JPH0544931B2 - - Google Patents
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Description
テクネチウム−99m（Tc−99m）は生体内診断
の器管影像形成およびその他の形成の好ましい放
射性同位元素である。Tc−99mの錯体は身体の
大ていの部分を検査するのに用いられてきた。 テクネチウム−99mは、99Meのβ-壊変によつて
生じる多くの99Tcの原子核のエネルギー準位の
一つである。99Meの壊変図式を下に示す。 99Meの壊変図式 （日本アイソトープ協会編：新版アイソトープ
便覧（1970）より） 図によると、99Meは半減期66.7時間のβ-壊変を
を行なう。図の一番下の０と書かれた状態が基底
状態であり、他はすべて励起状態でその横の数字
はMeV単位で書かれた基底状態とのエネルギー
差である。その中で、0.1427MeVの準位は6.0時
間の半減期を持つ核異性体99mTcである。各準位
への移行の割合をよく見てみると、99mTcの準位
に大部分の原子核が一時的に留ることがわかる
999mTcの準位にある原子核は一時的な滞留の後、
核異性体転移によりγ線を放出しすぐ下の準位に
移行する。さらに、瞬時のうちに再度γ線を放出
し基底状態に移る。核医学では、この後の方のγ
線（0.1405MeV）を利用している。（館野之男、
山崎統四郎編；核医学概論、東大出版会） 本発明は診断医薬として有用であるテクネチウ
ム、特にテクネチウム−99mの錯体形成用キツト
に関するものである。調製されるテクネチウム−
99m錯体は特に、血液・脳関門を通過することが
できかつ診断を可能にする時間の間脳の中で保持
され得る。 Tc−99mはテクネチウム発生器から７＋の原
子価をもつパーテクネテートイオンTcO4−とし
て、一般的に食塩水溶液中で得られる。パーテク
ネテートは容易には錯体を形成しないので、パー
テクネテートを適切なリガンドと還元条件下で混
合し、それによつてテクネチウムがより低い原子
価、一般には３＋、４＋、あるいは５＋へ還元し
て望ましい錯体を形成させるのが普通の技法であ
る。問題は、これらの錯体はほとんどいつも総体
的電荷をもつことであり；米国における核医薬で
の通常用途に対してFDAによつてこれまでに認
可されたTc−99m錯体はすべて総体的な正また
は負の電荷をもつ。荷電種は血液・脳関門
（BBB）を容易には通過せず従つて容易には脳中
に導入され得ないことが知られている。 寿命の短かい陽電子エミツター（例えばＣ−
11、Ｏ−15、およびＦ−18）で以て標識をつけた
化合物はポジトロン エミツシヨン トランスア
クシアル トモグラフイを用い、限られた数の核
医薬研究所において、正常および病気の脳細胞中
の局所的脳血液流（rCBF）をうまく描くのに使
用されてきた。これらの化合物（現場医用サイク
ロトンを含む）をつくるコストは用途をひろげる
にはあまりににも高価すぎる。医学の日常的慣行
におけるこの種の研究の成績を実証する場合に、
rCBF評価が可能でありしかもより入手が容易で
よりコストの低い、シングルホトン（single
photon）（すなわちガンマー線）を出す例えばTc
−99mのような放射性同位元素で以て標識化した
薬剤の開発がきわめて望ましい。 シングルホトン放出診断剤の二つの種類が人間
の脳血液流のパターンを評価するのに使用されて
きた。その第一はXe−133、不活性稀ガス、によ
つて最もよく例示され、それBBBを横断して受
動的に拡散し組織を通る血液流に比例する速度で
その組織を明らかにする。rCBFのパターンは特
殊化されたシングル ホトン エミツシヨン コ
ンピユーテード トモグラフ（SPECT）装置あ
るいは商業的マルチデイテクター系のいずれかを
使用して、脳の各種部位において時間の関数とし
てXe−133浄化を追うことによつて決定される。
第二の種類の化合物はBBBを横断して受動的に
（高い抽出効果で以て）脳の中へ拡散し脳組織中
に捕捉されるようになるものを含む。この捕捉は
より慣用的なSDECT影像形成デバイスによる
rCBFの測定のために必要な時間継続する。この
後者の種類の最も広く用いられるシングルホトン
脳潅流剤はＩ−123−Ｎ，Ｎ，N′−トリメチル−
N′−（２−OH−３−メチル−５−ヨードベンジ
ル）−１，３−プロパンジアミン（Ｉ−123−
HIPDM）およびＩ−123−ヨードアンフエタミ
ン（Ｉ−123−IMP）である。Tc−99mはすぐれ
た影像形成性質をもちかつ容易に入手できより低
価格であるので、Xe−133、Ｉ−123−IMPある
いはＩ−123−HIPDMと同じであるかあるいは
より良好でさえある脳取込（および／または脳洗
出）能力をもつ新しいTc−99m標識化化合物は
どれも臨床的応用に広く用途を見出すであろう。 rCBF研究以外にこれらの中性親油性のTc−
99m−キレートはまた肺の影像形成において望ま
しい。Ｉ−123−ヨードアンチピレンは疎水性化
合物であつて注射に引続いて肺水全体にわたつて
分布し正常状態および病気状態における脈管外肺
水（EVLM）を検査するのに用いられてきた。
この薬剤は受動的に肺組織の中に拡散し肺血液流
によつて洗い出される。肺の影像形成はまたＩ−
123−IMPを用いて実施されてきた。Ｉ−123−
IMPは肺の組織によつて取込まれ、恐らくは細
胞内の低特異性、高容量の内皮アミン受容体への
それの結合のためにゆつくりと放出される。明ら
かに、Ｉ−123−ヨードアンチピレンと類似の性
質を示すTc−99mは局所的EVLM影像形成に
（特に急性の呼吸因難症候群をもつ患者において）
価値をもつ。同様に、肺の中のアミン受容体へ結
合するTc−99m化合物は代識的な肺の影像形成
を実施するのに有用である。 陽電子エミツタ−またはＩ−123で以て標識を
つけた脂肪酸または脂肪酸同族体を使用する心筋
障害患者の心臓筋肉の影像形成は診断手段として
有望であることを示してきた。前記の通り、陽電
子エミツターで以て標識をつけた化合物の高い製
造コストは予見し得る将来における広汎な利用を
妨げるものである。 酸素正常状態においては、心臓のエネルギー必
要量は脂肪酸の酸化によつて満たされ、従つて、
正常の心筋による遊離脂肪酸の抽出量は高い。局
所的pO2が減少する心筋障害領域（例えば局所貧
血）においては、脂肪酸酸化（すなわちベーター
酸化）と遊離脂肪酸の取込が減少する。局所的脂
肪酸代謝は心筋からの標識脂肪酸の浄化速度の測
定によつて決定することができた。あるいはま
た、代謝通路に入り、部分的代謝を受けて、そし
てその放射活性標識が心筋内に捕捉される脂肪酸
同族体または局所的代謝活性を反映する（すなわ
ち脳代謝影像についての18−Ｆ−フルオロデオキ
シグルコースと類似）。この局在する捕捉された
活性は次いで影像化することができる。Ｉ−123
で以て各種の方式で標識化された脂肪酸同族体は
正常の心筋によつて取上げられ、その特定の化合
物の構造に応じて、細肪内ベーター酸化に従つて
急速に浄化される（Ｃ−11標識化脂肪酸と類似）
かあるいは心筋組織によつて捕捉されるように構
造的に変成されることができる。Ｉ−123はアル
キル鎖のオメガ端（すなわち、カルボン酸基と反
対の端）へ直接に結合させることができあるいは
Ｉ−123−フエニル基によつてアルキル鎖のオメ
ガ端へ結合させることができる。両方の種類の誘
導体はともに心筋造影剤として使用して成功し
た。良好な心筋吸収は、嵩の大きい疎水性である
Ｉ−123−フエニル基がオメガ端へ結合している
脂肪酸同族体の場合に観察されるという事実は、
同様に結合した他の親油性基も正常な心筋よる吸
収に対してほとんど影響を与えないことを示して
いる。カレシユら（J.Pharm.Chem.，66、225、
1977）およびシユナイダーら（J.Labelled
Compounds and Radio Pharmaceuticals，19、
1326−1327、1982）は心筋中に局在するTc−
99m−脂肪酸同族体をつくる彼らの試みにおいて
失敗した。両研究者らは負電荷のTc−99m−キ
レートを形成する脂肪酸同族体のオメガ端へリガ
ンドを結合させ、そしてアルキル鎖の端における
帯電キレートは細肪内輸送を妨げると結論した。
脂肪酸同族体のオメガ端へ結合した中性の疎水性
Tc−99m−キレートは正常心筋の吸収を妨げな
いことが期待される。（すなわち、この種類の化
合物は構造体にＩ−123−フエニル−オメガ脂肪
酸同族体と類似している）。 少くとも三つの中性のTc−99m−鎖体がつく
られ報告されている。バーンズらのJ.Nucl.
Med.，20、641、1979；クレーマーらのJ.
Labelled Compounds and
Radiopharmaceuticals，19、1598−1599、
1982；横山らのJ.Nucl.Med.，17、816−19、
（1976）を見られたい。これらのTc−99m錯体は
いずれも日常の診断用途用に確立されてはいな
い。これらの中性リガンドは必要とされる要請事
項のすべてを満たしていなかつた。例えば、横山
らの中性錯体は、バーンズらの中性錯体と同様
に、Tc−99mとの錯化のために−SH基を誘導
し、使用することがきわめて困難である。Tc−
99mのキレート化用に−SH基を利用するリガン
ドは安定な錯体を形成するが保存が困難であろ
う。クレーマーらの中性キレートは望ましい安定
性をもたない。知るかぎりでは、これらのリガン
ドはどれも脳による高い吸収効率を示さない。 Tc−99mのキレート化用にＮ原子のみを使用
するリガンドは水性媒体中で容易に錯体を形成す
ることが示された。テトラアザ・リガンド、特に
マクロ環状テトラアザ・リガンド、はきわめて安
定なTc−99m錯体を形成する。トラウトナーら
のJ.Nuel.Med.21、443−448（1980）を見られた
い。これはマクロ環状テトラアザ・リガンド、シ
クラム、とTc−99mの錯化を記載している。知
るかぎりにおいては、このようなTcのマクロ環
状リガンド錯体の十分な特性を示す唯一の刊行さ
れた研究は、1981年にツツクマンらのInorg.
Chem.，20、2386−2389において刊行されてい
る。還元条件下におけるシクラム（１，４，８，
11−テトラアザラシクロテトラデカン）とのこの
錯体はTcO2 +1コアーを生成することが示され、
得られる錯体は＋１の電荷をもつていた。 知るかぎりでは、この開示においてプロピレン
アミンオキシム（PnAO）として特定的に言及さ
れるリガンドはTc−99mと錯体をつくるのに使
用されなかつた。このリガンドは４，８−ジアザ
−３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−
２，10−ジオンビスオキシムであり、以後は
PnAOとよぶ。PnAOの製法は金属イオン錯化に
おける用途と同様よく知られている。例えば、バ
シアンらの（Inorg.Chem.，６、2043−2046、
1967）を見られたい。PnAOの金属イオンへの錯
化は４個のＮ−原子により、そしてキレート化金
属の周りに環状構造を形成するリガンドを生ずる
（ムルマンらのInorg.Chem.，２、2625−2631、
1973）。PnAOの構造式は である。 相当するエチレンアミンオキシム（EnAO）は
４，７−ジアザ−３，３，８，８−テトラメチル
デカン−２，９−ジオンビスオキシムである。 発明の総括 本発明は一部には、テクネチウム−99mをプロ
ピレンアミンオキシムへ（水性媒体中のTc−
99m−パーテクネテートの還元によつて）錯化し
て安定な親油性錯体を生成することができるとい
う発見に基づいている。この錯体および誘導体は
有用な診断的影像形成剤をつくる。これはこの種
類のアミンオキシムリガンドとの一般的錯化反応
であるように見える。なぜならば、基本の四座配
位アミンオキシムリガンドの別の形、エチレンア
ミンオキシム（EnAO）もまた水溶液中で中性の
疎水性Tc−99mキレートを形成するからである。
これらの鎖体は正味の荷電がゼロであり容易に誘
導可能である。Tc−99mEnAOおよびPnAOは血
液・脳関門をこえることができ、細胞壁を通過
し、肺組織によつて効果的に吸収され、それによ
つて放射性医薬としての有用性の範囲をひろげる
ことができる。さらに、これらの錯体は酸素存在
下でも十分に安定であつて製造、貯蔵および影像
形成用の非経口投与を可能にする。マクロ環状
PnAO環は錯体形成中にＯ−Ｈ−Ｏ結合によつて
閉鎖され、この結合は環の完成に役立ち錯体上の
電荷を調節するのに役立つ。 Tc−99PnAOの構造は以下の式(2)によつて示
され、式中、R1、R4およびR5はメチルであり、
R2とR3は水素であり、Tc−99EnAO、Tc−
99PnAOおよびTc−99EnAOの同族体、および相
当するTc−99m錯体の構造は本質的には式(2)に
示される。 テクネチウムコアーはTcO3+の形にある。 本発明のテクネチウムー99m錯体に正体電荷が
０のコアーを持つ。この点についてはいくらかの
説明を必要とする。例えば下記の(2)において示さ
れるように、錯体のコアーは他の類似のTc−
99m鎖体を対照的に総括的電荷をもたない。しか
し、示される炭素原子への荷電基またはイオン化
性基の結合は、全体として少くともある条件下で
電荷がゼロでない錯体をもたらす。コアーへ結合
した荷電基またはイオン化性基によつて総括的荷
電がゼロでないこのような錯体は身体の特別領域
において局在化させるのにかなり興味があり、そ
して本発明の領域内に含まれる。用語「正味電荷
がゼロ」とは従つてマクロ環状コアー構造のこと
をいい可能性のある電荷をもつかあるいはイオン
化可能である置換基を無視している。身体影像形
成用には、テクネチウムー99mの錯体は(2)に示さ
れる炭素原子のいずれかあるいはすべてへ適当で
ある基を結合させることによつて、特別の目的に
設計することができる。このような分子設計は現
今、研究室における標準的な実施事項である。適
当な基を結合させて錯体が投与される哺乳動物
の、脳のような特定の領域または器官の中に錯体
を局在させるようにすることは、この分野におけ
る一般常識の方向で本明細書の指示で以て採用さ
れる定型的開発作業を必要とするにすぎない。
Tc−99m以外のテクネチウムの同位元素の錯体
は錯体の化学的性質を決定するのに有用である。 身体影像形成用を意図する錯体は一般には式(2) （式中、R1は水素またはC1からC12のアルキル
であり； R2は水素、ヒドロキシル、C1からC22の炭化水
素、C8からC12の第三アミンまたは酸素及び窒素
から選ばれた１以上のヘテロ原子を含む複素環式
基若しくは複素環アルキル基であり； R3は水素またはC1からC3のアルキルであり； そして、 R4及びR5はそれぞれ水素またはC1からC3のア
ルキルである）を表される。 好ましくは、R2は水素またはC1からC4のアル
キルである。 あとで示すように、脳影像形成に好ましい錯体
は脂質と水との間の分配係数、並びに生体内でそ
れらが血液・脳関門をこえて拡散することができ
かつ脳中で診断目的に使用すべき十分な時間の間
保持され得るような分子量をもつ。 本発明は、Tc−99mの親油性大環状錯体形成
用に用いられるキツトに関する。 該キツトは、 ） 式 （式中、R1は水素またはC1からC12のアルキ
ルであり； R2は水素、ヒドロキシル、C1からC22の炭化
水素、C8からC12の第三アミンまたは酸素及び
窒素から選ばれた１以上のヘテロ原子を含む複
素環若しくはアルキル複素環であり； R3は水素またはC1からC3のアルキルであ
り； そして、 R4及びR5はそれぞれ水素またはC1からC3の
アルキルである）を持つテクネチウム用錯生成
剤； 及び ） 還元剤 よりなり、 前記錯生成剤は、前記還元剤の存在下Tc−
99m過テクネチウム酸塩と接触させると、次式 （式中、R1、R2、R3、R4及びR5は上記定義
のとおりである）の錯体を形成することがで
き、前記錯体は、非経口投与に対して十分に安
定であり、シンチレーシヨン走査によつて像を
形成することを特徴とする。 本発明のキツトにより製造されたTc−99m錯
体は身体影像形成に有用である。その影像方法
は、上に定義の通りのテクネチウム−99mmの錯体
を哺乳動物へ投与しそれによつて錯体がその哺乳
動物の一つまたはは一つより多くの領域において
局在化するようになり、そしてその一つまたは一
つより多くの領域から放出される放射線を観察す
ることから成る。 本発明はまた、 ａ） Tc−99mパーテクネテートを還元条件下
で、アルキレン基中に２個または３個の炭素原
子を含むアルキレンアミンオキシムから選ばれ
るテクネチウム用錯化剤およびその他のより弱
いテクネチウム用鎖化剤と錯化され、そのアル
キレン基は置換または非置換のものであり、存
在する置換基はすべて放射性同位元素リガンド
を身体影像形成の応用に適合させるのに有用で
ある種類のものであり、 ｂ） 別のより弱いテクネチウム用錯化剤が段階
ａ）において使用された場合には、得られる錯
体をａ）において規定したアルキレンアミンオ
キシムとリガンド交換を促進する条件の下で反
応させる、 各階段によつて上記定義の通りテクネチウム錯
体を形成させる方法も含み、 それによつて電荷がゼロで、Ｏ−Ｈ−Ｏ環閉鎖
結合を含み、かつ非経口投与およびシンチレーシ
ヨン走査による影像形成に十分に安定である錯体
が形成される。 詳細な説明 本発明のキツトにより形成される錯体をつくる
ためのプロピレンアミンオキシム・リガンド出発
物質は既知の合成方法によつてつくることができ
る。例えば、PnAO（並びにEnAO）はバツシア
ンらの方法によつて合成することができる。簡単
にいえば、この合成は１，３−プロパンジアミン
（１，２−エチレンジアミン）とクロロオキシム
試薬との反応を含む。 2CH3−Ｃ（CH3）Cl−Ｃ（CH3）＝NOH ＋ CH2（NH2）−CH2−CH2−（NH2） ↓ HON＝Ｃ（CH3）−Ｃ（CH3）2−NH ・CH2.CH2・CH2・NH−Ｃ（CH3）2 −Ｃ（CH3）＝NOH クロロオキシム試薬が一般的構造 Cl−CR4R5−CR1＝NOHをもち、R4、R5およ
びR1がアルキルであるときには同じ反応筋通を
たどることができる。このような試薬はNOClを
適切なアルケンと次のように反応させることによ
つてつくることができ； CR4R5＝CR1H＋NOCl →Cl−CR4R5−CR1＝NOH R4および／またはR5が水素であるときには、
別の製造経路が好ましい： 置換基がプロピレン成分の２−炭素位置におい
て導入されるプロピレンアミンオキシムまたは
PnAO誘導体はジエチルマロネートからつくるこ
とができる。一般的方式はこの経路による合成に
とができる。一般的方式はこの経路による合成に
ついて以下に概設され、Ｃ−２炭素のアルキル化
とそれに続くジエステル官能価のジアミドへの転
化、その後の１，３−プロパンジアミン誘導体へ
の還元を含む。ジエステルからジアミンへの他の
経路が可能であり、例えば、ジオールを経由す
る。このジアミン生成物は次にクロロ−オキシム
試薬と反応させてそれぞれのPnAO誘導体を形成
させることができる。
の器管影像形成およびその他の形成の好ましい放
射性同位元素である。Tc−99mの錯体は身体の
大ていの部分を検査するのに用いられてきた。 テクネチウム−99mは、99Meのβ-壊変によつて
生じる多くの99Tcの原子核のエネルギー準位の
一つである。99Meの壊変図式を下に示す。 99Meの壊変図式 （日本アイソトープ協会編：新版アイソトープ
便覧（1970）より） 図によると、99Meは半減期66.7時間のβ-壊変を
を行なう。図の一番下の０と書かれた状態が基底
状態であり、他はすべて励起状態でその横の数字
はMeV単位で書かれた基底状態とのエネルギー
差である。その中で、0.1427MeVの準位は6.0時
間の半減期を持つ核異性体99mTcである。各準位
への移行の割合をよく見てみると、99mTcの準位
に大部分の原子核が一時的に留ることがわかる
999mTcの準位にある原子核は一時的な滞留の後、
核異性体転移によりγ線を放出しすぐ下の準位に
移行する。さらに、瞬時のうちに再度γ線を放出
し基底状態に移る。核医学では、この後の方のγ
線（0.1405MeV）を利用している。（館野之男、
山崎統四郎編；核医学概論、東大出版会） 本発明は診断医薬として有用であるテクネチウ
ム、特にテクネチウム−99mの錯体形成用キツト
に関するものである。調製されるテクネチウム−
99m錯体は特に、血液・脳関門を通過することが
できかつ診断を可能にする時間の間脳の中で保持
され得る。 Tc−99mはテクネチウム発生器から７＋の原
子価をもつパーテクネテートイオンTcO4−とし
て、一般的に食塩水溶液中で得られる。パーテク
ネテートは容易には錯体を形成しないので、パー
テクネテートを適切なリガンドと還元条件下で混
合し、それによつてテクネチウムがより低い原子
価、一般には３＋、４＋、あるいは５＋へ還元し
て望ましい錯体を形成させるのが普通の技法であ
る。問題は、これらの錯体はほとんどいつも総体
的電荷をもつことであり；米国における核医薬で
の通常用途に対してFDAによつてこれまでに認
可されたTc−99m錯体はすべて総体的な正また
は負の電荷をもつ。荷電種は血液・脳関門
（BBB）を容易には通過せず従つて容易には脳中
に導入され得ないことが知られている。 寿命の短かい陽電子エミツター（例えばＣ−
11、Ｏ−15、およびＦ−18）で以て標識をつけた
化合物はポジトロン エミツシヨン トランスア
クシアル トモグラフイを用い、限られた数の核
医薬研究所において、正常および病気の脳細胞中
の局所的脳血液流（rCBF）をうまく描くのに使
用されてきた。これらの化合物（現場医用サイク
ロトンを含む）をつくるコストは用途をひろげる
にはあまりににも高価すぎる。医学の日常的慣行
におけるこの種の研究の成績を実証する場合に、
rCBF評価が可能でありしかもより入手が容易で
よりコストの低い、シングルホトン（single
photon）（すなわちガンマー線）を出す例えばTc
−99mのような放射性同位元素で以て標識化した
薬剤の開発がきわめて望ましい。 シングルホトン放出診断剤の二つの種類が人間
の脳血液流のパターンを評価するのに使用されて
きた。その第一はXe−133、不活性稀ガス、によ
つて最もよく例示され、それBBBを横断して受
動的に拡散し組織を通る血液流に比例する速度で
その組織を明らかにする。rCBFのパターンは特
殊化されたシングル ホトン エミツシヨン コ
ンピユーテード トモグラフ（SPECT）装置あ
るいは商業的マルチデイテクター系のいずれかを
使用して、脳の各種部位において時間の関数とし
てXe−133浄化を追うことによつて決定される。
第二の種類の化合物はBBBを横断して受動的に
（高い抽出効果で以て）脳の中へ拡散し脳組織中
に捕捉されるようになるものを含む。この捕捉は
より慣用的なSDECT影像形成デバイスによる
rCBFの測定のために必要な時間継続する。この
後者の種類の最も広く用いられるシングルホトン
脳潅流剤はＩ−123−Ｎ，Ｎ，N′−トリメチル−
N′−（２−OH−３−メチル−５−ヨードベンジ
ル）−１，３−プロパンジアミン（Ｉ−123−
HIPDM）およびＩ−123−ヨードアンフエタミ
ン（Ｉ−123−IMP）である。Tc−99mはすぐれ
た影像形成性質をもちかつ容易に入手できより低
価格であるので、Xe−133、Ｉ−123−IMPある
いはＩ−123−HIPDMと同じであるかあるいは
より良好でさえある脳取込（および／または脳洗
出）能力をもつ新しいTc−99m標識化化合物は
どれも臨床的応用に広く用途を見出すであろう。 rCBF研究以外にこれらの中性親油性のTc−
99m−キレートはまた肺の影像形成において望ま
しい。Ｉ−123−ヨードアンチピレンは疎水性化
合物であつて注射に引続いて肺水全体にわたつて
分布し正常状態および病気状態における脈管外肺
水（EVLM）を検査するのに用いられてきた。
この薬剤は受動的に肺組織の中に拡散し肺血液流
によつて洗い出される。肺の影像形成はまたＩ−
123−IMPを用いて実施されてきた。Ｉ−123−
IMPは肺の組織によつて取込まれ、恐らくは細
胞内の低特異性、高容量の内皮アミン受容体への
それの結合のためにゆつくりと放出される。明ら
かに、Ｉ−123−ヨードアンチピレンと類似の性
質を示すTc−99mは局所的EVLM影像形成に
（特に急性の呼吸因難症候群をもつ患者において）
価値をもつ。同様に、肺の中のアミン受容体へ結
合するTc−99m化合物は代識的な肺の影像形成
を実施するのに有用である。 陽電子エミツタ−またはＩ−123で以て標識を
つけた脂肪酸または脂肪酸同族体を使用する心筋
障害患者の心臓筋肉の影像形成は診断手段として
有望であることを示してきた。前記の通り、陽電
子エミツターで以て標識をつけた化合物の高い製
造コストは予見し得る将来における広汎な利用を
妨げるものである。 酸素正常状態においては、心臓のエネルギー必
要量は脂肪酸の酸化によつて満たされ、従つて、
正常の心筋による遊離脂肪酸の抽出量は高い。局
所的pO2が減少する心筋障害領域（例えば局所貧
血）においては、脂肪酸酸化（すなわちベーター
酸化）と遊離脂肪酸の取込が減少する。局所的脂
肪酸代謝は心筋からの標識脂肪酸の浄化速度の測
定によつて決定することができた。あるいはま
た、代謝通路に入り、部分的代謝を受けて、そし
てその放射活性標識が心筋内に捕捉される脂肪酸
同族体または局所的代謝活性を反映する（すなわ
ち脳代謝影像についての18−Ｆ−フルオロデオキ
シグルコースと類似）。この局在する捕捉された
活性は次いで影像化することができる。Ｉ−123
で以て各種の方式で標識化された脂肪酸同族体は
正常の心筋によつて取上げられ、その特定の化合
物の構造に応じて、細肪内ベーター酸化に従つて
急速に浄化される（Ｃ−11標識化脂肪酸と類似）
かあるいは心筋組織によつて捕捉されるように構
造的に変成されることができる。Ｉ−123はアル
キル鎖のオメガ端（すなわち、カルボン酸基と反
対の端）へ直接に結合させることができあるいは
Ｉ−123−フエニル基によつてアルキル鎖のオメ
ガ端へ結合させることができる。両方の種類の誘
導体はともに心筋造影剤として使用して成功し
た。良好な心筋吸収は、嵩の大きい疎水性である
Ｉ−123−フエニル基がオメガ端へ結合している
脂肪酸同族体の場合に観察されるという事実は、
同様に結合した他の親油性基も正常な心筋よる吸
収に対してほとんど影響を与えないことを示して
いる。カレシユら（J.Pharm.Chem.，66、225、
1977）およびシユナイダーら（J.Labelled
Compounds and Radio Pharmaceuticals，19、
1326−1327、1982）は心筋中に局在するTc−
99m−脂肪酸同族体をつくる彼らの試みにおいて
失敗した。両研究者らは負電荷のTc−99m−キ
レートを形成する脂肪酸同族体のオメガ端へリガ
ンドを結合させ、そしてアルキル鎖の端における
帯電キレートは細肪内輸送を妨げると結論した。
脂肪酸同族体のオメガ端へ結合した中性の疎水性
Tc−99m−キレートは正常心筋の吸収を妨げな
いことが期待される。（すなわち、この種類の化
合物は構造体にＩ−123−フエニル−オメガ脂肪
酸同族体と類似している）。 少くとも三つの中性のTc−99m−鎖体がつく
られ報告されている。バーンズらのJ.Nucl.
Med.，20、641、1979；クレーマーらのJ.
Labelled Compounds and
Radiopharmaceuticals，19、1598−1599、
1982；横山らのJ.Nucl.Med.，17、816−19、
（1976）を見られたい。これらのTc−99m錯体は
いずれも日常の診断用途用に確立されてはいな
い。これらの中性リガンドは必要とされる要請事
項のすべてを満たしていなかつた。例えば、横山
らの中性錯体は、バーンズらの中性錯体と同様
に、Tc−99mとの錯化のために−SH基を誘導
し、使用することがきわめて困難である。Tc−
99mのキレート化用に−SH基を利用するリガン
ドは安定な錯体を形成するが保存が困難であろ
う。クレーマーらの中性キレートは望ましい安定
性をもたない。知るかぎりでは、これらのリガン
ドはどれも脳による高い吸収効率を示さない。 Tc−99mのキレート化用にＮ原子のみを使用
するリガンドは水性媒体中で容易に錯体を形成す
ることが示された。テトラアザ・リガンド、特に
マクロ環状テトラアザ・リガンド、はきわめて安
定なTc−99m錯体を形成する。トラウトナーら
のJ.Nuel.Med.21、443−448（1980）を見られた
い。これはマクロ環状テトラアザ・リガンド、シ
クラム、とTc−99mの錯化を記載している。知
るかぎりにおいては、このようなTcのマクロ環
状リガンド錯体の十分な特性を示す唯一の刊行さ
れた研究は、1981年にツツクマンらのInorg.
Chem.，20、2386−2389において刊行されてい
る。還元条件下におけるシクラム（１，４，８，
11−テトラアザラシクロテトラデカン）とのこの
錯体はTcO2 +1コアーを生成することが示され、
得られる錯体は＋１の電荷をもつていた。 知るかぎりでは、この開示においてプロピレン
アミンオキシム（PnAO）として特定的に言及さ
れるリガンドはTc−99mと錯体をつくるのに使
用されなかつた。このリガンドは４，８−ジアザ
−３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−
２，10−ジオンビスオキシムであり、以後は
PnAOとよぶ。PnAOの製法は金属イオン錯化に
おける用途と同様よく知られている。例えば、バ
シアンらの（Inorg.Chem.，６、2043−2046、
1967）を見られたい。PnAOの金属イオンへの錯
化は４個のＮ−原子により、そしてキレート化金
属の周りに環状構造を形成するリガンドを生ずる
（ムルマンらのInorg.Chem.，２、2625−2631、
1973）。PnAOの構造式は である。 相当するエチレンアミンオキシム（EnAO）は
４，７−ジアザ−３，３，８，８−テトラメチル
デカン−２，９−ジオンビスオキシムである。 発明の総括 本発明は一部には、テクネチウム−99mをプロ
ピレンアミンオキシムへ（水性媒体中のTc−
99m−パーテクネテートの還元によつて）錯化し
て安定な親油性錯体を生成することができるとい
う発見に基づいている。この錯体および誘導体は
有用な診断的影像形成剤をつくる。これはこの種
類のアミンオキシムリガンドとの一般的錯化反応
であるように見える。なぜならば、基本の四座配
位アミンオキシムリガンドの別の形、エチレンア
ミンオキシム（EnAO）もまた水溶液中で中性の
疎水性Tc−99mキレートを形成するからである。
これらの鎖体は正味の荷電がゼロであり容易に誘
導可能である。Tc−99mEnAOおよびPnAOは血
液・脳関門をこえることができ、細胞壁を通過
し、肺組織によつて効果的に吸収され、それによ
つて放射性医薬としての有用性の範囲をひろげる
ことができる。さらに、これらの錯体は酸素存在
下でも十分に安定であつて製造、貯蔵および影像
形成用の非経口投与を可能にする。マクロ環状
PnAO環は錯体形成中にＯ−Ｈ−Ｏ結合によつて
閉鎖され、この結合は環の完成に役立ち錯体上の
電荷を調節するのに役立つ。 Tc−99PnAOの構造は以下の式(2)によつて示
され、式中、R1、R4およびR5はメチルであり、
R2とR3は水素であり、Tc−99EnAO、Tc−
99PnAOおよびTc−99EnAOの同族体、および相
当するTc−99m錯体の構造は本質的には式(2)に
示される。 テクネチウムコアーはTcO3+の形にある。 本発明のテクネチウムー99m錯体に正体電荷が
０のコアーを持つ。この点についてはいくらかの
説明を必要とする。例えば下記の(2)において示さ
れるように、錯体のコアーは他の類似のTc−
99m鎖体を対照的に総括的電荷をもたない。しか
し、示される炭素原子への荷電基またはイオン化
性基の結合は、全体として少くともある条件下で
電荷がゼロでない錯体をもたらす。コアーへ結合
した荷電基またはイオン化性基によつて総括的荷
電がゼロでないこのような錯体は身体の特別領域
において局在化させるのにかなり興味があり、そ
して本発明の領域内に含まれる。用語「正味電荷
がゼロ」とは従つてマクロ環状コアー構造のこと
をいい可能性のある電荷をもつかあるいはイオン
化可能である置換基を無視している。身体影像形
成用には、テクネチウムー99mの錯体は(2)に示さ
れる炭素原子のいずれかあるいはすべてへ適当で
ある基を結合させることによつて、特別の目的に
設計することができる。このような分子設計は現
今、研究室における標準的な実施事項である。適
当な基を結合させて錯体が投与される哺乳動物
の、脳のような特定の領域または器官の中に錯体
を局在させるようにすることは、この分野におけ
る一般常識の方向で本明細書の指示で以て採用さ
れる定型的開発作業を必要とするにすぎない。
Tc−99m以外のテクネチウムの同位元素の錯体
は錯体の化学的性質を決定するのに有用である。 身体影像形成用を意図する錯体は一般には式(2) （式中、R1は水素またはC1からC12のアルキル
であり； R2は水素、ヒドロキシル、C1からC22の炭化水
素、C8からC12の第三アミンまたは酸素及び窒素
から選ばれた１以上のヘテロ原子を含む複素環式
基若しくは複素環アルキル基であり； R3は水素またはC1からC3のアルキルであり； そして、 R4及びR5はそれぞれ水素またはC1からC3のア
ルキルである）を表される。 好ましくは、R2は水素またはC1からC4のアル
キルである。 あとで示すように、脳影像形成に好ましい錯体
は脂質と水との間の分配係数、並びに生体内でそ
れらが血液・脳関門をこえて拡散することができ
かつ脳中で診断目的に使用すべき十分な時間の間
保持され得るような分子量をもつ。 本発明は、Tc−99mの親油性大環状錯体形成
用に用いられるキツトに関する。 該キツトは、 ） 式 （式中、R1は水素またはC1からC12のアルキ
ルであり； R2は水素、ヒドロキシル、C1からC22の炭化
水素、C8からC12の第三アミンまたは酸素及び
窒素から選ばれた１以上のヘテロ原子を含む複
素環若しくはアルキル複素環であり； R3は水素またはC1からC3のアルキルであ
り； そして、 R4及びR5はそれぞれ水素またはC1からC3の
アルキルである）を持つテクネチウム用錯生成
剤； 及び ） 還元剤 よりなり、 前記錯生成剤は、前記還元剤の存在下Tc−
99m過テクネチウム酸塩と接触させると、次式 （式中、R1、R2、R3、R4及びR5は上記定義
のとおりである）の錯体を形成することがで
き、前記錯体は、非経口投与に対して十分に安
定であり、シンチレーシヨン走査によつて像を
形成することを特徴とする。 本発明のキツトにより製造されたTc−99m錯
体は身体影像形成に有用である。その影像方法
は、上に定義の通りのテクネチウム−99mmの錯体
を哺乳動物へ投与しそれによつて錯体がその哺乳
動物の一つまたはは一つより多くの領域において
局在化するようになり、そしてその一つまたは一
つより多くの領域から放出される放射線を観察す
ることから成る。 本発明はまた、 ａ） Tc−99mパーテクネテートを還元条件下
で、アルキレン基中に２個または３個の炭素原
子を含むアルキレンアミンオキシムから選ばれ
るテクネチウム用錯化剤およびその他のより弱
いテクネチウム用鎖化剤と錯化され、そのアル
キレン基は置換または非置換のものであり、存
在する置換基はすべて放射性同位元素リガンド
を身体影像形成の応用に適合させるのに有用で
ある種類のものであり、 ｂ） 別のより弱いテクネチウム用錯化剤が段階
ａ）において使用された場合には、得られる錯
体をａ）において規定したアルキレンアミンオ
キシムとリガンド交換を促進する条件の下で反
応させる、 各階段によつて上記定義の通りテクネチウム錯
体を形成させる方法も含み、 それによつて電荷がゼロで、Ｏ−Ｈ−Ｏ環閉鎖
結合を含み、かつ非経口投与およびシンチレーシ
ヨン走査による影像形成に十分に安定である錯体
が形成される。 詳細な説明 本発明のキツトにより形成される錯体をつくる
ためのプロピレンアミンオキシム・リガンド出発
物質は既知の合成方法によつてつくることができ
る。例えば、PnAO（並びにEnAO）はバツシア
ンらの方法によつて合成することができる。簡単
にいえば、この合成は１，３−プロパンジアミン
（１，２−エチレンジアミン）とクロロオキシム
試薬との反応を含む。 2CH3−Ｃ（CH3）Cl−Ｃ（CH3）＝NOH ＋ CH2（NH2）−CH2−CH2−（NH2） ↓ HON＝Ｃ（CH3）−Ｃ（CH3）2−NH ・CH2.CH2・CH2・NH−Ｃ（CH3）2 −Ｃ（CH3）＝NOH クロロオキシム試薬が一般的構造 Cl−CR4R5−CR1＝NOHをもち、R4、R5およ
びR1がアルキルであるときには同じ反応筋通を
たどることができる。このような試薬はNOClを
適切なアルケンと次のように反応させることによ
つてつくることができ； CR4R5＝CR1H＋NOCl →Cl−CR4R5−CR1＝NOH R4および／またはR5が水素であるときには、
別の製造経路が好ましい： 置換基がプロピレン成分の２−炭素位置におい
て導入されるプロピレンアミンオキシムまたは
PnAO誘導体はジエチルマロネートからつくるこ
とができる。一般的方式はこの経路による合成に
とができる。一般的方式はこの経路による合成に
ついて以下に概設され、Ｃ−２炭素のアルキル化
とそれに続くジエステル官能価のジアミドへの転
化、その後の１，３−プロパンジアミン誘導体へ
の還元を含む。ジエステルからジアミンへの他の
経路が可能であり、例えば、ジオールを経由す
る。このジアミン生成物は次にクロロ−オキシム
試薬と反応させてそれぞれのPnAO誘導体を形成
させることができる。
【表】
↓
ジボラン
：THF
H２N−CH２−CHR２−CH２−NH２←
↓
ジボラン
：THF
H２N−CH２−CHR２−CH２−NH２←
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Tc−99mの親油性大環状錯体形成用キツト
であつて、 該キツトは、 式 （式中、R1は水素またはC1からC12のアルキ
ルであり； R2は水素、ヒドロキシル、C1からC22の炭化
水素、C8からC12の第三アミンまたは酸素及び
窒素から選ばれた１以上のヘテロ原子を含む複
素環式基若しくは複素環アルキル基であり； R3は水素またはC1からC3のアルキルであ
り； そして、 R4及びR5はそれぞれ水素またはC1からC3の
アルキルである）を持つテクネチウム用錯生成
剤； 及び 還元剤 よりなり、 前記錯生成剤は、前記還元剤の存在下Tc−
99m過テクネチウム酸塩と接触させると、次式 （式中、R1、R2、R3、R4及びR5は上記定義
のとおりである）の錯体を形成することがで
き、前記錯体は、非経口投与に対して十分に安
定であり、シンチレーシヨン走査によつて像を
形成することを特徴とする上記キツト。
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