JPS6143199A - １‐，５‐，及び８‐位置で置換されるアンギオテンシン‐２類似体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、アンギオテンシン−ＩＩ拮抗質活性をもち
、次の式： ％式％（Ｉ） 〔式中、Ｘはサルコシル、ラクトイル又はヒドロキシア
セチル基であシ、Ｙはシクロペンチルグリシル又はシク
ロヘキシルグリシルであシ、そしてＷは脂肪族アミノ酸
基又は乳酸基である〕で表わされる新規ペグチド類及び
活性成分としてそれらを含む医薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

転換酵素によってアンギオテンシン−■から遊離される
アンギオテンシンーＩ（ファーデーロンＡＩＩ）は、生
物体において、二重の機構に従って昇圧活性を生じさせ
る。一方において、Ａｌｌは不随意筋に対して直接的効
果を持ち、そして筋収縮の結果、末梢抵抗を上昇させそ
してそれによって血圧を上昇させる。他方において、Ａ
ｌｌは、副腎皮質においてアルドステロン発生を上昇さ
せ、そして増大されたアルドステロン生成が、ナトリウ
ム及び水の保持と相まりてまた血圧の上昇をもたらす。

ＡＩＩ拮抗質は、ＡＩＩの構造的類似体でありて、両機
構において、ＡＩＩ受容体をプロ、りし、そしてこれに
よって、ホルモンがその活性を発揮することを妨げる。

最初の効果的な類似体の合成（公表された未審査のドイ
ツ特許出願第２，１２７，３９３号）以来多くのＡＩＩ
拮抗質が調製されている。特定の有力な拮抗質において
は、８−位置の７エニルアラニン基が脂肪族の側鎖を持
つアミノ酸によって置換されている。その活性は、１−
位置に、アルコシル。

サクシニル、アミノオキシアセチル、等の基類、及び８
−位置に、ヒドロキシ酸類を組み込むことによって増大
することができる（公表された未審査のドイツ特許出願
第２，７５８，４８３　、２；６０２，８０３　。

及び２，８４６，２００号及びハンガジー特許明細書第
１７７．１３３，１７７．１３４及び１８１，００８号
）。

これらの改良は、活性なＡＩＩ拮抗質をもたらしたが、
現在に至るまでに、診断の使用目的のために市販されて
いるＡＩＩ類似体は、ただ１種類（（Ｓａｒ’　、　Ｖ
ａｔ５．　Ａｔａ　）　−ＡＩＩ類似体、サララシン商
標）にすぎない。ＡＩＩ拮抗質のよシ包括的な用途は今
までに合成された類似体が、短い活性時間に加えて、例
外なく一時的な作動性活性をも持りたという事実により
て強く限定されている〔７ェデエレーション　ゾロスイ
ーデインダス（ＦｅｄｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｅｄｉ
ｎｇｓ）３５　ｅ　２４８６　（Ｉ９７６）　）　。

たとえば、有力な拮抗質である、［Ｓａｒ’　、　Ｔｈ
ｒ（ＯＭｅ　）８］　−ＡＩ　Ｉ　（アメリカ特許明細
書和、９７６，７７０号）が、４７　　ｅ＆（堕しυ二
〇実験において、１．７〜２．０　ｋＰａ（Ｉ３〜１５
＋ｌｌ＋ｌＩＨｇ）の初期血圧上Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
１２０　ｅ　１０５１　（Ｉ９７７）　］。

一方、一時的な作動性活性を全く又はほとんど持ってい
ない類似体は、不十分な拮抗質であると判明した。たと
えば、（５ａｒ１．　Ｔｈｒ８）　−ＡＩＩは、わずか
な作動性活性を持つが、しかしアルドステロン（Ｉ９８
２））。それ故、著しい拮抗質活性を持ちそして同時に
一時的々作動性活性を全く又はほとんど持っていないＡ
ＩＩ類似体に関しては、今までに合成されて騒ない◇ 〔問題点を解決するための手段〕 シクロヘキシルグリシン又はシクロペンチルグリシソに
よって５−位置のインロイシンを置換することによって
、ＡＩＩの抑制因子（顕な延長された血圧低下活性、従
来既知の拮抗質の最っとも有効なアルドステロン放出抑
制活性、及び一時的な低作動性活性を持つ）を得ること
ができる。

〔具体的な説明〕

この発明に従えば、次の式： ％式％（Ｉ） のオクタペプチド類は、次の式： Ｚ−Ｘｌ−Ａｒｇ（Ａ）−Ｖａｔ−Ｔｙｒ（Ｂ）−Ｙ−
Ｈ４ｍ＠−Ｐｒｏ　−ｗ−ｏａ　　　　　　　　　　　
　　（ｎ）〔式中、Ｙ及びＷは上で定義されたのと同じ
意味をもち、そして又はアシド分解又は接触水素添加に
よって除去できる保護基、好ましくはベンジル−オキシ
カルビニル又はｔｅｒｔ、−ブトキシアルホニルであシ
、人は、アルギニンのグアニジノ基の一時保護のために
適する巷、好ましくはニトロ基であシ、Ｂは、チロシン
の芳香族ヒドロキシル基の一時保護のために適する基、
“好ましくはベンジル又は置換ベンジルであシ、Ｅは、
ヒスチジンのイミダゾール基の一時保護のために適する
基、好ましくはジニトロフェニルであり、Ｇは、酸性部
１−に対して耐性であるが、しかしたとえば接触水素添
加によって除くことができるＣ−末端のカルボキシル基
の一時保護のために適する基、たとえばベンジル又は置
換ベンジルであシ、そして、Ｘｌは、Ｘの意味に依存し
ながら、サルコシル基又はα−位置にアミノオキシ基を
含む脂肪族カルがン酸基のいづれかである〕で表わされ
る保護されたオクタペプチドを、Ｃ−末端酸から出発し
て活性エステル法により段階的に形成し、そして得られ
た保護されたオクタペプチドをチオールと反応させて次
の式：　　　　　　− Ｚ　−Ｘ’　−Ａｒｇ（Ａ）’−Ｖａｔ’−Ｔｙｒ（Ｂ
）−Ｙ−Ｈｌｓ−Ｐｒ。

−Ｗ−ＯＧ　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＤの
保護されたオクタペプチドを生成せしめ、そしてそれを
接触水素添加にかけることによって製造される。

Ｘｌがα−７ミノオキシー酸基である場合、この処理中
に、Ｘがα−ヒドロキシ酸を表わす式（Ｉ）の対応する
オクタペプチドは、Ｎ−０結合の開環によりて、一段階
で得られる（ハンガジー特許明細書第１７・７．１３３
号参照のこと）。

式（Ｉ）のオクタペプチドを、それ自体既知の方法で、
好ましくはセルロースイオン交換クロマトグラフィによ
って精製する。結果的に、化合物は、対応する酸付加塩
又は複合体に転換されることができる凍結乾燥として一
般的に得られる。アルドステロン生成及び血管状ｔｍｒ
ｔｃ対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果を、イン　ビト
ロ実験においてテストした。

後者のテストにおいて、ＡＩＩＫよって誘発された血管
収縮の抑制を、単離されたウサギ大動脈血ａｎｄ　Ｅｘ
ｐ＠ｒ１ｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）−
ｓ　１０８　ｅ１２９（Ｉ９５３））、この得られた結
果を、第１表（ｐ入に）に表す。

アルドステロン生成の抑制活性も、また第１表ｆｆ ８ａｒ’　ｓｃｐｇ５ｅＡム８−ムＺ　Ｉ　　　　　　
９．９３３　　　　９．４２Ｓａｒ’、Ｃｈｇ５．Ｌａ
Ｃ８−ＡＩＩ　　　　　　ＩＱ、３９０　　　　１１．
２９Ｓａｒ’　、Ｃｐｇ５．ＬａＣ８−ＡＩＩ　　　　
　　９．６４９　　　１１．０９Ｌａｗ’　、Ｃｐｇ５
．Ｌａａ’−ＡＩＩ　　　　　　　８．３９２　　　　
　Ｂ、５２ＨＯＡａ’　ｓｃＨｇ５．ＬａＣ３−ＡＩ　
Ｉ　　　　　　８．６１４　　　　９．５３Ｓａｒ’、
Ｖａｔ５．Ａム８−ＡＩ　Ｉ　（対照）”　　　９．６
３４　　　１１．１０Ｓａｒ’　５Ｌａｅ８−ＡＩＩ（
対照）＊″　　　　　９．６４９　　　　１１．０２８
ａｒ’　＊Ｌａｅ’−ＡＩＩ−ＯＥｔ（対照）Ｉ’ｌｌ
　　　ｇ、２７Ｓａｒ’　、ＨＭ％ｌ’−ＡＩ　Ｉ　（
対照）”’　　　　　１０．５８９０ＧＬｙ’　、　Ｉ
　Ｌｓ”　−ＡＩ　Ｉ　（欄）”　　　　７．９４＊　
：す２ラシ７　（８ａｒａ１ｍｓｉｎ）＃　：ハンガジ
ー特許明細書＄１８１，００８号による化合物ｓｍ：ハ
ンガリージー明細書第１７７．１３４号による化合物韓
林：ハンガ９−４許明細書第１８１，００９号による化
合物対照として用いられたＳａｒ　　、ＨＭｖ８−Ａｒ
ｒは、強いアルドステロン生成の抑制活性をもつけれど
も、その薬理学的用途は、次のような事案、、すなわち
、ＩＯμｇ１ｋｇの量が投与された場合、２．６　ｋＰ
ａ（Ｉ９，６ｔａｎＨｇ　）の初期昇圧性活性を示すこ
とによって限定される。

第１表において示された結果は、この発明の新規加似体
のうち代表的な幾つかが、対照化合物と本質的に同等の
アルドステロン生成の抑制活性を示し、一方、他の類似
体は、よシ効果的であるということを表わしている。

この新化合物の血圧低下活性パルスによる変法〔サーキ
ュレーション　リサーチ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎルｌ
吐■す左９，６６４（Ｉ９７１））に従って覚醒ラット
に対してイン　ビ水試験した。

前記結果は第１図に例示されている。

まず投与量対効果曲線を、ラットに対するＡＩＩについ
て記録した。−！グチドを、１　ｑ／ｋｙの投与量で皮
下に投与した。投与の後、５分経過時及びその後３時間
くり返して、１．０μｇＡＩのＡＩＩを静脈内に注入し
た。統計的評価を、分散分析によって実施した。

この図に例示された結果は、覚醒ラットに対して新規類
似体、（Ｓｕｒ’　、　Ｃｈｇ５．　Ａｔａ８〕−ＡＩ
Ｉ及び（Ｓａｒ’　、　Ｃｈｇ５．　ＬａＣ８）　−Ａ
ＩＩが、対照として用いられたサララシンよシも相当延
長された血圧低下活性を持つということを示している。

ＡＩＩ類似体の一時的な血圧上昇活性も、覚醒ラットに
対してテストされた。ＡＩＩ類似体を、２０分ごとに頚
静脈中に投与した。この結果を分散分析によって評価し
た（　Ｓａｒ’　、　Ｃｈｇ５．　ＬａＣ８）−ＡＩＩ
について得られた比較結果を、第２図に示している。

この図に例示されたデータによれば、この類似体は、対
照物質として用いられたサララシンよりも相当の低い初
期血圧上昇活性を持つ。

今、この発明は、次の非限定的例により、ひじょうに詳
細に例示されるだろう。

この明細書中に用いられる略号は、当業界において一般
的に受は入れられている記号である〔２ャーナル　オブ
　デ　バイオロジカル　ケミスト互４７，９７７（Ｉ９
７２））−α−アミノ−オキシ酸の略語のための記号″
′０５は、対応するア１ミノｌ酸の記号と共に使用、さ
れている（たとえばｏａｔｙ　＝α−アミノオキシー酢
酸）。

化合物の調製中、溶媒を、Ｒｏｔａｖａｐｏｒ装置（Ｂ
Ｍｃｈｉ　）中で排除した。融点は、Ｄｒ、Ｔｏｔｔｏ
ｌｉの装置中で決定された。薄層クロマトグラフィーの
ためにＫｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０　　Ｆ　２５４層（
Ｍｅ　ｒ　ｃｋ　）を用い、そしてクロマトグラムを、
次の溶媒混合液中で展開した。この場合の割合は体積で
示されている。

１、酢酸エチル＝（ピリジン：酢＃：水＝２０：６：１
１）に９５　：　５ ２、酢酸エチル：（ピリジン：酢酸：水＝２０：６：１
１）＝９０：１０ ３、酢ｆｉｌエチル：（ピリジン：酢酸：水＝２０：６
：１１）＝８０　　：　　２０ ４、酢酸エチル＝（ピリジン：酢酸：水＝２０：６：１
１）＝７０　　：　　３０ ５、ｎ−シタノール：酢酸：水＝４：１：５（上層）６
、ｎ−ブタノール：酢酸エチル：酢酸：水＝１：１：１
：１ 薄層クロマトグラムをニンヒドリンによシ又は塩素化の
後、ｏ−トリジンとヨウ化カリウム溶液によシ発色させ
た。

旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　１４１旋光計に
ニジ決定した。

０、ＯＩＭの酢酸アンモニウム溶液の４ｄ中に０．５．
９の遊離ペグチドを溶解し、そして０．５−のカル？キ
シメチルセルロース（ＣＭＣ５２）で満たされたカラム
（これは、持前に上記の緩衝液によシ平衡化されている
）上に、この溶液を注ぐことによって最終生成物を精製
した。グラジェント攪拌器を用いて０．０１Ｍ及び０１
５Ｍの酢酸アンモニウム溶液を、混合することによって
、４日間、流速２５４／時でグラジェント溶出金実施す
る。このカラムから排出された溶出液を連続的ＶｃＬＫ
Ｂ　Ｕｖｉｃｏｒｄ−ＩＩによりて記録し、そこで得ら
れたカーブを基礎として主な分画を、凍結乾燥する。合
成のために用いられるＢｏａ　−Ｃｈｇ　−０Ｐｆｐ及
びＢｏｅ　−Ｃｐｇ　−ＯＰ師は、新規化合物である。

融点：それぞれ９１〜９４℃及び９８〜９９℃；〔α北
４は、そ几ぞれ−２０，２°及び−３１，８°である。

例Ｉ Ｚ　−Ｓａｒ　−Ａｒｇ（Ｎｏ２）　−Ｖａｔ　−Ｔｙ
ｒ（Ｂｚｔ）　−Ｃｈｇ−Ｈｉｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ　
−Ａｔｄ　−０ＮＢＡＡａ−ＯＮＢ−ＨＣＬ　２．０１
　（８ｍ％ル）を、クロロホルム３０ｍ１中に溶解しそ
してトリエチルアミ７１．１２ｍ７及びＢｏｃ−Ｐｒｏ
　−０Ｐ（ｐの１．５２．９（４ｍモル）を添加する。

室温で３０分間攪拌した後、この溶液を、水と共に、そ
して１０％クエン酸溶液と共に振盪する。

乾燥及び蒸発の後、保護されたジペプチド（Ｒｆ’＝０
．７）をジオキサン中、８Ｎ塩酸溶液８ｄ中に溶解し、
１５分後年離しないでこの溶液を乾燥エーテルにより希
釈しそして蒸発する。遊離−ジペプチド塩酸塩（Ｒ（’
　＝０．６５　）を、ツメチルホルムアミド２０１１１
１中に溶解し、−を、トリエチルアミンによシ８に調節
しそしてＢｏａ　−Ｈｉｍ（Ｄｎｐ）　−０Ｐ（ｐ３．
５２＃（６ｍモル）を添加する。３０分間攪拌した後、
溶媒を除去し、油性残留物を酢酸エチル５０１１１１中
に溶解し、そして０．８８１ｎｌのＮ、Ｎ−ジメチルア
ミノ−エチルアミンを添加する。

１５分後、１０％クエン酸溶液、　ＩＮ塩酸、水、及び
５％炭酸水素ナトリウムと共に前記溶液を振盪する。乾
燥及び蒸発の後、その油性残留物をエーテル３０Ｍによ
シ同化し、この沈殿物を濾過除去しそしてエーテルで洗
浄する。保護されたトリベゾチド２．ｓ、ｐ（ｇｓチ）
ｔ、Ｒｆ２＝０．６０テ得る。

得られたＢｏｃ　−Ｈ１＋１（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ　−Ａ
ｔａ　−０ＮＢ１．０１　（Ｉ，４２ｍモル）を、ジオ
キサン中、８Ｎ塩酸溶液６ｄ中に溶解し、次に１５分後
、遊離トリペグチド塩酸塩（Ｒ４’＝０．３０）を、乾
燥エーテルで沈殿させ、濾過しそしてエーテルで洗浄す
る。それを、ｔぐにジメチルホルムアミドの１０ゴ中に
溶解し、声をトリエチルアミンによシ８に調節し、そし
てＢｏａ　−Ｃｈｇ　−Ｏｐｆ、　ｏ、ｓ　６１を添加
する。３０分後、前記反応混合物を蒸発せしめこの残留
物を、酢酸エチル３０ｄ中に溶解し、そしてそれを、１
０％水性クエン酸溶液、水及び次に５％炭酸水素ナトリ
ウムと共に振盪する。乾燥及び蒸発の後、保護されたテ
トラペプチド（Ｒｆ２＝０．８）を５Ｑｔｒｌのｎ−ヘ
キサンで固化し、濾過しそしてｎ−へキサンで洗浄する
。その後、それを、ジオキサン中、８Ｎ塩酸溶液６ｉｄ
中に溶解し、そして１５分後、遊離テトラペプチド塩酸
塩（Ｒｆ３＝０．２）を乾燥エーテルで固化し、濾過し
そしてエーテルで洗浄する。この生成物を、すぐジエチ
ルホルムアミド１０？ａ中に溶解し、−を、トリエチル
アミンにより８に調節し、そしてＢｏｃ　−Ｔｙｒ（Ｂ
ｚｔ）　−０Ｐｆｐ　０．８１１　ｋ添加する。３０分
後、溶媒を、酢酸エチルと交換し、ジエチルアミノエチ
ルアミン０．１１ｍ１を添加し、そして１５分後、この
混合物を、ＩＮＮ塩浴浴液水及び次に５チ炭酸水素ナト
リウム溶液と共に振盪する。乾燥及び蒸発の後、保護さ
れたペンタペプチド（Ｒｔ　−０，３５）　ｔエーテル
３ＱｍＡ！によシ同化し、濾過しそしてエーテルで洗浄
する。次にそれをジオキサン中、８Ｎ塩酸溶液１０ｄ中
に溶解し、１０分後退離ペンタペプチド塩酸塩（Ｒｆ−
０，３５）を乾燥エーテルで固化し、濾過しそしてエー
テルで洗浄する。直ちに、それをジエチルホルムアミド
１５ＩＩＬｌ中に溶解し、−をトリエチルアミンによシ
８に調節し、そしてＢｏａ−Ｖａｔ−ＯＰｆｐｏ、７５
Ｆ　Ｃ２ｍモル）を添加する。３０分間攪拌した後、溶
媒をクロロホルムと交換しそしてそれを１０チクエン酸
溶液。

ＩＮ塩酸及び水と共に振盪する。乾燥及び蒸発の後、保
護されたヘキサペグチド（Ｒｆ’　＝０．３７　）をエ
ーテルにより固化し、濾過しそしてエーテルで洗浄する
。その後、生成物をジオキサン中、８Ｎ塩酸溶液２０ｍ
中に溶解し、そして１５分後、遊離へキサペプチド塩酸
塩（Ｒ，’−０，４５）を乾燥エーテルで固化し、濾過
し、そしてエーテルで洗浄する。

直ちにそれを、ジメチルホルムアミド１５ＷＩＬｌ中に
溶解し、−をトリエチルアミンによ＃）８に調節し、そ
してＢｏａ　−Ａｒｊｒ（ＮＯ２）　−０Ｐ（ｐＯ，９
８ｊ’（２，０ｍモル）を添加する。１時間、攪拌の後
、前記溶液をクロロホルム４５ｍで希釈しそして１０チ
クエン酸溶液、１ｎ塩酸及び次に水と共に振盪する。乾
燥及び蒸発の後、得られた残留物を、エタノールにより
固化しそして濾過する（Ｒ４２＝　０．３０　）。保護
されたヘプタペグチドを、チオキサン中、８Ｎ塩酸溶液
２０１ｎｌ中に溶解し、そして２０分後、遊離−ヘプタ
ペプチド塩酸塩（Ｒｆ３＝０．２１　）を、乾燥エーテ
ルを添加することによって固化し、濾過し、洗浄し、そ
して直ちにジメチルホルムアミド１５ｄ中に溶解する。

この溶液の−を、トリエチルアミンにより８に調節しそ
してＺ　−Ｓａｒ　−ＯＰｆ。

０．５９＃（Ｉ，５ｍモル）を添加する。１時間後、反
応混合物を蒸発し、そしてこの油性残留物を、エタノー
ル１５ゴで固化し、濾過し、そしてエタノールで洗浄し
そして次にエーテルで洗浄する。

標記の化合物１．５１　（７０％　、　Ｂｅｓ　−Ｈｔ
ｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ　−Ａｔａ　−ＯＮＢに関する）
を得る。融点：１９４℃（分解）　：　８１２＝０．４
０　ｅ　Ｒ１３−０，８０−例２ Ｈ−Ｈｌｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ　−Ｌａｃ　−ＯＢ、ｔ
−ＨｃＡ乳酸亜鉛塩の７．３ｊ’（３０ｍモル）を、ジ
メチルホルムアミド４０ゴ中に懸濁しそしてトリエチル
アミン４．２ｍ（３０ｍモル）及びＢ６ｃ　−Ｐｒｏ　
−０８ｕ０．３６＃（３０ｍそル）を、この懸濁液に添
加する。室温で２４時間攪拌した後、前記溶液は透明に
なる。その後、減圧下でジメチルホルムアミドを除却し
、その残留物を酢酸エチル１５０プ中に溶解し、そして
それを、ＩＮ塩酸そして次に水と共に振盪する。乾燥及
び蒸発の後、Ｂｏａ　−Ｐｒ。

−Ｌａａ−ＯＨをヘキサン５０１Ｒ１で固化しそして濾
過する。粗生成物を、エーテルとヘキサンの１：１混合
物（４（Ｉ／）から再結晶し、表題の化合物６．６１７
７ｔｌｂ）を収得する。融点：１０８〜１１０℃、〔α
）：’＝−８８，２°（Ｃ＝２．エタノール）　、　Ｒ
４５＝０．３０　。

得られたＢｏａ　−Ｐｒｏ　−Ｌａａ−ＯＨ２，８７１
（Ｉ０ｍモル）を、酢酸エチル２〇−中に溶解し、次に
トリエチルアミン１．７１１Ｌｌ（Ｉ２ｍモル）及び息
化ベンジル１．４２ｄ（Ｉ２ｍモル）を添加する。この
溶液を８時間還流し、そして次にそれを酢酸工チル２０
−によシ希釈しそして水、　ＩＮ塩酸及び５チ炭酸水素
ナトリウム溶液と共に振盪する。乾燥及び蒸発の後、Ｂ
ｏａ　−Ｐｒｏ　−Ｌａｃ−ＯＢ、ｔを、油性生成物と
して得る。収ｉ：３．０５．９（８１％）。

Ｒ４’　＝　０．６７　ｅ　（α酩’＝−９０，０°（
ｃ＝２　、エタノール）。

Ｂｏｃ−Ｐｒｏ　−Ｌａｃ　−ＯＢ、７２．６５　！／
　（７，０ｍモ／Ｌ／）を、ジオキサン中、８Ｎ塩酸溶
液の１０ｍ１中に溶解する。１５分後、この溶液を乾燥
エーテルで希釈し、そして蒸発する。得られたＨ　−Ｐ
ｒｏ　−Ｌａｃ−ＯＢ、を塩酸塩（Ｒｆ’＝０．２）を
、ツメチルホルムアミド鳳５　ｍ、ｌ中に溶解し、この
溶液の−をトリエチルアミンで８に調節し、そしてＢｏ
ａ　−Ｈｌｓ（Ｄｎｐ）−０Ｐ４ｐ３．５　ｇ　（６ｍ
モル）を添加する。１時間攪拌した後、ジメチルホルム
アミドを蒸発し、この残Ｍ物を酢酸エチル６０ｍＪ中に
溶解し、ＩＮ塩酸溶液、水及び次に５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液と共に振盪する。乾燥及び蒸発の後、油性残留
物を得、これをジオキサン中、８Ｎ塩酸溶液１５ＩｎＩ
！中に溶解し、そして１５分後、遊離トリイグチド塩酸
塩（Ｒｆ３＝　０．１０　）を沈殿させ、濾過しそして
エーテルで洗浄する。収量：２．８１７８％）。

ペグチド鎖は、さらに例１で記載されているように形成
される。さらに類似の方法において調製されたその他の
ＡＩＩ類似物を第２表に示す。

以下余白 第２表 保護オクタペグチドの物理定数 −Ｃｈｇ−Ｈ１ｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−Ａ／ａ−ＯＮＢ
　　　　５８＊２１３（ｂ）　　０．８−Ｃｈｇ−Ｈｌ
ｓ（Ｄｎｐ）−Ｐｒｏ−Ｌａｃ−ＯＢｚｔ５４°　２１
７（ｂ）　　０ｆｆ３−３５９＊この収率はＢＯＣ−Ｐ
　ｒ　Ｏ−ＯＦ　１　ｐについて計算される。

林この収率はＢＯＣ−Ｈｌ　５（Ｄｎｐ）　−ｐｒｏ　
−Ｌａｅ　−０Ｂｚｔについて計算される。

例３ 保護性基の排除 Ｚ　−Ｂａｒ　−Ａｒｇ（Ｎｏ２）　−Ｖａｌ　−Ｔｙ
ｒ（Ｂｚｔ）　−ＣＨｇ−Ｈｌｓ（Ｄｎｐ）　−Ｐｒｏ
　−Ａｔａ　−ＯＮＢの１．５１（Ｉｍモル）を、ジメ
チルホルムアミド５ｄ中に溶解し、２−メルカグトエタ
ノール１．９ｍ（２５ｍモル）を添加しそして１時間の
攪拌の後、この生成物を乾燥エーテルで沈殿させ、濾過
しそしてエタノールで洗浄する。Ｚ　−Ｓａｒ　−Ａｒ
ｇ（Ｎｏ２）　−Ｖａｔ−Ｔｙｒ（Ｂｚｔ）　−Ｃｈｇ
　−Ｈｌｓ　−Ｐｒｏ　−Ａｔａ　−０ＮＢ　１．２３
１１（９１ｑ６）を得る。Ｒ４２＝０．２０　、　Ｒ４
３＝０．４０　。

この物質を、メタノール、酢酸及び水５：１：１（体積
による）の混合液中に溶解し、木炭上１０チパラジウム
触媒０．６ｇを添加しそして、水素ガスを、２５時間攪
拌しながらこの混合物を通して泡だてる。反応停止は、
薄層クロマトグラフィによりて調節する。次に、触媒を
濾過除去しそして溶液を蒸発し、乾燥する。

エタノールと水の９＝１混合液（体積による）を、前記
残留物に添加し、それを蒸発しそして残留物をエタノー
ルにより固化し、濾過しそしてエタノールで洗浄する。

Ｓａｒ’　、　Ｃｈｇ５＃　Ａム８−ＡＩＩＯ，７，Ｆ
（７４％）を得る。この生成物を上記のように精製する
。

Ｒ４５＝０．１０　、　Ｒｆ６＝０．２６　、　［α〕
舌’＝−８４，５゜（Ｃ＝０．３　、１ｍＡｃ０Ｈ）、
アミノ酸分析：　Ｐｒｏ　１（Ｉ）、　Ａｔａｌ、１５
（Ｉ）、　Ｖａｔｏ、９５（Ｉ）、　Ｈｉａｏ、８５（
Ｉ）。

Ｔｙｒ　０．８６　（Ｉ）　。

類似の方法において調製されたその他の遊離オクタペプ
チド類を第３表に開示する。

【図面の簡単な説明】

第１図は、う、トでインービがテストにおけるサツシシ
ン及び新化合物の血圧低下活性の比較を示している。 第２図は、ラットでのインービがテストにおけるサツシ
シン及び［Ｓａｒ　　ｔｃｈｇ　　＊Ｌａｃ　　］−Ａ
ＩＩの血圧上昇活性の比較を示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アンギオテンシン−II拮抗質活性をもち、次の式： Ｘ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｗ
   （ I ）〔式中、Ｘはサルコシル、ラクトイル又はヒド
   ロキシアセチル基であり、Ｙはシクロペンチルグリシル
   又はシクロヘキシルグリシルであり、そしてＷは脂肪族
   アミノ酸基又は乳酸基である〕で表わされる新規ペプチ
   ド類の製造方法であって、次の式： Ｚ−Ｘ＾１−Ａｒｇ（Ａ）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（Ｂ）−Ｙ
   −Ｈｉｓ（Ｅ）−Ｐｒｏ−Ｗ−ＯＧ（II） 〔式中、Ｙ及びＷは上で定義されたのと同じ意味をもち
   、そしてＺは、アシド分解又は接触水素添加によって除
   去できる保護基、好ましくはベンジル−オキシカルボニ
   ル又はｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルであり、Ａは、
   アルギニンのグアニジノ基の一時保護のために適する基
   、好ましくはニトロ基であり、Ｂは、チロシンの芳香族
   ヒドロキシル基の一時保護のために適する基、好ましく
   はベンジル又は置換ベンジルであり、Ｅは、ヒスチジン
   のイミダゾール基の一時保護のために適する基、好まし
   くはジニトロフェニルであり、Ｇは、酸性処理に対して
   耐性であるが、しかしたとえば接触水素添加によって除
   くことができるＣ−末端のカルボキシル基の一時保護の
   ために適する基、たとえばベンジル又は置換ベンジルで
   あり、そして、Ｘ＾１は、Ｘの意味に依存して、サルコ
   シル基又はα−位置にアミノオキシ基を含む脂肪族カル
   ボン酸基のいづれかである〕で表わされる保護されたオ
   クタペプチドを、Ｃ−末端酸から出発して活性エステル
   法により段階的に形成し、そして得られた保護されたオ
   クタペプチドをチオールと反応させて次の式： Ｚ−Ｘ＾１−Ａｒｇ（Ａ）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（Ｂ）−Ｙ
   −Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｗ−ＯＧ 〔式中、Ｚ、Ｘ＾１、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ、及びＧは上で定
   義されたものと同じである〕の保護されたオクタペプチ
   ドを生成せしめ、そしてそれを接触水素添加にかけるこ
   とを含んで成る方法。 ２、Ｙがシクロペンチルグリシル基であり、Ｘ及びＷが
   特許請求の範囲第１項において定義されたものと同じで
   ある式（ I ）のペプチドを製造するために、式（II）
   （式中、Ｙはシクロペンチルグリシル基であり、Ｚ、Ｘ
   ＾１、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｗ及びＧは特許請求の範囲第１項で
   定義されたものと同じである）の保護されたオクタペプ
   チドを形成し、そしてこの得られた生成物とチオールを
   反応させ、そして得られた式（III）（式中、Ｚ、Ｘ＾
   １、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ及びＧは上で定義されたものと同じ
   である）の保護されたオクタペプチドを接触水素添加に
   かけることを含んで成る特許請求の範囲第１項に記載の
   方法。 ３、Ｙがシクロヘキシルグリシル基であり、Ｘ及びＷが
   特許請求の範囲第１項において定義されたものと同じで
   ある式（ I ）のペプチドの製造のために、式（II）（
   式中、Ｙはシクロヘキシルグリシル基であり、Ｚ、Ｘ＾
   １、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｗ、及びＧは、特許請求の範囲第１項
   で定義されたものと同じである）の保護されたオクタペ
   プチドを形成し、そしてこの得られた生成物とチオール
   を反応させ、そして得られた式（III）（この場合、Ｚ
   、Ｘ＾１、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｗ及びＧは、上で定義されたも
   のと同じである）の保護されたオクタペプチドを接触水
   素添加にかけることを含んで成る特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。 ４、活性エステルとしてペンタフルオロフェニルエステ
   ル類を使用することを含んで成る特許請求の範囲第１項
   〜第３項のいずれか１項に記載の方法。 ５、保護基Ｅの除去のためのチオールとして２−メルカ
   プトエタノールを使用することを含んで成る特許請求の
   範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の方法。 ６、木炭上パラジウム触媒により、接触水素添加を実施
   することを含んで成る特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれか１項に記載の方法。 ７、活性成分として、次の式： Ｘ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｗ
   （ I ）〔式中、Ｘはサルコシル、ラクトイル又はヒド
   ロキシアセチル基であり、Ｙはシクロペンチルグリシル
   又はシクロヘキシルグリシルであり、そしてＷは脂肪族
   アミノ酸基又は乳酸基である〕のオクタペプチドを含む
   医薬組成物の製造方法であって、医薬組成物の製造にお
   いて通常に使用される支持体、付形剤、及び配合助剤を
   用いて、前記式（ I ）のオクタペプチドを医薬組成物
   に転化することを含んで成る方法。 ８、次の式： Ｘ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｗ
   （ I ）〔式中、Ｘはサルコシル、ラクトイル又はヒド
   ロキシアセチル基であり、Ｙはシクロペンチルグリシル
   又はシクロヘキシルグリシルであり、そしてＷは脂肪族
   アミノ酸基又は乳酸基である〕で表わされるオクタペプ
   チド。 ９、次の式： Ｚ−Ｘ＾１−Ａｒｇ（Ａ）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（Ｂ）−Ｙ
   −Ｈｉｓ（Ｅ）−Ｐｒｏ−Ｗ−ＯＧ（II） 〔式中、Ｙはシクロペンチルグリシル又はシクロヘキシ
   ルグリシルであり、Ｗは脂肪族アミノ酸基又は乳酸基で
   あり、Ｚはアシド分解又は接触水素添加によって除去で
   きる保護基、好ましくはベンジル−オキシカルボニル又
   はｔｅｒｔ．−ブトキシアルボニルであり、Ａは、アル
   ギニンのグアニジノ基の一時保護のために適する基、好
   ましくはニトロ基であり、Ｂは、チロシンの芳香族ヒド
   ロキシル基の一時保護のために適する基、好ましくはベ
   ンジル又は置換ベンジルであり、Ｅは、ヒスチジンのイ
   ミダゾール基の一時保護のために適する基、好ましくは
   ジニトロフェニルであり、Ｇは、酸性処理に対して耐性
   であるが、しかしたとえば接触水素添加によって除くこ
   とができるＣ−末端のカルボキシル基の一時保護のため
   に適する基、たとえばベンジル又は置換ベンジルであり
   、そして、Ｘ＾１は、Ｘの意味に依存しながら、サルコ
   シル基又はα−位置にアミノオキシ基を含む脂肪族カル
   ボン酸基のいづれかである〕で表わされる保護されたオ
   クタペプチド。 １０、次の式： Ｚ−Ｘ＾１−Ａｒｇ（Ａ）−Ｖａｌ−Ｔｙｒ（Ｂ）−Ｙ
   −Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｗ−ＯＧ（III） 〔式中、Ｚは、アシド分解又は接触水素添加によって除
   去できる保護基、好ましくはベンジル−オキシカルボニ
   ル又はｔｅｒｔ．−ブトキシアルボニルであり、Ｘ＾１
   は、Ｘの意味に依存しながら、サルコシル基又はα−位
   置にアミノオキシ基を含む脂肪族カルボン酸基であり、
   Ａは、アルギニンのグアニジノ基の一時保護のために適
   する基、好ましくはニトロ基であり、Ｂは、チロシンの
   芳香族ヒドロキシル基の一時保護のために適する基、好
   ましくはベンジル又は置換ベンジルであり、Ｙはシクロ
   ペンチルグリシル又はシクロヘキシルグリシルであり、
   Ｗは、脂肪族アミノ酸基又は乳酸基であり、そしてＧは
   、酸性処理に対して耐性であるが、しかしたとえば接触
   水素添加によって除去できるＣ−末端のカルボキシル基
   の一時保護のために適する基、たとえばベンジル又は置
   換ベンジルである〕で表わされる保護されたオクタペプ
   チド。 １１、活性成分として、次の式： Ｘ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｗ
   （ I ）〔式中、Ｘはサルコシル、ラクトイル又はヒド
   ロキシアセチル基であり、Ｙはシクロペンチルグリシル
   又はシクロヘキシルグリシルであり、そしてＷは脂肪族
   アミノ酸基又は乳酸基である〕で表わされるオクタペプ
   チドを含む医薬組成物。 １２、式（ I ）のオクタペプチドの薬剤的効果量を投
   与することによって、哺乳類の高血圧を減ずる方法。