JPS6139947B2 - - Google Patents
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- JPS6139947B2 JPS6139947B2 JP52014335A JP1433577A JPS6139947B2 JP S6139947 B2 JPS6139947 B2 JP S6139947B2 JP 52014335 A JP52014335 A JP 52014335A JP 1433577 A JP1433577 A JP 1433577A JP S6139947 B2 JPS6139947 B2 JP S6139947B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明はある種の２−フエニル−５−（５−1H
−テトラゾリル）ピリミジン−４−（3H）−オン
誘導体とその製法に関する。 本発明の化合物は抗アレルギー剤として有用で
ある。 主として抗原−抗体の相互作用によつて起ると
信じられている気管支喘息やアレルギー性鼻炎の
様なアレルギー反応の治療に種々の薬剤が使われ
ている。最もひどいアレルギー性による病気の一
つである気管支喘息についてはテオフイリン、イ
ソプロテレノール、エピネフリンおよびアトロピ
ンの様なブロンコージレーター
（bronchodilator）が症候除去に主として使われ
る。しかしこれらの薬剤はよくない副作用、例え
ば心臓刺戟および胃腸苦痛をおこす。 J.S.G.コツクス（Cox）らによつてAdv.in
Drug.Res.5、115−196（1970）に記載されたジ
ナトリウムクロモグリケートの最近の導入によつ
て医師は特定抗原の吸入前に喘息患者に投与すれ
ば喘息性反応の原因であるとされている媒介物、
例えばヒスタミンおよびSRS−Ａ（アナフイラキ
シーの徐々に反応する物質）の発生を防ぐ薬剤を
使つている。心臓と血管に副作用なく気管支喘息
の予防的処理が出来て大変進歩したがジナトリウ
ムクロモグリケートは経口吸収されず吸入によつ
て投与しなければならないという大きな欠点をも
つ。 本発明の２−フエニル−５−（５−1H−テトラ
ゾリル）ピリミジン−４（3H）−オン誘導体につ
いて、この技術分野で知られている構造的に関連
する化合物を参考に例証する。 １ 式 （式中Ｒは水素又はエチルを表わす。）をもつ非
−置換酸およびエステルの製法はS.ルーエマン
（Ruhemann）によつてBer.30、821（1897）に
記載されている。 ２ 式 （式中Ｒは水素、又はエチルを、またＸはメチ
ル又はメトオキシをそれぞれ表わす。）をもつ
ｐ−メチルフエニルおよびｐ−メトオキシフエ
ニル置換エステル類はミツター（Mitter）らに
よつてJ.Chem.Soc.、123、2179（1923）およ
びQuart.J.Indian Chem.Soc.、２、61（1925）
に記載されている。 ３ シエン（Shen）らは米国特許第3660403号に
一般式： （式中Ｒ〔−Ar〕−は中でも置換フエニルであつて
Ｙは水素でありかつＸはヒドロオキシ、アルコ
オキシ又はＮ−ヘテロ環式を含む種々の置換基
のいづれかとする。）をもつ化合物を発表して
いる。この化合物類は消炎、解熱、鎮痛活性を
もつと発表されているが抗−アレルギー剤とし
ての利用については何も述べられていない。 ４ 米国特許第3883653号は式： （式中ｍは０又は１としArはピリジル、チエニ
ル、フリール、フエニル又はヒドロオキシ、メ
チル、メトオキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロ、３・４−ジメトオキシ、３・４・５−トリ
メトオキシ又はアルカノイルアミノで置換され
たフエニルを表わす。）をもつ抗−アレルギー
性化合物類を記述している。 ５ 米国特許第3448107号は式： （式中X1とX2はヒドロオキシ、フエニル、ｐ−
クロロフエニル、ｐ−メチルフエニルおよびｐ
−アミノフエニルを含む種々の置換基を表わし
ｎは０乃至４の整数とする。）をもつ脂質調整
剤を記述している。上式においてｎが０であり
かつピリミジニル環系が４−位置でヒドロオキ
シによりまた２−位置で置換されたフエニルに
より置換された本発明の化合物については何の
記述もない。 本発明は新規の治療に有用な２−（置換され
た）フエニル−５−（５−1H−テトラゾリル）−
ピリミジン−４（3H）−オン誘導体類とそれらの
製法、それらを含む製薬組成物およびこの誘導体
又はその製薬組成物を動物に投与することによる
アレルギーによる病気の治療法に関する。本発明
による化合物類と組成物類は経口投与によるアレ
ルギー性気管支喘息の予防処置に特に価値があ
る。 本発明の化合物は式： 〔式中のR1、R2およびR3は同種でも異種でもよく
各々水素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケ
ニル、シクロプロピルアルキルオキシ、アミノ、
ニトロ、又はジ（低級）アルキルアミノ、を表わ
すが、R1、R2およびR3がすべて低級アルコオキ
シを表わす場合を除いてはすべてが同種であるこ
とはない〕で示される化合物およびその製薬上許
容される塩類である。 上記R1R2およびR3置換基はフエニル環のどの
位置、即ち２乃至６のどの位置にあつてもよい。
置換基は同種でも異種であつてもよいが、R1＝
R2＝R3である本発明の範囲内の唯一の化合物は
R1、R2およびR3がすべて低級アルコオキシの場
合である。上に述べた置換基のうち低級アルコオ
キシ、−Ｏ−低級アルケニル、シクロプロピルア
ルキルオキシ、およびジ（低級）アルキルアミノ
の具体例は次のとおりである： (d) C1−C10アルコオキシ基でそのアルキル部分
が上の(b)に定義したとおりのものである低級ア
ルコオキシ。例えばメトオキシ、エトオキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオ
キシ、イソブトオキシ、sec−ブトオキシ、ｎ
−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−
ヘキシルオキシ等がある。好ましいものはC1
−C6アルコオキシでC1−C4アルコオキシ基が
最も好ましい。 (b) C2−C10アルケニル部分をもつ−Ｏ−低級ア
ルケニル基。例えばビニルオキシ、アリルオキ
シ又はイソプロペニルオキシがある。最もよい
のはアリルオキシである。 (c) シクロプロピル低級アルキルオキシ特にシク
ロプロピル−（C1−C6）アルキルオキシ基。こ
の例にはシクロプロピルメチルオキシ、シクロ
プロピルエチルオキシがある。 (d) ジ（低級）アルキルアミノにはジ−C1−C10
アルキルアミノ基特にジメチルアミノおよびジ
エチルアミノがある。 本発明の好ましい実施態様は式： （式中R1とR2は同種でも異種であつてもよく一般
式において定義したとおりとするがR1は水素
であつてはならない）をもつ化合物類および式
′をもつ化合物の製薬上許容される塩類を含
む。 式′をもつ好ましい化合物類および塩数はR1
が低級アルコオキシ、即ち直鎖又は分枝鎖のC1
−C10アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニル又はシ
クロプロピルアルキルオキシであるものである。
この群のうち好ましい種類は式′において次の
様な化合物と塩類である。 (a) R1が−Ｏ−C1−C6アルキルであるもの、メ
トオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブトオキシ
又はsec−ブトオキシが最もよい。 (b) R1が−Ｏ−C2−C6アルケニルであるもの、
アリルオキシが最もよい。 (c) R1がシクロプロピルアルキルオキシである
もの、シクロプロピルメトオキシが最もよい。
式′をもつ化合物類の好ましいR2置換基は水
素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニ
ル、シクロプロピルアルキルオキシ、ニトロ、
アミノ又はジ（低級）アルキルアミノである。
最も好ましいR2置換基は水素、低級アルコオ
キシ、ニトロ、アミノ又はジ（低級）アルキル
アミノである。 本発明の更に好ましい実施態様は式： （式中R1とR2は同種でも異種であつてもよく各々
一般式の化合物において定義したとおりである
がR1は水素であつてはならない。）で示される化
合物類および式″をもつ化合物の製薬上許容さ
れる塩類を含む。 式″をもつ好ましい化合物類および塩類はR1
が低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニル、又
はシクロプロピルアルキルオキシであるものであ
る。この群のうち好ましい種類は式″におい
て、 (a) R1が−Ｏ−C1−C6アルキルであり、メトオ
キシ、エトオキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブトオキシ、
又はsec−ブトオキシが最もよい。 (b) R1が−Ｏ−C2−C6アルケニルであるもの、
アリルオキシが最もよい。 (c) R1がシクロプロピルアルキルオキシである
もの、シクロプロピルメトオキシが最もよい。 以上の様な式″をもつ化合物および塩類であ
る。式″をもつ化合物類の好ましいR2置換基は
水素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニ
ル、シクロプロピルアルキルオキシ、ニトロ、ア
ミノ、又はジ（低級）アルキルアミノである。最
も好ましいR2置換基は水素、低級アルコオキ
シ、ニトロ、アミノ又はジ（低級）アルキルアミ
ノである。 式″をもつ特に好ましい化合物類および塩類
は式″においてR1がメトオキシ、エトオキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオキ
シ、イソブトオキシ、sec−ブトオキシ、アリル
オキシ又はシクロプロピルメトオキシでありかつ
R2がメトオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブト
オキシ、sec−ブトオキシ、アリルオキシ、シク
ロプロピル−メトオキシ、ニトロ、アミノ又はジ
メチルアミノである様なものである。 本発明の他の更に好ましい実施態様は式： 〔式中のR1、R2およびR3は同種でも異種でもよく
各々水素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケ
ニル、シクロプロピルアルキルオキシ、アミノ、
ニトロ、又はジ（低級）アルキルアミノ、を表わ
すが、R1、R2およびR3がすべて低級アルコオキ
シを表わす場合を除いてはすべてが同種であるこ
とはない〕で示される化合物類およびその製薬上
許容される塩類を含む。 式をもつ好ましい化合物類および塩類は
R1が低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニル又
はシクロプロピルアルキルオキシである様なもの
である。 式をもつより好ましい化合物および塩類は
R1が−Ｏ−C1−C6アルキルである様なものであ
りまた−Ｏ−C2−C6アルケニルおよびシクロプ
ロピルアルキルオキシである様なものであり、最
も好ましいものはR1かメトオキシ、エトオキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
オキシ、イソブトオキシ、又はsec−ブトオキ
シ；又はアリルオキシ又はシクロプロピルメトオ
キシである。 式をもつ最も好ましい化合物類および塩類
はR1がメトオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブト
オキシ、sec−ブトオキシ、アリルオキシ、又は
シクロプロピルメトオキシである様なものであ
る。 本発明の化合物類は性質上両性化合物であるか
らこれらの化合物は水溶液中又はメタノール又は
エタノールの様な適当な有機溶媒中で選んだ酸又
は塩基の実質的に等モル量で上記化合物を処理し
て酸又は塩基の塩類いづれにも転化出来る。これ
らの塩が人体に使用された場合製薬上許容される
塩の製造に使われた酸類又は塩類はもちろん必ず
無毒塩を生成するものでなければならない。適当
する酸類には塩酸臭化水素酸、よう化水素酸、硝
酸、硫酸、りん酸、酢酸、乳酸、くえん酸、酒石
酸、蓚酸、こはく酸、マレイン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸およびｐ−トルエンズルフオニツ
クがある。製薬上許容される塩類はアンモニア、
有機アミン類および金属塩類、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリ
ウムおよびアルミニウム陽イオンを含む金属塩類
の様な塩基から生成出来る。この様な塩基の代表
的なものはアンモニア、ｎ−プロピルアミン、ｎ
−ブチルアミン、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ン、エチルアミン、オクチルアミン又はトリス
（ヒドロオキシ−メチル）アミノメタンの様な第
１級アミン類、ジ−エタノールアミンの様な第２
級アミン類、トリ−エタノールアミン、Ｎ−メチ
ルプロピリジン、Ｎ−メチルモルフオリン又は
１・５−ジアザビシクロ−〔４・３・０〕−５−ノ
ネンの様な第３級アミン類および水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、ナト
リウムエトキシド、カリウムメトキシド、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム又は水酸化アル
ミニウムの様な金属化合物類である。 この分野の知識ある者は式で示される化合物
類は２個の互変異性水素原子をもちしたがつて次
に示す１−６型で存在しうることを認めるであろ
う。すべての型は多かれ少なかれ存在し互に力学
的平衡状態にある。本発明はこの型をすべて包含
するが便宜上本発明の化合物類を記述する為構造
を本明細では独断的に使用している。 本発明の化合物類は種々の別法で製造出来る。
よい１方法はW.G.フイネガン（Finnegan）らに
よつてJ.Am.Chem.Soc.、80、3908（1958）に発
表されており、式： （式中R1、R2およびR3は式において定義したと
おりとする。）をもつ適当するニトリルを不活性
溶媒中でアンモニウム、置換アンモニウム、ナト
リウムおよびリチウムアジ化物より成る群から選
ばれたアジ化物塩と反応させることにより成る。
ニトリルとアジ化物塩は約等モル量で使用す
る。適当するアジ化物塩類の例は上記文献中にフ
イネガンによつて示されておりNaN3、LiN3、
NH4N3、（ｎ−C4H9）2−NH2N3、C6H5NH3N3およ
び（CH3）4NH3の様なアジ化物を含む。アジ化物
塩は直接加えてもよいしあるいは例えばナトリウ
ムアジ化物とLiCl、NH4Cl、（CH3）4NCl等の様な
適当な塩化物塩との二重分解反応によつてその場
で生成してもよい。縮合反応は広い温度範囲で進
行するが反応時間を短縮する為例えば約100℃か
ら溶媒系の還流蒸留温度迄の高温を使うのが好ま
しい。不活性有機溶媒は一般にアジ化物塩によい
溶媒力をもち化学的に不活性ならどんな溶媒でも
よい。好ましい溶媒の例にはジメチルフオルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルズルフオ
キシドおよびヘキサメチルフオスフオルアミドで
ある。最もよい溶媒はジメチルフオルムアミドで
ある。この縮合反応は一般の酸接触作用を受け易
いとわかつておりヒドラゾ酸、アミンヒドロアジ
化物およびBF3の様なルイスの酸類の様な試薬を
ナトリウムアジ化物に加えることによつて収量が
改善される。反応完了時に反応混合物から溶媒を
除去し残渣を水で稀釈した後混合物を酸性として
式をもつ望む化合物を回収してテトラゾル生成
物を得る。生成物は例えば氷酢酸から再晶出させ
て精製出来、また上記のとおり随意に製薬上許容
されるその塩に転化出来る。縮合反応につづいて
式をもつ生成物は必要ならばそれ自体知られた
方法で更に反応させてR1、R2又はR3置換基の１
又は２以上を式の範囲内の他の置換基に転化出
来る。故に例えば式においてR1、R2又はR3が
ニトロである化合物は接触水素添加させて対応す
るアミノ置換化合物に出来るし又はR1、R2又は
R3がアミノである化合物はアルキル化して対応
する低級アルキルアミノ又はジ（低級）−アルキ
ルアミノ置換化合物にすることが出来る。 上の方法の別法はニトリル出発物質をテトラ
ヒドロフラン中でアルミニウムアジ化物で沈澱さ
せた後上記のとおり酸性として回収するのであ
る。この反応はニトリルを塩化アルミニウムと
アジ化ナトリウムとそれぞれ約１：１：３のモル
比で反応させて行なう。反応温度は重要でないが
還流蒸留温度でよい結果が得られる。 式をもつ化合物の別の製法は望む式をもつ
ニトリル化合物をベンゼン、キシレン又はトルエ
ンの様な不活性有機溶媒中でヒドラゾ酸と加熱す
るか又はブタノール中でアジ化ナトリウムおよび
酢酸と加熱するかいづれかである。この方法では
望む最終生成物を回収するに酸性とする必要がな
い。 式をもつ化合物の更に他のよい製法は式： （式中R1、R2およびR3は式において上に定義し
たとおりとする。）をもつアクリレート中間体を
不活性有機溶媒中でアジ化ナトリウムおよび塩化
アンモニウムと反応させるのである。このよい反
応条件、即ちモル比、温度範囲および溶媒は
NaN3／NH4Cl縮合方法について上記したとおり
である。式をもつ生成物は反応混合物に充分の
水を加えた後酸性として沈澱させ容易に回収出来
る。 式をもつ化合物の最良製法は式： （式中R1、R2およびR3は上記式において定義し
たとおりとする。）をもつ置換されたベンズアミ
ジンおよびエトオキシメチレンシアノ酢酸エチル を不活性溶媒中でアジ化ナトリウムおよび塩化ア
ンモニウムと反応させることより成る。この４反
応体の約等モル量を反応不活性でありアジ化ナト
リウムに対しよい溶媒力をもつ有機溶媒中で使用
する。適当する溶媒はジメチルフオルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルズルフオキシド
およびヘキサメチルフオスフオルアミドである。
最もよいのはジメチルフオルムアミドである。こ
の反応を約100℃から溶媒系の還流蒸留温度迄の
温度に加熱して行なえば最もよい結果が得られ
る。反応終了時に充分の水を加えた後酸性として
反応混合物から生成物を沈澱させて化合物を回
収出来る。 上の方法は上記の他の方法に必要な１又は２以
上の中間体を先づ製造し分離する必要がなく化合
物を基本のベンズアミジンとエトオキシメチレ
ンシアノ酢酸エチル出発物質から直接１工程で製
造出来るので本発明の最良実施態様である。総収
率と操作簡易の利点は下記実施態様を検討すれば
明らかであろう。 式をもつニトリル出発物質は種々の知られた
方法で製造出来る。一つの方法〔J.Heterocycl.
Chem.、８、715−719、（1971）〕は次の反応式に
示すとおり式をもつ対応するアミドをオキシ塩
化燐で脱水するのである。 脱水反応は温で行なわれるが還流蒸留条件が
最もよい。 式をもつアミド化合物は式： （式中ＲにC1−C6アルキルを表わす。）をもつ対
応するエステル類を過剰のナトリウムメトオキシ
ドを含む低級アルカノール（例えばメタノール又
はエタノール）中で液体アンモニア、水酸化アン
モニウム又はアンモニア液で処理して得られる。
この反応は蒸気浴温度において密閉容器内で容易
に行うことが出来る。濃水酸化アンモニウムを使
えば加熱も密閉容器も必要なく２〜３日間室温で
反応させてもよい結果が得られている。 式をもつエステル中間体は式： （式中R1、R2およびR3は上記式において定義し
たとおりとする。）をもつ置換ベンズアミジン又
はその酸付加塩を不活性有機溶媒中でまた縮合剤
の存在において式： （式中R1はC1−C6アルキルを、Ｘはカルブ−低級
アルコオキシを、かつＹは−OC2H5、−CH
（COOC2H5）2、
−テトラゾリル）ピリミジン−４−（3H）−オン
誘導体とその製法に関する。 本発明の化合物は抗アレルギー剤として有用で
ある。 主として抗原−抗体の相互作用によつて起ると
信じられている気管支喘息やアレルギー性鼻炎の
様なアレルギー反応の治療に種々の薬剤が使われ
ている。最もひどいアレルギー性による病気の一
つである気管支喘息についてはテオフイリン、イ
ソプロテレノール、エピネフリンおよびアトロピ
ンの様なブロンコージレーター
（bronchodilator）が症候除去に主として使われ
る。しかしこれらの薬剤はよくない副作用、例え
ば心臓刺戟および胃腸苦痛をおこす。 J.S.G.コツクス（Cox）らによつてAdv.in
Drug.Res.5、115−196（1970）に記載されたジ
ナトリウムクロモグリケートの最近の導入によつ
て医師は特定抗原の吸入前に喘息患者に投与すれ
ば喘息性反応の原因であるとされている媒介物、
例えばヒスタミンおよびSRS−Ａ（アナフイラキ
シーの徐々に反応する物質）の発生を防ぐ薬剤を
使つている。心臓と血管に副作用なく気管支喘息
の予防的処理が出来て大変進歩したがジナトリウ
ムクロモグリケートは経口吸収されず吸入によつ
て投与しなければならないという大きな欠点をも
つ。 本発明の２−フエニル−５−（５−1H−テトラ
ゾリル）ピリミジン−４（3H）−オン誘導体につ
いて、この技術分野で知られている構造的に関連
する化合物を参考に例証する。 １ 式 （式中Ｒは水素又はエチルを表わす。）をもつ非
−置換酸およびエステルの製法はS.ルーエマン
（Ruhemann）によつてBer.30、821（1897）に
記載されている。 ２ 式 （式中Ｒは水素、又はエチルを、またＸはメチ
ル又はメトオキシをそれぞれ表わす。）をもつ
ｐ−メチルフエニルおよびｐ−メトオキシフエ
ニル置換エステル類はミツター（Mitter）らに
よつてJ.Chem.Soc.、123、2179（1923）およ
びQuart.J.Indian Chem.Soc.、２、61（1925）
に記載されている。 ３ シエン（Shen）らは米国特許第3660403号に
一般式： （式中Ｒ〔−Ar〕−は中でも置換フエニルであつて
Ｙは水素でありかつＸはヒドロオキシ、アルコ
オキシ又はＮ−ヘテロ環式を含む種々の置換基
のいづれかとする。）をもつ化合物を発表して
いる。この化合物類は消炎、解熱、鎮痛活性を
もつと発表されているが抗−アレルギー剤とし
ての利用については何も述べられていない。 ４ 米国特許第3883653号は式： （式中ｍは０又は１としArはピリジル、チエニ
ル、フリール、フエニル又はヒドロオキシ、メ
チル、メトオキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロ、３・４−ジメトオキシ、３・４・５−トリ
メトオキシ又はアルカノイルアミノで置換され
たフエニルを表わす。）をもつ抗−アレルギー
性化合物類を記述している。 ５ 米国特許第3448107号は式： （式中X1とX2はヒドロオキシ、フエニル、ｐ−
クロロフエニル、ｐ−メチルフエニルおよびｐ
−アミノフエニルを含む種々の置換基を表わし
ｎは０乃至４の整数とする。）をもつ脂質調整
剤を記述している。上式においてｎが０であり
かつピリミジニル環系が４−位置でヒドロオキ
シによりまた２−位置で置換されたフエニルに
より置換された本発明の化合物については何の
記述もない。 本発明は新規の治療に有用な２−（置換され
た）フエニル−５−（５−1H−テトラゾリル）−
ピリミジン−４（3H）−オン誘導体類とそれらの
製法、それらを含む製薬組成物およびこの誘導体
又はその製薬組成物を動物に投与することによる
アレルギーによる病気の治療法に関する。本発明
による化合物類と組成物類は経口投与によるアレ
ルギー性気管支喘息の予防処置に特に価値があ
る。 本発明の化合物は式： 〔式中のR1、R2およびR3は同種でも異種でもよく
各々水素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケ
ニル、シクロプロピルアルキルオキシ、アミノ、
ニトロ、又はジ（低級）アルキルアミノ、を表わ
すが、R1、R2およびR3がすべて低級アルコオキ
シを表わす場合を除いてはすべてが同種であるこ
とはない〕で示される化合物およびその製薬上許
容される塩類である。 上記R1R2およびR3置換基はフエニル環のどの
位置、即ち２乃至６のどの位置にあつてもよい。
置換基は同種でも異種であつてもよいが、R1＝
R2＝R3である本発明の範囲内の唯一の化合物は
R1、R2およびR3がすべて低級アルコオキシの場
合である。上に述べた置換基のうち低級アルコオ
キシ、−Ｏ−低級アルケニル、シクロプロピルア
ルキルオキシ、およびジ（低級）アルキルアミノ
の具体例は次のとおりである： (d) C1−C10アルコオキシ基でそのアルキル部分
が上の(b)に定義したとおりのものである低級ア
ルコオキシ。例えばメトオキシ、エトオキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオ
キシ、イソブトオキシ、sec−ブトオキシ、ｎ
−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−
ヘキシルオキシ等がある。好ましいものはC1
−C6アルコオキシでC1−C4アルコオキシ基が
最も好ましい。 (b) C2−C10アルケニル部分をもつ−Ｏ−低級ア
ルケニル基。例えばビニルオキシ、アリルオキ
シ又はイソプロペニルオキシがある。最もよい
のはアリルオキシである。 (c) シクロプロピル低級アルキルオキシ特にシク
ロプロピル−（C1−C6）アルキルオキシ基。こ
の例にはシクロプロピルメチルオキシ、シクロ
プロピルエチルオキシがある。 (d) ジ（低級）アルキルアミノにはジ−C1−C10
アルキルアミノ基特にジメチルアミノおよびジ
エチルアミノがある。 本発明の好ましい実施態様は式： （式中R1とR2は同種でも異種であつてもよく一般
式において定義したとおりとするがR1は水素
であつてはならない）をもつ化合物類および式
′をもつ化合物の製薬上許容される塩類を含
む。 式′をもつ好ましい化合物類および塩数はR1
が低級アルコオキシ、即ち直鎖又は分枝鎖のC1
−C10アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニル又はシ
クロプロピルアルキルオキシであるものである。
この群のうち好ましい種類は式′において次の
様な化合物と塩類である。 (a) R1が−Ｏ−C1−C6アルキルであるもの、メ
トオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブトオキシ
又はsec−ブトオキシが最もよい。 (b) R1が−Ｏ−C2−C6アルケニルであるもの、
アリルオキシが最もよい。 (c) R1がシクロプロピルアルキルオキシである
もの、シクロプロピルメトオキシが最もよい。
式′をもつ化合物類の好ましいR2置換基は水
素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニ
ル、シクロプロピルアルキルオキシ、ニトロ、
アミノ又はジ（低級）アルキルアミノである。
最も好ましいR2置換基は水素、低級アルコオ
キシ、ニトロ、アミノ又はジ（低級）アルキル
アミノである。 本発明の更に好ましい実施態様は式： （式中R1とR2は同種でも異種であつてもよく各々
一般式の化合物において定義したとおりである
がR1は水素であつてはならない。）で示される化
合物類および式″をもつ化合物の製薬上許容さ
れる塩類を含む。 式″をもつ好ましい化合物類および塩類はR1
が低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニル、又
はシクロプロピルアルキルオキシであるものであ
る。この群のうち好ましい種類は式″におい
て、 (a) R1が−Ｏ−C1−C6アルキルであり、メトオ
キシ、エトオキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブトオキシ、
又はsec−ブトオキシが最もよい。 (b) R1が−Ｏ−C2−C6アルケニルであるもの、
アリルオキシが最もよい。 (c) R1がシクロプロピルアルキルオキシである
もの、シクロプロピルメトオキシが最もよい。 以上の様な式″をもつ化合物および塩類であ
る。式″をもつ化合物類の好ましいR2置換基は
水素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニ
ル、シクロプロピルアルキルオキシ、ニトロ、ア
ミノ、又はジ（低級）アルキルアミノである。最
も好ましいR2置換基は水素、低級アルコオキ
シ、ニトロ、アミノ又はジ（低級）アルキルアミ
ノである。 式″をもつ特に好ましい化合物類および塩類
は式″においてR1がメトオキシ、エトオキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオキ
シ、イソブトオキシ、sec−ブトオキシ、アリル
オキシ又はシクロプロピルメトオキシでありかつ
R2がメトオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブト
オキシ、sec−ブトオキシ、アリルオキシ、シク
ロプロピル−メトオキシ、ニトロ、アミノ又はジ
メチルアミノである様なものである。 本発明の他の更に好ましい実施態様は式： 〔式中のR1、R2およびR3は同種でも異種でもよく
各々水素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケ
ニル、シクロプロピルアルキルオキシ、アミノ、
ニトロ、又はジ（低級）アルキルアミノ、を表わ
すが、R1、R2およびR3がすべて低級アルコオキ
シを表わす場合を除いてはすべてが同種であるこ
とはない〕で示される化合物類およびその製薬上
許容される塩類を含む。 式をもつ好ましい化合物類および塩類は
R1が低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケニル又
はシクロプロピルアルキルオキシである様なもの
である。 式をもつより好ましい化合物および塩類は
R1が−Ｏ−C1−C6アルキルである様なものであ
りまた−Ｏ−C2−C6アルケニルおよびシクロプ
ロピルアルキルオキシである様なものであり、最
も好ましいものはR1かメトオキシ、エトオキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
オキシ、イソブトオキシ、又はsec−ブトオキ
シ；又はアリルオキシ又はシクロプロピルメトオ
キシである。 式をもつ最も好ましい化合物類および塩類
はR1がメトオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブト
オキシ、sec−ブトオキシ、アリルオキシ、又は
シクロプロピルメトオキシである様なものであ
る。 本発明の化合物類は性質上両性化合物であるか
らこれらの化合物は水溶液中又はメタノール又は
エタノールの様な適当な有機溶媒中で選んだ酸又
は塩基の実質的に等モル量で上記化合物を処理し
て酸又は塩基の塩類いづれにも転化出来る。これ
らの塩が人体に使用された場合製薬上許容される
塩の製造に使われた酸類又は塩類はもちろん必ず
無毒塩を生成するものでなければならない。適当
する酸類には塩酸臭化水素酸、よう化水素酸、硝
酸、硫酸、りん酸、酢酸、乳酸、くえん酸、酒石
酸、蓚酸、こはく酸、マレイン酸、グルコン酸、
アスコルビン酸およびｐ−トルエンズルフオニツ
クがある。製薬上許容される塩類はアンモニア、
有機アミン類および金属塩類、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリ
ウムおよびアルミニウム陽イオンを含む金属塩類
の様な塩基から生成出来る。この様な塩基の代表
的なものはアンモニア、ｎ−プロピルアミン、ｎ
−ブチルアミン、エタノールアミン、エチレンジ
アミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ン、エチルアミン、オクチルアミン又はトリス
（ヒドロオキシ−メチル）アミノメタンの様な第
１級アミン類、ジ−エタノールアミンの様な第２
級アミン類、トリ−エタノールアミン、Ｎ−メチ
ルプロピリジン、Ｎ−メチルモルフオリン又は
１・５−ジアザビシクロ−〔４・３・０〕−５−ノ
ネンの様な第３級アミン類および水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、ナト
リウムエトキシド、カリウムメトキシド、水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム又は水酸化アル
ミニウムの様な金属化合物類である。 この分野の知識ある者は式で示される化合物
類は２個の互変異性水素原子をもちしたがつて次
に示す１−６型で存在しうることを認めるであろ
う。すべての型は多かれ少なかれ存在し互に力学
的平衡状態にある。本発明はこの型をすべて包含
するが便宜上本発明の化合物類を記述する為構造
を本明細では独断的に使用している。 本発明の化合物類は種々の別法で製造出来る。
よい１方法はW.G.フイネガン（Finnegan）らに
よつてJ.Am.Chem.Soc.、80、3908（1958）に発
表されており、式： （式中R1、R2およびR3は式において定義したと
おりとする。）をもつ適当するニトリルを不活性
溶媒中でアンモニウム、置換アンモニウム、ナト
リウムおよびリチウムアジ化物より成る群から選
ばれたアジ化物塩と反応させることにより成る。
ニトリルとアジ化物塩は約等モル量で使用す
る。適当するアジ化物塩類の例は上記文献中にフ
イネガンによつて示されておりNaN3、LiN3、
NH4N3、（ｎ−C4H9）2−NH2N3、C6H5NH3N3およ
び（CH3）4NH3の様なアジ化物を含む。アジ化物
塩は直接加えてもよいしあるいは例えばナトリウ
ムアジ化物とLiCl、NH4Cl、（CH3）4NCl等の様な
適当な塩化物塩との二重分解反応によつてその場
で生成してもよい。縮合反応は広い温度範囲で進
行するが反応時間を短縮する為例えば約100℃か
ら溶媒系の還流蒸留温度迄の高温を使うのが好ま
しい。不活性有機溶媒は一般にアジ化物塩によい
溶媒力をもち化学的に不活性ならどんな溶媒でも
よい。好ましい溶媒の例にはジメチルフオルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルズルフオ
キシドおよびヘキサメチルフオスフオルアミドで
ある。最もよい溶媒はジメチルフオルムアミドで
ある。この縮合反応は一般の酸接触作用を受け易
いとわかつておりヒドラゾ酸、アミンヒドロアジ
化物およびBF3の様なルイスの酸類の様な試薬を
ナトリウムアジ化物に加えることによつて収量が
改善される。反応完了時に反応混合物から溶媒を
除去し残渣を水で稀釈した後混合物を酸性として
式をもつ望む化合物を回収してテトラゾル生成
物を得る。生成物は例えば氷酢酸から再晶出させ
て精製出来、また上記のとおり随意に製薬上許容
されるその塩に転化出来る。縮合反応につづいて
式をもつ生成物は必要ならばそれ自体知られた
方法で更に反応させてR1、R2又はR3置換基の１
又は２以上を式の範囲内の他の置換基に転化出
来る。故に例えば式においてR1、R2又はR3が
ニトロである化合物は接触水素添加させて対応す
るアミノ置換化合物に出来るし又はR1、R2又は
R3がアミノである化合物はアルキル化して対応
する低級アルキルアミノ又はジ（低級）−アルキ
ルアミノ置換化合物にすることが出来る。 上の方法の別法はニトリル出発物質をテトラ
ヒドロフラン中でアルミニウムアジ化物で沈澱さ
せた後上記のとおり酸性として回収するのであ
る。この反応はニトリルを塩化アルミニウムと
アジ化ナトリウムとそれぞれ約１：１：３のモル
比で反応させて行なう。反応温度は重要でないが
還流蒸留温度でよい結果が得られる。 式をもつ化合物の別の製法は望む式をもつ
ニトリル化合物をベンゼン、キシレン又はトルエ
ンの様な不活性有機溶媒中でヒドラゾ酸と加熱す
るか又はブタノール中でアジ化ナトリウムおよび
酢酸と加熱するかいづれかである。この方法では
望む最終生成物を回収するに酸性とする必要がな
い。 式をもつ化合物の更に他のよい製法は式： （式中R1、R2およびR3は式において上に定義し
たとおりとする。）をもつアクリレート中間体を
不活性有機溶媒中でアジ化ナトリウムおよび塩化
アンモニウムと反応させるのである。このよい反
応条件、即ちモル比、温度範囲および溶媒は
NaN3／NH4Cl縮合方法について上記したとおり
である。式をもつ生成物は反応混合物に充分の
水を加えた後酸性として沈澱させ容易に回収出来
る。 式をもつ化合物の最良製法は式： （式中R1、R2およびR3は上記式において定義し
たとおりとする。）をもつ置換されたベンズアミ
ジンおよびエトオキシメチレンシアノ酢酸エチル を不活性溶媒中でアジ化ナトリウムおよび塩化ア
ンモニウムと反応させることより成る。この４反
応体の約等モル量を反応不活性でありアジ化ナト
リウムに対しよい溶媒力をもつ有機溶媒中で使用
する。適当する溶媒はジメチルフオルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ジメチルズルフオキシド
およびヘキサメチルフオスフオルアミドである。
最もよいのはジメチルフオルムアミドである。こ
の反応を約100℃から溶媒系の還流蒸留温度迄の
温度に加熱して行なえば最もよい結果が得られ
る。反応終了時に充分の水を加えた後酸性として
反応混合物から生成物を沈澱させて化合物を回
収出来る。 上の方法は上記の他の方法に必要な１又は２以
上の中間体を先づ製造し分離する必要がなく化合
物を基本のベンズアミジンとエトオキシメチレ
ンシアノ酢酸エチル出発物質から直接１工程で製
造出来るので本発明の最良実施態様である。総収
率と操作簡易の利点は下記実施態様を検討すれば
明らかであろう。 式をもつニトリル出発物質は種々の知られた
方法で製造出来る。一つの方法〔J.Heterocycl.
Chem.、８、715−719、（1971）〕は次の反応式に
示すとおり式をもつ対応するアミドをオキシ塩
化燐で脱水するのである。 脱水反応は温で行なわれるが還流蒸留条件が
最もよい。 式をもつアミド化合物は式： （式中ＲにC1−C6アルキルを表わす。）をもつ対
応するエステル類を過剰のナトリウムメトオキシ
ドを含む低級アルカノール（例えばメタノール又
はエタノール）中で液体アンモニア、水酸化アン
モニウム又はアンモニア液で処理して得られる。
この反応は蒸気浴温度において密閉容器内で容易
に行うことが出来る。濃水酸化アンモニウムを使
えば加熱も密閉容器も必要なく２〜３日間室温で
反応させてもよい結果が得られている。 式をもつエステル中間体は式： （式中R1、R2およびR3は上記式において定義し
たとおりとする。）をもつ置換ベンズアミジン又
はその酸付加塩を不活性有機溶媒中でまた縮合剤
の存在において式： （式中R1はC1−C6アルキルを、Ｘはカルブ−低級
アルコオキシを、かつＹは−OC2H5、−CH
（COOC2H5）2、
【式】又は
【式】の
様な適当する離脱基をそれぞれ表わす。）をもつ
化合物と縮合させて製造出来る。 反応体との縮合反応は不活性溶媒、例えば
C1−C6アルコール、アセトニトリル、又はテト
ラヒドロフラン中で高温に加熱して容易に出来
る。反応体をエタノール中で還流蒸留すればよい
結果が得られている。 化合物とは一般に適当する縮合剤の少なく
も接触量から数倍のモル過剰量の存在において共
に反応する。アルカリ金属アルコキシド類（一般
にC1−C6アルコールにアルカリ金属を加えてそ
の場で生成した。）例えばナトリウムメトオキシ
ドがよい縮合剤である。ベンズアミジン又はベン
ズアミジン塩をジエチルエトオキシメチレンマロ
ネートと縮合させた場合アルカリ金属アルコオキ
シド縮合剤はアルカリ金属炭酸塩類で代替出来る
しあるいは下の実施例に示すとおり省略さえ出来
る。 ベンズアミジン出発物質は遊離塩基又はその
塩、例えば塩酸塩、フルオロズルフオン酸塩又は
メチル硫酸塩のいづれでも使用出来る。遊離塩基
を使う場合アルカリ金属アルコキシドのモル等量
又はその幾分過剰を使うのがよい。ベンズアミジ
ン塩を使うならば化合物モル当り２モルのアル
コキシドでよい結果が得られる。好ましい縮合方
法はベンズアミジン又はベンズアミジン塩（例え
ばメチル硫酸塩）を不活性有機溶媒（エタノール
がよい）中でベンズアミジン又はその塩のモル当
り約１モルの炭酸カリウムの存在のもとでジエチ
ルエトオキシメチレンマロネートと還流蒸留温度
に加熱して縮合するのである。ベンズアミジン遊
離塩基をジエチルエトオキシメチレンマロネート
と縮合剤なしで縮合させる場合上の方法でよい結
果が得られている。 化合物とは約等モル量で使う。図式−
は上記の一般方法の実施態様である縮合反応方法
を例証するものである。 図式 置換されたベンズアミジンはS.ルーエマン
（Ruhemann）のBer.30、821（1897）の一般法に
よつてアルキルジカルボオキシグルタコネートと
縮合させることが出来る。この方法は次の反応に
よる： 図式 置換されたベンズアミジンはP.C.ミツター
MitterらのJ.Chem.Soc.、123、2179（1923）に
記載の一般方法によつてジアルキルエトオキシメ
チレンマロネートと反応させる。この方法は次の
とおりである： 反応図式は本発明の中間体のよい製法を示
している。上記のとおり他の好ましい方法には次
の反応がある。 図式 サンチリ（Santilli）らによつてJ.Med.Chem.
、７、68、（1964）に記述された第３の縮合方法
はベンズアミジンをジアルキルモルフオリノメチ
レン−マロネート又はジアルキルピペリジノメチ
レン−マロネートと縮合させるのである。この方
法の反応は次のとおりである。 この方法にアルカリ金属縮合剤、例えばK2CO3
又はNaOC2H5を使用すると可溶性アルカリ金属
塩を生成する。この反応混合物を砿酸又は酢酸の
様な有機酸で酸性とすると望むエステルを液から
沈澱させる。 出発物質とは知られておりまたこの分野で
知られた方法で製造される。置換ベンズアミジン
のよい製法は次のとおりである。（R1＝−OC2H5
の場合について示す。） 米国特許第3819631号およびJ.Org.Chem.、
33、1679（1968）に記載されているこの方法にお
いて上記のトリエチルオクソニウム フルオロボ
レート反応体はアルキルフルオロズルフオン酸、
塩類（例えばフルオロズルフオン酸メチル）、硫
酸ジメチル又は他のアルキルオクソニウムフルオ
ロボレートで代替出来る。最もよい方法はアルキ
ル化剤としてより高価なアルキルフルオロズルフ
オン酸塩やトリエチルオクソニウムフルオロボレ
ートの代りに比較的安価な硫酸ジエチル
〔（CH3O）2SO2〕を使うことである。次に示すこ
の方法はベンズアミジンメチル硫酸塩の生成とな
る。 式をもつ化合物ベンズアミジンの別の製法は
次のとおりである。（R1＝−OC2H5の場合につい
て示す。） 式をもつニトリル類の別の製法は次のとおり
である： (a) 置換されたベンズアミジンを不活性有機溶
媒、例えばC1−C6アルコール（エタノールが
よい）又はジメチルフオルムアミド中で出来れ
ば約０℃迄冷却して式： をもつエトオキシメチレンシアノアセテートの
等モル量と縮合させて式： をもつアクリレート中間体を生成しかつ (b) 中間体を不活性有機溶媒中で、例えばジメ
チルズルフオキシド、トルエン又はジメチルフ
オルムアミド中で加熱（室温から少しい温度
から溶媒の還流蒸留温度迄の温度範囲で）環化
して望むニトリルを生成する。式をもつ中
間体の一般製法はR1、R2およびR3がすべて水
素である場合についてChem.Parm.Bull.、18、
1003（1970）にニシガシ（Nishigashi）らが発
表している。 上記の方法はQuart.J.Indian.Chem.Soc.２、
61（1925）および米国特許第3660403号に記載
されている望むニトリルと式： をもつ不要のアミノエステルの混合物を生成す
るベンズアミジン類のエトオキシメチレンシア
ノ酢酸エチルによる塩基で接触された縮合より
もずつと優れているとわかつている。 上記のとおり生成したアクリレート中間体は
また不活性溶媒中でアジ化ナトリウムおよび塩化
アンモニウムと反応させて直接式をもつ生成物
に転化出来る。 式をもつニトリル化合物類の製造に使用出来
る更に別法は米国特許第2235638号に発表されて
いる。この方法は次のとおりである： 式においてR1、R2又はR3が遊離のヒドロオ
キシ、アミノ又はカルボキシル基をもつ化合物類
を製造するにはもちろんこの基をベンズアミド出
発物質で初まり最終テトラゾルの生成迄の反応工
程中適当な保護基で保護するのである。あとで保
護基をそれ自体よく知られた方法で除去して保護
されていない置換基をもつ生成物を得る。式に
おいてR1、R2又はR3が低級アルキル−アミノ又
はジ（低級）アルキルアミノである化合物の製造
には先づ対応するアミノ−置換化合物をつくつた
後それ自体知られた方法でアルキル化するのであ
る。別にジアルキル−アミノ置換化合物は適当な
ベンズアミド出発物質から直接製造出来る。 上記したとおり式をもつ化合物類は有毒生成
物、即ち抗体と特定抗原のある種の結合から起る
媒介物の発生を防ぐことが発見されている。この
化合物類は哺乳動物に式をもつ化合物の媒介物
抑制量を投与してその動物のアレルギー性気管支
喘息の症候を防ぐに特に価値あるものである。こ
れらはまたアレルギー性鼻炎の様な他のアレルギ
ー性反応の除去および予防に有用である。 本発明の化合物類は単独治療薬としても又は他
の治療薬と混合してもどちらでも投与出来る。こ
れらは単独でも投与出来るが一般に製薬組成物、
即ち活性薬と適当な製薬上の担体又は稀釈剤との
混合物の形で投与される。この様な組成物の例は
錠剤、口腔錠、カプセル、粉末、噴霧エアロゾ
ル、水懸濁液、油懸濁液、シロツプ、イリクサー
および注射用水溶液がある。化合物類は経口服用
型で投与するのが最も好ましい。 製薬組成物および製薬上の担体又は稀釈剤の性
質はもちろん望む投与方法、経口、非経口又は吸
入法によるのである。経口組成物は錠剤又はカプ
セルの形でよく結合剤、（例えばシロツプ、アカ
シア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴ
ム又はポリビニル−ピロリドン。）充填剤、（例え
ば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、りん酸カルシ
ウム、ソルビトール又はグリシン）、滑剤、（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば
澱粉）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリ
ウム）の様な種々の賦形剤を含んでもよい。経口
液体処法は水懸濁液、油懸濁液、溶液、乳化液、
シロツプ、イリキサー等で形でよく又は使用直前
水又は適当な他の賦形薬で再構成する乾燥製品の
形でもよい。この液体製品は懸濁剤、調味料、稀
釈剤又は乳化剤の様な普通の添加物を含む。非経
口投与又は吸入用については式をもつ化合物と
普通の製薬上の賦形薬の溶液又は懸濁液、例えば
吸入用の噴霧エアロゾル、静脈注射用の水溶液、
又は筋肉内注射用の油懸濁液が使用出来る。化合
物類はまた吸入器又は他の装置によつて投与出来
る、こうして乾燥粉末の形の活性化合物が肺に入
つて直接接触する。 本発明の化合物類又はその製薬組成物は喘息患
者に１回服用量活性成分で約１〜500mg、また数
回の経口服用合計１日で活性成分約1000mg迄投与
出来る。吸入投与の場合一般に服用量は少なく本
発明の特定化合物の通常経口服用量の約0.1の水
準である。これらの値は単に例であつてもちろん
医師は年令、体重、症候の程度および投与薬剤の
様な要素に基づいて特定患者に最も適した服用量
を最終的に決定するであろう。 次に記載する動物生体実験は式をもつ化合物
類のいアレルギーに対する効力を示している。 生物学的活性データ 本発明の化合物を評価するに使われたレアギン
を媒介されたねずみの受身の皮膚アナフイーラキ
シ−（PCA）スクリーニングテストは試験化合物
の人体に対する抗アレルギー活性を予想するに使
われる最もよい動物試験の一つと一般に考えられ
ている。簡単にいえばこの方法は試験薬投与と抗
原チヤレンヂの24時間後にレアギン性抗体による
試験動物の皮膚の受動的増感より成る。アレルギ
ー性応答はエバンスの青染料を使用して測定し注
入部の点で直径で判定する。その詳細は次のとお
りである。 材 料 卵アルブミン（５回結晶） ジニトロベンゼンズルフオン酸、Na+塩 ボルデテラ パータツシス痘苗−相 10−２×109殺した有機体／ml 水酸化アルミニウムゲル−10mg/ml 炭酸カリウム 雄スプラーギユードーレイねずみ 200ｇ 雌スプラーギユードーレイ（Ｓ／Ｄ）ねずみ
100ｇ トリス緩衝塩水（TBS）0.02M2−アミノ−２−
ヒドロオキシメチル−１・３−プロパンジオー
ル（トリス）、0.15MNaCl、PH8.2。 抗原製法−DNP−dEA 置換された卵アルブミン抗原を免疫原およびチ
ヤレンヂ用抗原の両方として使つたのである。抗
原は次のとおりつくる：卵アルブミン（EA）500
mgとK2CO3500mgを蒸留水25mlにとかし室温で５
分間撹拌する。次いで撹拌しながらジニトロベン
ゼンズルフオン酸Na+塩（予め熱無水エタノール
から酸結晶した）500mgを静かに加える。次いで
反応混合物を暗所におき撹拌をつづけて２時間反
応させる。２時間後混合物を適当な透析管に入れ
蒸留水４づつで５回５℃で透析する。次いで生
成物を親液化し褐色容器に入れ室温で貯蔵する。
得られた抗原は水又は塩水によくとける淡黄色無
定形固体である。これをDNP変性卵アルブミン
（DNP−dEA）という。 IgE製造の免疫化法 成育した雄スプラーギユードーレイねずみを
PCAモデル用レアギンに富む抗血清源として使
用した。免疫化はAl（OH）3ゲル上のDNP−dEA
およびB.パータツシス痘苗の組合せによる。
DNP−dEA−ゲル免疫原の製法は次のとおりで
ある：DNP−dEAをTBSにとかして濃度10mg/ml
とする。この液１mlをAl（OH）3ゲル（10mg、固
体／ml）10mlに室温で撹拌しながら徐々に加え
る。抗原がゲル上に均一に吸着する様混合物を更
に30分間撹拌する。 出来た調製品を相B.パータツシス痘苗と共に
次のとおり雄Ｓ／Ｄねずみを免疫化するに使用し
た。各ねずみに対しDNP−dEA−ゲル懸濁液0.1
mlを各後肢に筋肉内投与した。（全量DNP−
dEA200μｇとゲル２mg）この注射に次いでB.パ
ータツシス痘苗1.0ml（10−20×109有機体）を腹
腔内投与した。正常な筋肉および腹腔内注射を確
実にする為この方法中軽いエーテル麻酔をするこ
とがよい。免疫化後９日目に（10日より長くな
く）動物をエーテル又はペントバルビタール麻酔
をして心臓穿刺又は腹大動脈排管によつて採血し
た。全採血液を凝血させ血清を遠心分離し個々の
血清試料をIgE含量の分析終る迄冷凍貯蔵した。 合併用力価血清試料の選別 ねずみがレアギン生成によつて免疫化方法にす
べては応答しないので個々の血清試料は他の血清
と併せる前レアギン抗体濃度について審査する必
要がある。この目的に各免疫化したねずみの血清
の１：50塩水稀釈液を使つた。２匹の100〜120ｇ
雌小ねずみの剃毛した背に稀釈血清0.05mlを皮内
注射した。数個の血清試料を受血動物に同時に試
験した。24乃至48時間後に各ねずみに塩水中0.5
％エバンスの青染料0.5ml中にDNP−dEA1mgを静
脈投与して抗原チヤレンジを行なつた。チヤレン
ジ後20〜30分でしらべて正のPCA反応を示した
血清は併せて少量ずつに分け−70℃又はそれ以下
で使用迄貯蔵した。負の反応を示したものは廃棄
した。 次いで抗血清合併液のIgE力価を検査する必要
がある。加熱しない血清および56℃で１時間加熱
した血清の連続した２−倍稀釈液（１：５から
１：160）を塩水中につくり各稀釈液0.05mlを雌
受血ねずみの背に皮内注射した。加熱および非加
熱血清検査にそれぞれ少なくとも４匹を使う必要
がある。24時間後に各群を0.5％エバンス青染料
0.5ml中DNP−dEA1mgでチヤレンジした。チヤレ
ンジ後20〜30分して皮膚を写して反応を読んだ。
強度（青さ）と斑点直径をしらべ記録する必要が
ある。合併液の力価は受血動物の少なくとも半数
において測定可能なPCA応答（直径６mm以上）
を生ずる非加熱血清の最大稀釈率の逆数で決定し
た。抗血清合併症は50又はそれ以上の力価をもつ
ものがPCAスクリーンに使用出来る。これらの
合併液は無菌過し−70℃又はそれ以下で使用迄
貯蔵する必要がある。少量に親液化する方法も別
法として使用出来る。 PCAスクリーニング法 １ 動物−若い雌のスプラーギユードーレイねず
み90〜110ｇを使う必要がある。ねずみは使用
前少なくとも５日間飼料と水を自由にやり馴れ
させ（順応させ）ねばならぬ。 ２ 受動的増感−試験動物は薄刃はさみで背の両
側部を注意して刈り込んで受動的増感の準備を
する。１mlツベルクリン注射器をつけた27ゲー
ジ5/8インチ針を使つて抗血清合併液の塩水稀
釈液を皮内注射する。４稀釈液（両側に２個）
を使う。使つた実際の稀釈液は合併液の力価に
よる。例えば抗血清合併液が50の力価をもつな
らば１：10、１：20、１：30および１：40の稀
釈度を使う。合併液力価が100ならば稀釈度は
１：20、１：40、１：60および１：80とする。
各稀釈度の位置順序は記録し易い様に時計廻り
か又はその逆かいづれかとする。潜在時間は少
なくとも24時間とし48時間以内とする。 ３ 薬剤投与−標準および不明− 各試験化合物について４匹の動物を使用す
る。塩水に可溶性としたジナトリウムクロモ−
グリケート（DSCG）を抗原チヤレンジの時間
に静脈（i.v.）投与する。テトラゾル試験化合
物は重炭酸ナトリウム水溶液に可溶性とする。
試験化合物は抗原チヤレンジ前i.v.又はパーオ
ス（p.o.）でそれぞれ１〜５又は10分間のいづ
れか投与する。 ４ 抗原チヤレンジおよび投与評価−各試験ねず
みに塩水中0.5％エバンスの青染料0.5ml中に
DNP−dEA1mgの静脈投与によつてPCA応答を
引出すことが出来る。反応は各抗血清稀釈度位
置における色強度を見て記録しまた斑点の平均
直径を測定する必要がある。両操作は皮膚を写
して行なうべきである。比数の為の対照群（非
処理）の数は特定日において試験した全動物数
の少なくも５％、普通10％とすべきである。 測定した薬剤の抑制力は処理群の有効抗血清
力価の対照群に対する減少パーセントとして報
告する。 結 果 i.v.およびp.o方法の投与による本発明の化合物
類の試験結果はDSCGに対するデータと共に第
表示している。結果はID50値、即ち応答の50％を
抑制する化合物服用量で示している。
化合物と縮合させて製造出来る。 反応体との縮合反応は不活性溶媒、例えば
C1−C6アルコール、アセトニトリル、又はテト
ラヒドロフラン中で高温に加熱して容易に出来
る。反応体をエタノール中で還流蒸留すればよい
結果が得られている。 化合物とは一般に適当する縮合剤の少なく
も接触量から数倍のモル過剰量の存在において共
に反応する。アルカリ金属アルコキシド類（一般
にC1−C6アルコールにアルカリ金属を加えてそ
の場で生成した。）例えばナトリウムメトオキシ
ドがよい縮合剤である。ベンズアミジン又はベン
ズアミジン塩をジエチルエトオキシメチレンマロ
ネートと縮合させた場合アルカリ金属アルコオキ
シド縮合剤はアルカリ金属炭酸塩類で代替出来る
しあるいは下の実施例に示すとおり省略さえ出来
る。 ベンズアミジン出発物質は遊離塩基又はその
塩、例えば塩酸塩、フルオロズルフオン酸塩又は
メチル硫酸塩のいづれでも使用出来る。遊離塩基
を使う場合アルカリ金属アルコキシドのモル等量
又はその幾分過剰を使うのがよい。ベンズアミジ
ン塩を使うならば化合物モル当り２モルのアル
コキシドでよい結果が得られる。好ましい縮合方
法はベンズアミジン又はベンズアミジン塩（例え
ばメチル硫酸塩）を不活性有機溶媒（エタノール
がよい）中でベンズアミジン又はその塩のモル当
り約１モルの炭酸カリウムの存在のもとでジエチ
ルエトオキシメチレンマロネートと還流蒸留温度
に加熱して縮合するのである。ベンズアミジン遊
離塩基をジエチルエトオキシメチレンマロネート
と縮合剤なしで縮合させる場合上の方法でよい結
果が得られている。 化合物とは約等モル量で使う。図式−
は上記の一般方法の実施態様である縮合反応方法
を例証するものである。 図式 置換されたベンズアミジンはS.ルーエマン
（Ruhemann）のBer.30、821（1897）の一般法に
よつてアルキルジカルボオキシグルタコネートと
縮合させることが出来る。この方法は次の反応に
よる： 図式 置換されたベンズアミジンはP.C.ミツター
MitterらのJ.Chem.Soc.、123、2179（1923）に
記載の一般方法によつてジアルキルエトオキシメ
チレンマロネートと反応させる。この方法は次の
とおりである： 反応図式は本発明の中間体のよい製法を示
している。上記のとおり他の好ましい方法には次
の反応がある。 図式 サンチリ（Santilli）らによつてJ.Med.Chem.
、７、68、（1964）に記述された第３の縮合方法
はベンズアミジンをジアルキルモルフオリノメチ
レン−マロネート又はジアルキルピペリジノメチ
レン−マロネートと縮合させるのである。この方
法の反応は次のとおりである。 この方法にアルカリ金属縮合剤、例えばK2CO3
又はNaOC2H5を使用すると可溶性アルカリ金属
塩を生成する。この反応混合物を砿酸又は酢酸の
様な有機酸で酸性とすると望むエステルを液から
沈澱させる。 出発物質とは知られておりまたこの分野で
知られた方法で製造される。置換ベンズアミジン
のよい製法は次のとおりである。（R1＝−OC2H5
の場合について示す。） 米国特許第3819631号およびJ.Org.Chem.、
33、1679（1968）に記載されているこの方法にお
いて上記のトリエチルオクソニウム フルオロボ
レート反応体はアルキルフルオロズルフオン酸、
塩類（例えばフルオロズルフオン酸メチル）、硫
酸ジメチル又は他のアルキルオクソニウムフルオ
ロボレートで代替出来る。最もよい方法はアルキ
ル化剤としてより高価なアルキルフルオロズルフ
オン酸塩やトリエチルオクソニウムフルオロボレ
ートの代りに比較的安価な硫酸ジエチル
〔（CH3O）2SO2〕を使うことである。次に示すこ
の方法はベンズアミジンメチル硫酸塩の生成とな
る。 式をもつ化合物ベンズアミジンの別の製法は
次のとおりである。（R1＝−OC2H5の場合につい
て示す。） 式をもつニトリル類の別の製法は次のとおり
である： (a) 置換されたベンズアミジンを不活性有機溶
媒、例えばC1−C6アルコール（エタノールが
よい）又はジメチルフオルムアミド中で出来れ
ば約０℃迄冷却して式： をもつエトオキシメチレンシアノアセテートの
等モル量と縮合させて式： をもつアクリレート中間体を生成しかつ (b) 中間体を不活性有機溶媒中で、例えばジメ
チルズルフオキシド、トルエン又はジメチルフ
オルムアミド中で加熱（室温から少しい温度
から溶媒の還流蒸留温度迄の温度範囲で）環化
して望むニトリルを生成する。式をもつ中
間体の一般製法はR1、R2およびR3がすべて水
素である場合についてChem.Parm.Bull.、18、
1003（1970）にニシガシ（Nishigashi）らが発
表している。 上記の方法はQuart.J.Indian.Chem.Soc.２、
61（1925）および米国特許第3660403号に記載
されている望むニトリルと式： をもつ不要のアミノエステルの混合物を生成す
るベンズアミジン類のエトオキシメチレンシア
ノ酢酸エチルによる塩基で接触された縮合より
もずつと優れているとわかつている。 上記のとおり生成したアクリレート中間体は
また不活性溶媒中でアジ化ナトリウムおよび塩化
アンモニウムと反応させて直接式をもつ生成物
に転化出来る。 式をもつニトリル化合物類の製造に使用出来
る更に別法は米国特許第2235638号に発表されて
いる。この方法は次のとおりである： 式においてR1、R2又はR3が遊離のヒドロオ
キシ、アミノ又はカルボキシル基をもつ化合物類
を製造するにはもちろんこの基をベンズアミド出
発物質で初まり最終テトラゾルの生成迄の反応工
程中適当な保護基で保護するのである。あとで保
護基をそれ自体よく知られた方法で除去して保護
されていない置換基をもつ生成物を得る。式に
おいてR1、R2又はR3が低級アルキル−アミノ又
はジ（低級）アルキルアミノである化合物の製造
には先づ対応するアミノ−置換化合物をつくつた
後それ自体知られた方法でアルキル化するのであ
る。別にジアルキル−アミノ置換化合物は適当な
ベンズアミド出発物質から直接製造出来る。 上記したとおり式をもつ化合物類は有毒生成
物、即ち抗体と特定抗原のある種の結合から起る
媒介物の発生を防ぐことが発見されている。この
化合物類は哺乳動物に式をもつ化合物の媒介物
抑制量を投与してその動物のアレルギー性気管支
喘息の症候を防ぐに特に価値あるものである。こ
れらはまたアレルギー性鼻炎の様な他のアレルギ
ー性反応の除去および予防に有用である。 本発明の化合物類は単独治療薬としても又は他
の治療薬と混合してもどちらでも投与出来る。こ
れらは単独でも投与出来るが一般に製薬組成物、
即ち活性薬と適当な製薬上の担体又は稀釈剤との
混合物の形で投与される。この様な組成物の例は
錠剤、口腔錠、カプセル、粉末、噴霧エアロゾ
ル、水懸濁液、油懸濁液、シロツプ、イリクサー
および注射用水溶液がある。化合物類は経口服用
型で投与するのが最も好ましい。 製薬組成物および製薬上の担体又は稀釈剤の性
質はもちろん望む投与方法、経口、非経口又は吸
入法によるのである。経口組成物は錠剤又はカプ
セルの形でよく結合剤、（例えばシロツプ、アカ
シア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴ
ム又はポリビニル−ピロリドン。）充填剤、（例え
ば乳糖、砂糖、トウモロコシ澱粉、りん酸カルシ
ウム、ソルビトール又はグリシン）、滑剤、（例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えば
澱粉）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリ
ウム）の様な種々の賦形剤を含んでもよい。経口
液体処法は水懸濁液、油懸濁液、溶液、乳化液、
シロツプ、イリキサー等で形でよく又は使用直前
水又は適当な他の賦形薬で再構成する乾燥製品の
形でもよい。この液体製品は懸濁剤、調味料、稀
釈剤又は乳化剤の様な普通の添加物を含む。非経
口投与又は吸入用については式をもつ化合物と
普通の製薬上の賦形薬の溶液又は懸濁液、例えば
吸入用の噴霧エアロゾル、静脈注射用の水溶液、
又は筋肉内注射用の油懸濁液が使用出来る。化合
物類はまた吸入器又は他の装置によつて投与出来
る、こうして乾燥粉末の形の活性化合物が肺に入
つて直接接触する。 本発明の化合物類又はその製薬組成物は喘息患
者に１回服用量活性成分で約１〜500mg、また数
回の経口服用合計１日で活性成分約1000mg迄投与
出来る。吸入投与の場合一般に服用量は少なく本
発明の特定化合物の通常経口服用量の約0.1の水
準である。これらの値は単に例であつてもちろん
医師は年令、体重、症候の程度および投与薬剤の
様な要素に基づいて特定患者に最も適した服用量
を最終的に決定するであろう。 次に記載する動物生体実験は式をもつ化合物
類のいアレルギーに対する効力を示している。 生物学的活性データ 本発明の化合物を評価するに使われたレアギン
を媒介されたねずみの受身の皮膚アナフイーラキ
シ−（PCA）スクリーニングテストは試験化合物
の人体に対する抗アレルギー活性を予想するに使
われる最もよい動物試験の一つと一般に考えられ
ている。簡単にいえばこの方法は試験薬投与と抗
原チヤレンヂの24時間後にレアギン性抗体による
試験動物の皮膚の受動的増感より成る。アレルギ
ー性応答はエバンスの青染料を使用して測定し注
入部の点で直径で判定する。その詳細は次のとお
りである。 材 料 卵アルブミン（５回結晶） ジニトロベンゼンズルフオン酸、Na+塩 ボルデテラ パータツシス痘苗−相 10−２×109殺した有機体／ml 水酸化アルミニウムゲル−10mg/ml 炭酸カリウム 雄スプラーギユードーレイねずみ 200ｇ 雌スプラーギユードーレイ（Ｓ／Ｄ）ねずみ
100ｇ トリス緩衝塩水（TBS）0.02M2−アミノ−２−
ヒドロオキシメチル−１・３−プロパンジオー
ル（トリス）、0.15MNaCl、PH8.2。 抗原製法−DNP−dEA 置換された卵アルブミン抗原を免疫原およびチ
ヤレンヂ用抗原の両方として使つたのである。抗
原は次のとおりつくる：卵アルブミン（EA）500
mgとK2CO3500mgを蒸留水25mlにとかし室温で５
分間撹拌する。次いで撹拌しながらジニトロベン
ゼンズルフオン酸Na+塩（予め熱無水エタノール
から酸結晶した）500mgを静かに加える。次いで
反応混合物を暗所におき撹拌をつづけて２時間反
応させる。２時間後混合物を適当な透析管に入れ
蒸留水４づつで５回５℃で透析する。次いで生
成物を親液化し褐色容器に入れ室温で貯蔵する。
得られた抗原は水又は塩水によくとける淡黄色無
定形固体である。これをDNP変性卵アルブミン
（DNP−dEA）という。 IgE製造の免疫化法 成育した雄スプラーギユードーレイねずみを
PCAモデル用レアギンに富む抗血清源として使
用した。免疫化はAl（OH）3ゲル上のDNP−dEA
およびB.パータツシス痘苗の組合せによる。
DNP−dEA−ゲル免疫原の製法は次のとおりで
ある：DNP−dEAをTBSにとかして濃度10mg/ml
とする。この液１mlをAl（OH）3ゲル（10mg、固
体／ml）10mlに室温で撹拌しながら徐々に加え
る。抗原がゲル上に均一に吸着する様混合物を更
に30分間撹拌する。 出来た調製品を相B.パータツシス痘苗と共に
次のとおり雄Ｓ／Ｄねずみを免疫化するに使用し
た。各ねずみに対しDNP−dEA−ゲル懸濁液0.1
mlを各後肢に筋肉内投与した。（全量DNP−
dEA200μｇとゲル２mg）この注射に次いでB.パ
ータツシス痘苗1.0ml（10−20×109有機体）を腹
腔内投与した。正常な筋肉および腹腔内注射を確
実にする為この方法中軽いエーテル麻酔をするこ
とがよい。免疫化後９日目に（10日より長くな
く）動物をエーテル又はペントバルビタール麻酔
をして心臓穿刺又は腹大動脈排管によつて採血し
た。全採血液を凝血させ血清を遠心分離し個々の
血清試料をIgE含量の分析終る迄冷凍貯蔵した。 合併用力価血清試料の選別 ねずみがレアギン生成によつて免疫化方法にす
べては応答しないので個々の血清試料は他の血清
と併せる前レアギン抗体濃度について審査する必
要がある。この目的に各免疫化したねずみの血清
の１：50塩水稀釈液を使つた。２匹の100〜120ｇ
雌小ねずみの剃毛した背に稀釈血清0.05mlを皮内
注射した。数個の血清試料を受血動物に同時に試
験した。24乃至48時間後に各ねずみに塩水中0.5
％エバンスの青染料0.5ml中にDNP−dEA1mgを静
脈投与して抗原チヤレンジを行なつた。チヤレン
ジ後20〜30分でしらべて正のPCA反応を示した
血清は併せて少量ずつに分け−70℃又はそれ以下
で使用迄貯蔵した。負の反応を示したものは廃棄
した。 次いで抗血清合併液のIgE力価を検査する必要
がある。加熱しない血清および56℃で１時間加熱
した血清の連続した２−倍稀釈液（１：５から
１：160）を塩水中につくり各稀釈液0.05mlを雌
受血ねずみの背に皮内注射した。加熱および非加
熱血清検査にそれぞれ少なくとも４匹を使う必要
がある。24時間後に各群を0.5％エバンス青染料
0.5ml中DNP−dEA1mgでチヤレンジした。チヤレ
ンジ後20〜30分して皮膚を写して反応を読んだ。
強度（青さ）と斑点直径をしらべ記録する必要が
ある。合併液の力価は受血動物の少なくとも半数
において測定可能なPCA応答（直径６mm以上）
を生ずる非加熱血清の最大稀釈率の逆数で決定し
た。抗血清合併症は50又はそれ以上の力価をもつ
ものがPCAスクリーンに使用出来る。これらの
合併液は無菌過し−70℃又はそれ以下で使用迄
貯蔵する必要がある。少量に親液化する方法も別
法として使用出来る。 PCAスクリーニング法 １ 動物−若い雌のスプラーギユードーレイねず
み90〜110ｇを使う必要がある。ねずみは使用
前少なくとも５日間飼料と水を自由にやり馴れ
させ（順応させ）ねばならぬ。 ２ 受動的増感−試験動物は薄刃はさみで背の両
側部を注意して刈り込んで受動的増感の準備を
する。１mlツベルクリン注射器をつけた27ゲー
ジ5/8インチ針を使つて抗血清合併液の塩水稀
釈液を皮内注射する。４稀釈液（両側に２個）
を使う。使つた実際の稀釈液は合併液の力価に
よる。例えば抗血清合併液が50の力価をもつな
らば１：10、１：20、１：30および１：40の稀
釈度を使う。合併液力価が100ならば稀釈度は
１：20、１：40、１：60および１：80とする。
各稀釈度の位置順序は記録し易い様に時計廻り
か又はその逆かいづれかとする。潜在時間は少
なくとも24時間とし48時間以内とする。 ３ 薬剤投与−標準および不明− 各試験化合物について４匹の動物を使用す
る。塩水に可溶性としたジナトリウムクロモ−
グリケート（DSCG）を抗原チヤレンジの時間
に静脈（i.v.）投与する。テトラゾル試験化合
物は重炭酸ナトリウム水溶液に可溶性とする。
試験化合物は抗原チヤレンジ前i.v.又はパーオ
ス（p.o.）でそれぞれ１〜５又は10分間のいづ
れか投与する。 ４ 抗原チヤレンジおよび投与評価−各試験ねず
みに塩水中0.5％エバンスの青染料0.5ml中に
DNP−dEA1mgの静脈投与によつてPCA応答を
引出すことが出来る。反応は各抗血清稀釈度位
置における色強度を見て記録しまた斑点の平均
直径を測定する必要がある。両操作は皮膚を写
して行なうべきである。比数の為の対照群（非
処理）の数は特定日において試験した全動物数
の少なくも５％、普通10％とすべきである。 測定した薬剤の抑制力は処理群の有効抗血清
力価の対照群に対する減少パーセントとして報
告する。 結 果 i.v.およびp.o方法の投与による本発明の化合物
類の試験結果はDSCGに対するデータと共に第
表示している。結果はID50値、即ち応答の50％を
抑制する化合物服用量で示している。
【表】
【表】
次の実施例は出発物質と本発明の化合物類の製
法を例証する為のものであつて本発明を限定する
ものと解釈されるべきでない。下記の温度は全部
摂氏℃であり、“スケルソーブＢ”は本質的にｎ
−ヘキサンより成る石油エーテルの沸点60−68℃
留分である。（スケリーオイル社の商標名） 出発物質の製法 置換されたベンズアミジン（又はベンズアミジ
ン塩）出発物質は次の方法により製造出来る。 製法１：２−エトオキシベンズアミジン塩酸塩 塩化メチレン226ml中にトリエチルオクソニウ
ムフルオロボレート（100ｇ、0.53モル）を含む
冷却（氷水）溶液に塩化メチレン915ml中に２−
エトオキシベンズアミド（87ｇ、0.53モル）の懸
濁液を一度に加えた。出来た液を室温で36時間撹
拌した。この液を1/3容量に濃縮しジエチルエー
テル約600mlで稀釈したところ粗エチル２−エト
オキシベンズイミデートフルオロボレート（130
ｇ、融点116−133゜）が沈澱した。 この塩を冷10％エタノール性アンモニア500ml
に懸濁し室温で36時間撹拌した。この液を濃縮乾
燥し酢酸エチルと５Ｎ NaOHに分配した。酢酸
エチル層を乾燥して粘い油を得た。油にアセトニ
トリル約200mlを加えて分離した固体を回収して
融点180−183゜の物質36ｇを得た。固体を約60ml
のメタノールにとかし塩酸酸性とし約１の乾燥
エーテルを加えて望む塩酸塩沈澱（31.2ｇ、融点
198−199°）を得た。 製法２：２−エトオキシベンズアミジン塩酸塩 （別法） フルオロズルフオン酸メチル（14.5ｇ、0.127
モル）を塩化メチレン324ml中の２−エトオキシ
ベンズアミド（20.0ｇ、0.121モル）溶液に加え
た。３時間後に溶媒を減圧除去し残渣をジエチル
エーテルとすりつぶし混合物を過し捕集した。
粗エチル２−エトオキシベンズイミデートフルオ
ロズルフオネート（28.5ｇ、融点83−110゜）を
飽和アンモニア性エタノール120mlを加え混合物
を室温で４日間撹拌した。混合物を過し液を
濃縮し残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムとすりつぶし
得た混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫
酸ナトリウム上をとおして乾燥し濃縮した。残つ
た油をアセトニトリル50mlにとかし塩酸酸性とし
ジエチルエーテル700mlを加えて２−エトオキシ
ベンズアミジン塩酸塩沈澱（11.0ｇ、融点193−
196゜）を得た。 製法３：２−エトオキシベンズアミジン 乾燥塩化メチレン34ml中に２−エトオキシベン
ズアミド（13.0ｇ、0.0785モル）の溶液に塩化メ
チレン137ml中にトリエチルオクソニウムフルオ
ロボレート（15.0ｇ、0.0785モル）の懸濁液を一
度に加えた。加えて直ちに出来た液を室温で19時
間撹拌した。この液を約1/3容量に濃縮し約100ml
のジエチルエーテルでうすめ沈澱したエチル２−
エトオキシベンズイミデートフルオロボレートを
集め乾燥して19.2ｇを得た。融点113−116゜。 次いで上の生成物をNH31.4ｇを含むエタノー
ル100mlに加えた。得た液を密封フラスコ中で室
温で78時間撹拌した。溶媒を減圧除去し得た無色
固体を少量の水にとかし６Ｎ NaOHでアルカリ
性とした。酢酸エチルで抽出し溶媒を乾燥除去し
て生成物（7.4ｇ、融点78−84゜）を得た。 上に用いた２−エトオキシベンズアミドを等モ
ル量の２−イソプロポキシベンズアミド又は２−
ｎ−プロポキシベンズアミドで代替してそれぞれ
２−イソプロポキシベンズアミジン又は２−ｎ−
プロポキシベンズアミジンを得る。 製法４：２−エトオキシベンズアミジンフルオロ
ズルフオネート（方法Ａ） 乾燥塩化メチレン８中に２−エトオキシベン
ズアミド（500ｇ、3.03モル）を含む懸濁液にメ
チルフルオロズルフオネート（256ml、3.17モ
ル）を加えた。得た液を室温で３時間撹拌した後
溶媒を減圧除去し残渣をジエチルエーテルですり
つぶし混合物を過した。集めた固体をエーテル
で洗つた後エタノール３中にアンモニア500ｇ
の冷（氷水）溶液に加えた。混合物を冷却で30
分、室温で16時間撹拌した。液を濃縮し残渣を
１・２−ジクロロ−エタンから晶出させて２−エ
トオキシベンズアミジンフルオロズルフオネート
（517ｇ、65％）を得た。融点98−99゜ C9H12N2O・HFSO3に対する分析値： 計算値：Ｃ、40.90；Ｈ、4.96；Ｎ、10.60 測定値：Ｃ、40.95；Ｈ、4.83；Ｎ、10.73。 製法５：２−エトオキシベンズアミジンフルオロ
ズルフオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（12.5）中に２−エトオキシベ
ンズアミド（１Kg、6.05モル）の懸濁液にメチル
フルオロズルフオネート（538ml、6.66モル）を
加えた。混合物を室温で18.5時間撹拌した後混合
物を26゜以下に保ちながらこれにアンモニアガス
をバブルさせた。混合物を更に室温で16時間撹拌
した。溶媒を真空除去して２−エトオキシベンズ
アミジンフルオロズルフオネート1.7Kgを得た。 製法６：２−エトオキシベンズアミジン硫酸メチ
ル １・２−ジクロロエタン60ml中に２−エトオキ
シベンズアミド（16.5ｇ、0.1モル）とジメチル
サルフエート（19.0ml、0.2モル）の溶液を撹拌
しながら17時間還流加熱した。溶媒を減圧除去し
残つた油をジエチルエーテル200mlと30分間撹拌
した。メチル２−エトオキシベンズイミデート硫
酸メチルを過捕集し乾燥した後撹拌中の飽和エ
タノール性アンモニア150ml中に加えた。液を室
温で18時間放置した後過し液を濃縮した。残
渣をジエチルエーテルとすりつぶした後過して
２−エトオキシベンズアミジン硫酸メチル（19.9
ｇ、２−エトオキシベンズアミドを基準として72
％）を捕集した。 製法７：２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸
塩 Ａ エチル２−ｎ−プロポキシベンズイミデート
フルオロボレート 塩化メチレン150ml中に２−ｎ−プロポキシ
ベンズアミド（31.3ｇ、0.175モル）の溶液を
撹拌しながら塩化メチレン75ml中にトリエチル
オクソニウムフルオロボレート（33.0ｇ、
0.175モル）の液を10分間に加えた。液を室温
で更に18時間撹拌した。液を約1/5容量に濃縮
しジエチルエーテルでうすめてエチル２−ｎ−
プロポキシベンズイミデートフルオロボレート
（44.0ｇ、収率85％）を沈澱させた。融点108−
112゜ Ｂ ２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸塩 エタノール25ml中にエチル２−ｎ−プロポキ
シベンズイミデートフルオロボレート（44.0
ｇ）の懸濁液を撹拌しながら５分間にわたり
6.5ｇのアンモニアを含むエタノール100mlを加
えた。得た液を25゜で20時間撹拌した後濃縮乾
燥し残渣をジエチルエーテルと５Ｎ NaOHに
分配した。エーテル層を塩水で洗い硫酸ナトリ
ウム上をとおして乾燥し濃縮し残渣をエーテル
500mlとエタノール50mlにとかし塩化水素で処
理して２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸
塩沈澱（28.8ｇ、収率76.6％）を得た。融点
184−186.5゜ 製法８：２−ｎ−プロポキシベンズアミジン硫酸
メチル １・２−ジクロロエタン５中に２−ｎ−プロ
ポキシベンズアミド（896ｇ、5.0モル）の溶液を
暖ため撹拌しながら約30分にわたり硫酸ジメチル
（960ml、10.0モル）を加えた。混合物を撹拌し17
時間還流加熱した。溶媒を除去し残つた油状固体
を過捕集し酢酸エチルで洗い乾燥してメチル２
−ｎ−プロポキシベンズイミデート硫酸メチル
（403ｇ、融点79−82゜）を得た。液と洗滌液を
併せ０゜で18時間放置した更にベンズイミデート
503ｇを得た。融点81−83゜。エタノール１中
にメチル２−ｎ−プロポキシベンズイミデート硫
酸メチル906ｇのスラリをアンモニアガスで飽和
しておいたエタノール４を加えた。混合物を室
温で17時間おいた後過した。液を蒸発乾燥し
て２−ｎ−プロポキシベンズアミジン硫酸メチル
（872ｇ、60％）を得た。融点86−88゜。 製法９：２−イソプロポキシベンズアミジン塩酸
塩 塩化メチレン100ml中に２−イソプロポキシベ
ンズアミド（36.2ｇ、0.202モル）の液を撹拌し
ながらそれに塩化メチレン75ml中にトリエチルオ
クソニウムフルオロポレート（38.4ｇ、0.202モ
ル）の液を15分間にわたり加えた。混合物を室温
で18時間撹拌した後液を約1/5容量に濃縮しジエ
チルエーテルでうすめて無色結晶の粗エチル２−
イソプロポキシベンズイミデートフルオロボレー
ト（60ｇ、融点90−110゜）を得た。これを塩化
メチレン−ジエチルエーテルから晶出させて無色
生成物55ｇを得た。融点114−120゜ エタノール50ml中に上記フルオロボレート55ｇ
を懸濁させ撹拌しながら８％エタノール性
NH3150mlを加えた。混合物を25゜で64時間撹拌
した後液を蒸発乾固し残渣を５Ｎ NaOH100ml
でアルカリ性とした。この混合物をエーテルで抽
出し抽出液を乾燥した。残渣をエーテル500mlと
エタノール50mlにとかし塩酸で処理して無色沈澱
として２−イソプロポキシベンズアミジン塩酸塩
24.1ｇを得た。融点162−164゜ 製法10：２−ｎ−ブトオキシベンズアミジン塩酸
塩 塩化メチレン200ml中に２−ｎ−ブトオキシベ
ンズアミド〔J.Pharm.Pharmacol.、４、872
（1952）〕（33.0ｇ、0.171モル）の溶液を25゜で撹
拌しながらこれに塩化メチレン75ml中にトリエチ
ルオクソニウムフルオロボレート（32.4ｇ、
0.171モル）の液を加えた。混合物25゜で20時間
撹拌した後液を元の約1/5容量に濃縮しジエチル
エーテルでうすめた。沈澱した固体を塩化メチレ
ン−ジエチルエーテルから再結晶させてエチル２
−ｎ−ブトキシベンズイミデートフルオロボレー
ト28.7ｇを得た。融点82−88゜。 エタノール75ml中にフルオロボレート28.7ｇの
懸濁液を冷却（氷水）撹拌しながら８％エタノー
ル性アンモニア150mlを加えた。混合物を25゜で
20時間撹拌した後エタノールを除去し残渣をエー
テルと５Ｎ NaOH100mlに配分した。エーテル
層を塩水で洗い硫酸ナトリウム上をとおして乾燥
し濃縮した。残つた油をエーテルに溶液とし塩化
水素で処理して首題化合物沈澱16.8ｇを得た。融
点150−155゜。 製法11：（±）−２−sec−ブトオキシベンズアミ
ジン塩酸塩 上の製法10において２−ｎ−ブトオキシベンズ
アミジン塩酸塩の製法について記述したと同様の
方法でJ.Pharm.Pharmacol.、９、855（1957）に
記載の（±）−２−sec−ブトオキシ−ベンズアミ
ドから（±）−２−sec−ブトオキシベンズアミジ
ン塩酸塩（融点142−144゜）をつくつた。 製法12：２−イソブトオキシベンズアミジン 塩化メチレン800ml中に２−イソブトオキシベ
ンズアミド１（70.1ｇ、0.363モル）の冷却（氷
水）溶液を塩化メチレン175ml中にトリエチルオ
クソニウムフルオロボレート（69.0ｇ、0.363モ
ル）を含む冷溶液中に加えた。混合液を室温で16
時間撹拌した後約2/3の溶媒を除去し残渣をジエ
チルエーテル500mlでうすめ混合物を過した。
捕集したエチル２−イソブトオキシベンズイミデ
ートフルオロボレート１（76.5ｇ、融点110−112
゜）をアンモニアガスを飽和させたエタノール
350mlに加えた。液を室温で67時間置いた後蒸発
乾固し残渣を５Ｎ水酸化ナトリウム160mlで処理
した。混合物を塩化メチレン（３×200ml）で抽
出し抽出液を併せて水洗し乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し濃縮した。残渣をシクロヘキサンから再晶
出させて２−イソブトオキシベンズアミジン１
（429ｇ、全収率615％）を得た。融点49−51゜。 C11H16N2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、68.72；Ｈ、8.39；Ｎ、14.57 測定値：Ｃ、68.60；Ｈ、8.42；Ｎ、14.28 参考：１：米国特許第3819631号（1974） 製法13：２−イソブトオキシベンズアミジンフル
オロズルフオネート 塩化メチレン100ml中に２−イソブトオキシベ
ンズアミド１（8.6ｇ、0.0445モル）の液を窒素
のもとで撹拌しこれにメチルフルオロズルフオネ
ート（5.65ｇ、0.0495モル）を加えた。液を室温
で18時間撹拌した後アンモニアガスを３時間吹込
みながら撹拌した。液を濃縮し残渣を１・２−ジ
クロロエタンから再結晶させて首題化合物（1.1
ｇ、収率8.5％）を得た。 参考 １：製法12の１と同じ。 製法14：２−エトオキシ−５−メトオキシベンズ
アミジン塩酸塩 Ａ ２−エトオキシ−５−メトオキシベンズアミ
ド エタノール250ml中にナトリウム（6.37ｇ、
0.277−原子）を含む液に５−メトオキシサリ
チルアミド（41.8ｇ、0.250モル）を溶解し
た。得た液を冷却（氷水）し20分間にわたりア
イオドエタン（38.9ｇ、0.250モル）を加え
た。反応混合液を0.75時間かかつて室温とした
後19時間還流加熱した。混合物を濃縮し残渣を
水とすりつぶした。混合物を過し捕集した固
体をアセトニトリルから再結晶させて２−エト
オキシ−５−メトオキシベンズアミド（34.5
ｇ、70.7％）を得た。融点128−130゜ C10H13NO3に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.52；Ｈ、6.71；Ｎ、7.18 測定値：Ｃ、61.45；Ｈ、6.51；Ｎ、6.93 Ｂ ２−エトオキシ−５−メトオキシベンズアミ
ジン塩酸塩 塩化メチレン450ml中に２−エトオキシ−５
−メトオキシベンズアミド（33.5ｇ、0.172モ
ル）の液を冷却（氷水）しこれにメチルフルオ
ロズルフオネート（28.4ｇ、0.248モル）を20
分間にわたり加えた。混合物を室温で４時間撹
拌した後溶媒の2/3を除去し残渣をジエチルエ
ーテルでうすめた。沈澱した粗メチル２−エト
オキシ−５−メトオキシベンズイミデートフル
オロズルフオネート（50.0ｇ、融点144−152
゜）をアンモニアで飽和しておいた冷エタノー
ル300mlにとかした。この混合物を２時間冷却
（氷冷）撹拌し更に室温で17時間撹拌した。エ
タノールを減圧除去し得た半固体を５Ｎ水酸化
ナトリウム（200ml）と処理した。混合物を酢
酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し濃縮した。残渣をアセトニトリル−アセ
トン（２：５）中にとかし塩化水素ガスと処理
して２−エトオキシ−５−メトオキシベンズア
ミジン塩酸塩（10.5ｇ、26.5％）を沈澱として
得た。融点166−167゜ 製法15：５−カルボメトオキシ−２−エトオキシ
−ベンズアミジン Ａ ５−カルボメトオキシ−２−エトオキシベン
ズアミド 製法14Aにおける２−エトオキシ−５−メト
オキシベンズアミドの製法で記述したと同様の
方法でメタノール中の５−カルボメトオキシサ
リチルアミド、アイオドエタンおよびナトリウ
ムメトオキシドから５−カルボメトオキシ−２
−エトオキシベンズアミド（融点159−161゜）
をつくつた。 Ｂ ５−カルボメトオキシ−２−エトオキシベン
ズアミジン 製法12における２−イソブトオキシベンズア
ミジンの製造について記述したと同様の方法で
５−カルボメトオキシ−２−エトオキシベンズ
アミドから５−カルボメトオキシ−２−エトオ
キシベンズアミジンをつくつた。融点133−135
゜。 製法16：５−クロロ−２−エトオキシベンズアミ
ジン塩酸塩 Ａ ５−クロロ−２−エトオキシベンズアミド エタノール225ml中に５−クロロサリチルア
ミド（16.0ｇ、0.093モル）、アイオドエタン
（31.8ｇ、0.204モル）および炭酸カリウム
（13.1ｇ、0.095モル）の混合物を20時間還流加
熱した。熱混合物を過し液を蒸発乾固し
た。残渣を水とすりつぶし混合物を過し捕集
した固体をアセトニトリルから再晶出させて５
−クロロ−２−エトオキシベンズアミド（6.8
ｇ、36.6％）を得た。融点136−139゜。 C9H10ClNO2に対する分析値： 計算値：
Ｃ、54.15；Ｈ、5.05；Cl、17.76；Ｎ、7.02 測定値：
Ｃ、54.25；Ｈ、4.85；Cl、17.42；Ｎ、6.89 Ｂ ５−クロロ−２−エトオキシベンズアミジン
塩酸塩 製法10において使用した２−ｎ−ブトオキシ
ベンズアミドの代りに等モル量の５−クロロ−
２−エトオキシベンズアミドを使つて製法10を
反復すれば首題化合物が生成出来る。融点227
゜で分解。 C9H11ClN2O・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、45.97；Ｈ、5.15；Ｎ、11.91 測定値：Ｃ、46.23；Ｈ、5.20；Ｎ、11.87。 製法17：２・５−ジメトオキシベンズアミジン塩
酸塩 製法10において使つた２−ｎ−ブトオキシベン
ズアミドの代りに等モル量の２・５−ジメトオキ
シベンズアミドを使つて製法10の方法を反復すれ
ば首題生成物を得る。融点170−172゜ 製法18：２−シクロプロピルメトオキシベンズア
ミジン塩酸塩 Ａ ２−シクロプロピルメトオキシベンズアミド エタノール15ml中にサリチルアミド（10.02
ｇ、0.074モル）、炭酸カリウム（10.24ｇ、
0.074モル）およびブロモメチルシクロプロパ
ン（10.0ｇ、0.074モル）の混合物を19時間撹
拌、還流加熱した。混合物を濃縮し残渣に水を
加え過し捕集した固体をベンゼン−スケリソ
ーブＢから再結晶させて２−シクロプロピルメ
トオキシベンズアミド（10.0ｇ、71.6％）を得
た。融点102−105゜ Ｂ ２−シクロプロピルメトオキシベンズアミジ
ン塩酸塩 塩化メチレン450ml中に２−シクロプロピル
−メトオキシベンズアミド（99.2ｇ、0.518モ
ル）の液を撹拌しながら塩化メチレン225ml中
にトリエチルオクソニウムフルオロボレート
（99.1ｇ、0.522モル）の液を加えた。混合物を
22゜で18時間撹拌した後約1/3容量に濃縮しジ
エチルエーテルでうすめた。沈澱した固体を塩
化メチレン−ジエチルエーテルから再晶出させ
てエチル２−シクロプロピルメトオキシベンズ
イミデートフルオロボレート（104.7ｇ、65.7
％）を得た。融点120−121゜エタノール100ml
中にフルオロボレート104.7ｇの液を冷却（氷
冷）撹拌しながら６％エタノール性アンモニア
100mlを加えた。混合液を20゜で18時間撹拌し
た後濃縮し残渣をジエチルエーテルと３Ｎ水酸
化ナトリウムに配分した。エーテル層を塩水で
洗い硫酸ナトリウム上をとおして乾燥しその液
を塩化水素で処理した。沈澱を塩化メチレン−
ジエチルエーテルから再晶出させて２−シクロ
プロピルメトオキシベンズアミジン塩酸塩
（71.5ｇ、92.5％−フルオロボレートより）を
得た。融点166−171゜。 製法19：５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシベ
ンズアミジン塩酸塩 Ａ：５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシベンズ
アミド エタノール335ml中にナトリウム（8.55ｇ、
0.372ｇ−原子）を含む液を冷却撹拌しながら
５−メトオキシサリチルアミド（56.0ｇ、
0.335モル）を加えた。得た懸濁液に１−ブロ
モプロパン（41.3ｇ、0.335モル）を20分間に
わたり滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し
た後19時間還流加熱した。溶媒を減圧除去し残
渣を冷水500mlで処理し過し捕集した固体を
アセトニトリルから再晶出させて５−メトオキ
シ−２−ｎ−プロポキシベンズアミド（29.0
ｇ、41.4％）を得た。融点83−87゜。 C11H15NO3に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.14；Ｈ、7.23；Ｎ、6.69 測定値：Ｃ、63.28；Ｈ、7.43；Ｎ、6.47 Ｂ：５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシベンズ
アミジン塩酸塩 塩化メチレン200ml中に５−メトオキシ−２
−ｎ−プロポキシベンズアミド（29.0ｇ、
0.139モル）の液を５゜としメチルフルオロズ
ルフオネート（15.8ｇ、0.139モル）を加え
た。液を室温で５時間撹拌した後溶媒の大部分
を除去し残つた液をジエチルエーテル500mlで
うすめた。沈澱したメチル５−メトオキシ−２
−ｎ−プロポキシベンズイミデートフルオロズ
ルフオネート（33.4ｇ、融点117−126゜）を集
め冷飽和エタノール性アンモニア220mlに加え
た。混合物を室温で19時間撹拌した後液を濃縮
し残つた油をアセトニトリルとエーテルの混合
液にとかした。得た液を塩化水素で処理して油
状の５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシベン
ズアミジン塩酸塩（31.5ｇ）沈澱を得てそれを
溶媒から分離した。 製法20−１：２−メトオキシベンズアミジン塩酸
塩 製法７における２−ｎ−プロポキシベンズアミ
ジン塩酸塩の製造について記述したと同様の方法
で２−メトオキシベンズアミドから２−メトオキ
シベンズアミジン塩酸塩をつくつた。融点150−
152゜。 製法20−２：２−エチルチオベンズアミジン塩酸
塩 Ａ ２−エチルオキシベンズアミドオキシム エタノール284ml中に２−エチルチオベンゾ
ニトリル（29.0ｇ、0.178モル〕〔K.ブランドら
によるJ.Prakt.Chem.、108、19（1924に発表
された〕の溶液を30分間にわたり水474ml中に
ヒドロオキシルアミン塩酸塩（4.47ｇ、0.64モ
ル）と炭酸ナトリウム（31.2ｇ、0.29モル）の
溶液に加えた。混合液を1.75時間還流加熱した
後冷却液を1/3容量とした。残渣をジエチルエ
ーテルと１Ｎ塩酸に配分した。水層とエーテル
層を分離しエーテル層を新１Ｎ RClで２回抽
出した。水層を併せて重炭酸ナトリウムでPH
5.5に調節した。この混合液をエーテル（３×
200ml）で抽出し抽出液を併せて乾燥（硫酸ナ
トリウム）し濃縮して２−エチル−チオベンズ
アミドオキシム（12.5ｇ、36％）を得た。融点
72−78゜。これを２−プロパノール−エーテル
から再晶出させて分析的物質を得た。融点79−
83゜。 C9H12N2OSに対する分析値： 計算値：Ｃ、55.09；Ｈ、6.17；Ｎ、14.28。 測定値：Ｃ、54.92；Ｈ、6.27；Ｎ、14.08。 Ｂ ２−エチルチオベンズアミジン塩酸塩 エタノール200ml中に２−エチルチオベンズ
−アミドオキシム（6.0ｇ、30.6ミリモル）の
液にラネイニツケルを加え混合物を初圧3.5Kg/
cm2の水素雰囲気中で３時間振とうした。混合物
を過し液を濃縮し得た油をエタノール30ml
とジエチルエーテル400mlの混合物に溶解し
た。この液を塩化水素で処理し沈澱した２−エ
チルチオベンズアミジン塩酸塩（2.4ｇ、36.2
％、融点290−291゜）を２−プロパノール−エ
ーテルから再晶出させて分析的物質を得た。融
点296−297゜。 製法21：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−エトオキシフエニル）−ピリミジン−
５−カルボキシレート（ベンズアミジン遊離塩
基の使用例） エタノール35ml中にナトリウム（1.04ｇ、
0.045ｇ−原子）を含む液を冷却し２−エトオキ
シベンズアミジン（7.4ｇ、45ミリモル）を一度
に加えた。この懸濁液にエタノール20ml中にジエ
チルエトオキシメチレンマロネート（9.7ｇ、45
ミリモル）の液を５分間にわたり加えた処やがて
淡黄色沈澱が生成した。反応混合物に更にエタノ
ール25mlを加えた後２1/4時間還流加熱した。こ
の液を冷却しそれを氷水500ml中に注入し６Ｎ
HClで酸性とすると淡黄色固体が生成した。固体
を乾燥して首題化合物102ｇを得た。融点144−
149゜これをアセトニトリルから再晶出させて純
化合物9.8ｇを得た。融点147−150゜。 C15H15N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.49；Ｈ、5.60；Ｎ、9.72。 測定値：Ｃ、62.23；Ｈ、5.57；Ｎ、9.63。 製法22：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−エトオキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩酸塩
の使用例） エタノール300ml中にナトリウム（8.2ｇ、
0.356ｇ−原子）を含む液を冷却しこれに２−エ
トオキシベンズアミジン塩酸塩（35.7ｇ、0.178
モル）を一度に加えた。この懸濁液にエタノール
80ml中にジエチルエトオキシメチレン−マロネー
ト（38.4ｇ、0.178モル）の液を加え混合物を２
1/4時間還流加熱した。液を冷却しそれを約2800
mlの氷水に注入し混合物を氷酢酸でPH５とした。
沈澱を乾燥して灰色がかつた白色固体として首題
化合物47ｇを得た。融点147−150゜ 製法23：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−エトオキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（ベンズアミジンフルオ
ロズルフオネートの使用例） エタノール１中にナトリウム（41ｇ、1.78ｇ
−原子）を加えてつくつたナトリウムエトオキシ
ド液を18゜としエタノール500ml中に２−エトオ
キシベンズアミジンフルオロズルフオネート
（206.5ｇ、0.78モル）の液を加えた。この液を13
゜に冷却しエタノール400ml中ジエチルエトオキ
シメチレンマロネート（180ml、0.89モル）の液
を加えた。混合物を2.25時間還流加熱した後10゜
に冷却し冷水５中に注入しよく撹拌した。混合
物を20゜以下に保つ為必要ならば氷を入れた。混
合物を氷酢酸でPH５とし沈澱を過捕集し水洗乾
燥して首題化合物（218.7ｇ、97％）を得た。こ
れをアセトニトリルから再晶出して生成物を得
た。融点144−147゜ 製法24：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−エトオキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（ベンズアミジン硫酸メ
チルを使う最もよい方法例） エタノール150ml中にナトリウム（3.3ｇ、
0.144ｇ−原子）の液を撹拌しながら２−エトオ
キシベンズアミジン硫酸メチル（19.9ｇ、0.072
モル）を加え次いでジエチルエトオキシメチレン
マロネート（17.0ｇ、0.079モル）を加えた。混
合物を2.25時間還流加熱した後混合物を冷却し氷
水250ml中に注入し氷酢酸で酸性とした。沈澱を
過捕集し水洗、乾燥して首題化合物（16.0ｇ、
77％）を得た。融点138−140゜ 製法25：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩
酸塩） エタノール50ml中にナトリウム（2.57ｇ、
0.112ｇ−原子）の液を冷却（氷水）、撹拌しなが
ら２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸塩
（12.0ｇ、0.0558モル）を加えた。この冷却撹拌
液にエタノール50ml中にジエチルエトオキシメチ
レンマロネート（12.1ｇ、0.0558モル）の液を10
分間にわたり加えた。混合物を2.5時間還流加熱
した後冷却し氷上に注入し６Ｎ 塩酸で酸性とし
た。沈澱したエチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−ピリミ
ジン−５−カルボキシレート（16.2ｇ、収率96
％）は融点111−113゜であつた。シクロヘキサン
から２回再結晶させて首題生成物を得た。融点
112−113゜。 C16H18N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.56；Ｈ、6.00；Ｎ、9.27。 測定値：Ｃ、63.59；Ｈ、6.15；Ｎ、9.47。 製法26：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン硫
酸メチルとナトリウムエトオキシド） エタノール５中にナトリウム（181.7ｇ、7.9
ｇ−原子）を含む液をあたため撹拌しながらエタ
ノール1.6ｇ中に２−ｎ−プロポキシベンズア
ミジン硫酸メチル（1146.7ｇ、3.95モル）を含む
スラリを加えた。２−３分後にジエチルエトオキ
シメチレンマロネート（854ｇ、3.95モル）を加
え混合物を撹拌し2.25時間還流加熱した。混合物
を冷却し冷水13に注入し氷酢酸でPH５−６とし
た。生じた固体を過捕集し水洗、乾燥して首題
化合物937.8ｇを得た。融点102−104゜。液と
洗滌液から更に生成物（101.6ｇ、融点105−107
゜）を得た。合計収量1039.4ｇ（87％）。 製法27：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン硫
酸メチルとK2CO3） エタノール80ml中に２−ｎ−プロポキシベンズ
アミジン硫酸メチル（7.4ｇ、0.0255モル）、炭酸
カリウム（3.53ｇ、0.025モル）およびジエチル
エトオキシメチレンマロネート（5.99ｇ、0.0277
モル）の混合物を撹拌しながら17時間還流加熱し
た。混合物を冷却し氷水160ml中に注入し氷酢酸
で酸性とした。沈澱を過捕集し水洗、乾燥して
首題化合物（6.55ｇ、89％）を得た。融点106−
107゜。 製法28：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソプロポキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩
酸塩） エタノール100ml中にナトリウム（2.14ｇ、
0.093ｇ−原子）の液を冷却（氷水）、撹拌しなが
らそれに２−イソプロポキシベンズアミジン塩酸
塩（10.0ｇ、0.0465モル）を加えた。この冷却撹
拌液にエタノール30ml中にジエチルエトオキシメ
チレンマロネート（10.1ｇ、0.0465モル）の液を
10分間にわたり滴加した。混合物を２時間還流蒸
留した後22゜で18時間放置した。次いで混合物を
酢酸10mlと濃塩酸10mlを含む氷水中に注入し望む
生成物を沈澱させた。沈澱を水洗、乾燥して首題
生成物15.5ｇを得た。融点123−124゜。酢酸エチ
ルから晶出させ次いでシクロヘキサンから晶出さ
せて無色結晶エステルを得た。融点128−130゜ C16H18N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.56；Ｈ、6.00；Ｎ、9.27 測定値：Ｃ、63.60；Ｈ、5.98；Ｎ、9.29 製法29：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩酸
塩） エタノール100ml中にナトリウムエトオキシド
（12.25ｇ、0.18モル）の液を冷却（氷水）、撹拌
しながら２−アリルオキシベンズアミジン塩酸塩
１（19.07ｇ、0.0896モル）を加えた。この冷却
撹拌液にエタノール15ml中にジエチルエトオキシ
メチレンマロネート（19.4ｇ、0.0896モル）の液
を加えた。この混合物を2.5時間還流加熱した後
室温で18時間放置した。混合物を酢酸で含む氷水
中に注入し沈澱した固体を捕集しシクロヘキサン
から再晶出させて首題化合物（24.0ｇ、89％）を
得た。融点118−120゜。シクロヘキサンから再結
晶した生成物の融点118.5−120.5゜であつた。 C16H16N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.99；Ｈ、5.37；Ｎ、9.33 測定値：Ｃ、63.93；Ｈ、5.42；Ｎ、9.36 参考1.米国特許第3819631号。 製法30：エチル−１・６−ジヒドロ−６−オクソ
−２−（２−ｎ−ブトオキシフエニル）ピリミ
ジン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン
塩酸塩） 製法29において使用した２−アリルオキシ−ベ
ンズアミジン塩酸塩の代りに等モル量の２−ｎ−
ブトオキシベンズアミジン塩酸塩を使用して製法
29の方法によつて首題化合物を生成した。融点
123−125゜。 C17H20N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.54；Ｈ、6.37；Ｎ、8.86 測定値：Ｃ、64.41；Ｈ、6.29；Ｎ、9.07 製法31：エチル（±）−１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−sec−ブトオキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート（ベンズア
ミジン塩酸塩） 製法30においてエチル１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−ｎ−ブトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボキシレートの製造について
記述したと同様の方法によつて（±）−２−sec−
ブトオキシベンズアミジン塩酸塩からエチル
（±）−１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２
−sec−ブトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレートを製造した。融点134−136゜ C17H20N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.54；Ｈ、6.37；Ｎ、8.86 測定値：Ｃ、64.31；Ｈ、6.12；Ｎ、8.82 製法32：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩
酸塩） エタノール250ml中にナトリウム（3.15ｇ、
0.137ｇ−原子）の液を撹拌しながらそれに２−
イソブトキシオキシ−ベンズアミジン（26.3ｇ、
0.137モル）と次いでジエチルエトオキシメチレ
ンマロネート（29.6ｇ、0.137モル）を加えた。
混合物を３時間還流加熱した後冷却し氷水300ml
中に注入し氷酢酸でPH５にした。冷却して生成し
た結晶（36.4ｇ、85％、融点89−91゜）を捕集し
50％エタノール水溶液から再結晶して首題化合物
を得た。融点92−93゜。 C17H20N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.54；Ｈ、6.37；Ｎ、8.86 測定値：Ｃ、64.66；Ｈ、6.64；Ｎ、8.69 製法33：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジンフ
ルオロズルフオネート） エタノール10ml中にナトリウム（161mg、７mg
−原子）を含む液に２−イソブトオキシベンズア
ミジンフルオロズルフオネート（1.02ｇ、3.5ミ
リモル）を加えた。混合物をあたため透明液とし
これにエタノール２ml中にジエチルエトオキシメ
チレンマロネート（756mg、3.5ミリモル）を加え
液を３時間還流加熱した。混合物を冷却し氷水50
ml中に注入し氷酢酸でPH５酸性とした。しばらく
撹拌し固体を過補集し水洗、乾燥して首題化合
物（0.94ｇ、86％）を得た。融点90−91゜。 製法34：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（アルカリ金属アル
コオキシドの代りにK2CO3の使用法） エタノール70ml中に２−イソブトオキシベンズ
アミジン（5.76ｇ、0.03モル）と炭酸カリウム
（4.14ｇ、0.03モル）の混合物を沈澱しながらそ
れにジエチルエトオキシメチレンマロネート
（6.42ｇ、0.03モル）を加えた。混合物を４時間
還流加熱した後冷却し水100ml中に注入し６Ｎ塩
酸でPH８酸性とした後更に氷酢酸でPH５とした。
沈澱を過捕集し水洗、乾燥して首題化合物
（6.76ｇ、71％）を得た。融点88−90゜。 製法35：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（塩基縮合剤を使用
せずカツプリング反応） 上記製法34に記述の実験を反復したがこの際は
炭酸カリウムを使用しなかつた。首題化合物は収
率は69％で得られた。融点89−91゜。 製法36： 製法29の一般方法によつて次のエチル１・６−
ジヒドロ−６−オクソ−２−フエニル−ピリミジ
ン−５−カルボキシレート類を対応するベンズア
ミジン塩酸塩から製造した： Ａ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２・５−ジメトオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート 融点149−150゜ C15H16N2O5に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.20；Ｈ、5.30；Ｎ、9.21 測定値：Ｃ、59.07；Ｈ、5.27；Ｎ、9.23 Ｂ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−クロロ−２−エトオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート 融点209−212゜。 C15H15ClN2O4に対する分析値： 計算値：
Ｃ、55.82；Ｈ、4.68；Cl、10.99；Ｎ、8.68 測定値：
Ｃ、55.66；Ｈ、4.76；Cl、10.87；Ｎ、8.78 Ｃ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−エトオキシ−５−メトオキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート 融点149−152゜。 C16H18N2O6に対する分析値： 計算値：Ｃ、60.37；Ｈ、5.70；Ｈ、8.80 測定値：Ｃ、60.31；Ｈ、5.68；Ｎ、9.09 Ｄ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−メトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート 融点148−150゜。 C14H14N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.31；Ｈ、5.14；Ｎ、10.21 測定値：Ｃ、61.38；Ｈ、5.05；Ｎ、10.28 Ｅ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−クロロ−フエニル）ピリミジン−５−カ
ルボキシレート 融点139−141゜。 C13H11ClN2O3に対する分析値： 計算値：
Ｃ、56.02；Ｈ、3.98；Cl、12.72；Ｎ、10.05 測定値：
Ｃ、55.90；Ｈ、3.83；Cl、12.34；Ｎ、10.16 Ｆ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（３−メトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート 融点169−170゜ C14H14N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.31；Ｈ、5.14；Ｎ、10.21 測定値：Ｃ、60.96；Ｈ、5.13；Ｎ、10.16 Ｇ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（３−トリフルオロメチルフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート 融点151−152゜ C14H11N2O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.85；Ｈ、3.55；Ｎ、8.97 測定値：Ｃ、53.84；Ｈ、3.70；Ｎ、8.71 Ｈ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（４−メトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート 融点230−232゜ Ｉ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（４−クロロフエニル）ピリミジン−５−カル
ボキシレート 融点245−247゜ C13H11ClN2O3に対する分析値： 計算値：
Ｃ、56.02；Ｈ、3.98；Cl、12.72；Ｎ、10.05 測定値：
Ｃ、55.94；Ｈ、4.06；Cl、12.46；Ｎ、 9.86 Ｊ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（４−トリフルオロメチルフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート C14H11F3N2O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.85；Ｈ、3.55；Ｎ、8.97 測定値：Ｃ、54.00；Ｈ、3.62；Ｎ、9.05 製法37：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（５−カルベトオキシ−２−エトオキシフ
エニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
（ベンズアミジン遊離塩基） エタノール15ml中にナトリウムエトオキシド
（0.37ｇ、5.45ミリモル）と５−カルボメトオキ
シ−２−エトオキシ−ベンズアミジン（1.21ｇ、
5.45ミリモル）の混合物を冷却撹拌しジエチルエ
トオキシメチレンマロネート（1.18ｇ、5.45ミリ
モル）を加えた。混合物を0.5時間還流加熱した
後冷却し氷水中に注入し酢酸で酸性とした。沈澱
をエタノールから再晶出させて首題化合物の無色
結晶（1.49ｇ、76％）を得た。融点180−181.5
゜。 カルボメトオキシベンズアミジンとエトオキシ
メチレンマロネートのカツプリング反応中エステ
ルが変化して（NaOC2H5／C2H5OHの影響によ
り）5′−カルベトオキシ生成物が生ずることに注
意。 製法38：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（５−アミノ−２−エトオキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート Ａ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−エトオキシ−５−ニトロフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート 70％硝酸（1.7ml、ｄ＝1.42）と96％硫酸
（0.29ml、ｄ＝1.84）の混合液を冷却（氷水）、
撹拌しながらこれにエチル１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−（２−エトオキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート（1.0ｇ、
3.46ミリモル）を加えた。混合物を室温で19時
間撹拌しこれを氷水300ml中に注入しすりつぶ
した後過した。補集した固体をアセトニトリ
ルから再晶出させて首題化合物（0.64ｇ、55
％）を得た。融点222−224゜。 C15H15N3O6に対する分析値： 計算値：Ｃ 54.05；Ｈ、4.54；Ｎ、12.61 測定値：Ｃ、54.32；Ｈ、4.71；Ｎ、12.56 Ｂ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−アミノ−２−エトオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート エタノール200ml中にエチルル１・６−ジヒ
ドロ−６−オクソ−２−（２−エトオキシ−５
−ニトロフエニル）−ピリミジン−５−カルボ
キシレート（0.42ｇ、1.26ミリモル）と炭素
（0.07ｇ）上10％パラジウムの混合物を約3.5
Kg/cm2圧力の水素でその吸収の止む迄処理し
た。混合物を過し液を蒸発乾固した。残渣
を水から次いで水性エタノールから再晶出させ
て首題化合物（0.12ｇ、31.6％）を得た。融点
107−110゜。 C15H17N3O4・H2Oに対する分析値： 計算値：
Ｃ、56.07；Ｈ、5.96；Ｎ、13.08；H2O、5.62 測定値：
Ｃ、56.37；Ｈ、5.70；Ｎ、13.32；H2O、5.82 製法39：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−シクロプロピルメトオキシフエニ
ル）ピリミジン−５−カルボキシレート 製法29においてエチル１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−アリルオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート製造について記述
したと同じ方法によつて首題化合物を２−シクロ
プロピルメトオキシベンズアミジン塩酸塩から製
造した。融点104−105゜ C17H18N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.95；Ｈ、5.77；Ｎ、8.91 測定値：Ｃ、64.66；Ｈ、5.93；Ｎ、8.87 製法40：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシフ
エニル）ピリミジン−５−カルボキシレート 製法29においてエチル１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−アリルオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート製造について記述
したと同じ方法によつて首題化合物５−メトオキ
シ−２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸塩か
ら製造した。融点124−126゜ 製法41：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２・４−ジメトオキシフエニル）ピリミ
ジン−５−カルボキシレート エタノール50ml中に２・４−ジメトオキシベン
ズアミジン（7.0ｇ、0.0388モル）とナトリウム
（0.89ｇ、0.0388ｇ−原子）を含む混合物にエタ
ノール20ml中にジエチルエトオキシメチレンマロ
ネート（8.4ｇ、0.0388モル）の液を滴加した。
混合物を２時間還流加熱した後冷却し氷水中に注
入し稀塩酸で酸性とした。沈澱を95％エタノール
から再晶出させてエチル１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２・４−ジメトオキシ−フエニ
ル）ピリミジン−５−カルボキシレート（9.0
ｇ、63.5％）を得た。融点190−192゜。 C15H16N2O5に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.20；Ｈ、5.30；Ｎ、9.21 測定値：Ｃ、59.15；Ｈ、5.22；Ｎ、9.19 製法42−１： 製法41の一般法によつて次のエチル１・６−ジ
ヒドロ−６−オクソ−２−フエニル−ピリミジン
−５−カルボキシレート類を適当するベンズアミ
ジンとジエチルエトオキシメチレンマロネートの
反応から製造した。 エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２
−フルオロフエニル−５−カルボキシレート 融点151−153゜ C13H11FN2O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.54；Ｈ、4.23；Ｈ、10.68 測定値：Ｃ、59.69；Ｈ、4.15；Ｎ、11.05 エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−ベン
ゾイル−オキシフエニル）ピリミジン−５−カル
ボキシレート 融点156.5−157.5゜。 C20H18N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、68.56；Ｈ、5.18；Ｎ、8.00 測定値：Ｃ、68.27；Ｈ、4.99；Ｎ、8.01 製法42−２：エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−エチルチオフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート エタノール12ml中にナトリウム（0.46ｇ、20mg
−原子）を含む冷却（氷水）し２−エチル−チオ
ベンズアミジン塩酸塩（2.12ｇ、10.0ミリモル）
を加えた。これにエタノール４ml中にジエチルエ
トオキシメチレンマロネート（2.16ｇ、10.0ミリ
モル）の液を加え3.5時間還流加熱した。混合物
を冷却し氷水400ml中に注入し氷酢酸でPH６酸性
とした。沈澱を捕集しアセトニトリルから再晶出
して首題化合物（2.04ｇ、64.6％）を得た。融点
117〜120゜。 C15H16N2O3Sに対する分析値： 計算値：Ｃ、59.19；Ｈ、5.30；Ｎ、9.20 測定値：Ｃ、59.42；Ｈ、5.31；Ｎ、9.37 製法42−３：エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−メチルチオフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート 製法42−２に記述したと同じ方法で首題化合物
を２−メチルチオベンズアミジン塩酸塩から製造
した。（米国特許第3819631号に発表されてい
る。）ベンゼンから再晶出した生成物の融点は155
−156゜であつた。 C14H14N2O3Sに対する分析値： 計算値：
Ｃ、57.92；Ｈ、4.86；Ｎ、9.65；Ｓ、11.04 測定値：
Ｃ、57.93；Ｈ、4.76；Ｎ、9.71；Ｓ、11.01 製法42−４：エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−ニトロフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート ジエチルエトオキシメチレンマロネート（0.73
ｇ、3.44ミリモル）、炭酸カリウム（0.95ｇ、6.88
ミリモル）およびエタノール（11ml）を２−ニト
ロベンズアミジン塩酸塩（0.69ｇ、3.44ミリモ
ル）（米国特許第2450386号に記載の一般法によつ
て製造）に加えた。混合物を3.5時間還流加熱し
た後冷却し過し液を氷水150mlに注入し酢酸
を6.0とした。沈澱捕集し乾燥して首題化合物
（0.20ｇ、20.2％）を得た。融点171−175゜。ア
セトニトリルから再晶出させて分析的物質をつく
つた。融点175−177゜。 C13H11N3O5に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.98；H3.83；N.14.53 測定値：Ｃ、53.62；Ｈ、3.90；Ｎ、14.35 製法42−５：エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−アミノフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−ニトロフエニル）ピリミジン−５−カルボ
キシレート（0.91ｇ、3.14ミリモル）、炭素（0.34
ｇ）上10％パラジウム、およびエタノール200ml
の混合物を初圧3.5Kg/cm2の水素雰囲気中で振とう
した。水素の吸収が止んだ後混合物を過し液
を濃縮した。残渣をアセトニトリルから再晶出し
て首題化合物（0.455ｇ、54.5％）を得た。融点
228−230゜（分解） C13H13N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、60.22；Ｈ、5.05；Ｎ、16.21 測定値：Ｃ、59.89；Ｈ、4.98；Ｎ、16.51 １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−フエニル
−ピリミジン−５−カルボツクスアミド類（一般
式）は次のとおり製造出来る。 製法43：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−エトキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド 密封容器中エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−エトオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート0.0ｇとアンモニア水
（120ml、ｄ＝0.90）を蒸気浴上で4.5時間加熱し
た。この液を一部蒸発させた後６Ｎ塩酸でPH３酸
性とした。捕集した固体を水洗、乾燥しＮ・Ｎ−
ジメチルフオルムアミドから再結晶させて首題化
合物（69.3ｇ、77％）を得た。融点236−238゜。 C13H13N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、60.22；Ｈ、5.05；Ｎ、16.21 測定値：Ｃ、60.15；Ｈ、5.11；Ｎ、15.77 製法44： 上記製法43に記載の方法により次のカルボツク
スアミド類を対応するエチル１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−フエニルピリミジン−５−カル
ボキシレート類から製造した。 Ａ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド 融点225−226゜。 C14H15N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.53；Ｈ、5.53；Ｎ、15.38 測定値：Ｃ、61.76；Ｈ、5.56；Ｎ、15.14 Ｂ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド 融点218−219゜。 C12H11N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、58.77；Ｈ、4.52；Ｎ、17.14 測定値：Ｃ、59.17；Ｈ、4.48；Ｎ、16.87 Ｃ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
イソプロボキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド 融点200−201゜。 C14H15N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.53；Ｈ、5.53；Ｎ、15.38 測定値：Ｃ、61.42；Ｈ、5.53；Ｎ、14.99 Ｄ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−ブトオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド 融点181−183゜。 C15H17N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.70；Ｈ、5.96；Ｎ、14.63 測定値：Ｃ、62.71；Ｈ、5.94；Ｎ、14.61 製法45：（±）−１・６−ジヒドロ−６−オクソ
−２−（２−sec−ブトキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボツクスアミド エチル（±）−１・６−ジヒドロ−６−オクソ
−２−（２−sec−ブトキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート3.76ｇおよび液体アンモ
ニア（約45ml）を鋼鉄ボンベに入れ蒸気浴上で４
時間加熱した。アンモニアを除去し残渣を氷水に
とかし濃塩酸で酸性とした。沈澱をメタノールか
ら再晶出させて首題化合物（2.99ｇ、87.7％）得
た。融点183−185゜ C15H17N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.70；Ｈ、5.96；Ｎ、14.63 測定値：Ｃ、62.37；Ｈ、5.95；Ｎ、14.50 製法46：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−イソブトキシフエニル）ピリミジン−５
−カルボツクスアミド エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−イソブトキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート（10.0ｇ、0.0316モル）と水酸
化アンモニウム（110ml、ｄ＝0.9）を鋼鉄ボンベ
中で4.5時間加熱した。液を一部蒸発させ残りを
６Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を過し捕集した
固体をＮ・Ｎ−ジメチルフオルムアミドから再晶
出して首題化合物（7.5ｇ、83％）を得た。融点
230−231゜。 C15H17N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.70；Ｈ、5.96；Ｎ、14.63 測定値：Ｃ、62.58；Ｈ、5.91；Ｎ、14.23 製法47：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボツクスアミド（室温における
NH4OH使用例） 水酸化アンモニウム（12、ｄ＝0.9）中にエ
チル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カル
ボキシレート（1811.4ｇ）のスラリにテトラヒド
ロフラン800mlを加えた。液を室温で64時間放置
した後溶媒を一部減少蒸発し出来た濃厚スラリを
冷却し６Ｎ塩酸でPH３以下に酸性とした。沈澱を
過捕集し水洗、乾燥しＮ・Ｎ−ジメチル−フオ
ルムアミドから再晶出させて首題化合物（1407.7
mg、86％）を得た。融点227−229゜。 製法48： 上記製法43−47の一般方法によつて適当するエ
チル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−フエニ
ルピリミジン−５−カルボキシレートから次のカ
ルボツクスアミドを製造した： Ａ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
クロロフエニル）−ピリミジン−５−カルボツ
クスアミド、 Ｂ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（３−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｃ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（３−
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド Ｄ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（４−
メトキシフエニル）ピリミジン−５−カルボツ
クスアミド、 Ｅ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（４−
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｆ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２・
４−ジメトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボツクスアミド、 Ｇ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
フルオロフエニル）−ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｈ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ベンジルオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド、 Ｉ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
エチルチオフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｊ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
メチルチオフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｋ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
アミノフエニル）ピリミジン−５−カルボツク
スアミド、 製法49：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン−５
−カルボツクスアミド エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート50ｇおよび液体アンモニア50ml
の混合物を鋼鉄製ボンベ中で18時間25゜に保つた
後蒸気浴上で2.5時間加熱した。アンモニアを除
去し残渣を水にとかし液を酢酸酸性とした。沈澱
した首題化合物（4.4ｇ、97％）は融点202−204
゜で再固化し再び275−280゜で再溶融したがエタ
ノールから再晶出させた分析的物質は融点205−
207゜であつた。 C14H13N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.98；Ｈ、4.83；Ｎ、15.49 測定値：Ｃ、61.97；Ｈ、4.79；Ｎ、15.30 製法50：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−シクロブロピルメトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボツクスアミド 製法49において１・６−ジヒドロ−６−オクソ
−２−（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボツクスアミドの製造について記述し
たと同じ方法で首題化合物をエチル１・６−ジヒ
ドロ−６−オクソ−２−（２−シクロプロピルメ
トオキシフエニル）−ピリミジン−５−カルボキ
シレートから製造した。エタノールから再結晶し
た生成物（100％）は融点215−217゜であつた。 C15H15N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.15；Ｈ、5.30；Ｎ、14.73 測定値：Ｃ、63.00；Ｈ、5.46；Ｎ、14.62 製法51：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）ピリミジン−５−カルボツクスアミド エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−メトキシ−２−ｎ−プロポキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート（10.0ｇ）と
濃水酸化アンモニウム100mlの混合物を密封鋼鉄
製ボンベ中蒸気浴上で4.5時間加熱した。反応混
合物を出して濃縮した後６Ｎ塩酸でPH３とした。
捕集した固体を乾燥しアセトニトリルから再結晶
させて首題化合物（3.8ｇ、41.6％）を得た。融
点206−207゜。 C15H17N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.39；Ｈ、5.65；Ｎ、13.86 測定値：Ｃ、59.17；Ｈ、5.81；Ｎ、13.69 １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−フエニル
ピリミジン−５−カルボニトリル類（一般式）
は次に示す方法によつて製造出来る。 方法Ａ（カルボツクスアミド類を経て） 製法52：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−エトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボニトリル オキシ酸化燐160ml中に１・６−ジヒドロ−６
−オクソ−２−（２−エトキシフエニル）ピリミ
ジン−５−カルボツクスアミド5.5ｇの液を3.5時
間還流加熱した。液を減圧蒸発して得た粘い油に
水150mlを加えて激しく撹拌し混合物を過し
た。捕集した固体を水洗し、乾燥し氷酢酸から再
結晶させて首題化合物（3.48ｇ、68％）を得た。
融点186−187゜。 C13H11N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.72；Ｈ、4.60；Ｎ、17.42 測定値：Ｃ、65.09；Ｈ、4.84；Ｎ、17.75 製法53： 上記製法52に記載の方法によつて次のカルボニ
トリル類の対応する１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−フエニルピリミジン−５−カルボツクス
アミドから製造した： Ａ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル 融点171−172゜。 C14H13N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、65.87；Ｈ、5.13 測定値：Ｃ、65.82；Ｈ、5.22 Ｂ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 融点245−246゜。 C12H9N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.43；Ｈ、3.99；Ｎ、18.49 測定値：Ｃ、63.09；Ｈ、4.09；Ｎ、18.22 Ｃ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
イソプロポキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル 融点174−175゜。 C14H13N3O2に対するＮ計算値：16.46 Ｎ測定値：16.53 Ｄ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−ブトオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル 融点171.5−176.5゜。 C15H15N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.90；Ｈ、5.61；Ｎ、15.61 測定値：Ｃ、66.58；Ｈ、5.62；Ｎ、15.46 Ｅ （±）−１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２
−（２−sec−ブトオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボニトリル 融点152−158゜。 C12H15N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.90；Ｈ、5.61；Ｎ、15.61 測定値：Ｃ、66.59；Ｈ、5.43；Ｎ、15.77 製法54：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボニトリル １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−イ
ソブトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド7.4ｇとオキシ塩化燐150mlの混合物
を3.5時間還流加熱した。過剰のオキシ塩化りん
減圧除去し残渣を水150mlと処理し撹拌、冷却、
過した。捕集した固体を50％酢酸水溶液から晶
出させて首題化合物（3.9ｇ、53％）を得た。融
点186−187゜。 製法55： 上記52−54の一般法によつて次のカルボニトリ
ル類を適当する１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−フエニルピリミジン−５−カルボツクスアミ
ドから製造した。。 Ａ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
クロロフエニル）ピリミジン−５−カルボニト
リル、 Ｂ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（３−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｃ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（３−
トリフルオロメチルフエニル）ピリミジン−５
−カルボニトリル、 Ｄ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（４−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｅ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（４−
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｆ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２・
４−ジメトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボニトリル、 Ｇ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
フルオロフエニル）ピリミジン−５−カルボニ
トリル、 Ｈ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ベンジルオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル、 Ｉ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
エチルチオフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｊ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
メチルチオフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｋ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
アミノフエニル）ピリミジン−５−カルボニト
リル、 製法56：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン−５
−カルボニトリル オキシ塩化燐60ml中に１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−アリルオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボツクスアミド3.58ｇの液を２
時間還流加熱した後蒸発乾固した。残渣を氷で冷
却した後氷水で注意して処理した。混合物を25゜
にあたためた後蒸気浴上で15分間加熱した。捕集
した固体を冷水で洗いベンゼン−スケリソーブＢ
から再晶出させて首題化合物（2.3ｇ、69％）を
得た。融点162−164゜。 C14H11N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.39；Ｈ、4.38；Ｎ、16.59 測定値：Ｃ、66.36；Ｈ、4.45；Ｎ、16.53 製法57：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−シクロプロピルメトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボニトリル オキシ塩化燐136ml中にピリミジン（18.9ｇ、
0.24モル）の液を冷却撹拌しながらこれに１・６
−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−シクロプロ
ピルメトオキシフエニル）ピリミジン−５−カル
ボツクスアミド（13.6ｇ、0.0476モル）を加えて
15分間還流加熱した。混合物を蒸発乾固し残渣を
氷と塩化メチレンの混合物に加えた。混合物を重
炭酸ナトリウムで中和し塩化メチレン層を乾燥
（硫酸ナトリウム）し濃縮した。残つた油に１Ｎ
水酸化ナトリウム15mlとテトラヒドロフラン10ml
加えて混合物を25゜で18時間放置した。混合物を
ジエチルエーテルで洗い液を酢酸酸性とした。
沈澱をトルエンから再晶出させて首題化合物
（7.6ｇ、59.6％）を得た。融点188−190゜。酢酸
エチルから再晶出させて分析的物質を得た。融点
187−189゜。 C15H13N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、67.40；Ｈ、4.90；Ｎ、15.72 測定値：Ｃ、67.00；Ｈ、4.96；Ｎ、15.50 製法58：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）ピリミジン−５−カルボニトリル 製法56に記載したと同じ方法で１・６−ジヒド
ロ−６−オクソ−２−（５−メトオキシ−２−ｎ
−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミドから首題化合物をつくり２−プロパ
ノールから再晶出させた。（82.5％）融点192−
194゜。 C15H15N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.15；Ｈ、5.30；Ｎ、14.73 測定値：Ｃ、62.87；Ｈ、52.8；Ｎ、14.74 方法Ｂ（式をもつアククリレート中間体を経
て） 製法59：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−イソプロポキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボニトリル ジメチルズルフオキシド15ml中にエチル２−シ
アノ−３−（２−イソプロポキシベンズアミジ
ノ）アクリレート（0.60ｇ、1.99ミリモル）（製
法60によつてつくつた。）液を油浴中100℃で18時
間加熱した。冷却混合物を氷水400ml中に注入し
過して首題化合物（0.40ｇ、78.7％）を得た。
融点182−184゜。 上記方法でジメチルズルフオキシドの代りにト
ルエンを使えば上記粗生成物の収量は81.7％とな
つた。また同様にジメチルズルフオキシドの代り
にＮ・Ｎ−ジメチチルフオルムアミド使えば生成
物（融点184−188゜）の収率は74％となつた。 一般式をもつアクリレート中間体類は次のと
おり製造出来る： 製法60：エチル２−シアノ−３−（２−イソプロ
ポキシベンズアミノ）アクリレート エトオキシメチレンシアノ酢酸エチル（0.95
ｇ、5.61ミリモル）をエタノール7.1ml中に２−
イソプロポキシベンズアミドジン（1.0ｇ、5.61
ミリモル）の氷冷液に加えた。混合物を５゜で
1.5時間撹拌した後過して首題化合物（1.2ｇ、
71％）を得た。融点118−122゜、分析用試料の融
点は123−124゜（分解）。 C16H19N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.77；Ｈ、6.36；Ｎ、13.95 測定値：Ｃ、63.57；Ｈ、6.25；Ｎ、14.02 上記方法においてエタノールの代りにＮ・Ｎ−
ジメチルフオルムアミドを使つて同様に操作すれ
ばエチル２−シアノ−３−（２−イソプロポキシ
ベンズアミジノ）アクリレート（融点118−120
゜）が76.2％の収率で得られた。 実施例 １ ２−（２−エトオキシフエニル）−５−（５−1H
−テトラゾリル）−ピリミジン−４−（3H）−オ
ン 乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド18ml中に
１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−エト
オキシフエニル）−ピリミジン−５−カルボニト
リル（2.17ｇ、9.0ミリモル）、アジ化ナトリウム
（0.645ｇ、9.9ミリモル）および塩化アンモニウ
ム（0.53ｇ、9.9ミリモル）の混合物を125゜で16
時間撹拌した。溶媒を減圧除去し残渣に水を加え
得たスラリを１Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を
過し捕集した固体を水洗、乾燥し氷酢酸から再晶
出させて首題化合物（1.28ｇ、50％）を得た。分
析用試料の融点は289−290゜（分解）であつた。 C13H12N6O2の分析値： 計算値：Ｃ、54.92；Ｈ、4.26；Ｎ、29.57 測定値：Ｃ、55.09；Ｈ、4.32；Ｎ、29.29 実施例 ２ ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン 実施例１において使用した１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−（２−エトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボニトリルの代りに等モル量
の１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−ｎ
−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニルを使つて同様の方法で首題化合物を生成し
た。融点247−248゜。 C14H14N6O2に対するＮ計算値：28.17 Ｎ測定値：28.27 実施例 ３ ２−（２−イソプロポキシフエニル）−５−（５
−（1H−テトラゾリル）ピリミジン−４
（3H）−オン 実施例１において使用した１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−（２−エトキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボニトリルの代りに等モル量の
１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−イソ
プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カルボニ
トリルを使用して同様の方法を反復して首題化合
物を生成した。融点275−276（分解）。 C14C14N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、56.37；Ｈ、4.73；Ｎ、28.17 測定値：Ｃ、56.22；Ｈ、4.75；Ｎ、28.13 実施例 ４ ２−（２−ｎ−ブトオキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）−ピリミジン−４
（3H）−オン 実施例１において使用した１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−（２−エトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボニトリルの代りに等モル量
の１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−ｎ
−ブトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを使用して同様の方法を反復し首題化合
物を生成した。融点244−247゜（分解）。 C15H16N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、57.68；Ｈ、5.16；Ｎ、26.91 測定値：Ｃ、57.41；Ｈ、5.13；Ｎ、27.09 実施例 ５ （±）−２−（２−sec−ブトオキシフエニル）−
５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４
（3H）−オン 実施例１の方法において使用した１・６−ジヒ
ドロ−６−オクソ−２−（２−エトオキシフエニ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリルの代りに
等モル量の（±）−１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−sec−ブトオキシフエニル）ピリミ
ジン−５−カルボニトリルを使つて同様の方法を
反復して首題化合物を生成した。融点240−242゜
（分解）ここで重要なことはこの実施例の生成物
は非対称炭素原子をもつのでラセミ化合物として
存在在し、即ち（＋）と（−）光学異性体の等量
混合物であり又はそれ自体知られた方法で溶解す
れば個々の（＋）と（−）異性体となることであ
る。 C15H16N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、57.68；Ｈ、5.16；Ｎ、26.91 測定値：Ｃ、57.49；Ｈ、5.09；Ｎ、26.66 実施例 ６ ２−（２−メトオキシフエニル）−５−（５−1H
−テトラゾリル）−ピリミジン−４（3H）−オ
ン テトラヒドロフラン８ml中に塩化アルミニウム
（193mg、1.45ミリモル）の液にアジ化ナトリウム
（283mg、4.35ミリモル）を加えた。混合物を0.5
時間還流加熱拌した後１・６−ジヒドロ−６−オ
クソ−２−（２−メトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（300mg、1.32ミリモ
ル）を加え混合物を24時間還流加熱撹拌した。混
合物を冷却し水15mlでうすめ６Ｎ塩酸で酸性とし
混合物を過し固体を氷酢酸から再晶出させて首
題化合物（130mg、36.4％）を得た。融点282−
283（分解）。 C12H10N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.33；Ｈ、3.73；Ｎ、31.10 測定値：Ｃ、53.20；Ｈ、3.74；Ｎ、31.50 実施例 ７ ２−（２−イソブトオキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド中１・６−ジ
ヒドロ−６−オクソ−２−（２−イソブトオキシ
フエニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
（3.78ｇ、0.014モル）、アジ化ナトリウム（１、
０ｇ、0.0154モル）および塩化アンモニウム
（0.824ｇ、0.0154モル）の混合物を125゜で19時
間加熱撹拌した。溶媒を減圧除去し残渣を水40ml
と処理６Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を過し捕
集した固体を氷酢酸から再結晶して首題化合物
（2.4ｇ、55％）を得た。融点230−231゜。 C15H16N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、57.68；Ｈ、5.16；Ｎ、26.91 測定値：Ｃ、57.52；Ｈ、5.27；Ｎ、26.72 実施例 ８ ２−（２−アリルオキシフエニル）−５−（５−
1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）−
オン テトラヒドロフラン100mlを撹拌しながら塩化
アルミニウム（1.71ｇ、0.0128モル）と次にアジ
化ナトリウム（2.5ｇ、0.0384モル）を静かに加
えた。混合物を30分間還流加熱した後１・６−ジ
ヒドロ−６−オクソ−２−（２−アリルオキシフ
エニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（3.23
ｇ、0.0128モル）を加え更に18時間還流加熱し
た。反応混合物を冷却し水でうすめ６Ｎ塩酸で酸
性とした。沈澱を捕集し95％エタノールから再晶
出させて首題化合物（1.4ｇ、37％）を得た。融
点221−225゜。酢酸から２回再結晶して分析用試
料を得た。融点230.5−232゜（分解）。 C14H12N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、56.75；Ｈ、4.08；Ｎ、28.37 測定値：Ｃ、56.71；Ｈ、4.24；Ｎ、28.40 実施例 ９ ２−（２−シクロプロピルメトオキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジ
ン−４（3H）−オン Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド45ml中に１・
６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−シクロプ
ロピルメトオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル（４・５ｇ、0.0168モル）、アジ化
ナトリウム（1.2ｇ、0.0184モル）および塩化ア
ンモニウム（0.99ｇ、0.0185モル）の混合物を油
浴上で125゜に保ちながら20時間撹拌した。残渣
を水でうすめ混合物を濃塩酸で酸性とした。生じ
た沈澱は首題化合物（4.7ｇ、90％、融点237−
243（分解））でこれを酢酸から再晶出させて分析
用試料を得た。融点252−254゜（分解）。 C15H14N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、58.05；Ｈ、4.55；Ｎ、27.09 測定値：Ｃ、58.16；Ｈ、4.66；Ｎ、27.04 実施例 10 ２−（５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシフ
エニル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリ
ミジン−４（3H）−オン 実施例９において２−（２−シクロプロピルメ
トオキシフエニル）−５−（５−1H−テトラゾリ
ル）−ピリミジン−４（3H）−オンの製造につい
て記載したと同じ方法で首題化合物を１・６−ジ
ヒドロ−６−オクソ−２−（５−メトオキシ−２
−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリルから製造した。粗生成物を２−メト
オキシエタノールから再晶出させて分析用試料を
得た。（65％）融点257−260゜。 C15H16N6O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、54.87；Ｈ、4.91；Ｎ、25.60 測定値：Ｃ、54.92；Ｈ、4.90；Ｎ、25.69 実施例 11 ２−（２−イソプロポキシフエニル−５−（５−
1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）−
オン（アククリレート中間体を経て） Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド15ml中にエチ
ル２−シアノ−３−（２−イソプロポキシベンズ
アミジノ）−アクリレート（0.60ｇ、1.99ミリモ
ル）の液にアジ化ナトリウム（0.159ｇ、2.44ミ
リモル）と塩化アンモニウム（0.131ｇ、2.44ミ
リモル）を加えた。混合物を127゜で21時間加熱
した後冷却し氷水400ml中に注入し６Ｎ塩酸でPH
２とした。混合物を過し捕集した固体を２−メ
トオキシエタノールから再晶出させて首題化合物
（0.06ｇ、10％）を得た。融点274−277゜。 実施例 12 ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン（単一工程方法例） 乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド４ml中に
２−ｎ−プロポキシベンズアミジン（1.00ｇ、
5.61ミリモル）の液を冷却（氷水）しこれにエチ
ルエトオキシメチレンシアノアセテート（0.94
ｇ、5.61ミリモル）を加えた。20分後更にアジ化
ナトリウム（0.447ｇ、6.88ミリモル）と塩化ア
ンモニウム（0.368ｇ、6.88ミリモル）を加え
た。氷浴を取り去り混合物油浴中で127゜に保ち
30時間加熱した。混合物を冷却し氷水400ml中に
注入し６Ｎ塩酸で酸性とした。生じた固体を捕集
し（0.93ｇ、融点245−248゜（分解））２−メト
オキシエタノールから再晶出させて首題化合物を
得た。（0.69ｇ、41％）融点256−257゜。（分解） 実施例 13 ２−（２−イソプロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン（単一工程方法） 実施例12における２−ｎ−プロポキシベンズア
ミジンの代りに２−イソプロポキシベンズアミジ
ンを使つて同様の方法で首題化合物をつくつた。
再結晶生成物（38％）は融点282−283゜（分解）
であつた。 実施例 14 ２−（５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジ
ン−４（3H）−オン 70％硝酸（1.7ml、26.9ミリモル）と濃硫酸２
mlの混合液を５゜に冷却しそれに２−（２−ｎ−
プロポキシフエニル）−５−（５−1H−テトラゾ
リル）ピリミジン−４（3H）−オン（1.03ｇ、
3.46ミリモル）を20分間にわたり加えた。この混
合物を室温で２時間放置した後氷水200ml中に注
入し生じた沈澱を２−メトオキシエタノールから
再晶出させて首題化合物（0.73ｇ、61.3％）を得
た。融点251−252゜（分解）。 C14H13N7O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、48.98；Ｈ、3.82；Ｎ、28.56 測定値：Ｃ、48.76；Ｈ、3.71；Ｎ、28.47 実施例 15 ２−（５−アミノ−２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジ
ン−４（3H）−オン ２−メトオキシエタノール900ml中に２−（５−
ニトロ−２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）−
オン5.0ｇと炭素4.0ｇ上10％パラジウムの混合物
を初圧3.5Kg/cm2水素雰囲気中で19時間振盪した。
混合物を過し液を蒸発乾固して首題化合物
（3.6ｇ、79％）を得た。融点250−253゜（分
解）。２−メトオキシエタノールから再晶出させ
て分析用試料を得た。融点261−262゜。 C14H15N7O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.66；Ｈ、4.83 測定値：Ｃ、53.92；Ｈ、5.04 実施例 16 ２−（５−ジメチルアミノ−２−ｎ−プロポキ
シフエニル）−５−（５−1H−テトラゾリル）
ピリミジン−４（3H）−オン アセトニトリル40ml中に２−（５−アミノ−２
−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５−1H−テ
トラゾリル）ピリミジン−４（3H）−オン（0.50
ｇ、1.6ミリモル）の懸濁液に37％フオルムアル
デヒド水溶液（1.32ml、16.0ミリモル）を加え
た。次いでシアノほう水素化ナトリウム（0.302
ｇ、4.8ミリモル）と次いで氷酢酸（1.67ml）を
加えた。懸濁液を室温で15時間撹拌した後３時間
還流加熱した。混合物を氷浴中で冷却し生じた沈
澱をアセトニトリルから再晶出させ首題化合物
（0.19ｇ、35％）を得た。融点258−259゜。 C16H19N7O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、56.29；Ｈ、5.61；Ｎ、28.73 測定値：Ｃ、55.92；Ｈ、5.42；Ｎ、28.63 実施例 17 ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン ナトリウム塩 水10ml中に２−（２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン
−４（3H）−オン（298mg、１ミリモル）のスラ
リに1N水酸化ナトリウム１mlを加えた。得た液
を過し液を濃縮しアセトンを加えて20分間撹
拌した。ナトリム塩を過捕集しアセトンで洗い
乾燥し大気中に１週間放置した。 C14H13N6NaO2・2H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、47.19；Ｈ、4.81；Ｎ、23.59；
H2O、10.11 測定値：Ｃ、47.37；Ｈ、4.55；Ｎ、24.54；
H2O、11.70 上記方法における２−（２−ｎ−プロポキシ−
フエニル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリ
ミジン−４（3H）−オンの代りに等モル量の他の
５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４
（3H）−オン化合物（実施例１、３−11および13
−17において製造した）を使えば各化合物のナト
リウム塩が得られる。 上の方法において水酸化ナトリウムの代りに他
の塩基、例えばKOH、Ca（OH）2、Mg（OH）2又
はNH4OHを使えば対応する塩基付加塩が得られ
る。 実施例１−16において製造した５−（５−1H−
テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）−オン化合
物類は望むピリミジン−４（3H）−オン化合物の
メタノール性溶液に適当する酸、例えばHCl、
HBr、HI、CH3COOH又はH3PO4の化学量論的当
量を加えてその酸付加温に転化出来る。 実施例 18 ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
オンのエタノールアミン１水和物塩 蒸留水７に微粉砕した２−（２−ｎ−プロポ
キシフエニル）−５−（５−1H−テトラゾリル）
ピリミジン−４−（3H）−オン（671.4ｇ、2.25モ
ル）の懸濁液を撹拌しながら新しく蒸留したエタ
ノールアミン（141.6ｇ、2.32モル）を加えた。
40゜で撹拌し殆んど全部溶液とした。混合物を
過し液を親液化して首題化合物（831.4ｇ、98
％）生成した。融点145−148゜。 C14H14N6O2・C2H7NO・H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、50.92；Ｈ、6.14；Ｎ、25.98；
H2O、4.77 測定値：Ｃ、50.71；Ｈ、6.09；Ｎ、26.18；
H2O、5.64 実施例 19 ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オンのエチレンジアミン２水和物塩 水30ml中に２−（２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン
−４（3H）−オン（2.98ｇ、0.010モル）の懸濁液
を撹拌しながらエチレンジアミン（0.625ｇ、
0.0104モル）を加えた。静かに温めて全体を溶液
としそれを親液化して首題化合物の定量的収量を
生成し大気中で１ケ月平衝させた。融点177−180
゜ C14H14N6O2・C2H8N2・2H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、48.72；Ｈ、6.64；Ｎ、28.41；
H2O、9.13 測定値：Ｃ、48.98；Ｈ、6.21；Ｎ、29.25；
H2O、8.75 実施例 21 実施例18において使用したエタノールアミンの
代りにジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ンおよびトリス（ヒドロオキシメチル）アミノメ
タンを使用して同じ方法によつて次の２−（２−
ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５−1H−テト
ラゾリル）ピリミジン−４（3H）−オンの水溶性
塩を製造した： ジエタノールアミン塩 C14H14N6O2・C4H11NO2、融点138−143゜ トリエタノールアミン塩 C14H14N6O2・C6H15NO3、融点146−199゜ トリス（ヒドロオキシメチル）アミノメタン塩 C14H14N6O2・C4H11NO3、融点180−195゜ 実施例18−20の方法における２−（２−ｎ−プ
ロポキシフエニル）−５−（５−1H−テトラゾリ
ル）ピリミジン−４（3H）−オンの代りに等モル
量の他の５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジ
ン−４（3H）−オン化合物（実施例１、３−11お
よび13−16に製造した）を使用して各化合物の対
応する塩が得られる。 実施例 21 ２−（２−ｎ−ペンチルオキシフエニル）−５−
（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４
（3H）−3H）−オン 50mlのＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）にエチルエトキシメチレンシアノアセテ
ート（24.6ｇ、0.145モル）を加えた溶液を70ml
のDMFに２−ｎ−ペンチルオキシベンズアミジ
ン（30.0ｇ、0.145モル）を加えた冷却（氷水）
撹拌溶液に10分間で滴加した。さらに20分間撹拌
し、ナトリウムアジド（11.5ｇ、0.178モル）と
塩化アンモニウム（9.5ｇ、0.178モル）を加え
た。この混合物を123〜127℃に維持滋したオイル
バスを用いて24時間加熱した。この混合物を冷水
に注ぎ50mlの濃塩酸で酸性にした。固形分を集
め、２−メトキシエタノールを用いて再結晶し表
記化合物（18.1ｇ、38％、分解）を得た。２−メ
トキシエタノールと続いての２−プロパノール用
いての再結晶により無色針状結晶を得た。融点
236−238℃（分解）。 C16H18N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、58.88；Ｈ、5.56；Ｎ、25.75。 測定値：Ｃ、58.77；Ｈ、5.69；Ｎ、25.55。 表記化合物をラツトPCAスクリーンで経口的
に試験したところ、ID500.4mg/Kgを示した。こ
の化合物は投与10分前に重炭酸ナトリウム水溶液
で可溶化させた。
法を例証する為のものであつて本発明を限定する
ものと解釈されるべきでない。下記の温度は全部
摂氏℃であり、“スケルソーブＢ”は本質的にｎ
−ヘキサンより成る石油エーテルの沸点60−68℃
留分である。（スケリーオイル社の商標名） 出発物質の製法 置換されたベンズアミジン（又はベンズアミジ
ン塩）出発物質は次の方法により製造出来る。 製法１：２−エトオキシベンズアミジン塩酸塩 塩化メチレン226ml中にトリエチルオクソニウ
ムフルオロボレート（100ｇ、0.53モル）を含む
冷却（氷水）溶液に塩化メチレン915ml中に２−
エトオキシベンズアミド（87ｇ、0.53モル）の懸
濁液を一度に加えた。出来た液を室温で36時間撹
拌した。この液を1/3容量に濃縮しジエチルエー
テル約600mlで稀釈したところ粗エチル２−エト
オキシベンズイミデートフルオロボレート（130
ｇ、融点116−133゜）が沈澱した。 この塩を冷10％エタノール性アンモニア500ml
に懸濁し室温で36時間撹拌した。この液を濃縮乾
燥し酢酸エチルと５Ｎ NaOHに分配した。酢酸
エチル層を乾燥して粘い油を得た。油にアセトニ
トリル約200mlを加えて分離した固体を回収して
融点180−183゜の物質36ｇを得た。固体を約60ml
のメタノールにとかし塩酸酸性とし約１の乾燥
エーテルを加えて望む塩酸塩沈澱（31.2ｇ、融点
198−199°）を得た。 製法２：２−エトオキシベンズアミジン塩酸塩 （別法） フルオロズルフオン酸メチル（14.5ｇ、0.127
モル）を塩化メチレン324ml中の２−エトオキシ
ベンズアミド（20.0ｇ、0.121モル）溶液に加え
た。３時間後に溶媒を減圧除去し残渣をジエチル
エーテルとすりつぶし混合物を過し捕集した。
粗エチル２−エトオキシベンズイミデートフルオ
ロズルフオネート（28.5ｇ、融点83−110゜）を
飽和アンモニア性エタノール120mlを加え混合物
を室温で４日間撹拌した。混合物を過し液を
濃縮し残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムとすりつぶし
得た混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫
酸ナトリウム上をとおして乾燥し濃縮した。残つ
た油をアセトニトリル50mlにとかし塩酸酸性とし
ジエチルエーテル700mlを加えて２−エトオキシ
ベンズアミジン塩酸塩沈澱（11.0ｇ、融点193−
196゜）を得た。 製法３：２−エトオキシベンズアミジン 乾燥塩化メチレン34ml中に２−エトオキシベン
ズアミド（13.0ｇ、0.0785モル）の溶液に塩化メ
チレン137ml中にトリエチルオクソニウムフルオ
ロボレート（15.0ｇ、0.0785モル）の懸濁液を一
度に加えた。加えて直ちに出来た液を室温で19時
間撹拌した。この液を約1/3容量に濃縮し約100ml
のジエチルエーテルでうすめ沈澱したエチル２−
エトオキシベンズイミデートフルオロボレートを
集め乾燥して19.2ｇを得た。融点113−116゜。 次いで上の生成物をNH31.4ｇを含むエタノー
ル100mlに加えた。得た液を密封フラスコ中で室
温で78時間撹拌した。溶媒を減圧除去し得た無色
固体を少量の水にとかし６Ｎ NaOHでアルカリ
性とした。酢酸エチルで抽出し溶媒を乾燥除去し
て生成物（7.4ｇ、融点78−84゜）を得た。 上に用いた２−エトオキシベンズアミドを等モ
ル量の２−イソプロポキシベンズアミド又は２−
ｎ−プロポキシベンズアミドで代替してそれぞれ
２−イソプロポキシベンズアミジン又は２−ｎ−
プロポキシベンズアミジンを得る。 製法４：２−エトオキシベンズアミジンフルオロ
ズルフオネート（方法Ａ） 乾燥塩化メチレン８中に２−エトオキシベン
ズアミド（500ｇ、3.03モル）を含む懸濁液にメ
チルフルオロズルフオネート（256ml、3.17モ
ル）を加えた。得た液を室温で３時間撹拌した後
溶媒を減圧除去し残渣をジエチルエーテルですり
つぶし混合物を過した。集めた固体をエーテル
で洗つた後エタノール３中にアンモニア500ｇ
の冷（氷水）溶液に加えた。混合物を冷却で30
分、室温で16時間撹拌した。液を濃縮し残渣を
１・２−ジクロロ−エタンから晶出させて２−エ
トオキシベンズアミジンフルオロズルフオネート
（517ｇ、65％）を得た。融点98−99゜ C9H12N2O・HFSO3に対する分析値： 計算値：Ｃ、40.90；Ｈ、4.96；Ｎ、10.60 測定値：Ｃ、40.95；Ｈ、4.83；Ｎ、10.73。 製法５：２−エトオキシベンズアミジンフルオロ
ズルフオネート（方法Ｂ） 塩化メチレン（12.5）中に２−エトオキシベ
ンズアミド（１Kg、6.05モル）の懸濁液にメチル
フルオロズルフオネート（538ml、6.66モル）を
加えた。混合物を室温で18.5時間撹拌した後混合
物を26゜以下に保ちながらこれにアンモニアガス
をバブルさせた。混合物を更に室温で16時間撹拌
した。溶媒を真空除去して２−エトオキシベンズ
アミジンフルオロズルフオネート1.7Kgを得た。 製法６：２−エトオキシベンズアミジン硫酸メチ
ル １・２−ジクロロエタン60ml中に２−エトオキ
シベンズアミド（16.5ｇ、0.1モル）とジメチル
サルフエート（19.0ml、0.2モル）の溶液を撹拌
しながら17時間還流加熱した。溶媒を減圧除去し
残つた油をジエチルエーテル200mlと30分間撹拌
した。メチル２−エトオキシベンズイミデート硫
酸メチルを過捕集し乾燥した後撹拌中の飽和エ
タノール性アンモニア150ml中に加えた。液を室
温で18時間放置した後過し液を濃縮した。残
渣をジエチルエーテルとすりつぶした後過して
２−エトオキシベンズアミジン硫酸メチル（19.9
ｇ、２−エトオキシベンズアミドを基準として72
％）を捕集した。 製法７：２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸
塩 Ａ エチル２−ｎ−プロポキシベンズイミデート
フルオロボレート 塩化メチレン150ml中に２−ｎ−プロポキシ
ベンズアミド（31.3ｇ、0.175モル）の溶液を
撹拌しながら塩化メチレン75ml中にトリエチル
オクソニウムフルオロボレート（33.0ｇ、
0.175モル）の液を10分間に加えた。液を室温
で更に18時間撹拌した。液を約1/5容量に濃縮
しジエチルエーテルでうすめてエチル２−ｎ−
プロポキシベンズイミデートフルオロボレート
（44.0ｇ、収率85％）を沈澱させた。融点108−
112゜ Ｂ ２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸塩 エタノール25ml中にエチル２−ｎ−プロポキ
シベンズイミデートフルオロボレート（44.0
ｇ）の懸濁液を撹拌しながら５分間にわたり
6.5ｇのアンモニアを含むエタノール100mlを加
えた。得た液を25゜で20時間撹拌した後濃縮乾
燥し残渣をジエチルエーテルと５Ｎ NaOHに
分配した。エーテル層を塩水で洗い硫酸ナトリ
ウム上をとおして乾燥し濃縮し残渣をエーテル
500mlとエタノール50mlにとかし塩化水素で処
理して２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸
塩沈澱（28.8ｇ、収率76.6％）を得た。融点
184−186.5゜ 製法８：２−ｎ−プロポキシベンズアミジン硫酸
メチル １・２−ジクロロエタン５中に２−ｎ−プロ
ポキシベンズアミド（896ｇ、5.0モル）の溶液を
暖ため撹拌しながら約30分にわたり硫酸ジメチル
（960ml、10.0モル）を加えた。混合物を撹拌し17
時間還流加熱した。溶媒を除去し残つた油状固体
を過捕集し酢酸エチルで洗い乾燥してメチル２
−ｎ−プロポキシベンズイミデート硫酸メチル
（403ｇ、融点79−82゜）を得た。液と洗滌液を
併せ０゜で18時間放置した更にベンズイミデート
503ｇを得た。融点81−83゜。エタノール１中
にメチル２−ｎ−プロポキシベンズイミデート硫
酸メチル906ｇのスラリをアンモニアガスで飽和
しておいたエタノール４を加えた。混合物を室
温で17時間おいた後過した。液を蒸発乾燥し
て２−ｎ−プロポキシベンズアミジン硫酸メチル
（872ｇ、60％）を得た。融点86−88゜。 製法９：２−イソプロポキシベンズアミジン塩酸
塩 塩化メチレン100ml中に２−イソプロポキシベ
ンズアミド（36.2ｇ、0.202モル）の液を撹拌し
ながらそれに塩化メチレン75ml中にトリエチルオ
クソニウムフルオロポレート（38.4ｇ、0.202モ
ル）の液を15分間にわたり加えた。混合物を室温
で18時間撹拌した後液を約1/5容量に濃縮しジエ
チルエーテルでうすめて無色結晶の粗エチル２−
イソプロポキシベンズイミデートフルオロボレー
ト（60ｇ、融点90−110゜）を得た。これを塩化
メチレン−ジエチルエーテルから晶出させて無色
生成物55ｇを得た。融点114−120゜ エタノール50ml中に上記フルオロボレート55ｇ
を懸濁させ撹拌しながら８％エタノール性
NH3150mlを加えた。混合物を25゜で64時間撹拌
した後液を蒸発乾固し残渣を５Ｎ NaOH100ml
でアルカリ性とした。この混合物をエーテルで抽
出し抽出液を乾燥した。残渣をエーテル500mlと
エタノール50mlにとかし塩酸で処理して無色沈澱
として２−イソプロポキシベンズアミジン塩酸塩
24.1ｇを得た。融点162−164゜ 製法10：２−ｎ−ブトオキシベンズアミジン塩酸
塩 塩化メチレン200ml中に２−ｎ−ブトオキシベ
ンズアミド〔J.Pharm.Pharmacol.、４、872
（1952）〕（33.0ｇ、0.171モル）の溶液を25゜で撹
拌しながらこれに塩化メチレン75ml中にトリエチ
ルオクソニウムフルオロボレート（32.4ｇ、
0.171モル）の液を加えた。混合物25゜で20時間
撹拌した後液を元の約1/5容量に濃縮しジエチル
エーテルでうすめた。沈澱した固体を塩化メチレ
ン−ジエチルエーテルから再結晶させてエチル２
−ｎ−ブトキシベンズイミデートフルオロボレー
ト28.7ｇを得た。融点82−88゜。 エタノール75ml中にフルオロボレート28.7ｇの
懸濁液を冷却（氷水）撹拌しながら８％エタノー
ル性アンモニア150mlを加えた。混合物を25゜で
20時間撹拌した後エタノールを除去し残渣をエー
テルと５Ｎ NaOH100mlに配分した。エーテル
層を塩水で洗い硫酸ナトリウム上をとおして乾燥
し濃縮した。残つた油をエーテルに溶液とし塩化
水素で処理して首題化合物沈澱16.8ｇを得た。融
点150−155゜。 製法11：（±）−２−sec−ブトオキシベンズアミ
ジン塩酸塩 上の製法10において２−ｎ−ブトオキシベンズ
アミジン塩酸塩の製法について記述したと同様の
方法でJ.Pharm.Pharmacol.、９、855（1957）に
記載の（±）−２−sec−ブトオキシ−ベンズアミ
ドから（±）−２−sec−ブトオキシベンズアミジ
ン塩酸塩（融点142−144゜）をつくつた。 製法12：２−イソブトオキシベンズアミジン 塩化メチレン800ml中に２−イソブトオキシベ
ンズアミド１（70.1ｇ、0.363モル）の冷却（氷
水）溶液を塩化メチレン175ml中にトリエチルオ
クソニウムフルオロボレート（69.0ｇ、0.363モ
ル）を含む冷溶液中に加えた。混合液を室温で16
時間撹拌した後約2/3の溶媒を除去し残渣をジエ
チルエーテル500mlでうすめ混合物を過した。
捕集したエチル２−イソブトオキシベンズイミデ
ートフルオロボレート１（76.5ｇ、融点110−112
゜）をアンモニアガスを飽和させたエタノール
350mlに加えた。液を室温で67時間置いた後蒸発
乾固し残渣を５Ｎ水酸化ナトリウム160mlで処理
した。混合物を塩化メチレン（３×200ml）で抽
出し抽出液を併せて水洗し乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し濃縮した。残渣をシクロヘキサンから再晶
出させて２−イソブトオキシベンズアミジン１
（429ｇ、全収率615％）を得た。融点49−51゜。 C11H16N2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、68.72；Ｈ、8.39；Ｎ、14.57 測定値：Ｃ、68.60；Ｈ、8.42；Ｎ、14.28 参考：１：米国特許第3819631号（1974） 製法13：２−イソブトオキシベンズアミジンフル
オロズルフオネート 塩化メチレン100ml中に２−イソブトオキシベ
ンズアミド１（8.6ｇ、0.0445モル）の液を窒素
のもとで撹拌しこれにメチルフルオロズルフオネ
ート（5.65ｇ、0.0495モル）を加えた。液を室温
で18時間撹拌した後アンモニアガスを３時間吹込
みながら撹拌した。液を濃縮し残渣を１・２−ジ
クロロエタンから再結晶させて首題化合物（1.1
ｇ、収率8.5％）を得た。 参考 １：製法12の１と同じ。 製法14：２−エトオキシ−５−メトオキシベンズ
アミジン塩酸塩 Ａ ２−エトオキシ−５−メトオキシベンズアミ
ド エタノール250ml中にナトリウム（6.37ｇ、
0.277−原子）を含む液に５−メトオキシサリ
チルアミド（41.8ｇ、0.250モル）を溶解し
た。得た液を冷却（氷水）し20分間にわたりア
イオドエタン（38.9ｇ、0.250モル）を加え
た。反応混合液を0.75時間かかつて室温とした
後19時間還流加熱した。混合物を濃縮し残渣を
水とすりつぶした。混合物を過し捕集した固
体をアセトニトリルから再結晶させて２−エト
オキシ−５−メトオキシベンズアミド（34.5
ｇ、70.7％）を得た。融点128−130゜ C10H13NO3に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.52；Ｈ、6.71；Ｎ、7.18 測定値：Ｃ、61.45；Ｈ、6.51；Ｎ、6.93 Ｂ ２−エトオキシ−５−メトオキシベンズアミ
ジン塩酸塩 塩化メチレン450ml中に２−エトオキシ−５
−メトオキシベンズアミド（33.5ｇ、0.172モ
ル）の液を冷却（氷水）しこれにメチルフルオ
ロズルフオネート（28.4ｇ、0.248モル）を20
分間にわたり加えた。混合物を室温で４時間撹
拌した後溶媒の2/3を除去し残渣をジエチルエ
ーテルでうすめた。沈澱した粗メチル２−エト
オキシ−５−メトオキシベンズイミデートフル
オロズルフオネート（50.0ｇ、融点144−152
゜）をアンモニアで飽和しておいた冷エタノー
ル300mlにとかした。この混合物を２時間冷却
（氷冷）撹拌し更に室温で17時間撹拌した。エ
タノールを減圧除去し得た半固体を５Ｎ水酸化
ナトリウム（200ml）と処理した。混合物を酢
酸エチルで抽出し抽出液を乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し濃縮した。残渣をアセトニトリル−アセ
トン（２：５）中にとかし塩化水素ガスと処理
して２−エトオキシ−５−メトオキシベンズア
ミジン塩酸塩（10.5ｇ、26.5％）を沈澱として
得た。融点166−167゜ 製法15：５−カルボメトオキシ−２−エトオキシ
−ベンズアミジン Ａ ５−カルボメトオキシ−２−エトオキシベン
ズアミド 製法14Aにおける２−エトオキシ−５−メト
オキシベンズアミドの製法で記述したと同様の
方法でメタノール中の５−カルボメトオキシサ
リチルアミド、アイオドエタンおよびナトリウ
ムメトオキシドから５−カルボメトオキシ−２
−エトオキシベンズアミド（融点159−161゜）
をつくつた。 Ｂ ５−カルボメトオキシ−２−エトオキシベン
ズアミジン 製法12における２−イソブトオキシベンズア
ミジンの製造について記述したと同様の方法で
５−カルボメトオキシ−２−エトオキシベンズ
アミドから５−カルボメトオキシ−２−エトオ
キシベンズアミジンをつくつた。融点133−135
゜。 製法16：５−クロロ−２−エトオキシベンズアミ
ジン塩酸塩 Ａ ５−クロロ−２−エトオキシベンズアミド エタノール225ml中に５−クロロサリチルア
ミド（16.0ｇ、0.093モル）、アイオドエタン
（31.8ｇ、0.204モル）および炭酸カリウム
（13.1ｇ、0.095モル）の混合物を20時間還流加
熱した。熱混合物を過し液を蒸発乾固し
た。残渣を水とすりつぶし混合物を過し捕集
した固体をアセトニトリルから再晶出させて５
−クロロ−２−エトオキシベンズアミド（6.8
ｇ、36.6％）を得た。融点136−139゜。 C9H10ClNO2に対する分析値： 計算値：
Ｃ、54.15；Ｈ、5.05；Cl、17.76；Ｎ、7.02 測定値：
Ｃ、54.25；Ｈ、4.85；Cl、17.42；Ｎ、6.89 Ｂ ５−クロロ−２−エトオキシベンズアミジン
塩酸塩 製法10において使用した２−ｎ−ブトオキシ
ベンズアミドの代りに等モル量の５−クロロ−
２−エトオキシベンズアミドを使つて製法10を
反復すれば首題化合物が生成出来る。融点227
゜で分解。 C9H11ClN2O・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ、45.97；Ｈ、5.15；Ｎ、11.91 測定値：Ｃ、46.23；Ｈ、5.20；Ｎ、11.87。 製法17：２・５−ジメトオキシベンズアミジン塩
酸塩 製法10において使つた２−ｎ−ブトオキシベン
ズアミドの代りに等モル量の２・５−ジメトオキ
シベンズアミドを使つて製法10の方法を反復すれ
ば首題生成物を得る。融点170−172゜ 製法18：２−シクロプロピルメトオキシベンズア
ミジン塩酸塩 Ａ ２−シクロプロピルメトオキシベンズアミド エタノール15ml中にサリチルアミド（10.02
ｇ、0.074モル）、炭酸カリウム（10.24ｇ、
0.074モル）およびブロモメチルシクロプロパ
ン（10.0ｇ、0.074モル）の混合物を19時間撹
拌、還流加熱した。混合物を濃縮し残渣に水を
加え過し捕集した固体をベンゼン−スケリソ
ーブＢから再結晶させて２−シクロプロピルメ
トオキシベンズアミド（10.0ｇ、71.6％）を得
た。融点102−105゜ Ｂ ２−シクロプロピルメトオキシベンズアミジ
ン塩酸塩 塩化メチレン450ml中に２−シクロプロピル
−メトオキシベンズアミド（99.2ｇ、0.518モ
ル）の液を撹拌しながら塩化メチレン225ml中
にトリエチルオクソニウムフルオロボレート
（99.1ｇ、0.522モル）の液を加えた。混合物を
22゜で18時間撹拌した後約1/3容量に濃縮しジ
エチルエーテルでうすめた。沈澱した固体を塩
化メチレン−ジエチルエーテルから再晶出させ
てエチル２−シクロプロピルメトオキシベンズ
イミデートフルオロボレート（104.7ｇ、65.7
％）を得た。融点120−121゜エタノール100ml
中にフルオロボレート104.7ｇの液を冷却（氷
冷）撹拌しながら６％エタノール性アンモニア
100mlを加えた。混合液を20゜で18時間撹拌し
た後濃縮し残渣をジエチルエーテルと３Ｎ水酸
化ナトリウムに配分した。エーテル層を塩水で
洗い硫酸ナトリウム上をとおして乾燥しその液
を塩化水素で処理した。沈澱を塩化メチレン−
ジエチルエーテルから再晶出させて２−シクロ
プロピルメトオキシベンズアミジン塩酸塩
（71.5ｇ、92.5％−フルオロボレートより）を
得た。融点166−171゜。 製法19：５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシベ
ンズアミジン塩酸塩 Ａ：５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシベンズ
アミド エタノール335ml中にナトリウム（8.55ｇ、
0.372ｇ−原子）を含む液を冷却撹拌しながら
５−メトオキシサリチルアミド（56.0ｇ、
0.335モル）を加えた。得た懸濁液に１−ブロ
モプロパン（41.3ｇ、0.335モル）を20分間に
わたり滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し
た後19時間還流加熱した。溶媒を減圧除去し残
渣を冷水500mlで処理し過し捕集した固体を
アセトニトリルから再晶出させて５−メトオキ
シ−２−ｎ−プロポキシベンズアミド（29.0
ｇ、41.4％）を得た。融点83−87゜。 C11H15NO3に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.14；Ｈ、7.23；Ｎ、6.69 測定値：Ｃ、63.28；Ｈ、7.43；Ｎ、6.47 Ｂ：５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシベンズ
アミジン塩酸塩 塩化メチレン200ml中に５−メトオキシ−２
−ｎ−プロポキシベンズアミド（29.0ｇ、
0.139モル）の液を５゜としメチルフルオロズ
ルフオネート（15.8ｇ、0.139モル）を加え
た。液を室温で５時間撹拌した後溶媒の大部分
を除去し残つた液をジエチルエーテル500mlで
うすめた。沈澱したメチル５−メトオキシ−２
−ｎ−プロポキシベンズイミデートフルオロズ
ルフオネート（33.4ｇ、融点117−126゜）を集
め冷飽和エタノール性アンモニア220mlに加え
た。混合物を室温で19時間撹拌した後液を濃縮
し残つた油をアセトニトリルとエーテルの混合
液にとかした。得た液を塩化水素で処理して油
状の５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシベン
ズアミジン塩酸塩（31.5ｇ）沈澱を得てそれを
溶媒から分離した。 製法20−１：２−メトオキシベンズアミジン塩酸
塩 製法７における２−ｎ−プロポキシベンズアミ
ジン塩酸塩の製造について記述したと同様の方法
で２−メトオキシベンズアミドから２−メトオキ
シベンズアミジン塩酸塩をつくつた。融点150−
152゜。 製法20−２：２−エチルチオベンズアミジン塩酸
塩 Ａ ２−エチルオキシベンズアミドオキシム エタノール284ml中に２−エチルチオベンゾ
ニトリル（29.0ｇ、0.178モル〕〔K.ブランドら
によるJ.Prakt.Chem.、108、19（1924に発表
された〕の溶液を30分間にわたり水474ml中に
ヒドロオキシルアミン塩酸塩（4.47ｇ、0.64モ
ル）と炭酸ナトリウム（31.2ｇ、0.29モル）の
溶液に加えた。混合液を1.75時間還流加熱した
後冷却液を1/3容量とした。残渣をジエチルエ
ーテルと１Ｎ塩酸に配分した。水層とエーテル
層を分離しエーテル層を新１Ｎ RClで２回抽
出した。水層を併せて重炭酸ナトリウムでPH
5.5に調節した。この混合液をエーテル（３×
200ml）で抽出し抽出液を併せて乾燥（硫酸ナ
トリウム）し濃縮して２−エチル−チオベンズ
アミドオキシム（12.5ｇ、36％）を得た。融点
72−78゜。これを２−プロパノール−エーテル
から再晶出させて分析的物質を得た。融点79−
83゜。 C9H12N2OSに対する分析値： 計算値：Ｃ、55.09；Ｈ、6.17；Ｎ、14.28。 測定値：Ｃ、54.92；Ｈ、6.27；Ｎ、14.08。 Ｂ ２−エチルチオベンズアミジン塩酸塩 エタノール200ml中に２−エチルチオベンズ
−アミドオキシム（6.0ｇ、30.6ミリモル）の
液にラネイニツケルを加え混合物を初圧3.5Kg/
cm2の水素雰囲気中で３時間振とうした。混合物
を過し液を濃縮し得た油をエタノール30ml
とジエチルエーテル400mlの混合物に溶解し
た。この液を塩化水素で処理し沈澱した２−エ
チルチオベンズアミジン塩酸塩（2.4ｇ、36.2
％、融点290−291゜）を２−プロパノール−エ
ーテルから再晶出させて分析的物質を得た。融
点296−297゜。 製法21：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−エトオキシフエニル）−ピリミジン−
５−カルボキシレート（ベンズアミジン遊離塩
基の使用例） エタノール35ml中にナトリウム（1.04ｇ、
0.045ｇ−原子）を含む液を冷却し２−エトオキ
シベンズアミジン（7.4ｇ、45ミリモル）を一度
に加えた。この懸濁液にエタノール20ml中にジエ
チルエトオキシメチレンマロネート（9.7ｇ、45
ミリモル）の液を５分間にわたり加えた処やがて
淡黄色沈澱が生成した。反応混合物に更にエタノ
ール25mlを加えた後２1/4時間還流加熱した。こ
の液を冷却しそれを氷水500ml中に注入し６Ｎ
HClで酸性とすると淡黄色固体が生成した。固体
を乾燥して首題化合物102ｇを得た。融点144−
149゜これをアセトニトリルから再晶出させて純
化合物9.8ｇを得た。融点147−150゜。 C15H15N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.49；Ｈ、5.60；Ｎ、9.72。 測定値：Ｃ、62.23；Ｈ、5.57；Ｎ、9.63。 製法22：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−エトオキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩酸塩
の使用例） エタノール300ml中にナトリウム（8.2ｇ、
0.356ｇ−原子）を含む液を冷却しこれに２−エ
トオキシベンズアミジン塩酸塩（35.7ｇ、0.178
モル）を一度に加えた。この懸濁液にエタノール
80ml中にジエチルエトオキシメチレン−マロネー
ト（38.4ｇ、0.178モル）の液を加え混合物を２
1/4時間還流加熱した。液を冷却しそれを約2800
mlの氷水に注入し混合物を氷酢酸でPH５とした。
沈澱を乾燥して灰色がかつた白色固体として首題
化合物47ｇを得た。融点147−150゜ 製法23：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−エトオキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（ベンズアミジンフルオ
ロズルフオネートの使用例） エタノール１中にナトリウム（41ｇ、1.78ｇ
−原子）を加えてつくつたナトリウムエトオキシ
ド液を18゜としエタノール500ml中に２−エトオ
キシベンズアミジンフルオロズルフオネート
（206.5ｇ、0.78モル）の液を加えた。この液を13
゜に冷却しエタノール400ml中ジエチルエトオキ
シメチレンマロネート（180ml、0.89モル）の液
を加えた。混合物を2.25時間還流加熱した後10゜
に冷却し冷水５中に注入しよく撹拌した。混合
物を20゜以下に保つ為必要ならば氷を入れた。混
合物を氷酢酸でPH５とし沈澱を過捕集し水洗乾
燥して首題化合物（218.7ｇ、97％）を得た。こ
れをアセトニトリルから再晶出して生成物を得
た。融点144−147゜ 製法24：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−エトオキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート（ベンズアミジン硫酸メ
チルを使う最もよい方法例） エタノール150ml中にナトリウム（3.3ｇ、
0.144ｇ−原子）の液を撹拌しながら２−エトオ
キシベンズアミジン硫酸メチル（19.9ｇ、0.072
モル）を加え次いでジエチルエトオキシメチレン
マロネート（17.0ｇ、0.079モル）を加えた。混
合物を2.25時間還流加熱した後混合物を冷却し氷
水250ml中に注入し氷酢酸で酸性とした。沈澱を
過捕集し水洗、乾燥して首題化合物（16.0ｇ、
77％）を得た。融点138−140゜ 製法25：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩
酸塩） エタノール50ml中にナトリウム（2.57ｇ、
0.112ｇ−原子）の液を冷却（氷水）、撹拌しなが
ら２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸塩
（12.0ｇ、0.0558モル）を加えた。この冷却撹拌
液にエタノール50ml中にジエチルエトオキシメチ
レンマロネート（12.1ｇ、0.0558モル）の液を10
分間にわたり加えた。混合物を2.5時間還流加熱
した後冷却し氷上に注入し６Ｎ 塩酸で酸性とし
た。沈澱したエチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−ピリミ
ジン−５−カルボキシレート（16.2ｇ、収率96
％）は融点111−113゜であつた。シクロヘキサン
から２回再結晶させて首題生成物を得た。融点
112−113゜。 C16H18N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.56；Ｈ、6.00；Ｎ、9.27。 測定値：Ｃ、63.59；Ｈ、6.15；Ｎ、9.47。 製法26：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン硫
酸メチルとナトリウムエトオキシド） エタノール５中にナトリウム（181.7ｇ、7.9
ｇ−原子）を含む液をあたため撹拌しながらエタ
ノール1.6ｇ中に２−ｎ−プロポキシベンズア
ミジン硫酸メチル（1146.7ｇ、3.95モル）を含む
スラリを加えた。２−３分後にジエチルエトオキ
シメチレンマロネート（854ｇ、3.95モル）を加
え混合物を撹拌し2.25時間還流加熱した。混合物
を冷却し冷水13に注入し氷酢酸でPH５−６とし
た。生じた固体を過捕集し水洗、乾燥して首題
化合物937.8ｇを得た。融点102−104゜。液と
洗滌液から更に生成物（101.6ｇ、融点105−107
゜）を得た。合計収量1039.4ｇ（87％）。 製法27：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン硫
酸メチルとK2CO3） エタノール80ml中に２−ｎ−プロポキシベンズ
アミジン硫酸メチル（7.4ｇ、0.0255モル）、炭酸
カリウム（3.53ｇ、0.025モル）およびジエチル
エトオキシメチレンマロネート（5.99ｇ、0.0277
モル）の混合物を撹拌しながら17時間還流加熱し
た。混合物を冷却し氷水160ml中に注入し氷酢酸
で酸性とした。沈澱を過捕集し水洗、乾燥して
首題化合物（6.55ｇ、89％）を得た。融点106−
107゜。 製法28：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソプロポキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩
酸塩） エタノール100ml中にナトリウム（2.14ｇ、
0.093ｇ−原子）の液を冷却（氷水）、撹拌しなが
らそれに２−イソプロポキシベンズアミジン塩酸
塩（10.0ｇ、0.0465モル）を加えた。この冷却撹
拌液にエタノール30ml中にジエチルエトオキシメ
チレンマロネート（10.1ｇ、0.0465モル）の液を
10分間にわたり滴加した。混合物を２時間還流蒸
留した後22゜で18時間放置した。次いで混合物を
酢酸10mlと濃塩酸10mlを含む氷水中に注入し望む
生成物を沈澱させた。沈澱を水洗、乾燥して首題
生成物15.5ｇを得た。融点123−124゜。酢酸エチ
ルから晶出させ次いでシクロヘキサンから晶出さ
せて無色結晶エステルを得た。融点128−130゜ C16H18N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.56；Ｈ、6.00；Ｎ、9.27 測定値：Ｃ、63.60；Ｈ、5.98；Ｎ、9.29 製法29：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩酸
塩） エタノール100ml中にナトリウムエトオキシド
（12.25ｇ、0.18モル）の液を冷却（氷水）、撹拌
しながら２−アリルオキシベンズアミジン塩酸塩
１（19.07ｇ、0.0896モル）を加えた。この冷却
撹拌液にエタノール15ml中にジエチルエトオキシ
メチレンマロネート（19.4ｇ、0.0896モル）の液
を加えた。この混合物を2.5時間還流加熱した後
室温で18時間放置した。混合物を酢酸で含む氷水
中に注入し沈澱した固体を捕集しシクロヘキサン
から再晶出させて首題化合物（24.0ｇ、89％）を
得た。融点118−120゜。シクロヘキサンから再結
晶した生成物の融点118.5−120.5゜であつた。 C16H16N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.99；Ｈ、5.37；Ｎ、9.33 測定値：Ｃ、63.93；Ｈ、5.42；Ｎ、9.36 参考1.米国特許第3819631号。 製法30：エチル−１・６−ジヒドロ−６−オクソ
−２−（２−ｎ−ブトオキシフエニル）ピリミ
ジン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン
塩酸塩） 製法29において使用した２−アリルオキシ−ベ
ンズアミジン塩酸塩の代りに等モル量の２−ｎ−
ブトオキシベンズアミジン塩酸塩を使用して製法
29の方法によつて首題化合物を生成した。融点
123−125゜。 C17H20N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.54；Ｈ、6.37；Ｎ、8.86 測定値：Ｃ、64.41；Ｈ、6.29；Ｎ、9.07 製法31：エチル（±）−１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−sec−ブトオキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート（ベンズア
ミジン塩酸塩） 製法30においてエチル１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−ｎ−ブトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボキシレートの製造について
記述したと同様の方法によつて（±）−２−sec−
ブトオキシベンズアミジン塩酸塩からエチル
（±）−１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２
−sec−ブトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレートを製造した。融点134−136゜ C17H20N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.54；Ｈ、6.37；Ｎ、8.86 測定値：Ｃ、64.31；Ｈ、6.12；Ｎ、8.82 製法32：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジン塩
酸塩） エタノール250ml中にナトリウム（3.15ｇ、
0.137ｇ−原子）の液を撹拌しながらそれに２−
イソブトキシオキシ−ベンズアミジン（26.3ｇ、
0.137モル）と次いでジエチルエトオキシメチレ
ンマロネート（29.6ｇ、0.137モル）を加えた。
混合物を３時間還流加熱した後冷却し氷水300ml
中に注入し氷酢酸でPH５にした。冷却して生成し
た結晶（36.4ｇ、85％、融点89−91゜）を捕集し
50％エタノール水溶液から再結晶して首題化合物
を得た。融点92−93゜。 C17H20N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.54；Ｈ、6.37；Ｎ、8.86 測定値：Ｃ、64.66；Ｈ、6.64；Ｎ、8.69 製法33：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（ベンズアミジンフ
ルオロズルフオネート） エタノール10ml中にナトリウム（161mg、７mg
−原子）を含む液に２−イソブトオキシベンズア
ミジンフルオロズルフオネート（1.02ｇ、3.5ミ
リモル）を加えた。混合物をあたため透明液とし
これにエタノール２ml中にジエチルエトオキシメ
チレンマロネート（756mg、3.5ミリモル）を加え
液を３時間還流加熱した。混合物を冷却し氷水50
ml中に注入し氷酢酸でPH５酸性とした。しばらく
撹拌し固体を過補集し水洗、乾燥して首題化合
物（0.94ｇ、86％）を得た。融点90−91゜。 製法34：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（アルカリ金属アル
コオキシドの代りにK2CO3の使用法） エタノール70ml中に２−イソブトオキシベンズ
アミジン（5.76ｇ、0.03モル）と炭酸カリウム
（4.14ｇ、0.03モル）の混合物を沈澱しながらそ
れにジエチルエトオキシメチレンマロネート
（6.42ｇ、0.03モル）を加えた。混合物を４時間
還流加熱した後冷却し水100ml中に注入し６Ｎ塩
酸でPH８酸性とした後更に氷酢酸でPH５とした。
沈澱を過捕集し水洗、乾燥して首題化合物
（6.76ｇ、71％）を得た。融点88−90゜。 製法35：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート（塩基縮合剤を使用
せずカツプリング反応） 上記製法34に記述の実験を反復したがこの際は
炭酸カリウムを使用しなかつた。首題化合物は収
率は69％で得られた。融点89−91゜。 製法36： 製法29の一般方法によつて次のエチル１・６−
ジヒドロ−６−オクソ−２−フエニル−ピリミジ
ン−５−カルボキシレート類を対応するベンズア
ミジン塩酸塩から製造した： Ａ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２・５−ジメトオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート 融点149−150゜ C15H16N2O5に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.20；Ｈ、5.30；Ｎ、9.21 測定値：Ｃ、59.07；Ｈ、5.27；Ｎ、9.23 Ｂ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−クロロ−２−エトオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート 融点209−212゜。 C15H15ClN2O4に対する分析値： 計算値：
Ｃ、55.82；Ｈ、4.68；Cl、10.99；Ｎ、8.68 測定値：
Ｃ、55.66；Ｈ、4.76；Cl、10.87；Ｎ、8.78 Ｃ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−エトオキシ−５−メトオキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート 融点149−152゜。 C16H18N2O6に対する分析値： 計算値：Ｃ、60.37；Ｈ、5.70；Ｈ、8.80 測定値：Ｃ、60.31；Ｈ、5.68；Ｎ、9.09 Ｄ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−メトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート 融点148−150゜。 C14H14N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.31；Ｈ、5.14；Ｎ、10.21 測定値：Ｃ、61.38；Ｈ、5.05；Ｎ、10.28 Ｅ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−クロロ−フエニル）ピリミジン−５−カ
ルボキシレート 融点139−141゜。 C13H11ClN2O3に対する分析値： 計算値：
Ｃ、56.02；Ｈ、3.98；Cl、12.72；Ｎ、10.05 測定値：
Ｃ、55.90；Ｈ、3.83；Cl、12.34；Ｎ、10.16 Ｆ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（３−メトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート 融点169−170゜ C14H14N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.31；Ｈ、5.14；Ｎ、10.21 測定値：Ｃ、60.96；Ｈ、5.13；Ｎ、10.16 Ｇ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（３−トリフルオロメチルフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート 融点151−152゜ C14H11N2O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.85；Ｈ、3.55；Ｎ、8.97 測定値：Ｃ、53.84；Ｈ、3.70；Ｎ、8.71 Ｈ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（４−メトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート 融点230−232゜ Ｉ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（４−クロロフエニル）ピリミジン−５−カル
ボキシレート 融点245−247゜ C13H11ClN2O3に対する分析値： 計算値：
Ｃ、56.02；Ｈ、3.98；Cl、12.72；Ｎ、10.05 測定値：
Ｃ、55.94；Ｈ、4.06；Cl、12.46；Ｎ、 9.86 Ｊ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（４−トリフルオロメチルフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート C14H11F3N2O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.85；Ｈ、3.55；Ｎ、8.97 測定値：Ｃ、54.00；Ｈ、3.62；Ｎ、9.05 製法37：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（５−カルベトオキシ−２−エトオキシフ
エニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
（ベンズアミジン遊離塩基） エタノール15ml中にナトリウムエトオキシド
（0.37ｇ、5.45ミリモル）と５−カルボメトオキ
シ−２−エトオキシ−ベンズアミジン（1.21ｇ、
5.45ミリモル）の混合物を冷却撹拌しジエチルエ
トオキシメチレンマロネート（1.18ｇ、5.45ミリ
モル）を加えた。混合物を0.5時間還流加熱した
後冷却し氷水中に注入し酢酸で酸性とした。沈澱
をエタノールから再晶出させて首題化合物の無色
結晶（1.49ｇ、76％）を得た。融点180−181.5
゜。 カルボメトオキシベンズアミジンとエトオキシ
メチレンマロネートのカツプリング反応中エステ
ルが変化して（NaOC2H5／C2H5OHの影響によ
り）5′−カルベトオキシ生成物が生ずることに注
意。 製法38：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（５−アミノ−２−エトオキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート Ａ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−エトオキシ−５−ニトロフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート 70％硝酸（1.7ml、ｄ＝1.42）と96％硫酸
（0.29ml、ｄ＝1.84）の混合液を冷却（氷水）、
撹拌しながらこれにエチル１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−（２−エトオキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート（1.0ｇ、
3.46ミリモル）を加えた。混合物を室温で19時
間撹拌しこれを氷水300ml中に注入しすりつぶ
した後過した。補集した固体をアセトニトリ
ルから再晶出させて首題化合物（0.64ｇ、55
％）を得た。融点222−224゜。 C15H15N3O6に対する分析値： 計算値：Ｃ 54.05；Ｈ、4.54；Ｎ、12.61 測定値：Ｃ、54.32；Ｈ、4.71；Ｎ、12.56 Ｂ エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−アミノ−２−エトオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート エタノール200ml中にエチルル１・６−ジヒ
ドロ−６−オクソ−２−（２−エトオキシ−５
−ニトロフエニル）−ピリミジン−５−カルボ
キシレート（0.42ｇ、1.26ミリモル）と炭素
（0.07ｇ）上10％パラジウムの混合物を約3.5
Kg/cm2圧力の水素でその吸収の止む迄処理し
た。混合物を過し液を蒸発乾固した。残渣
を水から次いで水性エタノールから再晶出させ
て首題化合物（0.12ｇ、31.6％）を得た。融点
107−110゜。 C15H17N3O4・H2Oに対する分析値： 計算値：
Ｃ、56.07；Ｈ、5.96；Ｎ、13.08；H2O、5.62 測定値：
Ｃ、56.37；Ｈ、5.70；Ｎ、13.32；H2O、5.82 製法39：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２−シクロプロピルメトオキシフエニ
ル）ピリミジン−５−カルボキシレート 製法29においてエチル１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−アリルオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート製造について記述
したと同じ方法によつて首題化合物を２−シクロ
プロピルメトオキシベンズアミジン塩酸塩から製
造した。融点104−105゜ C17H18N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.95；Ｈ、5.77；Ｎ、8.91 測定値：Ｃ、64.66；Ｈ、5.93；Ｎ、8.87 製法40：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシフ
エニル）ピリミジン−５−カルボキシレート 製法29においてエチル１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−アリルオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボキシレート製造について記述
したと同じ方法によつて首題化合物５−メトオキ
シ−２−ｎ−プロポキシベンズアミジン塩酸塩か
ら製造した。融点124−126゜ 製法41：エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−（２・４−ジメトオキシフエニル）ピリミ
ジン−５−カルボキシレート エタノール50ml中に２・４−ジメトオキシベン
ズアミジン（7.0ｇ、0.0388モル）とナトリウム
（0.89ｇ、0.0388ｇ−原子）を含む混合物にエタ
ノール20ml中にジエチルエトオキシメチレンマロ
ネート（8.4ｇ、0.0388モル）の液を滴加した。
混合物を２時間還流加熱した後冷却し氷水中に注
入し稀塩酸で酸性とした。沈澱を95％エタノール
から再晶出させてエチル１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２・４−ジメトオキシ−フエニ
ル）ピリミジン−５−カルボキシレート（9.0
ｇ、63.5％）を得た。融点190−192゜。 C15H16N2O5に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.20；Ｈ、5.30；Ｎ、9.21 測定値：Ｃ、59.15；Ｈ、5.22；Ｎ、9.19 製法42−１： 製法41の一般法によつて次のエチル１・６−ジ
ヒドロ−６−オクソ−２−フエニル−ピリミジン
−５−カルボキシレート類を適当するベンズアミ
ジンとジエチルエトオキシメチレンマロネートの
反応から製造した。 エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２
−フルオロフエニル−５−カルボキシレート 融点151−153゜ C13H11FN2O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.54；Ｈ、4.23；Ｈ、10.68 測定値：Ｃ、59.69；Ｈ、4.15；Ｎ、11.05 エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−ベン
ゾイル−オキシフエニル）ピリミジン−５−カル
ボキシレート 融点156.5−157.5゜。 C20H18N2O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、68.56；Ｈ、5.18；Ｎ、8.00 測定値：Ｃ、68.27；Ｈ、4.99；Ｎ、8.01 製法42−２：エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−エチルチオフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート エタノール12ml中にナトリウム（0.46ｇ、20mg
−原子）を含む冷却（氷水）し２−エチル−チオ
ベンズアミジン塩酸塩（2.12ｇ、10.0ミリモル）
を加えた。これにエタノール４ml中にジエチルエ
トオキシメチレンマロネート（2.16ｇ、10.0ミリ
モル）の液を加え3.5時間還流加熱した。混合物
を冷却し氷水400ml中に注入し氷酢酸でPH６酸性
とした。沈澱を捕集しアセトニトリルから再晶出
して首題化合物（2.04ｇ、64.6％）を得た。融点
117〜120゜。 C15H16N2O3Sに対する分析値： 計算値：Ｃ、59.19；Ｈ、5.30；Ｎ、9.20 測定値：Ｃ、59.42；Ｈ、5.31；Ｎ、9.37 製法42−３：エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−メチルチオフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボキシレート 製法42−２に記述したと同じ方法で首題化合物
を２−メチルチオベンズアミジン塩酸塩から製造
した。（米国特許第3819631号に発表されてい
る。）ベンゼンから再晶出した生成物の融点は155
−156゜であつた。 C14H14N2O3Sに対する分析値： 計算値：
Ｃ、57.92；Ｈ、4.86；Ｎ、9.65；Ｓ、11.04 測定値：
Ｃ、57.93；Ｈ、4.76；Ｎ、9.71；Ｓ、11.01 製法42−４：エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−ニトロフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート ジエチルエトオキシメチレンマロネート（0.73
ｇ、3.44ミリモル）、炭酸カリウム（0.95ｇ、6.88
ミリモル）およびエタノール（11ml）を２−ニト
ロベンズアミジン塩酸塩（0.69ｇ、3.44ミリモ
ル）（米国特許第2450386号に記載の一般法によつ
て製造）に加えた。混合物を3.5時間還流加熱し
た後冷却し過し液を氷水150mlに注入し酢酸
を6.0とした。沈澱捕集し乾燥して首題化合物
（0.20ｇ、20.2％）を得た。融点171−175゜。ア
セトニトリルから再晶出させて分析的物質をつく
つた。融点175−177゜。 C13H11N3O5に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.98；H3.83；N.14.53 測定値：Ｃ、53.62；Ｈ、3.90；Ｎ、14.35 製法42−５：エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−アミノフエニル）ピリミジン−
５−カルボキシレート エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−ニトロフエニル）ピリミジン−５−カルボ
キシレート（0.91ｇ、3.14ミリモル）、炭素（0.34
ｇ）上10％パラジウム、およびエタノール200ml
の混合物を初圧3.5Kg/cm2の水素雰囲気中で振とう
した。水素の吸収が止んだ後混合物を過し液
を濃縮した。残渣をアセトニトリルから再晶出し
て首題化合物（0.455ｇ、54.5％）を得た。融点
228−230゜（分解） C13H13N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、60.22；Ｈ、5.05；Ｎ、16.21 測定値：Ｃ、59.89；Ｈ、4.98；Ｎ、16.51 １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−フエニル
−ピリミジン−５−カルボツクスアミド類（一般
式）は次のとおり製造出来る。 製法43：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−エトキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド 密封容器中エチル１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−エトオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート0.0ｇとアンモニア水
（120ml、ｄ＝0.90）を蒸気浴上で4.5時間加熱し
た。この液を一部蒸発させた後６Ｎ塩酸でPH３酸
性とした。捕集した固体を水洗、乾燥しＮ・Ｎ−
ジメチルフオルムアミドから再結晶させて首題化
合物（69.3ｇ、77％）を得た。融点236−238゜。 C13H13N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、60.22；Ｈ、5.05；Ｎ、16.21 測定値：Ｃ、60.15；Ｈ、5.11；Ｎ、15.77 製法44： 上記製法43に記載の方法により次のカルボツク
スアミド類を対応するエチル１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−フエニルピリミジン−５−カル
ボキシレート類から製造した。 Ａ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド 融点225−226゜。 C14H15N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.53；Ｈ、5.53；Ｎ、15.38 測定値：Ｃ、61.76；Ｈ、5.56；Ｎ、15.14 Ｂ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド 融点218−219゜。 C12H11N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、58.77；Ｈ、4.52；Ｎ、17.14 測定値：Ｃ、59.17；Ｈ、4.48；Ｎ、16.87 Ｃ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
イソプロボキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド 融点200−201゜。 C14H15N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.53；Ｈ、5.53；Ｎ、15.38 測定値：Ｃ、61.42；Ｈ、5.53；Ｎ、14.99 Ｄ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−ブトオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド 融点181−183゜。 C15H17N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.70；Ｈ、5.96；Ｎ、14.63 測定値：Ｃ、62.71；Ｈ、5.94；Ｎ、14.61 製法45：（±）−１・６−ジヒドロ−６−オクソ
−２−（２−sec−ブトキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボツクスアミド エチル（±）−１・６−ジヒドロ−６−オクソ
−２−（２−sec−ブトキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボキシレート3.76ｇおよび液体アンモ
ニア（約45ml）を鋼鉄ボンベに入れ蒸気浴上で４
時間加熱した。アンモニアを除去し残渣を氷水に
とかし濃塩酸で酸性とした。沈澱をメタノールか
ら再晶出させて首題化合物（2.99ｇ、87.7％）得
た。融点183−185゜ C15H17N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.70；Ｈ、5.96；Ｎ、14.63 測定値：Ｃ、62.37；Ｈ、5.95；Ｎ、14.50 製法46：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−イソブトキシフエニル）ピリミジン−５
−カルボツクスアミド エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−イソブトキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート（10.0ｇ、0.0316モル）と水酸
化アンモニウム（110ml、ｄ＝0.9）を鋼鉄ボンベ
中で4.5時間加熱した。液を一部蒸発させ残りを
６Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を過し捕集した
固体をＮ・Ｎ−ジメチルフオルムアミドから再晶
出して首題化合物（7.5ｇ、83％）を得た。融点
230−231゜。 C15H17N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、62.70；Ｈ、5.96；Ｎ、14.63 測定値：Ｃ、62.58；Ｈ、5.91；Ｎ、14.23 製法47：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボツクスアミド（室温における
NH4OH使用例） 水酸化アンモニウム（12、ｄ＝0.9）中にエ
チル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カル
ボキシレート（1811.4ｇ）のスラリにテトラヒド
ロフラン800mlを加えた。液を室温で64時間放置
した後溶媒を一部減少蒸発し出来た濃厚スラリを
冷却し６Ｎ塩酸でPH３以下に酸性とした。沈澱を
過捕集し水洗、乾燥しＮ・Ｎ−ジメチル−フオ
ルムアミドから再晶出させて首題化合物（1407.7
mg、86％）を得た。融点227−229゜。 製法48： 上記製法43−47の一般方法によつて適当するエ
チル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−フエニ
ルピリミジン−５−カルボキシレートから次のカ
ルボツクスアミドを製造した： Ａ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
クロロフエニル）−ピリミジン−５−カルボツ
クスアミド、 Ｂ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（３−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｃ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（３−
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド Ｄ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（４−
メトキシフエニル）ピリミジン−５−カルボツ
クスアミド、 Ｅ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（４−
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｆ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２・
４−ジメトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボツクスアミド、 Ｇ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
フルオロフエニル）−ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｈ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ベンジルオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボツクスアミド、 Ｉ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
エチルチオフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｊ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
メチルチオフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド、 Ｋ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
アミノフエニル）ピリミジン−５−カルボツク
スアミド、 製法49：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン−５
−カルボツクスアミド エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボキシレート50ｇおよび液体アンモニア50ml
の混合物を鋼鉄製ボンベ中で18時間25゜に保つた
後蒸気浴上で2.5時間加熱した。アンモニアを除
去し残渣を水にとかし液を酢酸酸性とした。沈澱
した首題化合物（4.4ｇ、97％）は融点202−204
゜で再固化し再び275−280゜で再溶融したがエタ
ノールから再晶出させた分析的物質は融点205−
207゜であつた。 C14H13N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、61.98；Ｈ、4.83；Ｎ、15.49 測定値：Ｃ、61.97；Ｈ、4.79；Ｎ、15.30 製法50：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−シクロブロピルメトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボツクスアミド 製法49において１・６−ジヒドロ−６−オクソ
−２−（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボツクスアミドの製造について記述し
たと同じ方法で首題化合物をエチル１・６−ジヒ
ドロ−６−オクソ−２−（２−シクロプロピルメ
トオキシフエニル）−ピリミジン−５−カルボキ
シレートから製造した。エタノールから再結晶し
た生成物（100％）は融点215−217゜であつた。 C15H15N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.15；Ｈ、5.30；Ｎ、14.73 測定値：Ｃ、63.00；Ｈ、5.46；Ｎ、14.62 製法51：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）ピリミジン−５−カルボツクスアミド エチル１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−メトキシ−２−ｎ−プロポキシフエニル）
ピリミジン−５−カルボキシレート（10.0ｇ）と
濃水酸化アンモニウム100mlの混合物を密封鋼鉄
製ボンベ中蒸気浴上で4.5時間加熱した。反応混
合物を出して濃縮した後６Ｎ塩酸でPH３とした。
捕集した固体を乾燥しアセトニトリルから再結晶
させて首題化合物（3.8ｇ、41.6％）を得た。融
点206−207゜。 C15H17N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、59.39；Ｈ、5.65；Ｎ、13.86 測定値：Ｃ、59.17；Ｈ、5.81；Ｎ、13.69 １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−フエニル
ピリミジン−５−カルボニトリル類（一般式）
は次に示す方法によつて製造出来る。 方法Ａ（カルボツクスアミド類を経て） 製法52：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−エトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボニトリル オキシ酸化燐160ml中に１・６−ジヒドロ−６
−オクソ−２−（２−エトキシフエニル）ピリミ
ジン−５−カルボツクスアミド5.5ｇの液を3.5時
間還流加熱した。液を減圧蒸発して得た粘い油に
水150mlを加えて激しく撹拌し混合物を過し
た。捕集した固体を水洗し、乾燥し氷酢酸から再
結晶させて首題化合物（3.48ｇ、68％）を得た。
融点186−187゜。 C13H11N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、64.72；Ｈ、4.60；Ｎ、17.42 測定値：Ｃ、65.09；Ｈ、4.84；Ｎ、17.75 製法53： 上記製法52に記載の方法によつて次のカルボニ
トリル類の対応する１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−フエニルピリミジン−５−カルボツクス
アミドから製造した： Ａ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル 融点171−172゜。 C14H13N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、65.87；Ｈ、5.13 測定値：Ｃ、65.82；Ｈ、5.22 Ｂ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル 融点245−246゜。 C12H9N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.43；Ｈ、3.99；Ｎ、18.49 測定値：Ｃ、63.09；Ｈ、4.09；Ｎ、18.22 Ｃ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
イソプロポキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル 融点174−175゜。 C14H13N3O2に対するＮ計算値：16.46 Ｎ測定値：16.53 Ｄ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ｎ−ブトオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル 融点171.5−176.5゜。 C15H15N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.90；Ｈ、5.61；Ｎ、15.61 測定値：Ｃ、66.58；Ｈ、5.62；Ｎ、15.46 Ｅ （±）−１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２
−（２−sec−ブトオキシフエニル）ピリミジン
−５−カルボニトリル 融点152−158゜。 C12H15N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.90；Ｈ、5.61；Ｎ、15.61 測定値：Ｃ、66.59；Ｈ、5.43；Ｎ、15.77 製法54：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−イソブトオキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボニトリル １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−イ
ソブトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミド7.4ｇとオキシ塩化燐150mlの混合物
を3.5時間還流加熱した。過剰のオキシ塩化りん
減圧除去し残渣を水150mlと処理し撹拌、冷却、
過した。捕集した固体を50％酢酸水溶液から晶
出させて首題化合物（3.9ｇ、53％）を得た。融
点186−187゜。 製法55： 上記52−54の一般法によつて次のカルボニトリ
ル類を適当する１・６−ジヒドロ−６−オクソ−
２−フエニルピリミジン−５−カルボツクスアミ
ドから製造した。。 Ａ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
クロロフエニル）ピリミジン−５−カルボニト
リル、 Ｂ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（３−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｃ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（３−
トリフルオロメチルフエニル）ピリミジン−５
−カルボニトリル、 Ｄ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（４−
メトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｅ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（４−
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｆ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２・
４−ジメトオキシフエニル）ピリミジン−５−
カルボニトリル、 Ｇ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
フルオロフエニル）ピリミジン−５−カルボニ
トリル、 Ｈ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
ベンジルオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル、 Ｉ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
エチルチオフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｊ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
メチルチオフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリル、 Ｋ １・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−
アミノフエニル）ピリミジン−５−カルボニト
リル、 製法56：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−アリルオキシフエニル）ピリミジン−５
−カルボニトリル オキシ塩化燐60ml中に１・６−ジヒドロ−６−
オクソ−２−（２−アリルオキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボツクスアミド3.58ｇの液を２
時間還流加熱した後蒸発乾固した。残渣を氷で冷
却した後氷水で注意して処理した。混合物を25゜
にあたためた後蒸気浴上で15分間加熱した。捕集
した固体を冷水で洗いベンゼン−スケリソーブＢ
から再晶出させて首題化合物（2.3ｇ、69％）を
得た。融点162−164゜。 C14H11N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、66.39；Ｈ、4.38；Ｎ、16.59 測定値：Ｃ、66.36；Ｈ、4.45；Ｎ、16.53 製法57：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−シクロプロピルメトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボニトリル オキシ塩化燐136ml中にピリミジン（18.9ｇ、
0.24モル）の液を冷却撹拌しながらこれに１・６
−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−シクロプロ
ピルメトオキシフエニル）ピリミジン−５−カル
ボツクスアミド（13.6ｇ、0.0476モル）を加えて
15分間還流加熱した。混合物を蒸発乾固し残渣を
氷と塩化メチレンの混合物に加えた。混合物を重
炭酸ナトリウムで中和し塩化メチレン層を乾燥
（硫酸ナトリウム）し濃縮した。残つた油に１Ｎ
水酸化ナトリウム15mlとテトラヒドロフラン10ml
加えて混合物を25゜で18時間放置した。混合物を
ジエチルエーテルで洗い液を酢酸酸性とした。
沈澱をトルエンから再晶出させて首題化合物
（7.6ｇ、59.6％）を得た。融点188−190゜。酢酸
エチルから再晶出させて分析的物質を得た。融点
187−189゜。 C15H13N3O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、67.40；Ｈ、4.90；Ｎ、15.72 測定値：Ｃ、67.00；Ｈ、4.96；Ｎ、15.50 製法58：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）ピリミジン−５−カルボニトリル 製法56に記載したと同じ方法で１・６−ジヒド
ロ−６−オクソ−２−（５−メトオキシ−２−ｎ
−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ツクスアミドから首題化合物をつくり２−プロパ
ノールから再晶出させた。（82.5％）融点192−
194゜。 C15H15N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.15；Ｈ、5.30；Ｎ、14.73 測定値：Ｃ、62.87；Ｈ、52.8；Ｎ、14.74 方法Ｂ（式をもつアククリレート中間体を経
て） 製法59：１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−
（２−イソプロポキシフエニル）ピリミジン−
５−カルボニトリル ジメチルズルフオキシド15ml中にエチル２−シ
アノ−３−（２−イソプロポキシベンズアミジ
ノ）アクリレート（0.60ｇ、1.99ミリモル）（製
法60によつてつくつた。）液を油浴中100℃で18時
間加熱した。冷却混合物を氷水400ml中に注入し
過して首題化合物（0.40ｇ、78.7％）を得た。
融点182−184゜。 上記方法でジメチルズルフオキシドの代りにト
ルエンを使えば上記粗生成物の収量は81.7％とな
つた。また同様にジメチルズルフオキシドの代り
にＮ・Ｎ−ジメチチルフオルムアミド使えば生成
物（融点184−188゜）の収率は74％となつた。 一般式をもつアクリレート中間体類は次のと
おり製造出来る： 製法60：エチル２−シアノ−３−（２−イソプロ
ポキシベンズアミノ）アクリレート エトオキシメチレンシアノ酢酸エチル（0.95
ｇ、5.61ミリモル）をエタノール7.1ml中に２−
イソプロポキシベンズアミドジン（1.0ｇ、5.61
ミリモル）の氷冷液に加えた。混合物を５゜で
1.5時間撹拌した後過して首題化合物（1.2ｇ、
71％）を得た。融点118−122゜、分析用試料の融
点は123−124゜（分解）。 C16H19N3O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、63.77；Ｈ、6.36；Ｎ、13.95 測定値：Ｃ、63.57；Ｈ、6.25；Ｎ、14.02 上記方法においてエタノールの代りにＮ・Ｎ−
ジメチルフオルムアミドを使つて同様に操作すれ
ばエチル２−シアノ−３−（２−イソプロポキシ
ベンズアミジノ）アクリレート（融点118−120
゜）が76.2％の収率で得られた。 実施例 １ ２−（２−エトオキシフエニル）−５−（５−1H
−テトラゾリル）−ピリミジン−４−（3H）−オ
ン 乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド18ml中に
１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−エト
オキシフエニル）−ピリミジン−５−カルボニト
リル（2.17ｇ、9.0ミリモル）、アジ化ナトリウム
（0.645ｇ、9.9ミリモル）および塩化アンモニウ
ム（0.53ｇ、9.9ミリモル）の混合物を125゜で16
時間撹拌した。溶媒を減圧除去し残渣に水を加え
得たスラリを１Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を
過し捕集した固体を水洗、乾燥し氷酢酸から再晶
出させて首題化合物（1.28ｇ、50％）を得た。分
析用試料の融点は289−290゜（分解）であつた。 C13H12N6O2の分析値： 計算値：Ｃ、54.92；Ｈ、4.26；Ｎ、29.57 測定値：Ｃ、55.09；Ｈ、4.32；Ｎ、29.29 実施例 ２ ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン 実施例１において使用した１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−（２−エトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボニトリルの代りに等モル量
の１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−ｎ
−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニルを使つて同様の方法で首題化合物を生成し
た。融点247−248゜。 C14H14N6O2に対するＮ計算値：28.17 Ｎ測定値：28.27 実施例 ３ ２−（２−イソプロポキシフエニル）−５−（５
−（1H−テトラゾリル）ピリミジン−４
（3H）−オン 実施例１において使用した１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−（２−エトキシフエニル）ピリ
ミジン−５−カルボニトリルの代りに等モル量の
１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−イソ
プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カルボニ
トリルを使用して同様の方法を反復して首題化合
物を生成した。融点275−276（分解）。 C14C14N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、56.37；Ｈ、4.73；Ｎ、28.17 測定値：Ｃ、56.22；Ｈ、4.75；Ｎ、28.13 実施例 ４ ２−（２−ｎ−ブトオキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）−ピリミジン−４
（3H）−オン 実施例１において使用した１・６−ジヒドロ−
６−オクソ−２−（２−エトオキシフエニル）ピ
リミジン−５−カルボニトリルの代りに等モル量
の１・６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−ｎ
−ブトオキシフエニル）ピリミジン−５−カルボ
ニトリルを使用して同様の方法を反復し首題化合
物を生成した。融点244−247゜（分解）。 C15H16N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、57.68；Ｈ、5.16；Ｎ、26.91 測定値：Ｃ、57.41；Ｈ、5.13；Ｎ、27.09 実施例 ５ （±）−２−（２−sec−ブトオキシフエニル）−
５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４
（3H）−オン 実施例１の方法において使用した１・６−ジヒ
ドロ−６−オクソ−２−（２−エトオキシフエニ
ル）−ピリミジン−５−カルボニトリルの代りに
等モル量の（±）−１・６−ジヒドロ−６−オク
ソ−２−（２−sec−ブトオキシフエニル）ピリミ
ジン−５−カルボニトリルを使つて同様の方法を
反復して首題化合物を生成した。融点240−242゜
（分解）ここで重要なことはこの実施例の生成物
は非対称炭素原子をもつのでラセミ化合物として
存在在し、即ち（＋）と（−）光学異性体の等量
混合物であり又はそれ自体知られた方法で溶解す
れば個々の（＋）と（−）異性体となることであ
る。 C15H16N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、57.68；Ｈ、5.16；Ｎ、26.91 測定値：Ｃ、57.49；Ｈ、5.09；Ｎ、26.66 実施例 ６ ２−（２−メトオキシフエニル）−５−（５−1H
−テトラゾリル）−ピリミジン−４（3H）−オ
ン テトラヒドロフラン８ml中に塩化アルミニウム
（193mg、1.45ミリモル）の液にアジ化ナトリウム
（283mg、4.35ミリモル）を加えた。混合物を0.5
時間還流加熱拌した後１・６−ジヒドロ−６−オ
クソ−２−（２−メトオキシフエニル）ピリミジ
ン−５−カルボニトリル（300mg、1.32ミリモ
ル）を加え混合物を24時間還流加熱撹拌した。混
合物を冷却し水15mlでうすめ６Ｎ塩酸で酸性とし
混合物を過し固体を氷酢酸から再晶出させて首
題化合物（130mg、36.4％）を得た。融点282−
283（分解）。 C12H10N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.33；Ｈ、3.73；Ｎ、31.10 測定値：Ｃ、53.20；Ｈ、3.74；Ｎ、31.50 実施例 ７ ２−（２−イソブトオキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド中１・６−ジ
ヒドロ−６−オクソ−２−（２−イソブトオキシ
フエニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
（3.78ｇ、0.014モル）、アジ化ナトリウム（１、
０ｇ、0.0154モル）および塩化アンモニウム
（0.824ｇ、0.0154モル）の混合物を125゜で19時
間加熱撹拌した。溶媒を減圧除去し残渣を水40ml
と処理６Ｎ塩酸で酸性とした。混合物を過し捕
集した固体を氷酢酸から再結晶して首題化合物
（2.4ｇ、55％）を得た。融点230−231゜。 C15H16N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、57.68；Ｈ、5.16；Ｎ、26.91 測定値：Ｃ、57.52；Ｈ、5.27；Ｎ、26.72 実施例 ８ ２−（２−アリルオキシフエニル）−５−（５−
1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）−
オン テトラヒドロフラン100mlを撹拌しながら塩化
アルミニウム（1.71ｇ、0.0128モル）と次にアジ
化ナトリウム（2.5ｇ、0.0384モル）を静かに加
えた。混合物を30分間還流加熱した後１・６−ジ
ヒドロ−６−オクソ−２−（２−アリルオキシフ
エニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（3.23
ｇ、0.0128モル）を加え更に18時間還流加熱し
た。反応混合物を冷却し水でうすめ６Ｎ塩酸で酸
性とした。沈澱を捕集し95％エタノールから再晶
出させて首題化合物（1.4ｇ、37％）を得た。融
点221−225゜。酢酸から２回再結晶して分析用試
料を得た。融点230.5−232゜（分解）。 C14H12N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、56.75；Ｈ、4.08；Ｎ、28.37 測定値：Ｃ、56.71；Ｈ、4.24；Ｎ、28.40 実施例 ９ ２−（２−シクロプロピルメトオキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジ
ン−４（3H）−オン Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド45ml中に１・
６−ジヒドロ−６−オクソ−２−（２−シクロプ
ロピルメトオキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリル（４・５ｇ、0.0168モル）、アジ化
ナトリウム（1.2ｇ、0.0184モル）および塩化ア
ンモニウム（0.99ｇ、0.0185モル）の混合物を油
浴上で125゜に保ちながら20時間撹拌した。残渣
を水でうすめ混合物を濃塩酸で酸性とした。生じ
た沈澱は首題化合物（4.7ｇ、90％、融点237−
243（分解））でこれを酢酸から再晶出させて分析
用試料を得た。融点252−254゜（分解）。 C15H14N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、58.05；Ｈ、4.55；Ｎ、27.09 測定値：Ｃ、58.16；Ｈ、4.66；Ｎ、27.04 実施例 10 ２−（５−メトオキシ−２−ｎ−プロポキシフ
エニル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリ
ミジン−４（3H）−オン 実施例９において２−（２−シクロプロピルメ
トオキシフエニル）−５−（５−1H−テトラゾリ
ル）−ピリミジン−４（3H）−オンの製造につい
て記載したと同じ方法で首題化合物を１・６−ジ
ヒドロ−６−オクソ−２−（５−メトオキシ−２
−ｎ−プロポキシフエニル）ピリミジン−５−カ
ルボニトリルから製造した。粗生成物を２−メト
オキシエタノールから再晶出させて分析用試料を
得た。（65％）融点257−260゜。 C15H16N6O3に対する分析値： 計算値：Ｃ、54.87；Ｈ、4.91；Ｎ、25.60 測定値：Ｃ、54.92；Ｈ、4.90；Ｎ、25.69 実施例 11 ２−（２−イソプロポキシフエニル−５−（５−
1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）−
オン（アククリレート中間体を経て） Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド15ml中にエチ
ル２−シアノ−３−（２−イソプロポキシベンズ
アミジノ）−アクリレート（0.60ｇ、1.99ミリモ
ル）の液にアジ化ナトリウム（0.159ｇ、2.44ミ
リモル）と塩化アンモニウム（0.131ｇ、2.44ミ
リモル）を加えた。混合物を127゜で21時間加熱
した後冷却し氷水400ml中に注入し６Ｎ塩酸でPH
２とした。混合物を過し捕集した固体を２−メ
トオキシエタノールから再晶出させて首題化合物
（0.06ｇ、10％）を得た。融点274−277゜。 実施例 12 ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン（単一工程方法例） 乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルフオルムアミド４ml中に
２−ｎ−プロポキシベンズアミジン（1.00ｇ、
5.61ミリモル）の液を冷却（氷水）しこれにエチ
ルエトオキシメチレンシアノアセテート（0.94
ｇ、5.61ミリモル）を加えた。20分後更にアジ化
ナトリウム（0.447ｇ、6.88ミリモル）と塩化ア
ンモニウム（0.368ｇ、6.88ミリモル）を加え
た。氷浴を取り去り混合物油浴中で127゜に保ち
30時間加熱した。混合物を冷却し氷水400ml中に
注入し６Ｎ塩酸で酸性とした。生じた固体を捕集
し（0.93ｇ、融点245−248゜（分解））２−メト
オキシエタノールから再晶出させて首題化合物を
得た。（0.69ｇ、41％）融点256−257゜。（分解） 実施例 13 ２−（２−イソプロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン（単一工程方法） 実施例12における２−ｎ−プロポキシベンズア
ミジンの代りに２−イソプロポキシベンズアミジ
ンを使つて同様の方法で首題化合物をつくつた。
再結晶生成物（38％）は融点282−283゜（分解）
であつた。 実施例 14 ２−（５−ニトロ−２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジ
ン−４（3H）−オン 70％硝酸（1.7ml、26.9ミリモル）と濃硫酸２
mlの混合液を５゜に冷却しそれに２−（２−ｎ−
プロポキシフエニル）−５−（５−1H−テトラゾ
リル）ピリミジン−４（3H）−オン（1.03ｇ、
3.46ミリモル）を20分間にわたり加えた。この混
合物を室温で２時間放置した後氷水200ml中に注
入し生じた沈澱を２−メトオキシエタノールから
再晶出させて首題化合物（0.73ｇ、61.3％）を得
た。融点251−252゜（分解）。 C14H13N7O4に対する分析値： 計算値：Ｃ、48.98；Ｈ、3.82；Ｎ、28.56 測定値：Ｃ、48.76；Ｈ、3.71；Ｎ、28.47 実施例 15 ２−（５−アミノ−２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジ
ン−４（3H）−オン ２−メトオキシエタノール900ml中に２−（５−
ニトロ−２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）−
オン5.0ｇと炭素4.0ｇ上10％パラジウムの混合物
を初圧3.5Kg/cm2水素雰囲気中で19時間振盪した。
混合物を過し液を蒸発乾固して首題化合物
（3.6ｇ、79％）を得た。融点250−253゜（分
解）。２−メトオキシエタノールから再晶出させ
て分析用試料を得た。融点261−262゜。 C14H15N7O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、53.66；Ｈ、4.83 測定値：Ｃ、53.92；Ｈ、5.04 実施例 16 ２−（５−ジメチルアミノ−２−ｎ−プロポキ
シフエニル）−５−（５−1H−テトラゾリル）
ピリミジン−４（3H）−オン アセトニトリル40ml中に２−（５−アミノ−２
−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５−1H−テ
トラゾリル）ピリミジン−４（3H）−オン（0.50
ｇ、1.6ミリモル）の懸濁液に37％フオルムアル
デヒド水溶液（1.32ml、16.0ミリモル）を加え
た。次いでシアノほう水素化ナトリウム（0.302
ｇ、4.8ミリモル）と次いで氷酢酸（1.67ml）を
加えた。懸濁液を室温で15時間撹拌した後３時間
還流加熱した。混合物を氷浴中で冷却し生じた沈
澱をアセトニトリルから再晶出させ首題化合物
（0.19ｇ、35％）を得た。融点258−259゜。 C16H19N7O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、56.29；Ｈ、5.61；Ｎ、28.73 測定値：Ｃ、55.92；Ｈ、5.42；Ｎ、28.63 実施例 17 ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オン ナトリウム塩 水10ml中に２−（２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン
−４（3H）−オン（298mg、１ミリモル）のスラ
リに1N水酸化ナトリウム１mlを加えた。得た液
を過し液を濃縮しアセトンを加えて20分間撹
拌した。ナトリム塩を過捕集しアセトンで洗い
乾燥し大気中に１週間放置した。 C14H13N6NaO2・2H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、47.19；Ｈ、4.81；Ｎ、23.59；
H2O、10.11 測定値：Ｃ、47.37；Ｈ、4.55；Ｎ、24.54；
H2O、11.70 上記方法における２−（２−ｎ−プロポキシ−
フエニル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリ
ミジン−４（3H）−オンの代りに等モル量の他の
５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４
（3H）−オン化合物（実施例１、３−11および13
−17において製造した）を使えば各化合物のナト
リウム塩が得られる。 上の方法において水酸化ナトリウムの代りに他
の塩基、例えばKOH、Ca（OH）2、Mg（OH）2又
はNH4OHを使えば対応する塩基付加塩が得られ
る。 実施例１−16において製造した５−（５−1H−
テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）−オン化合
物類は望むピリミジン−４（3H）−オン化合物の
メタノール性溶液に適当する酸、例えばHCl、
HBr、HI、CH3COOH又はH3PO4の化学量論的当
量を加えてその酸付加温に転化出来る。 実施例 18 ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
オンのエタノールアミン１水和物塩 蒸留水７に微粉砕した２−（２−ｎ−プロポ
キシフエニル）−５−（５−1H−テトラゾリル）
ピリミジン−４−（3H）−オン（671.4ｇ、2.25モ
ル）の懸濁液を撹拌しながら新しく蒸留したエタ
ノールアミン（141.6ｇ、2.32モル）を加えた。
40゜で撹拌し殆んど全部溶液とした。混合物を
過し液を親液化して首題化合物（831.4ｇ、98
％）生成した。融点145−148゜。 C14H14N6O2・C2H7NO・H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、50.92；Ｈ、6.14；Ｎ、25.98；
H2O、4.77 測定値：Ｃ、50.71；Ｈ、6.09；Ｎ、26.18；
H2O、5.64 実施例 19 ２−（２−ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５
−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４（3H）
−オンのエチレンジアミン２水和物塩 水30ml中に２−（２−ｎ−プロポキシフエニ
ル）−５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン
−４（3H）−オン（2.98ｇ、0.010モル）の懸濁液
を撹拌しながらエチレンジアミン（0.625ｇ、
0.0104モル）を加えた。静かに温めて全体を溶液
としそれを親液化して首題化合物の定量的収量を
生成し大気中で１ケ月平衝させた。融点177−180
゜ C14H14N6O2・C2H8N2・2H2Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、48.72；Ｈ、6.64；Ｎ、28.41；
H2O、9.13 測定値：Ｃ、48.98；Ｈ、6.21；Ｎ、29.25；
H2O、8.75 実施例 21 実施例18において使用したエタノールアミンの
代りにジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ンおよびトリス（ヒドロオキシメチル）アミノメ
タンを使用して同じ方法によつて次の２−（２−
ｎ−プロポキシフエニル）−５−（５−1H−テト
ラゾリル）ピリミジン−４（3H）−オンの水溶性
塩を製造した： ジエタノールアミン塩 C14H14N6O2・C4H11NO2、融点138−143゜ トリエタノールアミン塩 C14H14N6O2・C6H15NO3、融点146−199゜ トリス（ヒドロオキシメチル）アミノメタン塩 C14H14N6O2・C4H11NO3、融点180−195゜ 実施例18−20の方法における２−（２−ｎ−プ
ロポキシフエニル）−５−（５−1H−テトラゾリ
ル）ピリミジン−４（3H）−オンの代りに等モル
量の他の５−（５−1H−テトラゾリル）ピリミジ
ン−４（3H）−オン化合物（実施例１、３−11お
よび13−16に製造した）を使用して各化合物の対
応する塩が得られる。 実施例 21 ２−（２−ｎ−ペンチルオキシフエニル）−５−
（５−1H−テトラゾリル）ピリミジン−４
（3H）−3H）−オン 50mlのＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）にエチルエトキシメチレンシアノアセテ
ート（24.6ｇ、0.145モル）を加えた溶液を70ml
のDMFに２−ｎ−ペンチルオキシベンズアミジ
ン（30.0ｇ、0.145モル）を加えた冷却（氷水）
撹拌溶液に10分間で滴加した。さらに20分間撹拌
し、ナトリウムアジド（11.5ｇ、0.178モル）と
塩化アンモニウム（9.5ｇ、0.178モル）を加え
た。この混合物を123〜127℃に維持滋したオイル
バスを用いて24時間加熱した。この混合物を冷水
に注ぎ50mlの濃塩酸で酸性にした。固形分を集
め、２−メトキシエタノールを用いて再結晶し表
記化合物（18.1ｇ、38％、分解）を得た。２−メ
トキシエタノールと続いての２−プロパノール用
いての再結晶により無色針状結晶を得た。融点
236−238℃（分解）。 C16H18N6O2に対する分析値： 計算値：Ｃ、58.88；Ｈ、5.56；Ｎ、25.75。 測定値：Ｃ、58.77；Ｈ、5.69；Ｎ、25.55。 表記化合物をラツトPCAスクリーンで経口的
に試験したところ、ID500.4mg/Kgを示した。こ
の化合物は投与10分前に重炭酸ナトリウム水溶液
で可溶化させた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中のR1、R2およびR3は同種でも異種でもよく
各々水素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケ
ニル、シクロプロピルアルキルオキシ、アミノ、
ニトロ、又はジ（低級）アルキルアミノ、を表わ
すが、R1、R2およびR3がすべて低級アルコオキ
シを表わす場合を除いてはすべてが同種であるこ
とはない〕で示されることを特徴とする化合物お
よびその製薬上許容される塩類。 ２ 式： 〔式中のR1は低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アル
ケニル又はシクロプロピルアルキルオキシであり
かつR2は水素、低級アルコオキシ、ニトロ、ア
ミノ又はジ（低級）アルキルアミノである〕で示
される特許請求の範囲第１項に記載の化合物又は
その製薬上許容される塩。 ３ R1がメトオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブ
トオキシ、sec−ブトオキシ、アリルオキシ又は
シクロプロピル−メトオキシでありかつR2が水
素、メトオキシ、エトオキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトオキシ、イソブトオキ
シ、sec−ブトオキシ、アミノ、ニトロ、又はジ
メチルアミノである特許請求の範囲第２項に記載
の化合物又はその製薬上許容される塩。 ４ R1がｎ−プロポキシでありかつR2が水素で
ある特許請求の範囲第２項又は第３記に記載の化
合物又はその製薬上許容される塩。 ５ 特許請求の範囲第４項に記載の化合物のナト
リウム塩。 ６ 特許請求の範囲第４項に記載の化合物のエタ
ノールアミン塩。 ７ 特許請求の範囲第４項に記載の化合物のエチ
レンジアミン塩。 ８ 式： 〔式中のR1、R2およびR3は同種でも異種でもよく
各々水素、低級アルコオキシ、−Ｏ−低級アルケ
ニル、シクロプロピルアルキルオキシ、アミノ、
ニトロ、又はジ（低級）アルキルアミノ、を表わ
すが、R1、R2およびR3がすべて低級アルコオキ
シを表わす場合を除いてはすべてが同種であるこ
とはない〕で示される置換されたベンズアミジン
とエトオキシメチレンシアノ酢酸エチルを不活性
有機溶媒中でアジ化ナトリウムと塩化アンモニウ
ムの等モル量と反応させかつ必要ならばかく生成
した化合物を対応する製薬上許容される塩に転化
することを特徴とする式： （式中のR1、R2およびR3は上に定義したとおりと
する。）で示される化合物およびその製薬上許容
される塩類の製法。 ９ 不活性溶媒がジメチルフオルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルフオキシドおよ
びヘキサメチルフオスフオルアミドより成る群か
ら選ばれたものである特許請求の範囲第８項に記
載の方法。 １０ 反応を約100℃から溶媒系の還流温度迄の
温度で行う特許請求の範囲第８項又は第９項に記
載の方法。
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