JPS6141515B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6141515B2 JPS6141515B2 JP748279A JP748279A JPS6141515B2 JP S6141515 B2 JPS6141515 B2 JP S6141515B2 JP 748279 A JP748279 A JP 748279A JP 748279 A JP748279 A JP 748279A JP S6141515 B2 JPS6141515 B2 JP S6141515B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- water
- ethyl
- cis
- nitrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な窒素含有多環式化合物に関し、
詳しくは下記一般式〔〕であらわされる窒素含
有多環式化合物およびそれらの塩および製法に関
するものである。
詳しくは下記一般式〔〕であらわされる窒素含
有多環式化合物およびそれらの塩および製法に関
するものである。
上記一般式〔〕において、R1，R2は低級ア
ルキル基をあらわし、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基があげら
れる。Ｗは酸素原子またはNHをあらわす。
ルキル基をあらわし、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基があげら
れる。Ｗは酸素原子またはNHをあらわす。
本発明による前記一般式〔〕の窒素含有多環
式化合物は文献未記載の新規化合物であり、優れ
た薬理作用すなわち血管拡張作用、鎭痙作用、脳
代謝賦活作用を有し、血栓などによる動脈硬化
症、脳および冠血管障害の治療剤として有用な化
合物である。また、本発明化合物は優れた脳血管
拡張作用を有するエブルナメニンタイプのアルカ
ロイドエステル（特公昭51−32640号公報）の重
要な中間体でもある。
式化合物は文献未記載の新規化合物であり、優れ
た薬理作用すなわち血管拡張作用、鎭痙作用、脳
代謝賦活作用を有し、血栓などによる動脈硬化
症、脳および冠血管障害の治療剤として有用な化
合物である。また、本発明化合物は優れた脳血管
拡張作用を有するエブルナメニンタイプのアルカ
ロイドエステル（特公昭51−32640号公報）の重
要な中間体でもある。
なお、一般式〔〕の化合物には各種光学異性
体が存在するが、本発明はその光学活性体および
その混合物を含む。
体が存在するが、本発明はその光学活性体および
その混合物を含む。
本発明化合物は以下の合成経路により得られ
る。すなわち下記のインドロキノリジン誘導体
〔〕 と一般式〔〕 Ｘ―CH2CO2R1 〔〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子をあらわし、R1，
R2は前記の定義のとおりである。〕 であらわされる化合物を適当な溶媒中、塩基の存
在下反応させ、必要に応じて酸触媒を用い加水分
解することによつて得られる。
る。すなわち下記のインドロキノリジン誘導体
〔〕 と一般式〔〕 Ｘ―CH2CO2R1 〔〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子をあらわし、R1，
R2は前記の定義のとおりである。〕 であらわされる化合物を適当な溶媒中、塩基の存
在下反応させ、必要に応じて酸触媒を用い加水分
解することによつて得られる。
インドロキノリジン誘導体〔〕と一般式
〔〕の化合物とのアルキル化、閉還反応におい
て用いられる適当な溶媒としてはアミド系溶媒
（たとえばジメチルアミノホルムアミド、ジメチ
ルアミノアセトアミド）があげられ、反応温度と
しては10℃から70℃の範囲が適当である。また、
本反応においては通常適当な塩基を用いるが、適
当な塩基としては金属水素化合物（たとえば水素
化ナトリウム）、金属アミド等があげられる。イ
ミノエステル体の加水分解反応において用いられ
る溶媒としては、水、含水アルコール系溶媒、ア
ルコール系溶媒等があげられ、酸触媒としては鉱
酸（塩酸、硫酸等）あるいは強有機酸を用いる。
反応温度は０℃から室温までが適当である。
〔〕の化合物とのアルキル化、閉還反応におい
て用いられる適当な溶媒としてはアミド系溶媒
（たとえばジメチルアミノホルムアミド、ジメチ
ルアミノアセトアミド）があげられ、反応温度と
しては10℃から70℃の範囲が適当である。また、
本反応においては通常適当な塩基を用いるが、適
当な塩基としては金属水素化合物（たとえば水素
化ナトリウム）、金属アミド等があげられる。イ
ミノエステル体の加水分解反応において用いられ
る溶媒としては、水、含水アルコール系溶媒、ア
ルコール系溶媒等があげられ、酸触媒としては鉱
酸（塩酸、硫酸等）あるいは強有機酸を用いる。
反応温度は０℃から室温までが適当である。
式〔〕であらわされるインドロキノリジン誘
導体は、例えば下記のアミド誘導体〔〕 をオキシ塩化リン、五酸化リン等を用いて閉環反
応を行い、次いで水素化ナトリウムホウ素還元あ
るいは氷酢酸中亜鉛還元することによつて得られ
る。
導体は、例えば下記のアミド誘導体〔〕 をオキシ塩化リン、五酸化リン等を用いて閉環反
応を行い、次いで水素化ナトリウムホウ素還元あ
るいは氷酢酸中亜鉛還元することによつて得られ
る。
このようにして得られた一般式〔〕の窒素含
有多環式化合物は種々の無機酸および強有機酸に
より製薬上許容される酸付加物に変えることがで
きる。
有多環式化合物は種々の無機酸および強有機酸に
より製薬上許容される酸付加物に変えることがで
きる。
本発明によつて例えば次に掲げる化合物が容易
に製造される。
に製造される。
シス 16―メトキシカルボニル―17―イミノエ
ブルナン シス 16―エトキシカルボニル―17―イミノエ
ブルナン シス 16―エトキシカルボニル―17―オキソエ
ブルナン シス 16―プロポキシカルボニル―17―イミノ
エブルナン シス 16―プロポキシカルボニル―17―オキソ
エブルナン シス 16―ブトキシカルボニル―17―イミノエ
ブルナン シス 16―ペントキシカルボニル―17―イミノ
エブルナン シス 16―ヘキシルオキシカルボニル―17―イ
ミノエブルナン および上記化合物のトランス異性体。
ブルナン シス 16―エトキシカルボニル―17―イミノエ
ブルナン シス 16―エトキシカルボニル―17―オキソエ
ブルナン シス 16―プロポキシカルボニル―17―イミノ
エブルナン シス 16―プロポキシカルボニル―17―オキソ
エブルナン シス 16―ブトキシカルボニル―17―イミノエ
ブルナン シス 16―ペントキシカルボニル―17―イミノ
エブルナン シス 16―ヘキシルオキシカルボニル―17―イ
ミノエブルナン および上記化合物のトランス異性体。
本発明による一般式〔〕の窒素含有多環式化
合物およびそれらの塩類は各種製剤型で、例えば
錠剤、糖衣錠、顆粒剤、カプセル、坐薬、注射、
アンプル等の形態で種々の天然または合成担体、
希釈剤、安定剤たとえばブドウ糖、庶糖、乳糖、
でん粉、滑石、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、トラガント、
蒸留水等と組合せて経口、直腸、非経口的または
局所的方法により投与することができる。症状の
重さの函数として活性ある治療投与量は変化する
が、人では１日５mg〜100mgの範囲で経口投与す
る。
合物およびそれらの塩類は各種製剤型で、例えば
錠剤、糖衣錠、顆粒剤、カプセル、坐薬、注射、
アンプル等の形態で種々の天然または合成担体、
希釈剤、安定剤たとえばブドウ糖、庶糖、乳糖、
でん粉、滑石、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、トラガント、
蒸留水等と組合せて経口、直腸、非経口的または
局所的方法により投与することができる。症状の
重さの函数として活性ある治療投与量は変化する
が、人では１日５mg〜100mgの範囲で経口投与す
る。
次に実施例をあげて本発明の詳細に説明する
が、これはその１例であつて本発明は何らこれら
のみに限定されるものはない。
が、これはその１例であつて本発明は何らこれら
のみに限定されるものはない。
実施例 １
シス―１―シアノ―１―エチル―１，２，３，
４，６，７，12，12b―オクタヒドロインドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン260mgをDMF8mlに溶か
し、室温にて水素化ナトリウム（純度65％）500
mgを投与し、次いで５分後、クロル酢酸エチル
780mgのDMF溶媒３mlを加注、次いで20分撹拌
後、反応混合物を氷水に空け、酢酸エチルにて抽
出し、水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をｎ―ヘキサンおよびイソプロピルエーテルよ
り結晶化、取し、シス―16―エトキシカルボニ
ル―17―イミノエブルナンを得た。融点 148〜
150℃ 実施例 ２ 実施例１で得られたシス―16―エトキシカルボ
ニル―17―イミノエブルナン500mgをエタノール
20mlに混ぜ、次いで濃塩酸５ml、水５mlを加え13
分室温にて撹拌した。反応終了後、水に空け飽和
NaHCO3水にて中和次いで酢酸エチル抽出した。
有機層を水洗乾燥後、減圧下溶媒を留去、残渣を
ｎ―ヘキサンにて結晶化し、シス―16―エトキシ
カルボニル―17―オキソエブルナンを得た。融点
139〜142.5℃ 実施例 ３ トランス―１―シアノ―１―エチル―１，２，
３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロインド
ロ〔２，３―ａ〕―キノリジン250mlをDMF5ml
に溶かし、水素化ナトリウム（69.6％）100mgを
室温にて投入、撹拌５分後、クロル酢酸エチル
250mgを加注し、更に20分撹拌し、反応混合物を
氷水に空け、酢酸エチルにて抽出、水洗、乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールにて
結晶化、取し、トランス―16―エトキシカルボ
ニル―17―イミノエブルナンを得た。融点152.5
〜157.5℃ 実施例 ４ 実施例３で得たトランス―16―エトキシカルボ
ニル―17―イミノエブルナン2gをエタノール70
mlに溶かし、濃塩酸30ml、水70mlを加え、室温で
２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水
に空け、アンモニア水にて中和後、酢酸エチルに
て抽出し、水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いカラム
クロマト法により分離し、トランス―16―エトキ
シカルボニル―17―オキソエブルナンを得た。融
点 130〜131.5℃ 参考例 １ １―〔２―（インドール―３―イル）エチル〕
―３―シアノ―３―エチル―２―ピペリドン
0.9g、アセトニトリル30mlにオキシ塩化リン8.2
mlを加注し、次いで20時間還流した。減圧下溶媒
を留去し、メタノールを加え、氷冷下、水素化ホ
ウ素ナトリウムにて還元した。反応混合物を水に
空け酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥後、減圧
下溶媒を留去し、残渣をメタノールにて結晶化
し、トランス―１―シアノ―１―エチル―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロイ
ンドロ〔２，３―ａ〕―キノリジンを得た。融点
139〜141℃ 参考例 ２ １―〔２―（インドール―３―イル）エチル〕
―３―シアノ―３―エチル―２―ピペリドン
4.5g、アセトニトリル60mlにオキシ塩化リン60ml
を加注し、次いで7.5時間還流した。減圧下溶媒
を留去し、氷酢酸100mlを加え、80℃から85℃に
て亜鉛末で還元した。不溶物を去後、アンモニ
ア水にて中和、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを
用いてカラムクロマト法により精製し、シス―１
―シアノ―１―エチル―１，２，３，４，６，
７，12，12b―オクタヒドロインドロ〔２，３―
ａ〕キノリジンを得た。融点231〜233℃。
４，６，７，12，12b―オクタヒドロインドロ
〔２，３―ａ〕キノリジン260mgをDMF8mlに溶か
し、室温にて水素化ナトリウム（純度65％）500
mgを投与し、次いで５分後、クロル酢酸エチル
780mgのDMF溶媒３mlを加注、次いで20分撹拌
後、反応混合物を氷水に空け、酢酸エチルにて抽
出し、水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残
渣をｎ―ヘキサンおよびイソプロピルエーテルよ
り結晶化、取し、シス―16―エトキシカルボニ
ル―17―イミノエブルナンを得た。融点 148〜
150℃ 実施例 ２ 実施例１で得られたシス―16―エトキシカルボ
ニル―17―イミノエブルナン500mgをエタノール
20mlに混ぜ、次いで濃塩酸５ml、水５mlを加え13
分室温にて撹拌した。反応終了後、水に空け飽和
NaHCO3水にて中和次いで酢酸エチル抽出した。
有機層を水洗乾燥後、減圧下溶媒を留去、残渣を
ｎ―ヘキサンにて結晶化し、シス―16―エトキシ
カルボニル―17―オキソエブルナンを得た。融点
139〜142.5℃ 実施例 ３ トランス―１―シアノ―１―エチル―１，２，
３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロインド
ロ〔２，３―ａ〕―キノリジン250mlをDMF5ml
に溶かし、水素化ナトリウム（69.6％）100mgを
室温にて投入、撹拌５分後、クロル酢酸エチル
250mgを加注し、更に20分撹拌し、反応混合物を
氷水に空け、酢酸エチルにて抽出、水洗、乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノールにて
結晶化、取し、トランス―16―エトキシカルボ
ニル―17―イミノエブルナンを得た。融点152.5
〜157.5℃ 実施例 ４ 実施例３で得たトランス―16―エトキシカルボ
ニル―17―イミノエブルナン2gをエタノール70
mlに溶かし、濃塩酸30ml、水70mlを加え、室温で
２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水
に空け、アンモニア水にて中和後、酢酸エチルに
て抽出し、水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いカラム
クロマト法により分離し、トランス―16―エトキ
シカルボニル―17―オキソエブルナンを得た。融
点 130〜131.5℃ 参考例 １ １―〔２―（インドール―３―イル）エチル〕
―３―シアノ―３―エチル―２―ピペリドン
0.9g、アセトニトリル30mlにオキシ塩化リン8.2
mlを加注し、次いで20時間還流した。減圧下溶媒
を留去し、メタノールを加え、氷冷下、水素化ホ
ウ素ナトリウムにて還元した。反応混合物を水に
空け酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾燥後、減圧
下溶媒を留去し、残渣をメタノールにて結晶化
し、トランス―１―シアノ―１―エチル―１，
２，３，４，６，７，12，12b―オクタヒドロイ
ンドロ〔２，３―ａ〕―キノリジンを得た。融点
139〜141℃ 参考例 ２ １―〔２―（インドール―３―イル）エチル〕
―３―シアノ―３―エチル―２―ピペリドン
4.5g、アセトニトリル60mlにオキシ塩化リン60ml
を加注し、次いで7.5時間還流した。減圧下溶媒
を留去し、氷酢酸100mlを加え、80℃から85℃に
て亜鉛末で還元した。不溶物を去後、アンモニ
ア水にて中和、酢酸エチルにて抽出し、水洗、乾
燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを
用いてカラムクロマト法により精製し、シス―１
―シアノ―１―エチル―１，２，３，４，６，
７，12，12b―オクタヒドロインドロ〔２，３―
ａ〕キノリジンを得た。融点231〜233℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1，R2は低級アルキル基を、Ｗは酸
素原子またはNHをあらわす。〕 であらわされる窒素含有多環式化合物およびそれ
らの塩。 ２ R1，R2がエチル基である特許請求の範囲第
１項記載の窒素含有多環式化合物およびそれらの
塩。 ３ 式 であらわされるインドロキノリジン誘導体を一般
式 Ｘ―CH2CO2R1 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1，R2は低級ア
ルキル基をあらわす。〕 であらわされる化合物と反応させ、次いで必要に
応じて加水分解することを特徴とする一般式 〔式中、R1およびR2は前記の定義どおりであ
る。Ｗは酸素原子またはNHをあらわす。〕 であらわされる窒素含有多環式化合物の製法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP748279A JPS55100382A (en) | 1979-01-24 | 1979-01-24 | Novel nitrogen-containing polycyclic compound and its preparation |
| US06/093,606 US4316028A (en) | 1978-11-20 | 1979-11-13 | Process for producing eburnane derivatives |
| AU52864/79A AU532001B2 (en) | 1978-11-20 | 1979-11-15 | Polycyclic indole derivatives |
| ES486028A ES486028A0 (es) | 1978-11-20 | 1979-11-16 | Un procedimiento para preparar derivados de indol policiclicos |
| EP79104535A EP0013315B1 (en) | 1978-11-20 | 1979-11-16 | Eburnane derivatives, their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
| EP81104366A EP0042526B1 (en) | 1978-11-20 | 1979-11-16 | Process for producing apovincaminic acid esters and their salts |
| DE7979104535T DE2966204D1 (en) | 1978-11-20 | 1979-11-16 | Eburnane derivatives, their synthesis and pharmaceutical compositions containing them |
| AT79104535T ATE4666T1 (de) | 1978-11-20 | 1979-11-16 | Eburnan-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| HUSU001041 HU185370B (en) | 1979-01-24 | 1979-11-19 | Process for the production of new 17-substituted-eburnane-derivatives |
| CA000340171A CA1136139A (en) | 1978-11-20 | 1979-11-20 | Polycyclic indole derivatives |
| ES489139A ES489139A0 (es) | 1979-01-24 | 1980-03-03 | Un procedimiento para preparar derivados de indol policicli-cos |
| US06/259,179 US4382936A (en) | 1978-11-20 | 1981-04-30 | Cerebral vasodilator eburnane derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP748279A JPS55100382A (en) | 1979-01-24 | 1979-01-24 | Novel nitrogen-containing polycyclic compound and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55100382A JPS55100382A (en) | 1980-07-31 |
| JPS6141515B2 true JPS6141515B2 (ja) | 1986-09-16 |
Family
ID=11666976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP748279A Granted JPS55100382A (en) | 1978-11-20 | 1979-01-24 | Novel nitrogen-containing polycyclic compound and its preparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55100382A (ja) |
| ES (1) | ES489139A0 (ja) |
-
1979
- 1979-01-24 JP JP748279A patent/JPS55100382A/ja active Granted
-
1980
- 1980-03-03 ES ES489139A patent/ES489139A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8103084A1 (es) | 1981-02-16 |
| ES489139A0 (es) | 1981-02-16 |
| JPS55100382A (en) | 1980-07-31 |
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