JPH039907B2 - - Google Patents
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- JPH039907B2 JPH039907B2 JP8226683A JP8226683A JPH039907B2 JP H039907 B2 JPH039907 B2 JP H039907B2 JP 8226683 A JP8226683 A JP 8226683A JP 8226683 A JP8226683 A JP 8226683A JP H039907 B2 JPH039907 B2 JP H039907B2
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- derivative
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規プロスタグランジンE1誘導体に
関する。 プロスタグランジン類は、動物の各組織に存在
し、生体内で分泌され、微量で、血圧、平滑筋、
脂質代謝等に作用するホルモンとして注目されて
いる。 プロスタグランジン製剤の開発にあたつては、
次の２つの問題がある。即ち、第１点は、プロス
タグランジンE1は静脈内投与後、数分で大部分
が15−ケト体へと酸化され、その活性が失われ
る。而して、この不活性化は、肺において特に著
るしく、、肺を１回通過すると、その95％が不活
性化されてしまうと言われている。これを防ぐた
めに、動脈内注射剤や経口剤が開発されている。
第２点は、プロスタグランジンは熱安定性が悪
く、静脈内注射剤とするのに必要な加熱滅菌によ
つて、その相当量が分解してしまう。プロスタグ
ランジン分子中には、β−ハイドロキシケトン基
があり、これが不安定の原因であるが、更に、分
子内に存在するカルボン酸が自己触媒的に作用し
て分解を加速していると考えられる。このカルボ
ン酸の作用を抑えるために、各種プロスタグラン
ジンエステルが合成されているが、これら既知エ
ステルはED50値がプロスタグランジン自体より
相当大きいという欠点を有している。 本発明者らは、以上の２点を改善すべく、プロ
スタグランジン脂肪乳剤の開発をすすめている。
ところで脂肪乳剤化することによつてプロスタグ
ランジンの熱安定性を増大させることができ、ま
た、プロスタグランジンが油膜で保護されるの
で、肺での不活性化を受けにくくなり、さらにプ
ロスタグランジンの徐放効果がある。 しかしながら、プロスタグランジンはかなり水
溶性であり、脂肪乳剤化することが困難である。
もちろん、エステル化することによて脂溶性を高
めれば脂肪乳剤化しやすいが、エステル体は一般
にED50値が高いのでプロスタグランジンE1自体
と同程度の薬効を発現させるためには、その投与
量を多くしなければならない。 この様な背景の下に、本発明者らは種々研究の
結果、下記一般式 （式中、Ｒはアルキル基を、R2は水素原子又
は低級アルキル基を、Ｘは式
関する。 プロスタグランジン類は、動物の各組織に存在
し、生体内で分泌され、微量で、血圧、平滑筋、
脂質代謝等に作用するホルモンとして注目されて
いる。 プロスタグランジン製剤の開発にあたつては、
次の２つの問題がある。即ち、第１点は、プロス
タグランジンE1は静脈内投与後、数分で大部分
が15−ケト体へと酸化され、その活性が失われ
る。而して、この不活性化は、肺において特に著
るしく、、肺を１回通過すると、その95％が不活
性化されてしまうと言われている。これを防ぐた
めに、動脈内注射剤や経口剤が開発されている。
第２点は、プロスタグランジンは熱安定性が悪
く、静脈内注射剤とするのに必要な加熱滅菌によ
つて、その相当量が分解してしまう。プロスタグ
ランジン分子中には、β−ハイドロキシケトン基
があり、これが不安定の原因であるが、更に、分
子内に存在するカルボン酸が自己触媒的に作用し
て分解を加速していると考えられる。このカルボ
ン酸の作用を抑えるために、各種プロスタグラン
ジンエステルが合成されているが、これら既知エ
ステルはED50値がプロスタグランジン自体より
相当大きいという欠点を有している。 本発明者らは、以上の２点を改善すべく、プロ
スタグランジン脂肪乳剤の開発をすすめている。
ところで脂肪乳剤化することによつてプロスタグ
ランジンの熱安定性を増大させることができ、ま
た、プロスタグランジンが油膜で保護されるの
で、肺での不活性化を受けにくくなり、さらにプ
ロスタグランジンの徐放効果がある。 しかしながら、プロスタグランジンはかなり水
溶性であり、脂肪乳剤化することが困難である。
もちろん、エステル化することによて脂溶性を高
めれば脂肪乳剤化しやすいが、エステル体は一般
にED50値が高いのでプロスタグランジンE1自体
と同程度の薬効を発現させるためには、その投与
量を多くしなければならない。 この様な背景の下に、本発明者らは種々研究の
結果、下記一般式 （式中、Ｒはアルキル基を、R2は水素原子又
は低級アルキル基を、Ｘは式
【式】又は
【式】で表わされる基を示す。）で表わさ
れる新規プロスタグランジンE1誘導体を創製す
ると共に、当該誘導体が極めて容易に脂肪乳剤化
し得、しかもED50値が低いことを見出した。 従つて、本発明は一般式（）で表わされるる
プロスタグランジンE1誘導体〔以下、PGE1誘導
体（）という。〕を提供するものである。 一般式（）中、R1で示されるアルキル基は
直鎖状、分枝状であり、その好ましい炭素数は１
〜15、特に好ましくは、３〜10である。かかるア
ルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ
―プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ベンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシルなどが列挙される。 また、R2で示される低級アルキル基は直鎖状
又は分枝状であり、その好ましい炭素数は１〜４
である。このような低級アルキル基としては、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチルなどがあげら
れる。 本発明PGE1誘導体（）は、たとえば次の様
にして製造される。 （第１法） プロスタグランジンE1と一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基又はジアゾ
基を示し、R1及びR2は前記と同意義）で表わさ
れるエステル化合物とを反応させる方法であり、
本法によつて一般式（）中Ｘ＝−COO−であ
る化合物が得られる。 一般式（）に関して、Ｘで示されるハロゲン
としては、クロル、ブロム、ヨードなどが例示さ
れ、好適にはヨードが用いられる。 反応は、溶媒の存在下に実施され、反応温度は
通常、室温程度である。溶媒としては、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルムなどが例示され
る。 Ｘがハロゲンの場合には、相間移動触媒〔たと
えば、（CH3）4NBr、（C3H7）4NBr、
（C4H9）4NHSO4などの四級アンモニウム塩など
が例示される〕の存在下に反応を行うことが好ま
しく、その場合には無水条件下でも反応が進行す
る。 （第２法） プロラタグランジンと一般式 （式中、X1はハロゲン原子を示し、R1及びR2
は前記と同意義）で表わされる化合物とを反応さ
せる方法であり、本法によつて一般式（）中Ｘ
＝−OCO−である化合物が得られる。 一般式（）に関して、X1で示されるハロゲ
ンとしてはＸと同様のものが例示され、特に好ま
しいものはヨードである。 反応は、前述の相間移動触媒を用い、塩化メチ
レン中で行なうことが特に好ましい。 本発明のPGE1誘導体（）は、転溶、再結晶、
クロマトグラフイーなどの従来既知の手段によつ
て単離、精製することができる。 かくして得られたPGE1誘導体（）は、哺乳
動物（ヒト、ウマ、ウシ、マウス、ラツト、イヌ
など）に対して血圧降下作用、血小板凝集抑制作
用などを有し、血圧降下剤、血栓治療剤などとし
て価値あるものである。本発明のPGE1誘導体
（）は既知の手段にて、任意の剤型に製剤化す
ることができるが、先に述べたように容易に脂肪
乳剤とすることができ、かかる製剤とすることが
好ましい。脂肪乳剤は従来公知の手段にて調製す
ればよく、植物油（たとえば大豆油、綿実油、ゴ
マ油、サフラワー油、コーン油）にて乳化された
ものが好ましい。 本発明PGE1誘導体を、たとえば脂肪乳剤化し
て、ヒトの血栓治療剤として使用する場合、通常
成人、１回１〜100μg、好ましくは５〜10μgを静
脈投与する。 実施例 １ 0.1規定水酸化ナトリウム（0.6ml、0.06ｍ
mol）を氷冷しておき、そこにテトラブチルアン
モニウム硫酸水素塩（10.2mg、0.03ｍ mol）を
加え、次にプロスタグランジンE1（10mg、0.028ｍ
mol）を加えて、完全に溶解させた。この溶液
に塩化メチレン１mlを加え、よく振つた後、塩化
メチレン層を分け取り、さらに水層に0.5mlの塩
化メチレンを加え抽出を行つた。抽出物に無水硫
酸ナトリウムを加え、30分間乾燥した。乾燥剤を
分取した後、ヨード酢酸ブチル（12mg）を加え、
室温で３時間反応させた。反応終了後、水（１
ml）を加え、よく振つてから有機層を分取し、無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ別して溶
媒を除去（ロータリーエバポレーター、室温）し
て、粗生成物を得た。これを、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル２ｇ）で精製し
て無色油状物としてブトキシカルボニルメチルプ
ロスタグランジンE1エステル（化合物３）７mg
を得た。なお、溶離液は、ヘキサン、酢酸エチル
（１：９）を用いた。 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2850、1755、
1735、1710、1450、1240、1180、975cm-1 実施例 ２−10 実施例１と同様にして、次の化合物を得た。 Γ（ヘキシロカルボニルメチル）プロスタグラン
ジンE1エステル 外観：無色油状、収率：56％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2850、1750、
1735、1710、1450、1215、1180、957cm-1 Γ（オクチロキシカルボニルメチル）プロスタグ
ランジンE1エステル（化合物２） 外観：無色油状、収率：47％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1755、
1735、1715、1450、1215、1175、955cm-1 Γ（デシロキシカルボニルメチル）プロスタグラ
ンジンE1エステル 外観：淡黄色油状、収率：43％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2850、1755、
1730、1710、1450、1220、1180、957cm-1 Γ（アセトキシメチル）プロスタグランジンE1
エステル 外観：無色油状、収率：63％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1750、
1715、1450、1220、1175、955cm-1 Γ（ピバロイロキシメチル）プロスタグランジン
E1エステル（化合物１） 外観：淡黄色油状、収率：50％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1735、
1710、1450、1215、1175、960cm-1 Γ（オクタノイロキシメチル）プロスタグランジ
ンE1エステル 外観：淡黄色油状、収率：41％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1760、
1715、1450、1215、1170、955cm-1 Γ（１−アセトキシエチル）プロスタグランジン
E1エステル 外観：無色油状、収率：55％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1750、
1710、1450、1220、1170、955cm-1 Γ（１−ヘキサノイロキシエチル）プロスタグラ
ンジンE1エステル 外観：淡黄色油状、収率：48％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1750、
1710、1450、1215、1165、960cm-1 Γ（１−デカノイロキシエチル）プロスタグラン
ジンE1エステル 外観：淡黄色油状、収率：40％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1755、
1715、1450、1215、1165、960cm-1 実験例 １ ウイスター系ラツトよりクエン酸採血によつて
PRP（血小板リツチ血漿）（５×105／mm3）を調整
し、アグリゴメーター中で表１及び２の薬物欄に
示した各化合物と１分間作用させ、アデノシンジ
ホスフエート（最終濃度５×10-6M）を加え凝集
率を観察し、各化合物のED50を求め、その結果
を表１に示した。また、各化合物のED50付近の
濃度でインキユベート時間を５分及び20分に延長
し、凝集抑制率の変化を観察し、その結果を表２
に示した。
ると共に、当該誘導体が極めて容易に脂肪乳剤化
し得、しかもED50値が低いことを見出した。 従つて、本発明は一般式（）で表わされるる
プロスタグランジンE1誘導体〔以下、PGE1誘導
体（）という。〕を提供するものである。 一般式（）中、R1で示されるアルキル基は
直鎖状、分枝状であり、その好ましい炭素数は１
〜15、特に好ましくは、３〜10である。かかるア
ルキル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ
―プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ベンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシルなどが列挙される。 また、R2で示される低級アルキル基は直鎖状
又は分枝状であり、その好ましい炭素数は１〜４
である。このような低級アルキル基としては、た
とえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチルなどがあげら
れる。 本発明PGE1誘導体（）は、たとえば次の様
にして製造される。 （第１法） プロスタグランジンE1と一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基又はジアゾ
基を示し、R1及びR2は前記と同意義）で表わさ
れるエステル化合物とを反応させる方法であり、
本法によつて一般式（）中Ｘ＝−COO−であ
る化合物が得られる。 一般式（）に関して、Ｘで示されるハロゲン
としては、クロル、ブロム、ヨードなどが例示さ
れ、好適にはヨードが用いられる。 反応は、溶媒の存在下に実施され、反応温度は
通常、室温程度である。溶媒としては、たとえ
ば、塩化メチレン、クロロホルムなどが例示され
る。 Ｘがハロゲンの場合には、相間移動触媒〔たと
えば、（CH3）4NBr、（C3H7）4NBr、
（C4H9）4NHSO4などの四級アンモニウム塩など
が例示される〕の存在下に反応を行うことが好ま
しく、その場合には無水条件下でも反応が進行す
る。 （第２法） プロラタグランジンと一般式 （式中、X1はハロゲン原子を示し、R1及びR2
は前記と同意義）で表わされる化合物とを反応さ
せる方法であり、本法によつて一般式（）中Ｘ
＝−OCO−である化合物が得られる。 一般式（）に関して、X1で示されるハロゲ
ンとしてはＸと同様のものが例示され、特に好ま
しいものはヨードである。 反応は、前述の相間移動触媒を用い、塩化メチ
レン中で行なうことが特に好ましい。 本発明のPGE1誘導体（）は、転溶、再結晶、
クロマトグラフイーなどの従来既知の手段によつ
て単離、精製することができる。 かくして得られたPGE1誘導体（）は、哺乳
動物（ヒト、ウマ、ウシ、マウス、ラツト、イヌ
など）に対して血圧降下作用、血小板凝集抑制作
用などを有し、血圧降下剤、血栓治療剤などとし
て価値あるものである。本発明のPGE1誘導体
（）は既知の手段にて、任意の剤型に製剤化す
ることができるが、先に述べたように容易に脂肪
乳剤とすることができ、かかる製剤とすることが
好ましい。脂肪乳剤は従来公知の手段にて調製す
ればよく、植物油（たとえば大豆油、綿実油、ゴ
マ油、サフラワー油、コーン油）にて乳化された
ものが好ましい。 本発明PGE1誘導体を、たとえば脂肪乳剤化し
て、ヒトの血栓治療剤として使用する場合、通常
成人、１回１〜100μg、好ましくは５〜10μgを静
脈投与する。 実施例 １ 0.1規定水酸化ナトリウム（0.6ml、0.06ｍ
mol）を氷冷しておき、そこにテトラブチルアン
モニウム硫酸水素塩（10.2mg、0.03ｍ mol）を
加え、次にプロスタグランジンE1（10mg、0.028ｍ
mol）を加えて、完全に溶解させた。この溶液
に塩化メチレン１mlを加え、よく振つた後、塩化
メチレン層を分け取り、さらに水層に0.5mlの塩
化メチレンを加え抽出を行つた。抽出物に無水硫
酸ナトリウムを加え、30分間乾燥した。乾燥剤を
分取した後、ヨード酢酸ブチル（12mg）を加え、
室温で３時間反応させた。反応終了後、水（１
ml）を加え、よく振つてから有機層を分取し、無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。ろ別して溶
媒を除去（ロータリーエバポレーター、室温）し
て、粗生成物を得た。これを、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル２ｇ）で精製し
て無色油状物としてブトキシカルボニルメチルプ
ロスタグランジンE1エステル（化合物３）７mg
を得た。なお、溶離液は、ヘキサン、酢酸エチル
（１：９）を用いた。 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2850、1755、
1735、1710、1450、1240、1180、975cm-1 実施例 ２−10 実施例１と同様にして、次の化合物を得た。 Γ（ヘキシロカルボニルメチル）プロスタグラン
ジンE1エステル 外観：無色油状、収率：56％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2850、1750、
1735、1710、1450、1215、1180、957cm-1 Γ（オクチロキシカルボニルメチル）プロスタグ
ランジンE1エステル（化合物２） 外観：無色油状、収率：47％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1755、
1735、1715、1450、1215、1175、955cm-1 Γ（デシロキシカルボニルメチル）プロスタグラ
ンジンE1エステル 外観：淡黄色油状、収率：43％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2850、1755、
1730、1710、1450、1220、1180、957cm-1 Γ（アセトキシメチル）プロスタグランジンE1
エステル 外観：無色油状、収率：63％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1750、
1715、1450、1220、1175、955cm-1 Γ（ピバロイロキシメチル）プロスタグランジン
E1エステル（化合物１） 外観：淡黄色油状、収率：50％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1735、
1710、1450、1215、1175、960cm-1 Γ（オクタノイロキシメチル）プロスタグランジ
ンE1エステル 外観：淡黄色油状、収率：41％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1760、
1715、1450、1215、1170、955cm-1 Γ（１−アセトキシエチル）プロスタグランジン
E1エステル 外観：無色油状、収率：55％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1750、
1710、1450、1220、1170、955cm-1 Γ（１−ヘキサノイロキシエチル）プロスタグラ
ンジンE1エステル 外観：淡黄色油状、収率：48％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1750、
1710、1450、1215、1165、960cm-1 Γ（１−デカノイロキシエチル）プロスタグラン
ジンE1エステル 外観：淡黄色油状、収率：40％ 赤外吸収（液膜法）：3400、2950、2830、1755、
1715、1450、1215、1165、960cm-1 実験例 １ ウイスター系ラツトよりクエン酸採血によつて
PRP（血小板リツチ血漿）（５×105／mm3）を調整
し、アグリゴメーター中で表１及び２の薬物欄に
示した各化合物と１分間作用させ、アデノシンジ
ホスフエート（最終濃度５×10-6M）を加え凝集
率を観察し、各化合物のED50を求め、その結果
を表１に示した。また、各化合物のED50付近の
濃度でインキユベート時間を５分及び20分に延長
し、凝集抑制率の変化を観察し、その結果を表２
に示した。
【表】
【表】
以上の結果から明らかなように、本発明PGE1
誘導体（）はプロスタグランジンE1と同等の
効果を有し、しかも脂肪乳剤化が可能であるとい
う効果をも有するものである。 参考例 １ 精製大豆油100.0ｇに精製卵黄リン脂質24.0ｇ、
ピバロイロキシメチルプロスタグランジンE1エ
ステル10mg、オレイン酸ナトリウム0.5ｇおよび
ホスフアチジン酸0.5ｇを加え、40〜75℃に加温
溶解せしめる。これに1000mlの蒸留水を加え、マ
ントン−ガウリン型ホモジナイザーを用いて、１
段目100Kg／cm2、合計圧450Kg／cm2の加圧下で10回
通過させ乳化する。次いで、この乳化液に5.0ｇ
のグリセリンを加え、20〜40℃の注射用蒸留水
400mlを加えホモミキサーで粗乳化する。これを
再びマントン−ガウリン型ホモジナイザーを用
い、１段目120Kg／cm2、合計圧500Kg／cm2の加圧下
で10回通過させ乳化する。これにより均質化され
た極めて微細な上記プロスタグランジン誘導体を
含有する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒
子径は0.2〜0.4μであり1μ以上の粒子を含有しな
かつた。
誘導体（）はプロスタグランジンE1と同等の
効果を有し、しかも脂肪乳剤化が可能であるとい
う効果をも有するものである。 参考例 １ 精製大豆油100.0ｇに精製卵黄リン脂質24.0ｇ、
ピバロイロキシメチルプロスタグランジンE1エ
ステル10mg、オレイン酸ナトリウム0.5ｇおよび
ホスフアチジン酸0.5ｇを加え、40〜75℃に加温
溶解せしめる。これに1000mlの蒸留水を加え、マ
ントン−ガウリン型ホモジナイザーを用いて、１
段目100Kg／cm2、合計圧450Kg／cm2の加圧下で10回
通過させ乳化する。次いで、この乳化液に5.0ｇ
のグリセリンを加え、20〜40℃の注射用蒸留水
400mlを加えホモミキサーで粗乳化する。これを
再びマントン−ガウリン型ホモジナイザーを用
い、１段目120Kg／cm2、合計圧500Kg／cm2の加圧下
で10回通過させ乳化する。これにより均質化され
た極めて微細な上記プロスタグランジン誘導体を
含有する脂肪乳剤が得られた。この乳剤の平均粒
子径は0.2〜0.4μであり1μ以上の粒子を含有しな
かつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はアルキル基を、R2は水素原子又
は低級アルキル基を、Ｘは式【式】又は 【式】で表わされる基を示す。） で表わされるプロスタグランジンE1誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8226683A JPS59206349A (ja) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | プロスタグランジンｅ↓１誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8226683A JPS59206349A (ja) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | プロスタグランジンｅ↓１誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59206349A JPS59206349A (ja) | 1984-11-22 |
| JPH039907B2 true JPH039907B2 (ja) | 1991-02-12 |
Family
ID=13769671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8226683A Granted JPS59206349A (ja) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | プロスタグランジンｅ↓１誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59206349A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63246330A (ja) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Isamu Koyama | 腎臓温阻血障害改善剤 |
| JP2926749B2 (ja) | 1989-04-25 | 1999-07-28 | 吉富製薬株式会社 | プロスタグランジン含有液状組成物 |
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-
1983
- 1983-05-10 JP JP8226683A patent/JPS59206349A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59206349A (ja) | 1984-11-22 |
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