JPS6136494B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は或種の公知水溶性ホモ重合体及び共重
合体の抗腫瘍剤用途に関する。 既にエチレンマレイン酸の共重合Cu〓及び
Co〓錯体はウオーカー・サルコーマ（Walker
sarcoma）に対して活性であることが知られてい
る〔ジヤーナル・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）誌12巻（1969年）1118頁〕。 ポリエチレンソルビタンモノオレエート〔トウ
イーン（Tween）80〕は既に異常染色体をもつ
エールリツヒ（Ehrlich）腫瘍に免疫を与えるた
めに使用されている〔エクスペリメンテイア
（Experimentia）誌29巻（1973年）701頁〕。 さらに種々の種類のポリカテイオン、例えばポ
リアミドアミン、ポリ−Ｎ−モノフイノエチルア
クリルアミド及びＮ−オキサイド重合体は転移の
生成防止に試験されているが、腫瘍細胞の移動に
のみ効果があり、その場所における転移の生成、
又はリンパ節の転移の生成には効果がないことが
わかつている〔ジヤーナル・メデイシナル・ケミ
ストリー誌、16巻（1973年）496頁〕。 さらにカルボキシル基を有する重合体のサルコ
ーマ180に対する活性が、その分子量、ポリカル
ボキシル基の電荷密度及び金属結合能の関数とし
て記載されている〔インターン博士論文抄録B33
（1973年）5745〕。 ポリアニオン、例えばポリアンモニウムアクリ
レート、アクリル酸アミド、及びエチレン／マレ
イン酸無水物の共重合体は抗腫瘍作用と関連し、
ヘパリンに似た効果及び抗ヴイリルス効果を示
し、また免疫応答性を増加すると考えられてい
る。〔ジヤーナル・メデイシナル・ケミストリー
誌17巻（1974年）1335頁〕。 他の研究者はマクロフアージ（macrophage）
の培養基上における石英の細胞毒の防止〔ブリテ
イツシ・ジヤーナル・オヴ・フアーマコロジイー
（Brit.J.Phamacol.）誌８巻、（1970年）〕、実験条
件に依存した立体的に異つた分子の作用の差を検
査している。 ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンと
の縮合生成物〔プルユロニツク（Pluronic）
F68〕は、恐らくは凝血能に影響を与えることに
よりウオーカー256アスサイト（Ascite）腫瘍に
対して活性があることが示されている〔キヤンサ
ー（Cancer）誌29巻（1972年）171頁〕。 Ｎ−プリル−（又はピリミジル）−Ｎ−プリル−
ピリミジルエチレンジアミン型の重合ピリミジン
化合物を用いるサルコーマ180に対する治療実験
において、腫瘍をもつたマウスの生存期間を25％
長くすることが見出されており、分子にさらに１
−デオキシ−リボーズ−５−フルオロピリミジン
を導入するとその作用が増加する。 以上の研究からわかるように、実験的な腫瘍に
対し従来研究された重合体の抗腫瘍作用は屡々有
意性の下限にしかなく、多くの場合予防的又は補
助的な効果に限定されている。上記の予備的な研
究は多くの場合ネズミの腫瘍に対して行なわれた
が、このような実験はいずれにしても自然の回帰
効果があり、系統的且つ臨床条件と似た条件下で
行なわれていない。大部分の場合、組成物の毒性
に関するデータがないが、分子量が30000を超え
る物質を高投与量で与えると、不完全な排泄及び
組織内への貯測が予測される。 本発明においては少くとも部分的には不飽和モ
ノヒドロキシ又はポリヒドロキシ化合物又はその
誘導体、例えばエステル又はウレタン、例えば
１・３−ジヒドロキシ−２−メチレンプロパン及
び／又はその誘導体（ドイツ公開特許明細書第
2332562号）からつくられた水溶性のホモ重合体
及び共重合体は有力な抗腫瘍作用をもつことが見
出された。 驚くべきことには、1000〜50000の分子量範囲
においては、これらの物質は0.5〜500mg/Kg、好
ましくは５〜250mg/Kgの広い投与量に亘り実験条
件下、及び臨床条件に似た投与法において増殖系
における固体腫瘍に著しい治療活性を示す。従つ
てこれらの物質の作用の治療範囲は異常に広い
〔LD₅₀（静脈投与）：5000mg/Kg、治療投与量：
0.5〜500mg/Kg〕。 従つて本発明の薬剤は薬学の分野に重要な発展
をもたらすものである。 本発明によれば１種又はそれ以上の不飽和モノ
ヒドロキシ及び／又はポリヒドロキシ化合物及
び／又はその誘導体の基、又は該基が酸性又は塩
基性の基を含む場合はその塩、を結合している水
溶性のホモ重合体又は共重合体を活性成分として
含み、これと固体又は液化したガスの希釈剤、又
は存在する表面活性剤を除く分子量が200より低
い溶媒以外の液体希釈剤が混合されていることを
特徴とする薬物学的組成物が提供される。 本発明の組成物に対する特に適当な活性化合物
は一般式 但し式中 ＲはＨ、

【式】または

【式】で、R′はアルキル、シクロア ルキル又はアリール、R″は水素、アルキル、シ
クロアルキル又はアリールであり、 Ａは水素はメチル、 Ｂは水素又はメチル、 Ｙ及びＺは同一は相異ることができ、夫々不飽
和モノヒドロキシ、又はポリヒドロキシ化合物又
はその誘導体と共重合可能な単量体の基であり、
この単量体は得られたホモ重合体又は共重合体が
実質的に水溶性であるようなのものであり、 ｐは10〜100モル％、 ｑは０〜90モル％、 ｒは０〜90モル％である、 の反覆単位をもつ水溶性ホモ単量体又は共重合体
である。 本発明の一実施態様においては水溶性のホモ重
合体又は共重合体が１・３−ジヒドロキシ−２−
メチルプロパン及び／又はその誘導体を含む組成
物が提供される。 式〜の化合物をつくるのに用いられる共重
合可能単量体Ｙ及びＺは例えばマレイン酸、無水
マレイン酸、フマル酸、アクリル酸、場合により
それらの塩、アクリルアミド、フマル酸又はマレ
イン酸の半アミド、場合によりその塩、スチレ
ン、ヒドロキシアルキルアクリレート及びメタク
リレート、スルフオアルキルアクリレート及びメ
タクリレート、ビニルピロリドン、ビニルカプロ
ラクタム、ビニルピリジン、ビニルイミダゾー
ル、アリルヒダントイン又はサリシル酸メタクリ
レートである。 本発明に実用できる共重合体をつくり得る個々
の共重合可能単量体の割合は広い範囲で変えるこ
とができる。しかし組成物は水溶性共重合体が生
じるように選ばなければならない。 本発明に使用すべき、不飽和モノヒドロキシ又
はポリヒドロキシ及び／又はその誘導体を含むホ
モ重合体又は共重合体、或いはその反覆単位は次
の通りである。 本発明における重合体に用いる不飽和モノヒド
ロキシ及びポリヒドロキシ化合物は公知の化合物
である。これらの物質から公知の方法によつて、
多くの誘導体例えばエステル化によつて製造する
ことができ、対応するウレタンをイソシアネート
との反応によつて製造することができる。 ホモ重合体及び共重合体は、過酸化物例えば過
酸化ベンゾイル、過酸化ジ−ｔ−ブチル、過酸化
ジラウロイル、過酸化ジクミル、ｔ−ブチルヒド
ロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシドもし
くはジアセチルパーオキシド、過カルボン酸エス
テル（例えばｔ−ブチルパーアセテート、パーベ
ンゾエート、パーオクトエート、パーピバレート
もしくはパーイソブチレート）、過炭酸塩（例え
ばイソプロピルパーオキシド−ジカルボネートも
しくはエチルヘキシルパーカルボネート）、アリ
ールスルホニルパーオキシド（例えばアセチルシ
クロヘキサンスルホニルパーオキシド）またはア
ゾ化合物（例えばアゾジイソブチロニトリル）を
用いて、遊離基重合によつて単量体から製造する
ことができる。原則として、全て普通の重合法を
用いることができるが、塊状重合、溶液重合及び
沈殿重合が好ましい。殊にホモ重合体はバルク中
での重合によつて有利に得られる；溶液重合及び
沈殿重合は共重合体及び三元重合体の場合に好適
である。 しかしながら不飽和ヒドロキシ化合物自体はホ
モ重合または共重合し得ない。しかし遊離ヒドロ
キシル基を含むホモ重合体または共重合体は、対
応するエステルをホモ重合または共重合させ、次
いで好ましくはゼムプレン（Zemplen）法によつ
て、重合体上のエステル基をヒドロキシル基にケ
ン化して製造することができる。 酸または塩基である本発明の化合物及びその製
剤上許容し得る塩は適当な方法で相互転化するこ
とができる；かかる相互転化法は本分野において
は公知の方法である。カルボン酸基を含む本発明
の重合体の好適な塩はナトリウム塩である。 本発明における化合物は動物及び人間の腫瘍に
対して強い抗腫瘍性を有し、且つ極めて低毒性で
あり、従つて腫瘍に起因する病気の防除に利用さ
れる。 上記の如く、また本発明は本発明の化合物の医
薬及び獣医薬としての用途に関する。 本発明における化合物は活性成分として、固体
または液化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が
存在する場合を除いて分子量200よりも小さい
（好ましくは350よりも小さい）溶媒以外の液体希
釈剤との混合物として含有させて薬剤組成物にす
ることができる。 更に本発明における化合物は活性成分として無
菌または等張水溶液の形態で含有させて薬剤組成
物にすることができる。 また本発明における化合物は本化合物からなる
投薬単位形態における薬剤にすることができる。 また本発明の化合物を含有する錠剤〔ロゼンジ
（lozenge）及び顆粒も含む〕、糖衣丸、カプセル
剤、丸剤、アンプル剤または坐薬の形態における
薬剤にすることができる。 本明細書において用いる「薬剤」とは医薬投与
に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物として及び／ま
たはエンベロプ（envelope）内に含ませた本発
明における化合物の１日当りの投薬量または倍数
（４倍まで）もしくは約数（1/40まで）を各々含
有する医薬投与に適する物理的に分離した一体の
部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を含む
か或いは例えば１日当りの投薬量の1/2、1/3もし
くは1/4を含むかによつて、投与する薬剤はそれ
ぞれ１日に１回または例えば２、３もしくは４回
となろう。 本発明の薬剤組成物は例えば軟膏、ゲル、塗布
剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、
ローシヨン、水性もしくは非水性希釈剤中の活性
成分の懸濁液、溶液及び乳液、シロツプ、顆粒ま
たは粉末の形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形する
ために、適合した薬剤組成物（例えば粒剤）に用
いる希釈剤としては次のものが含まれる： (a) 充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、砂糖、マ
ンニトール及びケイ酸；(b) 結合剤、例えばカル
ボキシルメチルセルロース及び他のセルロース誘
導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピ
ロリドン；(c) 湿潤剤、例えばグリセリン；(d)
崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナ
トリウム；(e) 溶解遅延剤、例えばパラフィン；
(f) 再吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化
合物；(g) 表面活性剤、例えばセチルアルコー
ル、グリセリンモノステアレート；(h) 吸着担
体、例えばカオリン及びベントナイト；(i) 潤滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム及び
ステアリン酸マグネシウム並びに固体のポリエチ
レングリコール。 本発明の薬剤組成物からつくつた錠剤、糖衣
丸、カプセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンベ
ロプ及び保護基質を含ませることができ、これら
は不透明化剤を含むことができる。それらは活性
成分のみを或いは好ましくは腸管の特定の部分に
おいて、可能ならば長時間に亘つて放出するよう
に構成することができる。被覆、エンベロプ及び
保護基質は例えば重合体物質またはロウからつく
ることができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種共
にマイクロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するために適する薬剤組成物に用い
る希釈剤は、例えば普通の水溶性または非水溶性
希釈剤、例えばポリエチレングリコール及び脂肪
（例えば、ココア油及び高級エステル〔例えばC₁₆
−脂肪酸によるC₁₄−アルコール〕）またはこれら
の希釈剤の混合物であることができる。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである本発明
の薬剤組成物には、例えば普通の希釈剤、例えば
動物性及び植物性脂肪、ロウ、パラフイン、殿
粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチ
レングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケ
イ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。 粉剤及びスプレーである本発明の薬剤組成物に
は、例えば普通の希釈剤、例えばラクトース、タ
ルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウム及びポリアミド粉末またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。エーロゾルスプ
レーには例えば普通の噴射基剤例えばクロロフル
オロ炭化水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である本発明の薬剤組成物には、
例えば普通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在す
る場合を除いて、分子量200以下の上記の溶媒は
除外する）、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤を含
ませることができる；かかる希釈剤の特定の例
は、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコ
ール、１・３−ブチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油（例えば落花生油）、グリセリ
ン、テトラヒドロフリフリルアルコール、ポリエ
チレングリコール及びソルビトールの脂肪酸エス
テルまたはこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそ
して適当には血液等脹にすべきである。好ましく
は溶液は活性成分0.05〜１W/V%を含有する。有
利には溶液は生理学的食塩水（0.9W/W%塩化ナ
トリウム水溶液）に活性化合物を溶解して調製さ
れる。 懸濁液である本発明の薬剤組成物には、普通の
希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、表面活性剤（例えばエトキシル化
イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビツト及びソルビタンエステル）の如き液体
希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミ
ニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントま
たはこれらの混合物を含ませることができる。 また本発明の全ての薬理組成物には着色剤及び
保存剤並びに芳香及び風味添加物（例えばはつか
油及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサツカリ
ン）を含ませることができる。 薬剤組成物は全組成物の重量に対して活性成分
を一般に約0.1〜99.5重量％、通常は約0.5〜95重
量％含有する。 本発明における化合物に加えて、また上記薬剤
組成物及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を
含ませることができる。また該組成物は本発明に
おける化合物の複数を含むことができる。 本発明の薬剤における全ての希釈剤は薬剤組成
物について上に述べたいずれかの希釈剤であるこ
とができる。かかる薬剤は単独の希釈剤として分
子量200よりも小さい溶媒を含むことができる。 薬剤を構成する分離した一体部分は一般に、そ
の形状または包装の理由により、医薬投与に適合
し、且つ例えば次のものであることができる： 錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣
丸、カプセル剤、坐薬及びアンプル剤。これらの
形態のあるものは活性成分を徐放性にすることが
できる。カプセル剤の如きものは保護エンベロプ
を含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そし
て一体にさせる。 本発明の薬剤の投与に対する好適な１日当りの
投薬量は活性成分25mg〜25ｇである。 上記の薬剤調製物及び薬剤の製造は本分野にお
いては公知の方法によつて、例えば活性成分（複
数）と希釈剤（複数）とを混合して薬剤組成物
（例えば顆粒）をつくり、次に該組成物を薬剤
（例えば錠剤）にすることによつて行なわれる。 更に本発明における化合物を単独で、または希
釈剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態で
人間及び人間以外の動物に投与して該動物におけ
る上記の病気を防除（予防、救済及び治療を含
む）することができる。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉
内、腹腔内、皮下もしくは静脈内）、肛門部また
は局部的、好ましくは筋肉内、腹腔内または静脈
内に投与することが考えられる。従つて好適な薬
剤組成物及び薬剤は非経腸投与に適合したもの、
例えば特に生理学的食塩水中の無菌の且つ等張溶
液及びそのアンプル剤である。本発明の投薬方法
は、好ましくは腹腔内、静脈内又は筋肉内投与で
ある。 一般に所望の成果を得るために、１日当り0.5
mg〜500mg／Kg体重、好ましくは５〜250mg／Kg体
重の量を投与することが有利であることがわかつ
た。しかしながら時には上記の投薬量からはずれ
る必要があり、特にそのことは処置を受ける人間
及び動物の性質及び体重、処置に対する個個の反
応、活性成分を投与する調製物のタイプ及び投与
方法並びに病気の進行度または投与間隔に依存す
る。かくしてある場合には上記の最少投薬量より
も少なく用いて十分であり、一方他の場合には所
望の成果を得るために上記量の上限を超えなけれ
ばならない場合も起るであろう。多量を投与する
場合には、１日に数回に分けて投与することが有
利である。 第２表に示した物質を抗腫瘍作用の誘発に対し
て多くの実験及び種々な試験条件下でねずみのサ
ルコーマ180について試験し、またその一部をね
ずみのフイブロサルコーマMCS4について加えて
試験した（第１表）。 以下の実験方法(a)及び(b)は上記２種の実験用腫
瘍の試験方法に述べる。実験の評価に対して示し
たデータから、腫瘍重量指数0.5は有意のまた
は良好な活性を示すものとみなされることがわか
る。 実験(a) C57B1マウスにおけるサルコーマMCS4の腫瘍
試験 動物種：C57B1マウス 方法： 種の保存：最後の移植10〜〜14日後、0.9W/W%
NaCl溶液0.5mlのMCS4の腫瘍懸濁液を体重20
〜22ｇのC57B1マウスに皮下または筋肉内接
種。 免疫学的スクリーニング試験準備：最後の移植10
〜14日後、0.9W/W%NaCl溶液0.5ml中の８×
10⁵腫瘍細胞を体重20ｇのC57B1マウスに皮下
接種。 処置：腫瘍移植前７日に１回または移植後７日に
必要な調製物溶液の腹腔内、皮下、筋肉内また
は静脈内注射。 実験期間：腫瘍移植から４週間。次に動物を殺
し、腫瘍を細かく調べた。 評価パラメーター：腫瘍増殖の抑制。これは次の
式に従つて腫瘍重量指数（TW指数）を計算に
よつて定量的に決定した： TW指数＝処置した動物群における腫瘍の重量φ／対照群
における腫瘍の重量φ 結果の査定：TW指数1.0〜0.8＝作用無し；0.7〜
0.6＝わずかな作用；0.5〜0.4＝認められる程度
の作用；0.3〜0.2＝良好な作用；及び0.1〜0.0
＝極めて良好な作用。実験の終了時に再発生無
し＝全治。 副作用の査定：動物死亡の測定、実験動物の一般
的症状の査定、体重変化の測定、末梢血液中の
アルフア白血球数の記録及び器官における巨視
的変化に対する検査を実験過程中行つた。 実験(b) スイス（Swiss）マウスにおけるサルコーマ
180の腫瘍試験 動物種：スイス・マウス 方法： 種の保存：最後の移植７日後に、0.9W/W%NaCl
溶液0.5ml中のサルコーマ180の腹水症細胞１×
10⁶を体重20〜22ｇのスイス・マウス（集団保
育）に腹腔内接種。 スクリーニング試験準備：種の保存と同様の方
法、但し溶液0.3ml中の腹水症細胞５×10⁵の皮
下腫瘍細胞接種。 処置：腫瘍移植前７日にまたは移植後７日目に１
回に、必要な調製物溶液の腹腔内、皮下、筋肉
内または静脈内注射。 実験期間：28日。次に動物を殺し、腫瘍を細かく
調べた。 評価パラメーター：腫瘍増殖の抑制。次の式に従
つて腫瘍重量指数（TW指数）を計算によつて
定量的に決定。 TW指数＝処置した動物群における腫瘍重量φ／対照群に
おける腫瘍重量 試験結果の査定：TW指数1.0〜0.3＝作用無し；
0.7〜0.6＝わずかな作用；0.5〜0.4＝認められ
る程度の作用；0.3〜0.2＝良好な作用；0.1〜
0.0＝極めて良好な作用。３ケ月後の再発生無
し＝永久全治。 副作用の査定：動物死亡の測定、実験物動の一般
的症状の査定、体重変化の測定、末梢血液中の
アルフア白血球数の記録及び器官における巨視
的変化に対する検査を実験過程中行つた。 第１表に示した調製物による試験結果（腫瘍
〔TW〕指数）から、種々な投薬量及び投与方法
並びに異なる処置日数を用いて、本薬剤はサルコ
ーマ180に顕著な腫瘍抑制作用を誘発し得るこ
と、及びフイブロサルコーマMCS4に対する薬剤
の一部であることが理解できる。

【表】

【表】 第１表に示した化合物″〜XI″の反復単位の構
造式は次の第２表から知ることができる。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 (2) 重合体の製造 実施例 １ Ａ 下記式 の反覆単位をもつ共重合体の製造 430重量部の１・３−ジアセトキシ−２−メ
チレンプロパン、245重量部の無水マレイン
酸、及び15重量部のｔ−ブチルパーオクトエー
トを1200容量部のエチルアセテート中に溶解す
る。80℃において６時間撹拌した後、粘稠な溶
液を冷却し、3000容量部のベンゼン中に噴霧
し、沈殿した重合体を別し乾燥する。 収量655重量部＝理論値の97％。 軟化点146〜183℃。 ζrel＝1.08。 Ｂ 下記式 の反覆単位をもつ重合カルボン酸のNa塩をつ
くための鹸化 180重量部の水酸化ナトリウムを2000容量部
のメタノール中に溶解する。上記Ａによりつく
つた共重合体540重量部を少量宛加え、得られ
た懸濁液を65℃に加熱する。４時間後固体を
別し、中性になるまで洗浄し、乾燥する。 収量485重量部＝理論値の97.8％。 実施例 ２ の反覆単位をもつ共重合体の製造 210重量部のＮ−ビニルピロリドンと90重量部
の１・３−ビス−（メチルアミノカルボキシ）−２
−メチレンプロパンを1000容量部のベンゼンに溶
解し、溶液を80℃に加温する。３重量部のアゾジ
イソブチロニトリルを加えた後、この混合物を３
時間撹拌する。この間重合体が沈殿し、これを
別し、ベンゼンですすぎ乾燥する。 収量285重量部＝理論値の95％。 軟化点183〜187℃。 ζrel：1.11（１ｇ／20℃のDMF100ml）、 1.81（５ｇ／DMF100ml）、 2.41（10ｇ／DMF100ml）。 実施例 ３ の反覆単位をもつ共重合体の製造 20重量部の１・３−ビス−（メチルアミノカル
ボキシ）−２−メチレンプロパンと20重量部のジ
メチルアミノエチルメタクリレートを200容量部
の水に溶解し、これに0.8重量部のアゾジイソブ
チロニトリルを加える。この混合物を２時間70〜
75℃に加熱し、この間撹拌を行なう。溶液中の重
合体を冷却後アセトン1000容量部を加えて沈殿さ
せる。別し、生成物をすすぎ、50℃において真
空中で乾燥する。 収量35.2重量部＝理論の88％。 軟化点90〜93℃。 実施例 ４ 但し式中ｎは大きな数、 の重合１・３−ビス−（メチルアミノカルボキ
シ）−２−メチレンプロパンの製法 ２重量部のジ−ｔ−ブチルパーオキサイドを
100重量部の１・３−ビス−（メチルアミノカルボ
キシ）−２−メチレンプロパンに加え、この混合
物を５時間130〜140℃に加熱する。得られた粘稠
な重合体を撹拌したエチルアセテート中に注ぐこ
とにより精製する。溶媒をデカンテーシヨンした
後均質重合体を乾燥する。 収量83重量部＝理論の83％。 軟化点122〜130℃。 実施例 ５ の反覆単位をもつ１・３−ジアセトキシ−２−
メチレンプロパンとＮ−ビニル−ピロリドンと
の共重合体の製法 重合体は実施例２によりつくる。このものは白
色の吸湿性粉末で軟化点152〜160℃、Ｋ値は24で
ある。この重合体は窒素の分析により決定し、
１・３−ジアセトキシ−２−メチレンプロパンを
最高28重量％、Ｎ−ビニルピロリドンを72重量％
含んでいる。 収率90％。 実施例 ６ の反覆単位をもつ１・３−ジアセトキシ−２−
メチレンプロパンと酢酸ビニルとの共重合体の
製造 酢酸ビニルと１・３−ジアセトキシ−２−メチ
レンプロパンを実施例４の方法により塊状重合す
る。５時間後、真空中で残留単量体を除去し、透
明な高度の粘稠な重合体を注ぎ出す。このものは
室温において固化し脆いガラス状の生成物にな
り、そのＫ値は74.5である。鹸化すると水溶性の
対応するポリオールになる。 収率92％、ζrel 1.61。 実施例 ７ の反覆単位をもつスチレン、無水マレイン酸及
び１・３−ジアセトキシ−２−メチレンプロパ
ンの三元重合体の製法 実施例２と同様にしてつくられた重合体はＫ値
が57であり、軟化点208〜215℃、収率は78％であ
つた。鹸化して対応する重合カルボン酸のNa塩
にすると重合体は水溶性になる。 実施例 ８ の反覆単位をもつ１・３−ジプロピオキシ−２
−メチレレンプロパンとアクリルとの共重合体
の製法 実施例２と同様にしてつくられたＫ値が52、軟
化点176〜184℃の白色粉末は収率78％で得られ
る。 実施例 ９ の反覆単位をもつ１・３−ジプロピオキシ−２
−メチレンプロパンとＮ−ビニルピロリドンと
の共重合体の製法 30重量％の１・３−ジプロピオキシ−２−メチ
レンプロパンと70重量％のＮ−ビニルピロリドン
とを実施例２記載と同様にして重合させる。この
重合体は白色吸湿性の水溶性粉末であり、軟化点
は156〜162℃であつた。収率88％。 実施例 10 の反覆単位をもつ１・３−ジプロピオキシ−２
−メチレンプロパンとアクリルアミドとの共重
合体の製法 50重量％の１・３−ジプロピオキシ−２−メチ
レンプロパンと50重量％のアクリルアミドとを実
施例２記載の方法で重合させ水溶性の白色粉末を
得た。 収率87％、軟化点267〜283℃。 実施例 11 の反覆単位をもつ１・３−ジベンゾキシ−２−
メチレンプロパンとＮ−ビニルピロリドンとの
共重合体の製法 実施例３と同様な方法で30重量％の１・３−ジ
ベンゾキシ−２−メチレンプロパンと70重量％の
Ｎ−ビニルピロリドンとを重合させる。 収率95％。 ζrel 1.11。 軟化点183〜195℃。 実施例 12 の反覆単位をもつ１・３−ジベンゾキシ−２−
メチレンプロパンとアクリル酸との共重合体の
製法 実施例２と同様な方法で50重量％の１・３−ジ
ベンゾキシ−２−メチレンプロパンと50重量％の
アクリル酸とを重合させる。 収率70％。 Ｋ値52。 軟化点164〜170℃。 実施例 13 の反覆単位をもつ１・３−ジベンゾキシ−２−
メチレンプロパンとアクリルアミドとの共重合
体の製法 実施例２と同様な方法で50重量％の１・３−ジ
ベンゾキシ−２−メチレンプロパンと50重量％の
アクリルアミドとを重合させ、白色水溶性の重合
体を得た。 収率75。 軟化点300℃。 実施例 14 の反覆単位をもつ１・３−ビス−（アミノカル
ボキシ）−２−メチレンプロパンの製法 実施例２と同様な方法で30重量％の１・３−ビ
ス−（アミノカルボキシ）−２−メチレンプロパン
と70重量％のＮ−ビニルピロリドンとの共重合体
をつくつた。 収率94％。 Ｋ値25。 ζrel 20。 実施例 15 の反覆単位をもつ１・３−ビス−（アミノカル
ボキシ）−２−メチレンプロパンと無水マレイ
ン酸との共重合体の製法 50重量％の１・３−ビス−（アミノカルボキ
シ）−２−メチレンプロパンと50重量％の無水マ
レイン酸とを実施例２と同様な方法で重合させて
白色粉末を得、これを鹸化し、60％の収率で対応
する重合カルボン酸のNa塩にした。 実施例 16 の反覆単位をもつ１・３−ビス−（メチルアミ
ノカルボキシ）−２−メチレンプロパンとビニ
ルアセテートとの共重合体の製法。 50重量％の１・３−ビス−（メチルアミノカル
ボキシ）−２−メチレンプロパンと50重量％のビ
ニルアセテートとを塊状共重合させた。 収率60％。 軟化点76〜80℃。 ζrel 1.25（１ｇ／100mlDMF、20℃） 鹸化して対応するポリオールにした後、重合体
は水溶性になる。 実施例 17 の反覆単位をもつ１・３−ビス−（メチルアミ
ノカルボキシ）−２−メチレンプロパンと無水
マレイン酸との共重合体の製法。 50モル％の１・３−ビス−（メチルアミノカル
ボキシ）−２−メチレンプロパンと50モル％の無
水マレイン酸とを実施例２記載の同様な方法で重
合させ、軟化点131〜147℃の所望の重合体を87％
の収率で得た。鹸化すると対応する重合カルボン
酸のNaが得られ、これは水溶性である。 実施例 18 の反覆単位をもつスチレン、無水マレイン酸及
び１・３−ビス−（メチルアミノカルボキシ）−
２−メチレンプロパンの三元重合体の製法。 実施例２と同様な方法で25モル％のスチレン、
50モル％の無水マレイン酸及び25モル％の１・３
−ビス−（メチルアミノカルボキシ）−２−メチレ
ンプロパンを重合させる。得られた重合体はＫ値
が30で、軟化点は195〜230℃、収率93％。 鹸化すれば水溶性の対応する重合酸のNaが得
られる。 実施例 19 の反覆単位を有する１・３−ビス−（イソプロ
ピルアミノカルボキシ）−２−メチレンプロパ
ンとＮ−ビニルピロリドンとの共重合体の製
法。 30重量％の１・３−ビス−（イソプロピルアミ
ノカルボキシ）−２−メチレンプロパンと70重量
％のＮ−ビニルピロリドンを実施例１と同様な方
法で重合させた。 収率94％。 ζrel 1.11。 実施例 20 の反覆単位を有する１・３−ビス−（プロピル
アミノカルボキシ）−２−メチレンプロパンと
無水マレイン酸との共重合体の製法。 50重量％の１・３−ビス−（プロピルアミノカ
ルボキシ）−２−メチレンプロパンと50重量％の
無水マレイン酸を実施例１と同様な方法で重合さ
せた。 収率91％。 軟化点148℃。 次に鹸化して水溶性の対応する重合カルボン酸
のNa塩を得た。 実施例 21 の反覆単位を有する１・３−ビス−（シクロヘ
キシルアミノカルボキシ）−２−メチレンプロ
パンと無水マレイン酸との共重合体の製法。 50重量％の１・３−ビス−（シクロヘキシルア
ミノカルボキシ）−２−メチレンプロパンと50重
量％の無水マレイン酸を実施例１と同様な方法で
重合させた。 収率62％。 ζrel 1.18。 次に鹸化して水溶性の対応する重合カルボン酸
のNa塩を得た。 実施例 22 の反覆単位をもつ１・３−ビス−（シクロヘキ
シルアミノカルボキシ）−２−メチレンプロパ
ンとＮ−ビニル−ピロリドンとの共重合体の製
法。 30重量％の１・３−ビス−（シクロヘキシルア
ミノカルボキシ）−２−メチレンプロパンと70重
量％のＮ−ビニルピロリドンとを実施例１と同様
な方法で重合させる。 収率96％。 ζrel 1.12。 実施例 23 の反覆単位をもつ１・３−ビス−（フエニルア
ミノカルボキシ）−２−メチレンプロパンとＮ
−ビニルピロリドンとの共重合体の製法。 30重量％の１・３−ビス−（フエニルアミノカ
ルボキシ）−２−メチレンプロパンと70重量％の
Ｎ−ビニルピロリドンとを実施例２と同様の方法
で重合させた。この重合体は水溶性であり、Ｋ値
は23である。 収率92％。 ζrel 1.18。 実施例 24 の反覆単位をもつ１・３−ビス−（フエニルア
ミノカルボキシ）−２−メチレンプロパンと無
水マレイン酸との共重合体の製法。 50重量％の１・３−ビス−（フエニルアミノカ
ルボキシ）−２−メチレンプロパンと50重量％の
無水マレイン酸とを実施例２と同様の方法で重合
させた。 収率72％。 軟化点118〜121℃。 鹸化すると水溶性の対応する重合カルボン酸の
Na塩が得られる。 実施例 25 但し式中ｎは大きな数、 のアクリルアミドとカルバミン酸アリルエステ
ルとの共重合体の製法。 20重量部のカルバミン酸アリルエステルと14.2
重量部のアクリルアミドとを100重量部のベンゼ
ンに溶解する。これにアゾジイソブチロニトリル
0.35重量部を加えた後、この混合物を80℃に加熱
し、６時間撹拌する。この間重合体が沈殿し、こ
れを別し、すすぎ、乾燥する。 収率79％。 軟化点270℃。 実施例 26 の反覆単位をもつ３−フエニルアミノカルボキ
シプロプ−１−エンとアクリル酸との共重合体
の製法。 50モル％のアクリル酸と50モル％の３−フエニ
ルアミノカルボキシプロプ−１−エンを実施例１
と同様な方法で重合させる。 収率85％。 軟化点128〜150℃。 ζrel：1.45。 実施例 27 但し式中ｎは大きな数、 の３・４−ビス−（メチルアミノカルボキシ）−
ブト−１−エンとアクリルアミドとの共重合体
の製法。 50モル％のアクリルアミドと50モル％の３・４
−ビス−（メチルアミノカルボキシ）−ブト−１−
エンとを実施例１と同様な方法で重合させる。 収率73％。 軟化点197〜200℃ 実施例 28 但し式中ｎは大きな数、 の３・４−ビス−（メチルアミノカルボキシ）−
ブト−１−エンとＮ−ビニルピロリドンとの共
重合体の製法。 50モル％のＮ−ビニルピロリドンと50モル％の
３・４−ビス−（メチルアミノカルボキシ）−ブト
−１−エンとを実施例１と同様な方法で重合させ
る。白色水溶性の重合体が得られた。 収率87％。 軟化点110〜112℃。 ζrel 1.07。 実施例 29 但し式中ｎは大きな数、 の３・４−ビス−（ブチルアミノカルボキシ）−
ブト−１−エンとアクリルアミドとの共重合体
の製法。 50モル％のアクリルアミドと50モル％の３・４
−ビス−（ブチルアミノカルボキシ）−ブト−１−
エンとを実施例１と同様な方法で重合させる。 収率66％。 軟化点270〜277℃。 実施例 30 Ａ 式 但し式中ｎは大きな数、 の２−ヒドロキシ−エチルメタクリレートと無
水マレイン酸との共重合体の製法 60重量部の２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ート、49重量部の無水マレイン酸、及び１重量
部のｔ−ブチルパーオクトエートを500重量部
のエチルアセテートに溶解し、この溶液を80℃
に加熱する。６時間で重合体が沈殿する。これ
を別し、エチルアセテートですすぎ、乾燥す
る。 収率92重量部（理論の84％）。 Ｂ 式 の反覆単位をもつ対応する重合カルボン酸の
Na塩の鹸化 40重量部の水酸化ナトリウムを500容量部の
メタノール中に溶解する。上記Ａでつくられた
共重合体100重量部を少量宛加え、得られた懸
濁液を65℃に加熱する。４時間後固体を別
し、中性になるまで洗浄し、乾燥する。 実施例 31 の反覆単位をもつ重合３・４−ビス（メチルア
ミノカルボキシ）−ブト−１−エンの製法 ２重量部のジ−ｔ−ブチルパーオキサイドを
100重量部の３・４−ビス−（メチルアミノカルボ
キシ）−ブト−１−エンに加え、この混合物を５
時間130〜140℃に加熱する。次に得られた粘稠な
重合体をエチルアセテートに注ぎ撹拌して精製す
る。溶液をデカンテーシヨンした後、得られた均
質重合体を乾燥する。 収率86重量部＝理論値の86％。 実施例 32 の反覆単位をもつＮ−ビニルピロリドンと３−
メチルアミノカルボキシ−プロプ−１−エンと
の共重合体の製法。 70重量部のビニルピロリドンと30重量部の３−
メチルアミノカルボキシ−プロプ−１−エンを
250容量部のベンゼンに溶解し、溶液を30℃に加
熱する。１重量部のアゾジイソブチロニトリルを
加えた後、この混合物を５時間撹拌し、重合体を
沈殿させ、別し、乾燥する。 収率98重量部＝理論値の93％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、 Ｍは水素又は−CH₂−Ｏ−Ｒであり、 Ｎは−CH₂−Ｏ−Ｒ又は【式】で あり、 Ｒは水素、【式】（C_1〜4アルキル）、 【式】又は【式】（C_1〜4アルキ ル）であり、 Ｙ及びＺは同一又は相異なり、各々マレイン酸
   もしくはその塩、無水マレイン酸、マレイン酸半
   アミド、アクリルアミド、ビニルピロリドン及び
   スチレンから選ばれる単量体の基であり、 ｐは10〜100モル％を示し、 ｑは０〜90モル％を示し、 ｒは０〜90モル％を示す、 の反覆単位を有する水溶性重合体である化合物を
   活性成分として含有することを特徴とする抗腫瘍
   剤。 ２ ｒが０モル％である特許請求の範囲第１項記
   載の抗腫瘍剤。 ３ ＭがCH₂−Ｏ−Ｒであり、ＮがCH₂−Ｏ−Ｒ
   であり、ｒが０モル％である特許請求の範囲第１
   項記載の抗腫瘍剤。 ４ Ｒが【式】（C_1〜4アルキル）であ る特許請求の範囲第３項記載の抗腫瘍剤。 ５ ｐが約15〜25モル％であり、ｑは約75〜85モ
   ル％である特許請求の範囲第４項記載の抗腫瘍
   剤。 ６ 式 式中、 ｐは約10〜100モル％を示し、 ｑは約０〜90モル％を示す、 の反覆単位を有する水溶性重合体である化合物を
   活性成分として含有する特許請求の範囲第１項記
   載の抗腫瘍剤。 ７ ｐが約15〜25モル％であり、ｑが約75〜85モ
   ル％である特許請求の範囲第６項記載の抗腫瘍
   剤。 ８ ｐが約17〜21モル％であり、ｑが約79〜83モ
   ル％である特許請求の範囲第６項記載の抗腫瘍
   剤。 ９ 滅菌又は等張水溶液の形態で該化合物を活性
   成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の
   抗腫瘍剤。 １０ 生理学的塩化ナトリウム溶液の形態である
   特許請求の範囲第９項記載の抗腫瘍剤。 １１ 該活性成分を0.5〜95重量％含有する特許
   請求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。 １２ 該化合物を不活性の製薬学的担体と共に含
   む投与単位形態にある特許請求の範囲第１項記載
   の抗腫瘍剤。 １３ 錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、アンプ
   ル剤又は坐薬の形態にある特許請求の範囲第１２
   項記載の抗腫瘍剤。