JPH01224342A - カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 - Google Patents
カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤Info
- Publication number
- JPH01224342A JPH01224342A JP4895588A JP4895588A JPH01224342A JP H01224342 A JPH01224342 A JP H01224342A JP 4895588 A JP4895588 A JP 4895588A JP 4895588 A JP4895588 A JP 4895588A JP H01224342 A JPH01224342 A JP H01224342A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- derivative
- lipoxygenase
- catechol
- catechol derivative
- formula
- Prior art date
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- Pending
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規なカテコール誘導体及びこれを含有する
５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤に関する
ものである。本発明によって提供されるカテコール誘導
体は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する
活性を有する。
５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤に関する
ものである。本発明によって提供されるカテコール誘導
体は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する
活性を有する。
〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕アレ
ルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４
） 、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ、）と云ったロイコ
トリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキシゲ
ナーゼの作用によって生合成される。
ルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４
） 、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ、）と云ったロイコ
トリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキシゲ
ナーゼの作用によって生合成される。
最近ロイコトリエン類はアレルギーのみでなく腎炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍といった病態の発症にかかわって
いることが明らかにされている。
炎、リウマチ、胃潰瘍といった病態の発症にかかわって
いることが明らかにされている。
従って、ロイコトリエン類の生合成を抑制し、これら疾
患の治療に有効な物質を見つけ出すことが課題とされて
いた。又胃潰瘍などを抑制する抗潰瘍活性を持つ物質を
見つけ出すことも課題とされていた。
患の治療に有効な物質を見つけ出すことが課題とされて
いた。又胃潰瘍などを抑制する抗潰瘍活性を持つ物質を
見つけ出すことも課題とされていた。
本発明者らはカテコール誘導体を種々合成し、それらの
５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性及び抗潰瘍活性を
鋭意研究した結果、本発明に係るカテコール誘導体が強
力な５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性及び抗潰瘍活
性を有することを見い出し本発明を完成するに至った。
５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性及び抗潰瘍活性を
鋭意研究した結果、本発明に係るカテコール誘導体が強
力な５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性及び抗潰瘍活
性を有することを見い出し本発明を完成するに至った。
５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明の
カテコール誘導体はロイコトリエンの生合成を抑制し、
アレルギー性の疾患である喘息、鼻炎とともに腎炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍の治療に有用である。
カテコール誘導体はロイコトリエンの生合成を抑制し、
アレルギー性の疾患である喘息、鼻炎とともに腎炎、肝
炎、リウマチ、胃潰瘍の治療に有用である。
又、抗潰瘍活性を有する本発明のカテコール誘導体は胃
潰瘍などの潰瘍の治療にも有用である。
潰瘍などの潰瘍の治療にも有用である。
従って、本発明は、新規なカテコール誘導体及びこれを
含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤
を提供することを目的とする。
含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤
を提供することを目的とする。
〔課題を解決するための手段］
上記目的に沿う本発明は、一般式（Ｉ）〔式中Ｘは−Ｃ
Ｈ！−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示
し、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ，−と（Ｚは＝０又
はぐ又は・＝を示す）から選ばれる基を示す〕で示され
るカテコール誘導体である。
Ｈ！−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を示
し、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ，−と（Ｚは＝０又
はぐ又は・＝を示す）から選ばれる基を示す〕で示され
るカテコール誘導体である。
また本発明は上記式（Ｉ）で示されるカテコール誘導体
を含有す乞５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍
剤である。
を含有す乞５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍
剤である。
尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤と
は５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する
製剤を意味する。又本発明において抗潰瘍剤とは、胃潰
瘍などの潰瘍を抑制する作用を有する製剤を意味する。
は５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する
製剤を意味する。又本発明において抗潰瘍剤とは、胃潰
瘍などの潰瘍を抑制する作用を有する製剤を意味する。
本発明の前記式（Ｉ）で示されるカテコール誘導体は、
下記式（ＩＩ）で示されるベンジリデンアセトン誘導体 （式中、 （Ｒ）’は、３，４−ジメトキシメチルオキ
シ基又は３，４−ジヒドロキシ基を示す）とカプリン酸
イミダゾールアミドとのクライゼン反応又は、カプリン
アルデヒドとのアルドール反応を行い、引き続く脱保護
基反応を行うことによって得られる。
下記式（ＩＩ）で示されるベンジリデンアセトン誘導体 （式中、 （Ｒ）’は、３，４−ジメトキシメチルオキ
シ基又は３，４−ジヒドロキシ基を示す）とカプリン酸
イミダゾールアミドとのクライゼン反応又は、カプリン
アルデヒドとのアルドール反応を行い、引き続く脱保護
基反応を行うことによって得られる。
これら付加物をさらに、接触還元、脱水反応を行うこと
によった得られる。
によった得られる。
本発明のカテコール誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤及び抗潰瘍剤として使用され、投与量は症状によ
り異なるが一般に成人１日量１０〜５００■、好ましく
は２０〜１００■であり、症状に応じて必要により１〜
３回に分けて投与するのがよい。
阻害剤及び抗潰瘍剤として使用され、投与量は症状によ
り異なるが一般に成人１日量１０〜５００■、好ましく
は２０〜１００■であり、症状に応じて必要により１〜
３回に分けて投与するのがよい。
投与方法は投与に適した任意の形態をとることができ、
特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤９課粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に裂開化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤９課粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に裂開化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例及び試験例を示して本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。
説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。
実施例１
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン６．１１ｇを
乾燥テトラヒドロフラン２００ ｍｌに溶解し、−１５
°Ｃに冷却後、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液４０．２ｍを滴下する。乾燥テトラヒドロフラン
５０ｄに溶解した。
乾燥テトラヒドロフラン２００ ｍｌに溶解し、−１５
°Ｃに冷却後、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液４０．２ｍを滴下する。乾燥テトラヒドロフラン
５０ｄに溶解した。
４−（３，４−ジメトキシメチルオキシフェニル）−３
−ブテン−２−オン１４．０ ｇを一１５°Ｃで滴下後
、同温で２０分間撹拌する。−７８℃に冷却後、乾燥テ
トラヒドロフラン５０ｄに溶解したカプリン酸イミダゾ
ールアミド１１．７ｇを滴下し、同温で３時間、室温で
１２時間撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え有機層を
分離したのち、水層から酢酸エチルで抽出する。有機層
を２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧上留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し塩化メチレン溶出画分より、１−（３，４
−ジメトキシメチルオキシフェニル）−１−テトラデセ
ン−３，５−ジオン１４．６ ｇを得る。
−ブテン−２−オン１４．０ ｇを一１５°Ｃで滴下後
、同温で２０分間撹拌する。−７８℃に冷却後、乾燥テ
トラヒドロフラン５０ｄに溶解したカプリン酸イミダゾ
ールアミド１１．７ｇを滴下し、同温で３時間、室温で
１２時間撹拌する。反応液に飽和食塩水を加え有機層を
分離したのち、水層から酢酸エチルで抽出する。有機層
を２規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧上留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し塩化メチレン溶出画分より、１−（３，４
−ジメトキシメチルオキシフェニル）−１−テトラデセ
ン−３，５−ジオン１４．６ ｇを得る。
このクライゼン反応付加物７．４４ ｇをメタノール−
テトラヒドロフラン（１：１ｖ／ｖ）１５０ｒｄニ溶解
し、６規定塩酸１５ｄを加え６０″Ｃで１５分間撹拌す
る。溶媒を減圧上留去し、析出した結晶を濾取し、水で
洗浄すると１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１
−テトラデセン−３，５−ジオン（Ｉ）５．７１ｇを得
る。このものの分光学的データは下記式（ＩＩＩ）の構
造を支持する。
テトラヒドロフラン（１：１ｖ／ｖ）１５０ｒｄニ溶解
し、６規定塩酸１５ｄを加え６０″Ｃで１５分間撹拌す
る。溶媒を減圧上留去し、析出した結晶を濾取し、水で
洗浄すると１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１
−テトラデセン−３，５−ジオン（Ｉ）５．７１ｇを得
る。このものの分光学的データは下記式（ＩＩＩ）の構
造を支持する。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．８３（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝４．５Ｈｚ）１．００−１．８０（１４８，ｍ） ２．３７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）５．７８（ＬＨ
，ｓ） ６．４３（ＩＨ＋ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）６．６７−７
．１７（３Ｈ，ｍ） ７．４４ （１８，ｄ、 Ｊ＝１５．５Ｈｚ）実施例２ ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−テトラデ
セン−３，５−ジオン０．５０ ｇをメタノール１０
ａｆｔに溶解し、５％パラジウム炭素０．１０ｇを加え
、水素ガス雰囲気下で５時間反応させた後、反応混合物
を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分
より、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５
−テトラデカンジオン（ＩＶ）０．３６ ｇを得る。こ
のものの分光学的データは、下記式（ＩＶ）の構造を支
持する。
、Ｊ＝４．５Ｈｚ）１．００−１．８０（１４８，ｍ） ２．３７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）５．７８（ＬＨ
，ｓ） ６．４３（ＩＨ＋ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）６．６７−７
．１７（３Ｈ，ｍ） ７．４４ （１８，ｄ、 Ｊ＝１５．５Ｈｚ）実施例２ ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−テトラデ
セン−３，５−ジオン０．５０ ｇをメタノール１０
ａｆｔに溶解し、５％パラジウム炭素０．１０ｇを加え
、水素ガス雰囲気下で５時間反応させた後、反応混合物
を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出画分
より、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５
−テトラデカンジオン（ＩＶ）０．３６ ｇを得る。こ
のものの分光学的データは、下記式（ＩＶ）の構造を支
持する。
’ ＩＩＮＭＲ（ＣＤＣＡ 、）δ： ０．８７（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）１．００−１．８３（１４ｔ１
．ｍ） ２．０７−２．９３ （６Ｈ，ｍ） ５．３９（ＩＨ，ｓ） ６．２７−６．７３（３Ｈ，ｍ） 実施例３ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン８．７４ｇを
゛乾燥テトラヒドロフラン２００戚に溶解し、−１５°
Ｃに冷却後、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液５５．７ｍｌを滴下する。乾燥テトラフラン２００
成に溶解した４−（３，４−ジメトキシメチルオキシフ
ェニル）−３−ブテン−２−オン１９．２ ｇを一１５
°Ｃで滴下後、同温で０．５時間撹拌する。−７８°Ｃ
に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン６０ｄに溶解したカ
プリンアルデヒド２３．６ｇを滴下し、同温で２．５時
間撹拌する。メタノール３０戚を加えたのち、室温にも
どして飽和食塩水を加え、有機層を分離し、水層からジ
エチルエーテルで抽出する。有機層を２規定塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレン−ヘキサン（１：ＩＶ／Ｖ）溶出画分より、１−
（３，４−ジメトキシメチルオキシフェニル）−５−ヒ
ドロキシ−１−テトラデセン−３−オンを２７．８ ｇ
を得る。
，ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）１．００−１．８３（１４ｔ１
．ｍ） ２．０７−２．９３ （６Ｈ，ｍ） ５．３９（ＩＨ，ｓ） ６．２７−６．７３（３Ｈ，ｍ） 実施例３ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン８．７４ｇを
゛乾燥テトラヒドロフラン２００戚に溶解し、−１５°
Ｃに冷却後、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液５５．７ｍｌを滴下する。乾燥テトラフラン２００
成に溶解した４−（３，４−ジメトキシメチルオキシフ
ェニル）−３−ブテン−２−オン１９．２ ｇを一１５
°Ｃで滴下後、同温で０．５時間撹拌する。−７８°Ｃ
に冷却後、乾燥テトラヒドロフラン６０ｄに溶解したカ
プリンアルデヒド２３．６ｇを滴下し、同温で２．５時
間撹拌する。メタノール３０戚を加えたのち、室温にも
どして飽和食塩水を加え、有機層を分離し、水層からジ
エチルエーテルで抽出する。有機層を２規定塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メ
チレン−ヘキサン（１：ＩＶ／Ｖ）溶出画分より、１−
（３，４−ジメトキシメチルオキシフェニル）−５−ヒ
ドロキシ−１−テトラデセン−３−オンを２７．８ ｇ
を得る。
このアルドール反応付加物１９．３ ｇを塩化メチレン
２５０戚に溶解し一７８°Ｃに冷却後、５０ｄの塩化メ
チレンに溶解した四塩化チタン１９．３ｇを滴下し、同
温で０．５時間撹拌する。
２５０戚に溶解し一７８°Ｃに冷却後、５０ｄの塩化メ
チレンに溶解した四塩化チタン１９．３ｇを滴下し、同
温で０．５時間撹拌する。
室温まで昇温した後、酢酸エチル１５００ｄと水５００
ｄを加え、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧上留去する。得られた粗結晶をエタノール
−塩化メチレン（３：９７Ｖ／Ｖ）で洗浄すると１−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキー１−
テトラデセン−３−オン（Ｖ）８．３３ｇを得る。この
ものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持する
。
ｄを加え、有機層を分離し、水層から酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧上留去する。得られた粗結晶をエタノール
−塩化メチレン（３：９７Ｖ／Ｖ）で洗浄すると１−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキー１−
テトラデセン−３−オン（Ｖ）８．３３ｇを得る。この
ものの分光学的データは下記式（Ｖ）の構造を支持する
。
冨ｔｌＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ｈ） ：０．８５（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）１．０３−１．６７（１６Ｈ４） ２．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ３．６７−４．１０（ＬＨ，ｍ） ６．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．６７−７．１０（３８，ｍ） ７．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） 実施例４ ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキ
シ−１−テトラデセン−３−オン７．２２ｇを酢酸エチ
ル２００成に溶解し、５％パラジウム炭素１．ＯＯｇを
加え、水素ガス雰囲気下で１５時間反応させた後反応液
を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチ
レン（３：９７Ｖ／Ｖ）溶出画分より１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシテトラデカン−
３−オン（ＶＩ）５．９４ ｇ得る。このものの分光学
的データは下記式（ＶＩ）の構造を支持する。
ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）１．０３−１．６７（１６Ｈ４） ２．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） ３．６７−４．１０（ＬＨ，ｍ） ６．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．６７−７．１０（３８，ｍ） ７．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） 実施例４ ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキ
シ−１−テトラデセン−３−オン７．２２ｇを酢酸エチ
ル２００成に溶解し、５％パラジウム炭素１．ＯＯｇを
加え、水素ガス雰囲気下で１５時間反応させた後反応液
を濾過し、溶媒を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−塩化メチ
レン（３：９７Ｖ／Ｖ）溶出画分より１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキシテトラデカン−
３−オン（ＶＩ）５．９４ ｇ得る。このものの分光学
的データは下記式（ＶＩ）の構造を支持する。
’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝４．５Ｈｚ）１．０７−１．６２（１６Ｈ，ｍ） ２．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）２．５８−２．
７５（４Ｈ，ｍ） ３．８０−４．２３（ＬＨ，ｍ） ６．２０−６．８０（３Ｈ，ｍ） Ｈ 実施例５ ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキ
シテトラデカン−３−オン３．３０ ｇとｐ−トルエン
スルホン酸−水和物０．３０ ｇをメタノール−ベンゼ
ン（１：１０Ｖ／Ｖ）６６ｄに溶解し、４時間加熱還流
する。反応液に飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液を加
え、有機層を分離し、水層かつ酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノール−塩化メチレフ（１：９ Ｖ／Ｖ）溶
出画分より１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４
−テトラデセン−３−オン（■）３．ＯＯｇを得る。こ
のものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持す
る。
、Ｊ＝４．５Ｈｚ）１．０７−１．６２（１６Ｈ，ｍ） ２．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）２．５８−２．
７５（４Ｈ，ｍ） ３．８０−４．２３（ＬＨ，ｍ） ６．２０−６．８０（３Ｈ，ｍ） Ｈ 実施例５ ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−５−ヒドロキ
シテトラデカン−３−オン３．３０ ｇとｐ−トルエン
スルホン酸−水和物０．３０ ｇをメタノール−ベンゼ
ン（１：１０Ｖ／Ｖ）６６ｄに溶解し、４時間加熱還流
する。反応液に飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液を加
え、有機層を分離し、水層かつ酢酸エチルで抽出し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、メタノール−塩化メチレフ（１：９ Ｖ／Ｖ）溶
出画分より１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４
−テトラデセン−３−オン（■）３．ＯＯｇを得る。こ
のものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持す
る。
’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ
、Ｊ、５■２）１．０３−２．３８（１６Ｈ，ｍ） ２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ） ６．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．２８−７．２３（４Ｂ、ｍ） 実施例６ ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−テトラデ
セン−３−オン０．３７ｇをメタノール５ｄに溶解し、
５％パラジウム炭素０．３０ｇを加え、水素ガス雰囲気
下で２５時間反応させた後、反応混合物を濾過し、溶媒
を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しメタノール−塩化メチレン（５：９５
Ｖ／Ｖ）溶出画分より１−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−３−テトラデカノン（■）０．３２ｇを得る。
、Ｊ、５■２）１．０３−２．３８（１６Ｈ，ｍ） ２．６０−２．９０（４Ｈ，ｍ） ６．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．２８−７．２３（４Ｂ、ｍ） 実施例６ ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−テトラデ
セン−３−オン０．３７ｇをメタノール５ｄに溶解し、
５％パラジウム炭素０．３０ｇを加え、水素ガス雰囲気
下で２５時間反応させた後、反応混合物を濾過し、溶媒
を減圧上留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付しメタノール−塩化メチレン（５：９５
Ｖ／Ｖ）溶出画分より１−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−３−テトラデカノン（■）０．３２ｇを得る。
このものの分光学的データは下記式（■）の構、造を支
持する。
持する。
’ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）１．０５−１．７３（１８Ｈ，ｍ） ２．２０−２．８７（６Ｈ，ｍ） ６．３７−６．８４（３Ｈ，ｍ） υ■ 〔試験例〕 （１）５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性ラット由来
好塩基性白血病細胞株ＲＢＬ−１をイーグル（Ｅａｇｌ
ｅ）の基本培地〔ギブコラボラトリーズ（ＧｉｂｃｏＬ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製〕に１０％ＦＣＳを含む
培養液中に懸濁、５％ＣＯ２インキュベーター内で３７
°Ｃにて培養した後、培養液を４℃にて遠心分離し細胞
を集める。該細胞をｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮遊
し細胞密度１．０〜３．０Ｘ１０’個／戚とする。
、Ｊ＝６Ｈｚ）１．０５−１．７３（１８Ｈ，ｍ） ２．２０−２．８７（６Ｈ，ｍ） ６．３７−６．８４（３Ｈ，ｍ） υ■ 〔試験例〕 （１）５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性ラット由来
好塩基性白血病細胞株ＲＢＬ−１をイーグル（Ｅａｇｌ
ｅ）の基本培地〔ギブコラボラトリーズ（ＧｉｂｃｏＬ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製〕に１０％ＦＣＳを含む
培養液中に懸濁、５％ＣＯ２インキュベーター内で３７
°Ｃにて培養した後、培養液を４℃にて遠心分離し細胞
を集める。該細胞をｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮遊
し細胞密度１．０〜３．０Ｘ１０’個／戚とする。
該浮遊細胞を超音波細胞破砕機で処理したあと、３０分
間１５．００Ｏｒｐｍ４℃で遠心分離し、上清を５−リ
ポキシゲナーゼ酵素液とする。アラキドン酸５０μｇ及
び試験する本発明に係るカテコール誘導体をそれぞれ試
験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．３０ｄ、上記酵素
液０．２０ｄ、１００ｍ Ｍ ＣａＣｌ ｚ （塩化
カルシウム）溶液５μ２を加え、３７°Ｃで１５分間反
応させる。氷冷後ＩＮ−ＨＣ／！ （塩酸）ｌｄｒｏｐ
を加え、酢酸エチル２Ｉｎ１で抽出する。抽出液を濃縮
乾固後、メタノール１００ μ２を加えて試料とした。
間１５．００Ｏｒｐｍ４℃で遠心分離し、上清を５−リ
ポキシゲナーゼ酵素液とする。アラキドン酸５０μｇ及
び試験する本発明に係るカテコール誘導体をそれぞれ試
験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．３０ｄ、上記酵素
液０．２０ｄ、１００ｍ Ｍ ＣａＣｌ ｚ （塩化
カルシウム）溶液５μ２を加え、３７°Ｃで１５分間反
応させる。氷冷後ＩＮ−ＨＣ／！ （塩酸）ｌｄｒｏｐ
を加え、酢酸エチル２Ｉｎ１で抽出する。抽出液を濃縮
乾固後、メタノール１００ μ２を加えて試料とした。
該試料をオクタデシルシラン（ＯＤＳ）系逆相高速クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入し、メタノ−ル：ア
セトニトリル：酢酸＝１５ ： ４５ ： ３５ ：
０．０１の溶媒で溶出させ、約２５分あたりに検出され
る５−ＩＪポキシゲナーゼ生成物である５−ＨＥＴＥ（
５−（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコ
サテトラエン酸）のピーク高さを測定する。前記５−リ
ポキシゲナーゼ生成物のピーク高さの減少により５−リ
ポキシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結
果、下記の表Ｉに示す如く著名な５−リポキシゲナーゼ
作用阻害活性を見い出した。また、表Ｉに示さない本発
明に係るカテコール誘導体についても同様な５−リポキ
シゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入し、メタノ−ル：ア
セトニトリル：酢酸＝１５ ： ４５ ： ３５ ：
０．０１の溶媒で溶出させ、約２５分あたりに検出され
る５−ＩＪポキシゲナーゼ生成物である５−ＨＥＴＥ（
５−（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，１１，１４−エイコ
サテトラエン酸）のピーク高さを測定する。前記５−リ
ポキシゲナーゼ生成物のピーク高さの減少により５−リ
ポキシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結
果、下記の表Ｉに示す如く著名な５−リポキシゲナーゼ
作用阻害活性を見い出した。また、表Ｉに示さない本発
明に係るカテコール誘導体についても同様な５−リポキ
シゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係るカテコール誘
導体を導入しない場合の５−ＨＥＴＨの産生量を１００
χとした場合、該カテコール誘導体の導入により前記５
−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％まで抑制す
る為に要しだカテコール誘導体濃度を意味する。
導体を導入しない場合の５−ＨＥＴＨの産生量を１００
χとした場合、該カテコール誘導体の導入により前記５
−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％まで抑制す
る為に要しだカテコール誘導体濃度を意味する。
（２）抗潰瘍作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１’５０〜２００ ｇ
）を２４時間絶食後、本発明に係るカテコール誘導体
を経口投与し、１時間後エタノールー塩酸（６０％エタ
ノールに１５０ｍＭ塩酸を含む）を０．５戚／１００
ｇ体重の容量で経口投与した。
）を２４時間絶食後、本発明に係るカテコール誘導体
を経口投与し、１時間後エタノールー塩酸（６０％エタ
ノールに１５０ｍＭ塩酸を含む）を０．５戚／１００
ｇ体重の容量で経口投与した。
１時間後にエーテル致死させ、胃を摘出しホルマリン処
理後、豚胃部に発生した損傷の長さ（ｍｍ）を測定し、
−匹あたりの損傷の総和を潰瘍係数（Ｕ ｌ ｃｅｒ
Ｉｎｄｅｘ）とした。
理後、豚胃部に発生した損傷の長さ（ｍｍ）を測定し、
−匹あたりの損傷の総和を潰瘍係数（Ｕ ｌ ｃｅｒ
Ｉｎｄｅｘ）とした。
試験の結果表Ｈに示す如く、著名な抗潰瘍作用を見い出
した。また表■に示されない本発明に係るカテコール誘
導体についても同様な抗潰瘍作用を有することが確認さ
れた。
した。また表■に示されない本発明に係るカテコール誘
導体についても同様な抗潰瘍作用を有することが確認さ
れた。
表■潰瘍作用
尚、表中の潰瘍形成阻害率（％）とは、本発明に係るカ
テコール誘導体を経口投与したラットの潰瘍係数を経口
投与しないラットの潰瘍係数で除した値を１から引いて
１００倍したものである。
テコール誘導体を経口投与したラットの潰瘍係数を経口
投与しないラットの潰瘍係数で除した値を１から引いて
１００倍したものである。
ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ、。値は
いずれも２０００■／ｋｇ以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ、。値は
いずれも２０００■／ｋｇ以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。
本発明によれば、新規なカテコール誘導体及びこれを含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤が
提供される。
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤及び抗潰瘍剤が
提供される。
本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性及び抗潰瘍活性を有することが明らかにされた。
害活性及び抗潰瘍活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるＬＴＣ，、ＬＴＤ、と云ったロイコトリエン
類の産生を抑制することができる。従って、該カテコー
ル誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてアレ
ルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、肝炎、
リウマチ。
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるＬＴＣ，、ＬＴＤ、と云ったロイコトリエン
類の産生を抑制することができる。従って、該カテコー
ル誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてアレ
ルギー性疾患である喘息、鼻炎とともに、胃炎、肝炎、
リウマチ。
胃潰瘍等に対して有効に使用することができる。
又、本発明の化合物は潰瘍を抑制することができるので
胃潰瘍などの治療薬としても有効に使用することができ
る。
胃潰瘍などの治療薬としても有効に使用することができ
る。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−
から選ばれる基を示し、Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−又は▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｚは＝０又は▲数式、化
学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があ
ります▼を示す）から選ばれる基を示す〕で示されるカ
テコール誘導体。 - （２）請求項１記載のカテコール誘導体を含有する５−
リポキシゲナーゼ作用阻害剤。 - （３）請求項１記載のカテコール誘導体を含有する抗潰
瘍剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4895588A JPH01224342A (ja) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
| AU32149/89A AU624366B2 (en) | 1988-03-02 | 1989-03-02 | Catechol compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing same |
| PCT/JP1989/000217 WO1989008093A1 (fr) | 1988-03-02 | 1989-03-02 | Composes de catechol, procede de production et preparation pharmaceutique les contenant |
| EP89903276A EP0402469B1 (en) | 1988-03-02 | 1989-03-02 | Catechol compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation containing same |
| DE68915750T DE68915750T2 (de) | 1988-03-02 | 1989-03-02 | Kathecholverbindungen, verfahren zur herstellung und arzneimittelzubereitung, die diese enthält. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4895588A JPH01224342A (ja) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01224342A true JPH01224342A (ja) | 1989-09-07 |
Family
ID=12817699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4895588A Pending JPH01224342A (ja) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | カテコール誘導体及びこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01224342A (ja) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5759809A (en) * | 1980-09-29 | 1982-04-10 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Cardiotonic agent |
| JPS59225136A (ja) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−３−ヒドロキシ（または３−オキソ）アルカンおよびその製造法 |
| JPS6092230A (ja) * | 1983-10-25 | 1985-05-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | １−（３，４−ジヒドロキシフエニル）アルカン |
| JPS60178837A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カテコ−ル誘導体 |
| JPS6112642A (ja) * | 1984-06-27 | 1986-01-21 | Green Cross Corp:The | 芳香族不飽和ケトン誘導体 |
| JPS6144836A (ja) * | 1984-08-08 | 1986-03-04 | Green Cross Corp:The | 置換スチレン誘導体 |
| JPS6160609A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Green Cross Corp:The | リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
| JPS63115834A (ja) * | 1986-10-31 | 1988-05-20 | Green Cross Corp:The | 芳香族化合物 |
-
1988
- 1988-03-02 JP JP4895588A patent/JPH01224342A/ja active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5759809A (en) * | 1980-09-29 | 1982-04-10 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Cardiotonic agent |
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| JPS63115834A (ja) * | 1986-10-31 | 1988-05-20 | Green Cross Corp:The | 芳香族化合物 |
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