゲニンー、 チゴゲニンー、ヘコゲニンー、又はベルアシル−１１−ケトチゴゲニンーβ−０ −七ロビオシドの効率的な製造方法を提供することによって、ステロイドグリコ シドの分野に重大な進歩をもたらす。この脱アシル化した最終生成物は、有用な 抗高コレステロール血症剤である。本発明の製造方法は、金属塩活性剤を必要と することなく、高い生産性、優れたβ−アノマー選択性、副生成物（例えば、無 機塩）の低減をもたらす。

本発明は、本明細書中で記載した特定の実施態様に限定されず、以下のクレーム 及び実施例によって規定される本発明の精神と範囲とから逸脱しない限り、種々 の変更及び改良が可能であるものと理解されたい。

例１：　−セロビオシルフルオライドへブタアセテートとトリメチルシリル−０ −チゴゲニンとの　応 β−七口ビオシルフルオライドへブタアセテート（１０，４５ｇ　；　１５．１ ｍｍｏ１）とトリメチルシリル−Ｏ−チゴゲニン（８，ＯＯｇ　：　１６．４ｍ ｍｏ　ｌ）とを、窒素下で０−キシレン５６ｍ１中で一緒にした。この白いスラ リーを１４０℃に加熱し、続いて６時間、１４０〜１４５℃で保持した。薄層ク ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１　：　１）の結果、残存するアセ トフルオロ−β−Ｄ−七ロビオースは痕跡量しか認められなかったので、反応液 を室温まで冷却した。

高速液体クロマトグラフィーによる反応混合液の分析によれば、チゴゲニルβ− 〇−七ロビオシドへブタアセテートは４０．０％収率で生成された。チゴゲニル α−０−七ロビオシドへブタアセテートは約０．４％収率で存在した。

対応するトリメチルシリルエーテルから調製される別のβ−グリコシドを以下の 表１に示す。

紅 トリメチルシリルエーテルと　−セロビオシルフルオライドヘプタアセテートと の力　、　応 例２：　−セロビオシルフルオライドへブタアセテ−トとトリメチルシリル−０ −チゴゲニンとの無　媒での　応 β−七口ビオシルフルオライドへブタアセテート（４，００ｇ　：　６．２６ｍ ｍ。

１）とトリメチルシリル−Ｏ−チゴゲニン（３，０６ｇ　；　６．２６ｍｍｏ　 ｌ）とを、塩化メチレン１０ｍ１中に溶解し、その溶媒を留去させた。その白い 固形混合物を窒素下で加熱して（約１９０〜１９５℃）溶融した。約１０分後、 薄層クロマトグラフィーでアセトフルオロ−β−Ｄ−七ロビオースが消失し、溶 融液を室温まで冷却した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、高速液体クロマト グラフィーで分析した。チゴゲニルーβ−０−七ロビオシドへブタアセテートは ３６％収率で生成し、チゴゲニルーα−Ｏ−七ロビオシドへブタアセテートはわ ずか３，０％しか生成しなかった。アセトフルオロ−ａＤ−セロビオースが、反 応副生成物として生成した。

例３：α−七ロビオシルブロマイドへブタアセテートとトリメチルシリル−０− チゴ　ニンとの　応 ａ−七ロビオシルブロマイドへブタアセテート（０，７２ｇ　：　１．０３ｍｍ ｏ　ｌ）とトリメチルシリル−Ｏ−チゴゲニン（０，５０ｇ　；　１．０２ｍｍ ｏ　ｌ）とを、窒素雰囲気下で０−キシレン３．５ｍｌ中に懸濁した。この混合 物を１４０〜１４５℃までゆっくりと加熱し、その温度で６時間保持したところ 、すべてのアセトブロモ−ａＤ−セロビオースが消失した。薄層クロマトグラフ ィー（酢酸エチル／ヘキサン溶離剤＝１　：　１）の結果、チゴゲニルーβ−Ｏ −七ロビオシドへブタアセテートは生成していなかった。チゴゲニンアセテート 及び極性の原料物質だけが、主要生成物であった。

例４ニトリメチルシリルー０−チゴゲニンβ−チゴゲニン（５０，０ｇ、０．１ ２ｍｏ　ｌ）とアセトニトリル５００ｍ１とを、機械的攪拌装置と上部蒸留装置 と温度計とを備えた１リツトルの丸底三層フラスコ中で一緒にした。この混合物 を加熱して還流しく８２℃）、蒸留物１００ｍ１を上部から取り出した。この混 合物を４５℃まで冷却し、カールフィッシャー測定（Ｋ、Ｆ、＝　０．０７８％ Ｈ，Ｏ）用の試料を採取した。１，１，１，３，３．３−ヘキサメチルジシラザ ン（１９，０ｍ　ｌ、　０．０９ｍｏ　Ｉ　）を加え、この混合物を窒素下で７ ０℃に加熱した。７０’Ｃで３０分間経過した後、薄層クロマトグラフィー（酢 酸エチル／ヘキサン＝１：１）は、シリル化が完了していることを示した。

この混合物を室温まで冷却し、−晩、顆粒化した。この白い結晶質固体を濾過し 、アセトニトリル４０ｍ１で洗浄した。生成物を４０’Ｃ１１２時間、真空中で 乾燥させ、９１％（全）収率で（２５Ｒ）−３β−トリメチルシロキシ−５−α −スピロスタン（５３，６ｇ）を得た。この生成物は、１９５〜１９８℃で融解 し、良好なりロマトグラフィー特性及び分光特性を示した。

標記の化合物は、ヘキサメチルジシラザンを用いることにより、ピリジン中でも 合成可能であった。

例５ニトリメチルシリル−Ｏ−へコゲニン適当な装置を備えたフラスコに、β− へコゲニン（９５，０ｇ、０．２２ｍｏｌｅ）とアセトニトリル１．４３リツト ルとを加えた。このスラリーを加熱して還流しく８２℃）、蒸留物７００ｍ１を 上部から取り出した。新しいアセトニトリル（５００ｍｌ）を攪拌しながら加え 、その後、水分析（カールフィッシャー測定＝０．０７６％Ｈ２０）用の試料を 採取した。この混合物を４０℃まで冷却し、塩化トリメチルシリル（４２，０ｍ 　ｌ、０．３３ｍｏ　ｌ　ｅ＞とトリエチルアミン（４６，０ｍ　ｌ、０．５０ ｍｏ　ｌ　ｅ）とを加えた。この混合物を徐々に６０℃に加熱して発泡させ、５ ５〜６０℃で４時間保持した。薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン ＝ｌ　：　１）は、残存のへコゲニンが痕跡量だけであることを示したので、こ の混合物を室温まで冷却し、−晩、顆粒化した。この生成物を濾過し、アセトニ トリルで洗浄した（１００ｍｌ、２回）。７ＭＳエーテルをアセトニトリル（５ ００ｍｌ）で再びスラリー状にし、濾過し、新しいアセトニトリル（１ｓｏｍｌ ）で洗浄した。この生成物を一晩減圧下で乾燥させた（３５〜４０’Ｃ）。

’ＨＮＭＲは、生成物の中にトリエチルアンモニウム塩酸塩の存在を示したので 、７ＭＳエーテルを再結晶化した。

粗精製のＴＭＳ−０−へコゲニン（５０，０ｇ）を塩化メチレン５００ｍ１に溶 解し、明褐色の溶液を得た。アセトニトリル（６００ｍｌ）を徐々に加えると、 白い結晶質生成物が沈殿した。この白い固体を１時間顆粒化し、濾過し、アセト ニトリル（１００ｍｌ）で洗浄した。４５℃で真空中で一晩乾燥させた後、生成 物１６．４　ｇが、３３％（全）収率で得られた。（２５Ｒ）−３β−トリメチ ルシロキシ−５−ａ−スピロスタン−１２−オンは、明瞭な融点（２５２〜２５ ５℃）と、明確な１Ｈ及び１ゝＣＮＭＲ分光特性を示した。

ｆＲ６：　）ジメチルシリル−０−１１−ケトチゴゲニン１１−ケトチゴゲニン （０，９３ｇ、　２．１７ｍｍｏ　ｌ）とアセトニトリル１０ｍ１とを１機械的 攪拌装置と温度計と還流冷却器とを備えた２５ｍ１の丸底フラスコに加えた。こ の装置を窒素でパージした後、スラリーの試料をカールフィッシャー測定（Ｋ、 　Ｆ、＝　０．０６８％Ｈ１０）用に取り出した。トリエチルアミン（０゜６２ ｍ１，４．４５ｍｍｏ　ｌ）とトリメチルシリルクロライド（０，４９ｍ１．　 ３゜８６ｍｍｏｌ）とをこのスラリーに加え、この混合物を約４５℃に加熱した 。４５℃で２９時間経過させた後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ サン＝３：２溶離剤）は反応が完了したことを示した。このスラリーを室温まで 冷却し、１時間顆粒化した。この生成物を濾過し、アセトニトリル１０ｍ＋で洗 浄した。この白い固体を１９時間、真空中４０℃で乾燥させ、粗生成物１．２９ ｇを得た。’ＨＮＭＲは、トリエチルアンモニウム塩酸塩の存在を示したので、 粗生成物を再びスラリー状にした。

この粗生成物である７ＭＳエーテル（１，２９ｇ）を無水メタノール１３ｍ１に １時間入れ、再びスラリー状にした。この固体物を濾過し、新しいメタノール（ １０ｍｌ）で洗浄し、減圧下３５℃で１８時間乾燥させた。トリメチルシリル− ０−１１−ケトチゴゲニン（０，６９ｇ）を白い結晶質固体（融点２２３〜２２ ６℃）として（全）収率５１％で単離した。この７ＭＳエーテルはクロマトグラ フィーアラ七イー（薄層クロマトグラフィー）によれば均質であり、′Ｈ及びＩ ′ＣＮＭＲスペクトルは、その化学構造である（２５Ｒ）−３β−トリメチルシ ロキシ−５−α−スピロスタン−１１−オンと一致した。

例７二　−セロビオシルフルオライドへブタアセテートの調適当な装置を備えた フラスコに、フン化亜鉛（２，０７ｇ、０．０２ｍｏｌｅ）とアセトニトリル（ １１０ｍｌ＞とを加えた。このフラスコをパージし、窒素雰囲気下で保持した。

このスラリーを加熱して還流しく８２℃）、蒸留物的４５ｍ１を上部から取り出 した。このスラリーを室温まで冷却し、カールフィッシャー水測定（Ｋ、Ｆ、＝ ０．０３４％Ｈ，Ｏ）用の試料を採取した。σ−七口ビオシルプロマイドへブタ アセテート（７，００ｇ、０．０１ｍｏ　ｌ　ｅ）を加え、この混合物を６５℃ に加熱した。このスラリーを２．７５時間加熱したところ、薄層クロマトグラフ ィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１　：　１）は、反応が完了したことを示した。

この反応液を２５℃まで冷却し、塩化メチレン６５ｍ１を加え、この混合物をセ ライトで濾過した。この濾液を、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 （５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、最後に無水硫酸マグネシウム（１０ｇ ）で乾燥させた。濾過後、この濾過液を常圧蒸留によって約３５〜４０ｍ１に濃 縮し、この温かい溶液に２Ｂ工タノール１００ｍ１を加えた。この溶液を再び約 ４０ｍ１に濃縮し、２５℃で１時間顆粒化した。この固体を濾過し、減圧下４５ ℃で１６時間乾燥させた。極性の不純物を若干量含む白い固体（４，４８ｇ）を 単離した。前述したように、塩化メチレン（１０ｍｌ）と２Ｂエタノール（６０ ｍｌ）とから、粗生成物を再結晶化させ（再結晶化の最終容量＝４５ｍｌ）、最 後に熱メタノール（４０ｍｌ）から再結晶化させることによって、白い結晶質固 体（２，３０ｇ、融点＝１６３〜１６６℃）を得た。β−七口ビオシルフルオラ イドへブタアセテートは、　（全）収率３６％で得られた。高分解能ｌＨ及び” ＣＮＭＲスペクトルは、その化合物の化学構造に一致した。

標記の化合物は、フッ化銀とａ−七ロビオシルブロマイドへブタアセテートとの 反応からも調製することができる。機械的攪拌装置と、上部に窒素の取り込み口 をもつ還流冷却器とを備え、遮光のためのアルミホイルで覆われた２リツトルの 三層丸底フラスコに、ａ−七ロビオシルブロマイドへブタアセテート（１１５゜ ０ｇ、０．１６４ｍｏｌｅ）　、フン化銀（２５，０ｇ、　０．１９７ｍｏ　ｌ 　ｅ）　、及びアセトニトリル１．１５リツトルを加えた。この混合物を、窒素 下２５℃で２．０時間攪拌し、濾過した。この褐色の濾過液を、常圧蒸留によっ て約０．８リツトルまで濃縮した。この溶液を室温まで冷却し、塩化メチレン（ １，０リツトル）を加え、得られた溶液を水（１，０リツトル）及び飽和炭酸水 素ナトリウム溶液（１゜０リツトル）で洗浄した。この溶液を無水硫酸マグネシ ウム２０ｇで乾燥させた後、溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除いた。この粗生成 物を酢酸エチル（１，５リツトル）に溶解した。この酢酸エチル溶液を、シリカ ゲルパッドに通し、更に酢酸エチルでこの生成物を溶出させた（０．５リツトル 、３回）。−緒にした濾過液にヘキサン（３リツトル）を加え、洗浄すると、白 い固体が沈殿した。この固体を減圧下（４５℃）で−晩乾燥させ、７４％（全） 収率で生成物７４．６　ｇを得た。

高速液体クロマトグラフィーアラ七イによれば、アセトフルオロ−β−Ｄ−七ロ ビオースの純度は９９．３％であった。

アセトフルオロ−Ｄ−七ロビオースのａ及びβアノマーの立体配置を特定するた めに用いられ、関連のある化学シフト及び結合定数を表２に示す。

去主 セロビオシルフルオライドへブタアセテートアノマーの七８シフト　び　Δ、　 、Ａ−１１１＋　ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０１７０９フロントページの続き （７２）発明者　ウオリレスキー、スタンレー　ウオルターティック市、フィッ シュタウン・ロード

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．ヘプタアシルーβ−Ｄ−セロビオシル−１−フルオライド（ここでアシル基 は炭素数１〜６のアルカノイル基、ベンゾイル基、又はトルオイル基である）と 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基、フ ェニル基、又は炭素数１〜６のアルキル部分を有するフェニルアルキル基であり 、Ｘはチゴゲン−３−Ｏ−イル基、ヘコゲン−３−Ｏ−イル基、チゴゲン−１１ −ケト−３−Ｏ−イル基、又はジオスゲン−３−Ｏ−イル基である）で表される 化合物とを、金属塩の不在下で、ペルアシル−１−Ｏ−ステロイダルーβ−セロ ビオシドを生成することが可能な条件下で、反応させることからなるペルアシル −１−Ｏ−ステロイダルーβ−セロビオシドの製造方法。
2. ２．前記Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がそれぞれメチル基であり、反応を無溶媒で、又 は芳香族若しくはアルカン炭化水素溶媒中で実施する請求項１記載の製造方法。
3. ３．前記Ｘがチゴゲン−３−Ｏ−イル基である請求項２記載の製造方法。
4. ４．前記Ｘがヘコゲン−３−Ｏ−イル基である請求項２記載の製造方法。
5. ５．前記Ｘがチゴゲン−１１−ケト−３−Ｏ−イル基である請求項２記載の製造 方法。
6. ６．前記Ｘがジオスゲン−３−Ｏ−イル基である請求項２記載の製造方法。
7. ７．前記反応を約１００℃〜約２２０℃で実施し、シリル化ステロイド約０．５ 〜約１．５当量を使用する請求項３〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
8. ８．前記反応を無溶媒で実施する請求項７記載の製造方法。
9. ９．トリメチルシリル−１１−ケト−３−β−Ｏ−チゴゲニン。
10. １０．トリメチルシリル−３−β−Ｏ−ヘコゲニン。
11. １１．トリメチルシリル−３−β−Ｏ−チゴゲニン。