JPS6141357B2

JPS6141357B2 -

Info

Publication number: JPS6141357B2
Application number: JP53081116A
Authority: JP
Inventors: Junichi Iwao; Masayuki Ooya; Toshio Baba; Tadashi Iso; Takehisa Chiba
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1978-07-03
Publication date: 1986-09-13
Also published as: JPS557255A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔式中、R¹は置換フエニル基、シクロアルキル
基、メルカプト低級アルキル基または（低級アル
カノイルメルカプト）低級アルキル基を示す。置
換フエニル基における置換基は低級アルキレンジ
オキシ基、カルボキシル基または

【式】を示す。 R²は水素原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分
枝のアルキレンを示す。尚式〔〕に示されている化合物のR¹におけ
る低級アルキル基または低級アルキレン基とは炭
素原子１〜４を有する直鎖または分枝のものをい
う。以下の説明においてはR¹、R²はこれらのす
べての基を含むものとする。以下同じ。〕で表わ
されるチアゾリジン誘導体およびその塩類、なら
びにこれらの化合物からなる血圧降下剤として有
用なものである。本発明化合物〔〕は、例えば次のＡ、Ｂ、
Ｃ、Ｄのような方法で合成される。 (A) 一般式 R³−Ｓ−Ｚ−CO−Ｘ〔〕〔式中、R³はベンゾイル基を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す。以下同じ。〕で示される化合物
と一般式〔式中、R⁴は前記R¹に示される基と同一の基を
示すがそのうち、式〔〕よりR¹を除いた基
に於ては、−CO−Ｚ−Ｓ−R²は−Ｈで置換さ
れたものを示す。〕で示される化合物から、シ
ヨツテンバウマン反応等の一般的方法により一
般式で示される本発明化合物を得ることができる。
次いで、この生成物〔〕を塩酸、パラトルエ
ンスルホン酸などの酸処理、水酸化ナトリウ
ム、アンモニアなどのアルカリ処理または、パ
ラジウム−炭素などによる接触還元などの方法
により一般式〔〕においてR²が水素原子で
ある本発明化合物を得ることができる。尚生成
物中のジアスレオマーは、分別再結晶、クロマ
トグラフイーなどの一般的方法により分離、精
製される。 (B) 一般式 R³−Ｓ−Ｚ−COOH 〔〕で表わされる化合物と前記化合物〔〕とを混
合酸無水物法により反応させ本発明化合物
〔〕を得ることができる。 (C) 一般式Ｙ−Ｚ−CO−Ｘ〔〕〔式中、ＸおよびＹは同一かまたは異なるハロ
ゲン原子を示す。〕で表わされる化合物と前記
化合物〔〕を前記Ａの方法に従つてシヨツテ
ンバウマン反応を行ない、一般式〔式中、R⁵は前記R¹に示される基と同一の基を
示すが、そのうち式〔〕よりR¹を除いた基
に於ては、−Ｓ−R²は−Ｙで置換されたものを
示す。〕で表わされる生成物を得る。次いで、
この生成物〔〕にベンジルメルカプタン、チ
オ酢酸またはチオ安息香酸のカリウムなどの塩
を反応させることにより本発明化合物〔〕を
得ることができる。 (D) 一般式で表わされる化合物を例えばヨードで酸化する
ことにより本発明化合物を得ることができる。上記のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄの方法により合成した一
般式〔〕で示される本発明化合物は、必要に応
じてナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミ
ニウム、アンモニウム、ジエチルアミンやトリエ
タノールアミンなどの医薬として慣用される塩と
することができる。尚本発明化合物〔〕は１個
またはそれ以上の不整炭素原子を有するので立体
異性体が存在する。これらはいずれも本発明化合
物の範囲に包含される。以下に実施例を示す。実施例１（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メル
カプト−２−メチルプロパノイル、〕−２−
（３・４−メチレンジオキシフエニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸の製造（4R）−２−（３・４−メチレンジオキシフエ
ニル）−４−チアゾリジンカルボン酸（融点172〜
174℃（分解））7.6ｇ（0.03モル）およびトリエ
チルアミン6.1ｇ（0.06モル）を無水アセトン140
mlに溶解し、氷冷下撹拌しながら（2S）−Ｓ−ベ
ンゾイル−３−メルカプト−２−メチルプロパノ
イルクロリド7.3ｇ（0.03モル）を滴下する。滴
下終了後、氷冷下１時間、さらに室温で１時間撹
拌する。酢酸1.7ml（0.03モル）を加え、沈殿物
を濾別する。濾液を減圧濃縮し、得られた油状物
を酢酸エチル80mlに溶解する。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、減
圧濃縮して標記化合物13.5ｇ（収率98％）を得
る。融点52〜56℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＋98.8゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（nujol、cm^-1、以下特記なき限り同じ） 1730、1650、1610、1480、1440、1230、1030、
910 実施例２（4R）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル〕−２−（３・４−メチレンジオ
キシフエニル）−４−チアゾリジンカルボン酸
の製造（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−２−（３・
４−メチレンジオキシフエニル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸4.6ｇ（0.01モル）をメタノール
30mlに溶解し、濃アンモニア水45mlを加え、室温
で1.5時間撹拌する。アンモニアおよびメタノー
ルを減圧留去後、酢酸エチルで洗浄する。水層を
濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱
水後、減圧濃縮して油状物3.4ｇを得る。この油
状物をシリカゲルカラムクロマトにより精製して
標記化合物2.9ｇ（収率82％）を得る。融点46〜50℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＋105.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1720、1610、1460 実施例３２・2′−（フエニル−１・４−イレン）ビス
〔（4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプ
トプロパノイル）−４−チアゾリジンカルボン
酸〕の製造２・2′−（フエニル−１・４−イレン）ビス
〔（4R）−４−チアゾリジンカルボン酸、〕（融点
168〜171℃（分解））6.8ｇ（0.02モル）およびト
リエチルアミン8.1ｇ（0.08モル）を無水アセト
ン100mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらＳ−ベン
ゾイル−３−メルカプトプロパノイルクロリド
9.2ｇ（0.04モル）を滴下する。実施例１と同様
に操作して標記化合物10.3ｇ（収率71％）を得
る。融点72〜76℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＋135゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1720、1650、1625、1203、910 実施例４２・2′−（フエニル−１・４−イレン）ビス
〔（4R）−３−（３−メルカプトプロパノイル）
−４−チアゾリジンカルボン酸〕の製造２・2′−（フエニル−１・４−イレン）ビス
〔（4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト
プロパノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸〕
7.2ｇ（0.01モル）をメタノール40mlに溶解し、
濃アンモニア水80mlを加え、実施例２と同様に操
作して標記化合物4.1ｇ（収率79％）を得る。融点82〜86℃ 〔α〕^２５ _Ｄ＋144゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1726、1630、1410、1200 実施例５（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メル
カプト−２−メチルプロパノイル〕−２−シク
ロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸の製
造（4R）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジ
ンカルボン酸（融点198〜200℃（分解））6.5ｇ
（0.03モル）およびトリエチルアミン9.1ｇ（0.09
モル）を無水アセトン150mlに溶解し、氷冷下撹
拌しながら（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メルカ
プト−２−メチルプロパノイルクロリド7.3ｇ
（0.03モル）を滴下する。実施例１と同様に操作
して油状物11.8ｇを得る。この油状物をシリカカ
ゲルカラムクロマトにより精製して標記化合物
10.2ｇ（収率81％）を得る。 IR（neat、cm^-1）1740、1658、1610、1415、
1208、914 ジシクロヘキシルアミン塩融点128〜133.5℃ 〔α〕^２５ _Ｄ−56.5゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1660、1630、1452、1203、915 元素分析値C₂₁H₂₇NO₄S₂・C₁₂H₂₃Nとして計算値：Ｃ、65.75；Ｈ、8.36；Ｎ、4.65 実験値：Ｃ、65.85；Ｈ、8.41；Ｎ、4.59 実施例６（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３−
メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−
チアゾリジンカルボン酸の製造（4R）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−２−シク
ロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸のジシ
クロヘキシルアミン塩3.0ｇ（0.005モル）をメタ
ノール20mlに溶解し、濃アンモニア水30mlを加
え、実施例２と同様に操作して標記化合物1.2ｇ
（収率76％）を得る。〔α〕^２５ _Ｄ−72.2゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR（neat、cm^-1）2860、2580、1740、1610、
1420、1240 実施例７（4R）−２−（Ｓ−アセチル−２−メルカプトエ
チル）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト
プロパノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸
−ＡおよびＢの製造（4R）−２−（Ｓ−アセチル−２−メルカプト
エチル）−４−チアゾリジンカルボン酸（融点159
℃（分解））23.5ｇ（0.1モル）およびトリエチル
アミン41.7ml（0.3モル）を無水アセトン800mlに
溶解し、氷冷下撹拌しながらＳ−ベンゾイル−３
−メルカプトプロパノイルクロリド22.9ｇ（0.1
モル）を滴下する。実施例１と同様に操作して油
状物37.1ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトにより精製後、エタノール−エーテル
中ジシクロヘキシルアミン9.1ｇ（0.05モル）を
反応させ、標記化合物Ａのジシクロヘキシルアミ
ン塩16.4ｇ（収率27％）およびＢのジシクロヘキ
シルアミン塩14.0ｇ（収率23％）を得る。

【表】実施例８（4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−（３
−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリジ
ンカルボン酸−ＡおよびＢの製造 (i) 実施例７で得られた（4R）−２−（Ｓ−アセ
チル−２−メルカプトエチル）−３−（Ｓ−ベン
ゾイル−３−メルカプトプロパノイル）−４−
チアゾリジンカルボン酸−Ａのジシクロヘキシ
ルアミン塩12ｇ（0.02モル）をメタノール60ml
に溶解し、濃アンモニア水100mlを加え、実施
例２と同様に操作して標記化合物A3.5ｇ（収
率63％）を得る。 (ii) 実施例７で得られた（4R）−２−（Ｓ−アセ
チル−２−メルカプトエチル）−３−（Ｓ−ベン
ゾイル−３−メルカプトプロパノイル）−４−
チアゾリジンカルボン酸−Ｂのジシクロヘキシ
ルアミン塩12ｇ（0.02モル）をメタノール60ml
に溶解し、濃アンモニア水100mlを加え、実施
例２と同様に操作して標記化合物B2.9ｇ（収率
52％）を得る。

【表】

【表】 (a) シリカゲル、酢酸エチル−ベンゼン−エ
タノール−酢酸（14：14：1：2)
実施例９（4R）−２−（Ｓ−アセチル−２−メルカプトエ
チル）−３−〔（2S）−Ｓ−ベンゾイル−３−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−チ
アゾリジンカルボン酸−ＡおよびＢの製造（4R）−２−（Ｓ−アセチル−２−メルカプト
エチル）−４−チアゾリジンカルボン酸23.5ｇ
（0.1モル）およびトリエチルアミン41.7ml（0.3モ
ル）を無水アセトン800mlに溶解し、氷冷下撹拌
しながら、Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト−２
−メチルプロパノイルクロリド24.3ｇ（0.1モ
ル）を滴下する。実施例１と同様に操作して油状
物52.9ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラム
クロマトにより精製後、エタノール−エーテル中
ジシクロヘキシルアミン10ｇ（0.055モル）を反
応させ、標記化合物Ａのジシクロヘキシルアミン
塩13.1ｇ（収率21％）およびＢのジシクロヘキシ
ルアミン塩15.6ｇ（収率25％）を得る。

【表】実施例 10 （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａお
よびＢの製造 (i) 実施例９で得られた（4R）−２−（Ｓ−アセ
チル−２−メルカプトエチル）−３−〔（2S）−
Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト−２−メチル
プロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸
−Ａのジシクロヘキシルアミン塩12.5ｇ（0.02
モル）をメタノール80mlに溶解し、濃アンモニ
ア水130mlを加え、実施例２と同様に操作して
標記化合物A4.4ｇ（収率75％）を得る。 (ii) 実施例９で得られた（4R）−２−（Ｓ−アセ
チル−２−メルカプトエチル）−３−〔（2S）−
Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト−２−メチル
プロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸
−Ｂのジシクロヘキシルアミン塩12.5ｇ（0.02
モル）をメタノール80mlに溶解し、濃アンモニ
ア水130mlを加え、実施例２と同様に操作して
標記化合物B4.2ｇ（収率71％）を得る。

【表】実施例 11 （4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプト
プロパノイル）−２−（２−カルボキシフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸の製造（4R）−２−（２−カルボキシフエニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸（融点141〜141.5℃（分
解））7.6ｇ（0.03モル）、炭酸水素ナトリウム10.1
ｇ（0.12モル）、水140ml、エーテル40mlの混合溶
液に、氷冷下撹拌しながらＳ−ベンゾイル−３−
メルカプトプロパノイルクロリド7.1ｇ（0.031モ
ル）を滴下する。滴下終了後、氷冷下30分間、さ
らに室温で30分間撹拌する。反応液から水層を分
取し、濃塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水後、減圧濃縮して標記化合物9.6ｇ（収率
72％）を得る。融点115〜120℃（酢酸エチル−ベンゼン）〔α〕^２５ _Ｄ＋171.8゜（ｃ＝1.0、メタノール） IR 1711、1655、1256、1208、912 元素分析値C₂₁H₁₉NO₆S₂・3/4C₆H₆として計算値：Ｃ、60.76；Ｈ、4.70；Ｎ、2.78 実験値：Ｃ、60.87；Ｈ、4.74；Ｎ、2.80 実施例 12 （4R）−２−（２−カルボキシフエニル）−３−
（３−メルカプトプロパノイル）−４−チアゾリ
ジンカルボン酸の製造（4R）−３−（Ｓ−ベンゾイル−３−メルカプ
トプロパノイル）−２−（２−カルボキシフエニ
ル）−４−チアゾリジンカルボン酸4.5ｇ（0.01モ
ル）を濃アンモニア水20mlに溶解し室温で１時間
撹拌する。実施例２と同様に操作して標記化合物
2.8ｇ（収率81％）を得る。融点207〜208℃（分解）（メタノール−酢酸エチ
ル）〔α〕^２５ _Ｄ＋236.5゜（ｃ＝0.6、メタノール） IR 1712、1654、1304、1261、1210、910 元素分析値C₁₄H₁₅NO₅S₂として計算値：Ｃ、49.25；Ｈ、4.43；Ｎ、4.10 実験値：Ｃ、49.41；Ｈ、4.45；Ｎ、4.13 本発明化合物〔〕およびその塩類の優れた降
圧作用は、以下に説明するように公知化合物と本
発明化合物との薬理作用の比較結果から明らかで
ある。生物学的に不活性なデカペプチドであるア
ンジオテンシンを活性なオクタペプチドである
アンジオテンシンに転換させるアンジオテンシ
ン変換酵素を阻害する薬物は高血圧の治療薬とな
り得ることが明らかにされている。このことか
ら、上記酵素阻害を指標として、降圧剤の薬理作
用を調べた。薬理試験例１アンジオテンシン変換酵素活性の測定法として
は、滴出、平滑筋収縮作用または正常動物での血
圧上昇作用を指標として測定する生物学的検定法
および動物の肺臓或は他の組織より分離精製した
酵素を用いて化学的に検定する方法とがあるが、
invivoでのアンジオテンシンからアンジオテン
シンへの変換を知るには前者の方法が有利であ
ることが明らかにされている。従つて本実験では
アンジオテンシン作用後に生じるモルモツト摘
出回腸収縮作用を指標とする方法を用いた。アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法常法に準じてモルモツト摘出回腸標本を作成
し、30℃に加温したタイロード液20mlを含む臓器
浴に懸垂させ、95％O₂＋５％CO₂ガスを通気させ
つつ、10分間隔でアンジオテンシン（最終濃度
0.1μｇ/ml）を添加し、発生する収縮力をFDピ
ツクアツプ（日本光電、ST−1T−Ｈ）を介し90
秒間レクチコーダー（日本光電）に記録した。被検薬物はアンジオテンシン添加の５分前に
作用させた。アンジオテンシン変換酵素阻害効果は下記の式
より求めた。Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：薬物作用前のアンジオテンシンの収縮強度Ｂ：薬物作用後のアンジオテンシンの収縮強度また、モルモツト回腸収縮作用を有するブラジ
キニンを分解する酵素即ちキニン分解酵素がが
アンジオテンシン変換酵素と同一であることか
ら、アンジオテンシンの代りにブラジキニン
（0.005μｇ/ml）を収縮物質として用い、被検薬
物のブラジキニン収縮増強効果を上述の方法で検
定した。実験結果は表１に示す。被検薬物は全てアンジオテンシンの収縮作用
を抑制し、またブラジキニンの収縮作用を増強す
る。薬理試験例２アンジオテンシン変換酵素活性の測定法とし
て、Biochem.Pharmacol.、20．1637（1971）の
分光光度法を用いて測定した。原理は基質にヒプ
リル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシン（HHL）
を用いて、家兎肺から抽出したアンジオテンシン
変換酵素と反応させると馬尿酸が遊離し、この遊
離した馬尿酸の吸光度を測定するものである。アンジオテンシン変換酵素阻害効果測定法下記の反応条件で反応させた。 100ｍＭリン酸緩衝液（PH8.3） 300ｍＭ塩化ナトリウム５ｍＭ HHL 10^-3〜10^-9M 酵素阻害剤５ｍＵ酵素液上記溶液0.25mlを37℃、30分間反応させたの
ち、1N塩酸0.25mlを加えて反応を止め、酢酸エ
チル1.5mlを加えて馬尿酸を抽出し、酢酸エチル
層1.0mlをとつて蒸発乾固したのち、水1.0mlを加
え、波長228nｍにて吸光度を測定する。アンジオテンシン変換降素の阻害効果は下記の
式より求めた。化合物の阻害率＝Ａ−Ｂ／Ａ×100 Ａ：反応液の吸光度Ｂ：反応液に化合物を加えた場合の吸光度アンジオテンシン変換酵素を50％阻害するに要す
る化合物の濃度（IC₅₀）１×10^-3Mから１×10^-9Mまでの各濃度の化合
物を加えて反応させ、各濃度における阻害率を上
記式より求め酵素活性を50％阻害するに要する化
合物の濃度（IC₅₀）を計算した。実験結果は表２に示す。次に試験に使用した化合物を示す。本発明化合物化合物Ａ：（4R）−３−〔（2S）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル〕−２−（３・４
−メチレンジオキシフエニル）−４−チアゾ
リジンカルボン酸化合物Ｂ：（4R）−２−シクロヘキシル−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸化合物Ｃ：（4R）−２−（２−メルカプトエチ
ル）−３−（３−メルカプトプロパノイル）−
４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ化合物Ｄ：（4R）−２−（２−メルカプトエチ
ル）−３−（３−メルカプトプロパノイル）−
４−チアゾリジンカルボン酸−Ｂ化合物Ｅ：（4R）−２−（２−メルカプトエチ
ル）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカル
ボン酸−Ａ化合物Ｆ：（4R）−２−（２−メルカプトエチ
ル）−３−〔（2S）−３−メルカプト−２−メ
チルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカル
ボン酸−Ｂ公知化合物化合物Ｚ：（4R）−３−〔（2S）−３−メルカプ
ト−２−メチルプロパノイル〕−４−チアゾ
リジンカルボン酸

【表】

【表】するに要する化合物の濃度
以上の薬理試験から明らかなように本発明化合
物〔〕は降圧剤として有用なものである。その
場合、現在一般に行なわれているように、場合に
より利尿剤と組合わせることができる。その投与
形態としては経口投与または非経口投与のいずれ
でもよく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐
剤、注射剤などが治療用製剤として挙げられる。
これらの製剤は、特に高血圧の処置の際には通常
の充てん剤のほかに、更に抗高血圧剤たとえばレ
セルピン、α−メチルドーパ、グアネチジン、ク
ロニジンまたはヒドラジンなどを含有できる。ま
た投与量は症状、投与方法等により異なるが、通
常１日１〜5000mgであり好ましくは１日10〜1000
mgを１回または数回に分けて投与することができ
る。次に製剤についてその組成を例示する。 (1) 内服用剤 (イ) 錠剤（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 30mg 乳糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロースカルシウム７mgステアリン酸マグネシウム３mg 計 240mg （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30mg 乳糖 150mg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロースカルシウム７mgステアリン酸マグネシウム３mg 計 240mg （4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 150mg 乳糖 60mg 結晶セルロース 30mg カルボキシメチルセルロースカルシウム７mgステアリン酸マグネシウム３mg 計 250mg （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
150mg 乳糖 60mg 結晶セルロース 30mg カルボキシメチルセルロースカルシウム７mgステアリン酸マグネシウム３mg 計 250mg 本錠剤は通常行なわれているフイルムコー
テイングを行なつても差支えなく、更に糖衣
を行なうこともできる。 (ロ) 顆粒剤（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 30mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg 計 500mg （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30mg ポリビニルピロリドン 25mg 乳糖 385mg ヒドロキシプロピルセルロース 50mgタルク 10mg 計 500mg (ハ) 散剤（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 30mg 乳糖 500mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30mg 乳糖 500mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg （4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 300mg 乳糖 230mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
300mg 乳糖 230mg デンプン 440mgコロイダルシリカ 30mg 計 1000mg (ニ) カプセル剤（4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−メ
ルカプト−２−メチルプロパノイル〕−４−
チアゾリジンカルボン酸 30mg 乳糖 102mg 結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ２mg 計 190mg （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30mg 乳糖 102mg 結晶セルロース 56mgコロイダルシリカ２mg 計 190mg （4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル〕−
４−チアゾリジンカルボン酸 30 mg グリセリン 349.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380 mg （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３−
〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロパ
ノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−Ａ
30 mg グリセリン 349.98mgパラオキシ安息香酸ブチル 0.02mg 計 380 mg (2) 注射薬 (イ) （4R）−２−シクロヘキシル−３−〔（2S）
−３−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル〕−４−チアゾリジンカルボン酸水溶液
（PH6.5〜7.0）で１ml中に１〜30mg含む。 (ロ) （4R）−２−（２−メルカプトエチル）−３
−〔（2S）−３−メルカプト−２−メチルプロ
パノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸−
Ａ水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中１〜30mg含
む。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は置換フエニル基、シクロアルキル
基、メルカプト低級アルキル基または（低級アル
カノイルメルカプト）低級アルキル基を示す。置
換フエニル基における置換基は低級アルキレンジ
オキシ基、カルボキシル基または
【式】を示す。R²は水素原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜３個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを
示す。〕で表わされる化合物およびその塩類。２一般式〔式中、R¹は置換フエニル基、シクロアルキル
基、メルカプト低級アルキル基または（低級アル
カノイルメルカプト）低級アルキル基を示す。置
換フエニル基における置換基は低級アルキレンジ
オキシ基、カルボキシル基または
【式】を示す。R²は水素原子またはベンゾイル基を示す。Ｚは１〜３個の
炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを
示す。〕で表わされる化合物およびその塩類を主
成分とする血圧降下剤。