JPS6141512B2 - - Google Patents
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- JPS6141512B2 JPS6141512B2 JP1881279A JP1881279A JPS6141512B2 JP S6141512 B2 JPS6141512 B2 JP S6141512B2 JP 1881279 A JP1881279 A JP 1881279A JP 1881279 A JP1881279 A JP 1881279A JP S6141512 B2 JPS6141512 B2 JP S6141512B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- hydrogen atom
- alkyl group
- acyloxy
- Prior art date
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- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
〔式中、R1は水素原子、低級または高級アル
キル基、シクロアルキル基、アラルキル基、フエ
ニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基若し
くはナフチル基を示す。夫々の基は低級アルキル
基、ヒドロキシ基、メルカプト基、低級アルコキ
シ基、低級アルキレンジオキシ基、アシルオキシ
基、アシルメルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、アシ
ルアミノ基、カルボキシ基で置換されていてもよ
い。R2は水素原子、低級アルキル基、アラルキ
ル基またはR4CO―を示し、R4はR1に示す基のう
ち水素原子以外の基を示す。R3はアシロキシ低
級アルキル基またはイミド基と結合している低級
アルキル基を示す。Ａは１〜３個の炭素原子を有
する直鎖または分枝のアルキレンを示す。尚式
〔〕に示される化合物のR1における低級アルキ
ル基、高級アルキル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基、フエニル基、フリル基、チエニル基、
ピリジル基およびナフチル基の夫々の基はヒドロ
キシ低級アルキル基で置換されていてもよい。ま
た、R1はベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、
イミダゾリル基およびインドリル基のいずれかで
あつてよく、夫々の基は低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、アシルオキシ基、アシルメルカプト基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキル置換ア
ミノ基、アシルアミノ基、カルボキシ基で置換さ
れていてもよい。低級アルキル基またはアルキレ
ン基とは炭素原子１〜６個を有する飽和または不
飽和の直鎖若しくは分枝のものをいい、高級アル
キル基とは炭素原子７〜20個を有する飽和または
不飽和の直鎖若しくは分枝のものをいい、またア
シル基としては例えばアセチル基、ヒバロイル
基、非置換または置換ベンゾイル基、ベンジルオ
キシカルボニル基が挙げられ、アラルキル基とし
ては例えばベンジル基が挙げられ、イミド基とし
てはフタルイミド基、グルタルイミド基、サクシ
ニルイミド基が挙げられる。以下の説明において
はこれらの全ての基を含むものとする。以下同
じ。〕で表わされるチアゾリジン誘導体、ピロリ
ジン誘導体およびそれらの塩類、ならびにこれら
の化合物からなる血圧降下剤として有用なもので
ある。
キル基、シクロアルキル基、アラルキル基、フエ
ニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基若し
くはナフチル基を示す。夫々の基は低級アルキル
基、ヒドロキシ基、メルカプト基、低級アルコキ
シ基、低級アルキレンジオキシ基、アシルオキシ
基、アシルメルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、アシ
ルアミノ基、カルボキシ基で置換されていてもよ
い。R2は水素原子、低級アルキル基、アラルキ
ル基またはR4CO―を示し、R4はR1に示す基のう
ち水素原子以外の基を示す。R3はアシロキシ低
級アルキル基またはイミド基と結合している低級
アルキル基を示す。Ａは１〜３個の炭素原子を有
する直鎖または分枝のアルキレンを示す。尚式
〔〕に示される化合物のR1における低級アルキ
ル基、高級アルキル基、シクロアルキル基、アラ
ルキル基、フエニル基、フリル基、チエニル基、
ピリジル基およびナフチル基の夫々の基はヒドロ
キシ低級アルキル基で置換されていてもよい。ま
た、R1はベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、
イミダゾリル基およびインドリル基のいずれかで
あつてよく、夫々の基は低級アルキル基、ヒドロ
キシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、メルカプト
基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、アシルオキシ基、アシルメルカプト基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アミノ基、アルキル置換ア
ミノ基、アシルアミノ基、カルボキシ基で置換さ
れていてもよい。低級アルキル基またはアルキレ
ン基とは炭素原子１〜６個を有する飽和または不
飽和の直鎖若しくは分枝のものをいい、高級アル
キル基とは炭素原子７〜20個を有する飽和または
不飽和の直鎖若しくは分枝のものをいい、またア
シル基としては例えばアセチル基、ヒバロイル
基、非置換または置換ベンゾイル基、ベンジルオ
キシカルボニル基が挙げられ、アラルキル基とし
ては例えばベンジル基が挙げられ、イミド基とし
てはフタルイミド基、グルタルイミド基、サクシ
ニルイミド基が挙げられる。以下の説明において
はこれらの全ての基を含むものとする。以下同
じ。〕で表わされるチアゾリジン誘導体、ピロリ
ジン誘導体およびそれらの塩類、ならびにこれら
の化合物からなる血圧降下剤として有用なもので
ある。
本発明化合物〔〕は、人または動物に投与さ
れたときに、酵素的およびまたは化学的に加水分
解され、高血圧症状に有効なアンジオテンシン変
換酵素阻害剤であるメルカプトアシルアミノ酸を
遊離するエステルである。このエステルは遊離酸
であるメルカプトアシルアミノ酸に比べて親油性
が増加することにより吸収特性を改善することが
でき、また持続時陥の延長を画ることもできる。
れたときに、酵素的およびまたは化学的に加水分
解され、高血圧症状に有効なアンジオテンシン変
換酵素阻害剤であるメルカプトアシルアミノ酸を
遊離するエステルである。このエステルは遊離酸
であるメルカプトアシルアミノ酸に比べて親油性
が増加することにより吸収特性を改善することが
でき、また持続時陥の延長を画ることもできる。
本発明化合物は、例えば次のような方法で合成
される。一般式〔〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 R3―Ｘ 〔〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わさ
れる化合物を反応させることにより本発明化合物
を得ることができる。
される。一般式〔〕 で表わされる化合物と一般式〔〕 R3―Ｘ 〔〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わさ
れる化合物を反応させることにより本発明化合物
を得ることができる。
尚本発明化合物〔〕は１個ないし複数の不整
炭素原子を有するので立体異性体が存在する。こ
れらはいずれも本発明化合物の範囲に包含され
る。以下に代表的な化合物について実施例を示す
が、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はなく血圧降下作用を有するすべてのメルカプト
アシルアミノ酸に適用されるものである。
炭素原子を有するので立体異性体が存在する。こ
れらはいずれも本発明化合物の範囲に包含され
る。以下に代表的な化合物について実施例を示す
が、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はなく血圧降下作用を有するすべてのメルカプト
アシルアミノ酸に適用されるものである。
実施例 １
（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイル―３―
メルカプト―２―メチルプロパノイル〕―４―
チアゾリジンカルボン酸（１，３―ジヒドロ―
１，３―ジオキソ―2H―イソインドール―２
―イル）メチルエステルの製造 窒素雰囲気下、（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベ
ンゾイル―３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル〕―４―チアゾリジンカルボン酸3.4ｇの無
水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド11ml溶液に、ト
リエチルアミン1.4ml、Ｎ―プロモメチルフタル
イミド2.4ｇを加え、90℃で６時間撹拌する。反
応混合物を100mlの氷水の中に移し、エーテル抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで脱水する。エーテルを減圧留去後、得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し標記化合物4.5ｇ（収率90％）を得る。
メルカプト―２―メチルプロパノイル〕―４―
チアゾリジンカルボン酸（１，３―ジヒドロ―
１，３―ジオキソ―2H―イソインドール―２
―イル）メチルエステルの製造 窒素雰囲気下、（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベ
ンゾイル―３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル〕―４―チアゾリジンカルボン酸3.4ｇの無
水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド11ml溶液に、ト
リエチルアミン1.4ml、Ｎ―プロモメチルフタル
イミド2.4ｇを加え、90℃で６時間撹拌する。反
応混合物を100mlの氷水の中に移し、エーテル抽
出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで脱水する。エーテルを減圧留去後、得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し標記化合物4.5ｇ（収率90％）を得る。
融点62〜64℃
〔α〕２５ Ｄ−89.7゜（ｃ＝0.7，メタノール）
IR（nujol，cm-1，以下特記なき限り同じ）
1784，1755，1725，1650，1456，1408，
1379，1205，915，728 NMR（クロロホルム―d1，δ，以下特記なき
限り同じ） 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.90（1H，
ｍ），3.16（2H，ｍ），3.18（2H，ｄ，Ｊ＝
5.3Hz），4.52，4.73（2H，ABq，Ｊ＝８
Hz），5.18（1H，ｔ，Ｊ＝5.3Hz），5.75
（2H，ｓ），7.30〜8.00（9H，ｍ） 実施例 ２ （4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイル―３―
メルカプト―２―メチルプロパノイル〕―４―
チアゾリジンカルボン酸２―（１，３―ジヒド
ロ―１，３―ジオキソ―2H―イソインドール
―２―イル）エチルエステルの製造 窒素雰囲気下、（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベ
ンゾイル―３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル〕―４―チアゾリジンカルボン酸3.4ｍ無水
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド11ml溶液に、トリ
エチルアミン1.4ml、Ｎ―（２―ブロモエチル）
フタルイミド2.6ｇを加え、90℃で６時間撹拌す
る。反応混合物を100mlの氷水の中に移し、エー
テル抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで脱水する。エーテルを減圧圧留
去し標記化合物4.7ｇ（収率92％）を得る。
1379，1205，915，728 NMR（クロロホルム―d1，δ，以下特記なき
限り同じ） 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.90（1H，
ｍ），3.16（2H，ｍ），3.18（2H，ｄ，Ｊ＝
5.3Hz），4.52，4.73（2H，ABq，Ｊ＝８
Hz），5.18（1H，ｔ，Ｊ＝5.3Hz），5.75
（2H，ｓ），7.30〜8.00（9H，ｍ） 実施例 ２ （4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイル―３―
メルカプト―２―メチルプロパノイル〕―４―
チアゾリジンカルボン酸２―（１，３―ジヒド
ロ―１，３―ジオキソ―2H―イソインドール
―２―イル）エチルエステルの製造 窒素雰囲気下、（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベ
ンゾイル―３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル〕―４―チアゾリジンカルボン酸3.4ｍ無水
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド11ml溶液に、トリ
エチルアミン1.4ml、Ｎ―（２―ブロモエチル）
フタルイミド2.6ｇを加え、90℃で６時間撹拌す
る。反応混合物を100mlの氷水の中に移し、エー
テル抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで脱水する。エーテルを減圧圧留
去し標記化合物4.7ｇ（収率92％）を得る。
融点99〜100℃（エーテル）
〔α〕２５ Ｄ−131.6゜（ｃ＝0.9，メタノール）
IR 1772，1739，1707，1652，1628，1460，
1170，910，729 NMR 1.23（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.90（1H，
ｍ），3.17（ｍ，2H），3.20（2H，ｄ，Ｊ＝
5.3Hz），3.90（2H，ｔ，Ｊ＝5.2Hz），4.40
（2H，ｔ，Ｊ＝5.2Hz），4.47，4.70（2H，
ABq，Ｊ＝８Hz），5.03（1H，ｔ，Ｊ＝5.3
Hz），7.30〜8.00（9H，ｍ） 元素分析値C25H24N2O6S2として 計算値：Ｃ，58.58；Ｈ，4.72；Ｎ，5.47 実験値：Ｃ，58.70；Ｈ，4.64；Ｎ，5.41 実施例 ３ （4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイル―３―
メルカプト―２―メチルプロパノイル〕―４―
チアゾリジンカルボン酸（２，３―ジメチル―
１―オキソプロポキシ）メチルエステルの製造 窒素雰囲気下、（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベ
ンゾイル―３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル〕―４―チアゾリジンカルボン酸3.4ｇの無
水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド11ml溶液に、ト
リエチルアミン1.4ml、クロロメチルピバレート
1.5ｇを加え、90℃で６時間撹拌する。実施例１
と同様に操作し標記化合物4.1ｇ（収率91％）を
得る。
1170，910，729 NMR 1.23（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），2.90（1H，
ｍ），3.17（ｍ，2H），3.20（2H，ｄ，Ｊ＝
5.3Hz），3.90（2H，ｔ，Ｊ＝5.2Hz），4.40
（2H，ｔ，Ｊ＝5.2Hz），4.47，4.70（2H，
ABq，Ｊ＝８Hz），5.03（1H，ｔ，Ｊ＝5.3
Hz），7.30〜8.00（9H，ｍ） 元素分析値C25H24N2O6S2として 計算値：Ｃ，58.58；Ｈ，4.72；Ｎ，5.47 実験値：Ｃ，58.70；Ｈ，4.64；Ｎ，5.41 実施例 ３ （4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイル―３―
メルカプト―２―メチルプロパノイル〕―４―
チアゾリジンカルボン酸（２，３―ジメチル―
１―オキソプロポキシ）メチルエステルの製造 窒素雰囲気下、（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベ
ンゾイル―３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル〕―４―チアゾリジンカルボン酸3.4ｇの無
水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド11ml溶液に、ト
リエチルアミン1.4ml、クロロメチルピバレート
1.5ｇを加え、90℃で６時間撹拌する。実施例１
と同様に操作し標記化合物4.1ｇ（収率91％）を
得る。
融点69〜69.5℃（ベンゼン―ｎ―ヘキサン）
〔α〕２５ Ｄ−153.8゜（ｃ＝1.0，メタノール）
IR 1770，1751，1655，1643，1457，1417，
1204，1102，990，912 NMR 1.18（9H，ｓ），1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），2.93（1H，ｍ），3.17（4H，ｍ），
4.50，4.77（2H，ABq，Ｊ＝８Hz），5.13
（1H，d.d，Ｊ＝5.6Hz），5.70，5.80（2H，
ABq，Ｊ＝６Hz），7.20〜8.07（5H，ｍ） 元素分析値C21H27NO6S2として 計算値：Ｃ，55.61；Ｈ，6.00；Ｎ，3.09 実験値：Ｃ，55.73；Ｈ，5.98；Ｎ，2.97 実施例 ４ （4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイル―３―
メルカプト―２―メチルプロパノイル〕―４―
チアゾリジンカルボン酸１―（２，２―ジメチ
ル―１―オキソプロポキシ）エチルエステルの
製造 窒素雰囲気下、（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベ
ンゾイル―３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル〕―４―チアゾリジンカルボン酸3.4ｇの無
水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド11ml溶液に、ト
リエチルアミン1.4ml、１―クロロエチルピバレ
ート1.7ｇを加え、90℃で６時間撹拌する。実施
例１と同様に操作し標記化合物4.1ｇ（収率88
％）を得る。
1204，1102，990，912 NMR 1.18（9H，ｓ），1.30（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz），2.93（1H，ｍ），3.17（4H，ｍ），
4.50，4.77（2H，ABq，Ｊ＝８Hz），5.13
（1H，d.d，Ｊ＝5.6Hz），5.70，5.80（2H，
ABq，Ｊ＝６Hz），7.20〜8.07（5H，ｍ） 元素分析値C21H27NO6S2として 計算値：Ｃ，55.61；Ｈ，6.00；Ｎ，3.09 実験値：Ｃ，55.73；Ｈ，5.98；Ｎ，2.97 実施例 ４ （4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイル―３―
メルカプト―２―メチルプロパノイル〕―４―
チアゾリジンカルボン酸１―（２，２―ジメチ
ル―１―オキソプロポキシ）エチルエステルの
製造 窒素雰囲気下、（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベ
ンゾイル―３―メルカプト―２―メチルプロパノ
イル〕―４―チアゾリジンカルボン酸3.4ｇの無
水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド11ml溶液に、ト
リエチルアミン1.4ml、１―クロロエチルピバレ
ート1.7ｇを加え、90℃で６時間撹拌する。実施
例１と同様に操作し標記化合物4.1ｇ（収率88
％）を得る。
〔α〕２５ Ｄ−106.9゜（ｃ＝1.3，メタノール）
IR（neat，cm-1） 1757，1740，1662，1652，
1416，1207，1070，915 NMR 1.18（9H，ｓ），1.30，1.38（3H，共に
ｄ，Ｊ＝６Hz），1.47，1.50（3H，共にｄ，
Ｊ＝６Hz），3.00（1H，ｍ），3.23，3.25
（2H，共にｄ，Ｊ＝5.3Hz），3.28（2H，
ｍ），4.50，4.77，4.53，4.78（2H，共に
ABq，Ｊ＝８Hz），6.82（1H，ｑ，Ｊ＝６
Hz），7.20〜8.10（5H，ｍ） 実施例 ５ （4R）―２―（２―アセトキシフエニル）―３
―（Ｓ―アセチル―３―メルカプトプロパノイ
ル）―４―チアゾリジンカルボン酸（２，２―
ジメチル―１―オキソプロポキシ）メチルエス
テルの製造 窒素雰囲気下、（4R）―２―（２―アセトキシ
フエニル）―３―（Ｓ―アセチル―３―メルカプ
トプロパノイル）―４―チアゾリジンカルボン酸
4.0ｇの無水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド13ml
溶液にトリエチルアミン1.4ml、クロロメチルピ
バレート1.5ｇを加え、90℃で６時間撹拌する。
実施例１と同様に操作し標記化合物4.2ｇ（収率
82％）を得る。
1416，1207，1070，915 NMR 1.18（9H，ｓ），1.30，1.38（3H，共に
ｄ，Ｊ＝６Hz），1.47，1.50（3H，共にｄ，
Ｊ＝６Hz），3.00（1H，ｍ），3.23，3.25
（2H，共にｄ，Ｊ＝5.3Hz），3.28（2H，
ｍ），4.50，4.77，4.53，4.78（2H，共に
ABq，Ｊ＝８Hz），6.82（1H，ｑ，Ｊ＝６
Hz），7.20〜8.10（5H，ｍ） 実施例 ５ （4R）―２―（２―アセトキシフエニル）―３
―（Ｓ―アセチル―３―メルカプトプロパノイ
ル）―４―チアゾリジンカルボン酸（２，２―
ジメチル―１―オキソプロポキシ）メチルエス
テルの製造 窒素雰囲気下、（4R）―２―（２―アセトキシ
フエニル）―３―（Ｓ―アセチル―３―メルカプ
トプロパノイル）―４―チアゾリジンカルボン酸
4.0ｇの無水Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド13ml
溶液にトリエチルアミン1.4ml、クロロメチルピ
バレート1.5ｇを加え、90℃で６時間撹拌する。
実施例１と同様に操作し標記化合物4.2ｇ（収率
82％）を得る。
〔α〕２５ Ｄ＋83.0゜（ｃ＝0.7，メタノール）
IR（CHCl3，cm-1）1767，1680，1657，1404，
1172，1111，994 NMR 1.20（9H，ｓ），2.25（3H，ｓ），2.33
（3H，ｓ），2.47（2H，ｍ），3.13（4H，
ｍ），4.87（1H，ｄ，Ｊ＝6.9Hz），5.77，
5.93（2H，ABq，Ｊ＝９Hz），6.13（1H，
ｓ），7.20（3H，ｍ），8.00（1H，ｍ） 本発明化合物〔〕およびその塩類のうち代表
的な化合物について降圧剤として使用した場合の
薬理試験の結果を第１図に示す。第１図より明ら
かな如く本発明化合物は持続性ある有用な降圧作
用を示し安定性もすぐれていた。
1172，1111，994 NMR 1.20（9H，ｓ），2.25（3H，ｓ），2.33
（3H，ｓ），2.47（2H，ｍ），3.13（4H，
ｍ），4.87（1H，ｄ，Ｊ＝6.9Hz），5.77，
5.93（2H，ABq，Ｊ＝９Hz），6.13（1H，
ｓ），7.20（3H，ｍ），8.00（1H，ｍ） 本発明化合物〔〕およびその塩類のうち代表
的な化合物について降圧剤として使用した場合の
薬理試験の結果を第１図に示す。第１図より明ら
かな如く本発明化合物は持続性ある有用な降圧作
用を示し安定性もすぐれていた。
薬理試験
アンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物
は腎性高血圧のみならず、本態性高血圧の治療薬
となり得ることが最近明らかにされているので、
本発明化合物の血圧降下剤としての評価を下記の
如き方法で実施した。
は腎性高血圧のみならず、本態性高血圧の治療薬
となり得ることが最近明らかにされているので、
本発明化合物の血圧降下剤としての評価を下記の
如き方法で実施した。
実験方法
動物は、ウイスター系雄性ラツト（体重200〜
300ｇ）を用いた。エーテル麻酔下で頚静脈にポ
リエチレンカニユーレを挿入し、頚静脈カニユー
レは電気血圧計に、頚静脈カニユーレは持続注入
装置に接続した。麻酔から完全に回復後、持続注
入装置を介してアンジオテンシン 300nｇ／
Kgを静脈内注入し、その時の血圧上昇変化をポリ
グラフ（日本光電、RM―150）にて記録した。
本発明化合物は0.5％トラガント液に懸濁し体重
100ｇ当り0.3mlの割合で経口投与してアンジオテ
ンシンを静脈内注入により生じる昇圧反応を経
時的に測定した。アンジオテンシン変換酵素阻
害活性はアンジオテンシン昇圧反応抑制率
（％）で表現した。
300ｇ）を用いた。エーテル麻酔下で頚静脈にポ
リエチレンカニユーレを挿入し、頚静脈カニユー
レは電気血圧計に、頚静脈カニユーレは持続注入
装置に接続した。麻酔から完全に回復後、持続注
入装置を介してアンジオテンシン 300nｇ／
Kgを静脈内注入し、その時の血圧上昇変化をポリ
グラフ（日本光電、RM―150）にて記録した。
本発明化合物は0.5％トラガント液に懸濁し体重
100ｇ当り0.3mlの割合で経口投与してアンジオテ
ンシンを静脈内注入により生じる昇圧反応を経
時的に測定した。アンジオテンシン変換酵素阻
害活性はアンジオテンシン昇圧反応抑制率
（％）で表現した。
実験結果
本発明化合物は公知の抗高血圧メルカプトアシ
ルアミノ酸と同様に無麻酔ラツトに経口投与する
ことによりアンジオテンシン昇圧反応を抑制し
たが、それはアンジオテンシン変換酵素を阻害す
る機序に由来するものである。本発明化合物はメ
ルカプトアシルアミノ酸の誘導体であり、これら
の化合物の等モル量を経口投与して、アンジオテ
ンシン昇圧反応抑制作用を比較した処、本発明
化合物は胃腸壁によく吸収され、徐々に開裂され
るため、より持続性を有し降圧剤としての利点が
認められた。
ルアミノ酸と同様に無麻酔ラツトに経口投与する
ことによりアンジオテンシン昇圧反応を抑制し
たが、それはアンジオテンシン変換酵素を阻害す
る機序に由来するものである。本発明化合物はメ
ルカプトアシルアミノ酸の誘導体であり、これら
の化合物の等モル量を経口投与して、アンジオテ
ンシン昇圧反応抑制作用を比較した処、本発明
化合物は胃腸壁によく吸収され、徐々に開裂され
るため、より持続性を有し降圧剤としての利点が
認められた。
安定性試験
メルカプトアシルアミノ酸とそのエステル化合
物のリン酸緩衝液（PH7.0）中での安定性を比較
した。
物のリン酸緩衝液（PH7.0）中での安定性を比較
した。
保存条件：室温、１ケ月
実験結果：エステル化合物はメルカプトアシル
アミノ酸に比し安定性が大であつた。
アミノ酸に比し安定性が大であつた。
次に試験に使用した化合物を示す。
本発明化合物
化合物Ａ：（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイ
ル―３―メルカプト―２―メチルプロパノイ
ル〕―４―チアゾリジンカルボン酸（２，２
―ジメチル―１―オキソプロポキシ）メチル
エステル 公知化合物 化合物Ｚ：（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイ
ル―３―メルカプト―２―メチルプロパノイ
ル〕―４―チアゾリジンカルボン酸 毒性試験 本発明化合物Ａの急性毒性値LD50は約800mg／
Kgであり低毒性を示す。
ル―３―メルカプト―２―メチルプロパノイ
ル〕―４―チアゾリジンカルボン酸（２，２
―ジメチル―１―オキソプロポキシ）メチル
エステル 公知化合物 化合物Ｚ：（4R）―３―〔（2S）―Ｓ―ベンゾイ
ル―３―メルカプト―２―メチルプロパノイ
ル〕―４―チアゾリジンカルボン酸 毒性試験 本発明化合物Ａの急性毒性値LD50は約800mg／
Kgであり低毒性を示す。
実験動物
ddY―std.系（静岡実験動物育生）雄マウス
（４週令体重19〜21ｇ）を恒温恒湿（23±１℃，
55：５％）の飼育室で固型飼料（CE―２，日本
クレア製）および水を自由に与え１週間予備飼育
した中から順調な発育を示したものを使用した。
（４週令体重19〜21ｇ）を恒温恒湿（23±１℃，
55：５％）の飼育室で固型飼料（CE―２，日本
クレア製）および水を自由に与え１週間予備飼育
した中から順調な発育を示したものを使用した。
投与法
試験薬物を0.5％トラガント溶液に４％の割合
で懸濁させ腹腔内投与した。
で懸濁させ腹腔内投与した。
以上の薬理試験から明らかなように本発明化合
物〔〕は持続性を有する降圧剤として有用なも
のである。その場合、現在一般に行なわれている
ように、場合により利尿剤例えばヒドロフルメチ
アジド、フロセミドまたはブメタニドなどと組合
わせることができる。その投与形態としては経口
投与または非経口投与のいずれでもよく、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤などが
治療用製剤として挙げられる。これらの製剤は、
特に高血圧の処置の際には通常の充てん剤のほか
に、更に抗高血圧剤たとえばレセルピン、α―メ
チルドーパ、グアネチジン、クロニジンまたはヒ
ドララジンなどを含有できる。また投与量は症
状、投与方法等により異なるが、通常１日１〜
5000mgであり好ましくは１日10〜1000mgを１回ま
たは数回に分けて投与することができる。
物〔〕は持続性を有する降圧剤として有用なも
のである。その場合、現在一般に行なわれている
ように、場合により利尿剤例えばヒドロフルメチ
アジド、フロセミドまたはブメタニドなどと組合
わせることができる。その投与形態としては経口
投与または非経口投与のいずれでもよく、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤などが
治療用製剤として挙げられる。これらの製剤は、
特に高血圧の処置の際には通常の充てん剤のほか
に、更に抗高血圧剤たとえばレセルピン、α―メ
チルドーパ、グアネチジン、クロニジンまたはヒ
ドララジンなどを含有できる。また投与量は症
状、投与方法等により異なるが、通常１日１〜
5000mgであり好ましくは１日10〜1000mgを１回ま
たは数回に分けて投与することができる。
次に製剤についてその組成を例示する。
(1) 内服用剤
錠剤
化合物Ａ 30mg
乳糖 150mg
結晶セルロース 50mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム ７mg
ステアリン酸マグネシウム ３mg
計 240mg
本錠剤は通常行なわれているフイルムコーテイ
ングを行なつても差支えなく、更に糖衣を行なう
こともできる。
ングを行なつても差支えなく、更に糖衣を行なう
こともできる。
(2) 注射薬
化合物Ａ水溶液（PH6.5〜7.0）で１ml中に１〜
30mgを含む。
30mgを含む。
第１図は本発明にかかる化合物および比較化合
物の時間の経過による降圧作用の変化を示すグラ
フである。図において縦軸の抑制率はアンジオテ
ンシンによる昇圧反応抑制率である。
物の時間の経過による降圧作用の変化を示すグラ
フである。図において縦軸の抑制率はアンジオテ
ンシンによる昇圧反応抑制率である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級または高級アル
キル基、シクロアルキル基、アラルキル基、フエ
ニル基、フリル基、チエニル基、ピリジン基若し
くはナフチル基を示す。夫々の基は低級アルキル
基、ヒドロキシ基、メルカプト基、低級アルコキ
シ基、低級アルキレンジオキシ基、アシルオキシ
基、アシルメルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、アシ
ルアミノ基、カルボキシ基で置換されていてもよ
い。R2は水素原子、低級アルキル基、アラルキ
ル基またはR4CO―を示し、R4はR1に示す基のう
ち水素原子以外の基を示す。R3はアシロキシ低
級アルキル基またはイミド基と結合している低級
アルキル基を示す。Ａは１〜３個の炭素原子を有
する直鎖または分枝のアルキレンを示す。〕 で表わされる化合物およびその塩類。 ２ 一般式 〔式中、R1は水素原子、低級または高級アル
キル基、シクロアルキル基、アラルキル基、フエ
ニル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基若し
くはナフチル基を示す。夫々の基は低級アルキル
基、ヒドロキシ基、メルカプト基、低級アルコキ
シ基、低級アルキレンジオキシ基、アシルオキシ
基、アシルメルカプト基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、アシ
ルアミノ基、カルボキシ基で置換されていてもよ
い。R2は水素原子、低級アルキル基、アラルキ
ル基またはR4CO―を示し、R1はR4に示す基のう
ち水素原子以外の基を示す。R3はアシロキシ低
級アルキル基を示す。Ａは１〜３個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。〕で
表わされる化合物およびその塩類を主成分とする
血圧降下剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1881279A JPS55111481A (en) | 1979-02-19 | 1979-02-19 | Ester type hypotensive agent |
| US06/086,996 US4483861A (en) | 1978-10-31 | 1979-10-22 | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
| GB7936988A GB2038800B (en) | 1978-10-31 | 1979-10-25 | Antihypertensive sulphurcontaining compounds |
| IT26923/79A IT1124841B (it) | 1978-10-31 | 1979-10-30 | Composti contenenti zolfo anti-ipertensione |
| SE7908994A SE448541B (sv) | 1978-10-31 | 1979-10-30 | Nya tiazolidin- och pyrrolidinderivat samt en farmaceutisk beredning derav |
| DE19792944037 DE2944037A1 (de) | 1978-10-31 | 1979-10-31 | Antihypertensive schwefel enthaltende verbindungen |
| FR7926983A FR2440365A1 (fr) | 1978-10-31 | 1979-10-31 | Nouveaux derives d'acides mercapto-azolidine-carboxyliques utiles comme hypertenseurs |
| CH977979A CH642351A5 (de) | 1978-10-31 | 1979-10-31 | Antihypertensive, schwefel enthaltende verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US06/395,128 US4496578A (en) | 1978-10-31 | 1982-07-06 | Antihypertensive sulfur-containing compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1881279A JPS55111481A (en) | 1979-02-19 | 1979-02-19 | Ester type hypotensive agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55111481A JPS55111481A (en) | 1980-08-28 |
| JPS6141512B2 true JPS6141512B2 (ja) | 1986-09-16 |
Family
ID=11981987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1881279A Granted JPS55111481A (en) | 1978-10-31 | 1979-02-19 | Ester type hypotensive agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55111481A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0331214U (ja) * | 1989-08-07 | 1991-03-27 | ||
| US10845578B2 (en) | 2019-02-05 | 2020-11-24 | Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. | Light source device and projection display apparatus |
-
1979
- 1979-02-19 JP JP1881279A patent/JPS55111481A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0331214U (ja) * | 1989-08-07 | 1991-03-27 | ||
| US10845578B2 (en) | 2019-02-05 | 2020-11-24 | Panasonic Intellectual Property Management Co., Ltd. | Light source device and projection display apparatus |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55111481A (en) | 1980-08-28 |
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