JPS6144838A - １，８‐ジヒドロキシ‐１０‐フエニル‐９‐アントロンの製造方法及びこれを含有する新規化粧料及び医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有効成分として１．１−ジヒドロキシ−ＩＯ−
フェニル−２−アン）Ｃ＋ンを含有する新規な化粧料又
は医薬組成物に関する、 本発明はまた上記化合物の製造方法にも関する。

ｔ、Ｉ−Ｊヒドロキシ−ＩＯ−フェニルー９−アントロ
ンはＯ，Ｂ、５ｃｈｕｌｔｚ　３びＨ，Ｈ，５ｃｈｕｌ
ｌｚｅ　−Ｍｏｓｇａｕ　　−ａｒｃｈｉｖ　　＝ｄｐ
ｒ　　Ｐｈａｒｍｓｚｉｅ　　＠　２９１（ｚｙａｊ）
第２７３−λｒｉ頁に記載される公知の化合物である。

ｉ、ｒ−ジヒドａキシ−ｌθ−フェニル−９−アントロ
ンは式（１）： ％式％ 本発明の方法に従って製造した場合には、この化合物は
融点ｔ９ｊ−ｉ９ａ℃の結晶質固体の形を有する。一方
、前記の文献では融点は２９０℃と記載されている。

本発明の方法はテトラヒトミフランのごとき無水の有機
溶媒の存在下でｉ、ｔ−ジヒドロキシアントラキノンに
フェニルリチウムを作用ζせて、１、ｒ、１０−）リヒ
ドロキシーｌθ−フェニルー９−アントロンを製造し、
ついで後者の化合物に還元剤を作用させてｌ、ざ−ジヒ
ドロキシ−１０−フェニル−９−アントロンを得ること
を特徴とする。

還元剤はたとえば第−錫塩又は錫又は亜鉛などの金員で
ある。

今般この化合物が細胞増殖抑制作用及び抗炎症作用等の
緒特性を有し、美容術においてとぐに身体及び毛髪の衛
生に、また、医学及び獣医学においてと（に抗増殖剤と
して癌性腫瘍、乾鮮及びいほの処置にまた抗炎症剤とし
てリューマチ、皮膚病、湿疹、脂漏性又は薄膜性皮膚炎
及び日焼の処置に使用できることが認められた。

従って本発明によれば更に、有効成分としてｌ。

ｔ−、）ヒドロキシ−ｔＯ−フェニル−９−アントロン
を含有することを特徴とする、新規化粧料又は医薬組成
物が提供される。

これらの組成物はこの有効成分を腸管経由局所投与又は
腸管外経由投与に適した担体と組合せて含んでいる。

これらの組成物中の有効成分の濃度は、とぐに投与又は
適用方法に応じて変動するが、一般に０．０　／乃至７
ＯＮＩｋにである。

腸管又は腸管外経由投与する医薬組成物は錠剤顆粒、ゼ
ラチンカプセル、カプセル、シロツブ、飲用懸濁液、唖
下可能粉末、或いはまた注入可能の懸濁液又は溶液の形
を有する。

局所投与する場合には本発明の組成物はポマード、軟膏
、チンキ、溶液、ａ−ジョン、クリーム、ゲル、噴霧剤
、懸濁液、微粉末又はシャンプーの形とすることができ
る。これらの組成物はそのほか不活性な又は薬理学的に
活性な添加剤、結合剤、充填剤、希釈剤、増粘剤、防腐
剤など全含有し得る。

これらの薬剤としての形態は常法に従って調製できる。

薬用量はと（に処置すべき病気及び投与形態に応じて変
動する。

腸管経由又は腸管外経″由については一般［成人の場合
、１日あたシ１回に又は数回に分けて有効成分０，００
　ｊ乃至Ｉｔ全投与する。

局所投与では所望の治療又は美容効果に応じてたとえば
処置すべき皮膚部分に、組成物１ｏｏｔあたり有効成分
０．０１乃至ｊ２を含んでいる組成物をｌ乃至ｊ？適用
する。

式■の化合物は抗増殖性及び抗炎症性を有するため、本
発明の組成物はと（に湿疹、乾癖、皮膚病、脂漏性、薄
膜性皮膚炎、日焼及びリューマチの処置及び癌とぐに白
血病及び黒色腫の処置に使用できる。

本発明はまた上記したとおシの医薬組成物を、炎症状態
又は異常細胞増殖に関連した病気を処置することを目的
とする投与法を記載し次使用説明書を添付した適当な包
装中に収容していることを特徴とする工業的に包装又は
調剤した医薬も目的とする。

本発明はまた上記したとおシの包装ずみ医薬の工業的調
製における式■の化合物の使用も目的とする。

下記の実施例は本発明を説明するものであって決してこ
れを限定するものではない。

これらの実施例において有効成分（式■の化合物又は化
合物１と名づけるもの）は下記の方法で調製した： 攪拌機、アルゴン送入口、冷却器及び給液漏斗全備えｆ
ｔ、コｊ反応器にＩ、ｆ−ジヒドロキシアントラキノン
３０１１と無水テトラヒドロフラ゛ンコｌとを装入し友
。ついで得られた溶液′ｆ１″−７０℃に冷却した。

この温度においてアントラキノンは結晶化していた。次
に攪拌しながらフェニルリチウム参当量を含有する溶液
を３０分間で添加した。

温［Ｆｉ全添加時間中−４ｏ乃至−７００に保持した。

添加終了時に試料を採取してｔ、ｒ−ジヒドロキシアン
トラキノンがすべて転化したか否かを検査した。この温
度において酢ａ事００ｃｄｋｆＦａ加して反応媒体ｔ−
酸性とした後、混合物ｔ−室温にした。波圧下で溶媒を
蒸発乾固させた。得られた生成物は油状の塊の形をして
おシボ中で攪拌すると結晶化した。

得られた生成物を炉別してジクロルメタンで洗浄し次に
乾燥させた。か（して黄色結晶Ｊ２？が得られ、これを
メタノールから再結晶させた。この生成物は融点Ｊ／６
℃であった。

分　析　Ｃ２０Ｈ１４０４について 理論値　０ニアｊ、ｇ６　Ｈ：４’、４’ｊ　　Ｏ”、
２０．ＩＯ実測値　０ニア！、４Ａｔ　　）ｌ：ｇ、ｊ
ｊ　　ｏ：／Ｙ、９ｊＴｂ）ｔ、Ｉ−ジヒドロキシ−Ｉ
Ｏ−フェニル−９−アントロンの調製 攪拌機及びアルゴン送入口を備え７ｊＪ＃反応器に１０
−フェニル−ｔ、ｔｒ、ｔｏ−トリヒドロキシ−９−ア
ントロン！Ｏｆを装入し次に粉砕した塩化第一錫２００
？及び酢＃Ｊ＃を導入した。

ツイテこの混合物に攪拌しながら室温において３０分間
で濃塩酸２００６ｄを滴下した。１０−フェニル−１，
１，１０−）ジヒドロキシ−９−アントロンの消滅を薄
層ククマトグラフィーにょシ追跡した。約２時間後には
還元反応は終了していた。媒体中に沈澱し’ｆｃｔ＋ｒ
−ジヒドロキシー１０−フェニル−９−アントロンを戸
別シ、水で洗浄し、乾燥濾せた。かぐして透明な黄色結
晶ａ２ｇが得られた。Ｆ液を水／１と砕氷／ｌとの混合
物へ注入した。沈澱した残ルの生成物を炉別し、水で洗
浄し、乾燥させた６７０ばして所期の生成物の補足１ｉ
ｔ４ｔｒを得た。

かぐして得られたｌ１ｇ−ジヒドロキシ−ＩＱ−フェニ
ル−９−アントロンハ純粋であった。融点は１２３〜１
９４４℃である。

分　析　０２　ＱＨ１４０５について 理論値　（］：７り、ａｓ　　Ｈ：ａ、ａａ　　Ｏ：／
ｚ、ｒｙ実測値　（１ニア？、Ｊｊ　　Ｈ：ｇ、７１　
Ｏ：／＆、００’　ｌ’−’）ヒドロキシ−１０−７エ
ニルー了ントｏンの構造は質蓋分析によりＩＭ認し、ス
ペクトル上において直接イオン化によるｒｎ／　（・＝
３０２とＭ＋Ｈに相当するインブタンの化学的イオン化
忙よるｍ／＠：Ｊ□ｊとの双子ピークが観察された。

これらの結果は生成物のモル重１ｋｊ０２ｔと一致する
。

ＮＭＲスペクトルも同じ（この構造と一致した。

と（＃Ｃｊ、　ｊ　Ｏｐｐｍのシングレットが観察きれ
その強さは陽子１個に相当する。これはアントロン核の
１０の位置の炭素に結合しているものである。

／／１１の芳香族陽子の信号けδが６．６０乃至７、ｓ
　Ｏｐｐｍ　（／／）　　のマルチプレットである。

最後にこのスペクトルは別のｌコ、”　ｏ　ｐｐｍのシ
ングレットを示すがこれは重水に切換えると消滅しその
積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ　）はｌ乃びｌの位置の
ヒドロキシル基の２個の陽子によ（一致する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　　　／、ｔＯｆ？
局方ワセリンｔ　加、ｔて　　　　　　１００．。ｏｐ
化合物１　　　　　　　　　　　　　　　／、００　？
ポリエチレン　グリコールｇｏｏ　　　６ｏ、ｏｏｔポ
リエチレン　グリコ−ル４ｔ０００　２ｊ００１？ワセ
リン油を加えて　　　　　　　ｔｏＱｏｏ　を化合物１
　　　　　　　　　　　　　　　ｔ、ｓＯＶ無水ニーセ
リン（Ｆ！ｕｃ’ｅｒｉｎｅ）＊ｇＱ００　ｆ防腐剤　
　　　　　　　　　　　　　必要量脱塩水を加えて　　
　　　　　　　ｔｏｏ、００　？＊　無水ニーセリンは
ＢＤＦ　　ｍｅｒｌｉｃａ１社から市販のラノリンアル
コール乳濁液と炭化水素基質の精製油及びワックスとの
混合物である。

デシル硫酸ナトリウム　　　　　　　　０．７１　１ｉ
’プロノぞンーｌ、コージオール　　　　　／、！Ａ　
　Ｐセチルアルコール　　　　　　　　　／９）ＯＷ濃
厚ワセリン油　　　　　　　　　　／９ｊＯＶ防腐剤　
　　　　　　　　　　　　　必要量脱塩滅菌水　倉加え
て　　　　　　ｔｏｏ、０Ｏｆ化合物１　　　　　　　
　　　　　　　ｔ、ｏ　ｏ　ｏ　ｖエーロジル（Ａｅ’
ｒｏｓｉｌ　）　２００　　　７．０００ｆ／（ＤＥＧ
ＵＳＳＡ社から市販のシリカ）ミリスチン酸イソプロピ
ル　を加　ｔＯｏ、００　？えて 化合物１　　　　　　　　　　　　　　０，１０　ｆ？
プロピレングリコール　　　　　　ｔｏ、ｏｏ　ｙヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　λ、θ０９防腐剤　
　　　　　　　　　　　　　必要量脱塩滅菌水　を加え
て　　　　　　　　　　ｔＯｏ、００　　？化合物１　
　　　　　　　　　　　　　０ｊ００Ｖ小麦澱粉　　　
　　　　　　　　　　０．２０　ｓ　ｆ／燐酸二カルシ
ウム　　　　　　　　　０．０ψ０９乳糖　　　　　　
　００Ｏ４Ｌθ？ タルク　　　　　　　　　　　　　　　０．０　／　０
１ｉ’ステアリン酸マグネシウム　　　　　ｏ、ｏ　ｏ
　ｓ　Ｐａ）粉末の処方 化合物１　　　　　　　　　　　　　０．ｊＯｆ！トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　　　ｏ、Ｏル　Ｖステア
リン酸マグネシウム　　　　　　０，０１　　を蔗糖　
を加えて　　　　　　　　　　　ｏ、ａ６ｖｂ）この粉
末をゼラチンとＴ　ｉ　０２とから作られたゼラチンカ
プセル中に収容包装する。

化合物１　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、１０　替
グリセリン　　　　　　　　　　　　２．μθ２７０　
％　７　ルビトーｓ、　　　　　　　　　２．００　ｆ
蔗糖　　　　　　　０．１０ｔ ｐ−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム　　ｏ、ｏｇ　ｖ査
　料　　　　　　　　　　　　　必要量清浄水　を加え
て　　　　　　　　　ｔｏ、００ｍ１実施例１０　願粒 化合物Ｉ　　　　　　　　　　　　　　Ｑ、３θｏｒ蔗
糖　　　　　　　ｔ、６ｒＯＰ アルギン酸ナトリウム　　　　　　　０．０２０　ｆ清
浄水　　　　　　　　　　　　　　ｏ、ａ　ｏ　ｏ’ｔ
μ種の成分を混合して得られるペーストを湿式造粒した
後に乾燥させ２ｖずつの薬包に分割する。

実施例１１　　薬理学的緒特性の試験 この活性はラットについてクロトン油にょ）惹起された
耳の水腫試験によって測定し次。試験方法は−Ｅｎｄｏ
ｃｔ　”　　７７　（／　９　Ａ　ｊ　）第Ａ２１−Ａ
ｌｔＡ頁Ｇ、　Ｊｏｎｅｌｌｉ　＃１１．ｘによって記
載されているものである。

試験した化合物は有効成分１．１重量にの比率でワセリ
ン中に懸濁させるか又は下記の処方の水中油型クリーム
として適用し九： 式Ｉの化合物　　　　　ｉ、ｚに １１ｊｔ水ユ−セ’Ｊ　：ｙ　　　　ａｏ、ＯＣＸ水　
を加えて　　　／　００．０に それぞれの場合に有効成分ｉ、ｓ〜に相当する量の組成
物を適用した。

結果は下記のとおシである： ワセリンを使用した組成物を適用した場合には、処置を
受けない対照に比べて３６にだけ水腫を減少し得た。

クリームの形の組成物を適用した場合には対照に比べて
ＳＯ％だけ水腫を減少させることができた０ Ｊａｒｑｕｅｓ及びＲｅ１ｃｈｅｒｔ　ｉｃより−Ｂｒ
１ｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏ’ｌ
ｏｇｙ　”　／　Ｏｊ補完２θ（／９１１）第μ５−４
Ａｔ頁に記載されている方法を用いた。この方法は成長
の指数相（ｐｈａｓｅｅｘｐｏｎｅｎｔｉｅｌｌｅ　）
における、ヒトの皮膚の繊維芽細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａ
ａｔｅ　）の培養の際のモノトリチルチミジン（ｔｈｙ
ｍｉｄｉｎｅ　ｔｒｉｔｉｅ’ｅ　）の合体の低減を試
験することができる。

試験した製品の添加量を順次増大させた。

モノトリチルチミジンの合体を、処ｔ１に＋けない培養
に比べてＳＯに低減するのに必要な薬用量（ｍｍｏｌ／
＃　）である薬用量Ｋ。、５を測定した。

式１の化合物を用いてＫＯ，５＝　４’　ｍｍｏｌ／＃
　ｋ測定し九〇 ０）抗腫瘍活性 この試験の原理は下記のとおシである：希釈した腹水０
．１−中のリンＡ球白血病細胞、ｐ３ｒｔ株１０６（ａ
ｔ腹膜内に注入してマウスに腫ｇｓｔ−移籠する。胆癌
移植の日を第０８と見なす。

処置は試験製品を種々の薬用量で第１日から数えてＳ日
間毎日１回投与することにある。

結果は下表に要約し７′Ｃ： Ｘ１００ 比率　。　　が約／２０より大きいとき、薬剤はこの試
験において活性であると見なす。

この実験は式１の化合物がｊσｍｙ／ｍから活性である
こと、最適薬用量は約１００岬／ｋｆＫあることを示し
た。

ａ）処置液　不活性客気中で７．Ｊ　Ｐを充填した自家
開封式ガラスアンブール。

処方： （１）　　化合物１　　　　　　　　　　　　１．００
？７タル酸ジブチル　を加えて　１００，０ＱＱ（２）
　　化合物１　　　　　　　　　　　　０．ｊ　Ｏｔブ
トキサン（Ｂｕｔｏｘａｎｅ）ＭＪＱｔｏｏ、ＯＯＶを
加えて （３）　　化合物Ｉ　　　　　　　　　　　θ、ｊ０２
ミグリオル（Ｍｉｇｌｙｏｌ　）　Ｉ　／コ＋Ｄｙｎａ
ｍｉｔ　ｎｏｂｅ１社から市販のカプリン酸・カゾリル
酸トリグ リセリド）會加えて　　　　　ｔｏｏ、００？ｂ）洗浄
液　−ｚ２．５ｔｉｒ充填した適用具への挿入用枠つき
の可撓性風。

商品名ＮＩ／７０で市販のグリシド ール３．１モルでポリグリシトール 化したドデカンジオール　　　　　２０，００　ｆ商品
名［）ｖ　ＪＩｒ／で市販の０，６エポキシドとｐＥＧ
ＪＯＯＯとの縮合 物（比率／　！０１／　００　）　　　　　　　／、７
１９（えん酸ｓＯ％水溶液を加えてｐ）（ｊＮａＯＨ（
７Ｍ）　　　　　を加えてｐＨｔＡ、ｊ水　を加えて　
　　　　　　　　　　ｔｏｏ、００９使用前に混合した
ものを濡れた頭皮に適用する。

１１分間放置する。水を少しずつ加えてシャンプーを乳
濁化させる。十分にすすぐ。

不活性雰囲気中でｌ０ｆｆ充填した自家開封式％式％ 号の実施例第１の化合物） を加えて　　　　　　　　　　ｉｏｏ、ｏｏｖ２）化合
物１　　　　　　　　　　　　　０．Ｏｊ　ｒミグリオ
ル（Ｍｉｇｌｙｏｌ　）　Ｊｒ　／コを加えて　　　　
　　　　　　ｔｏｏ、ｏｏｖ３）化合物１　　　　　　
　　　　　　　０．２０　ｒミリスチン酸イソプロピル を加えて　　　　　　　　　　　１００．００９０−シ
ヨンを乾いた頭皮に髪を分けながら適用する。／ｊ分間
放置する。すすいでから適当なシャンプーで髪を洗う。

本発明は更につぎの態様を包含する： Ｘ　身体及び毛髪衛生用化粧料組成物の調製に／、Ｊ’
−ジヒドαキシーｌθ−フエ；ルー２−アントロンを使
用すること。

ユ　癌性腫瘍、乾留及びいほの処置用医薬組成物の調製
に抗増殖剤としてｔ、！−ジヒドロキシー１０−フェニ
ル−９−アントロン’ｔ−使用ｆルコと。

３、リューマチ、皮膚病、湿疹、脂漏性又は薄膜性皮膚
炎、及び日焼の処置用医薬又は化粧料組成物の抗炎症剤
として、ｉ、ｒ−ジヒドロキシ−１０−フェニル−９−
アントロンを使用スルコト。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１，８−ジヒドロキシ−１０−フェニル−９−アン
   トロンを有効成分として含有することを特徴とする、医
   薬又は化粧料組成物。 ２、有効成分の濃度は０．０１乃至７０重量％である、
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、腸管経由局所投与又は腸管外経由投与に適した担体
   と有効成分とを組合せてある、特許請求の範囲第１項又
   は第２項記載の組成物。 ４、錠剤、顆粒、シロップ、ゼラチンカプセル、カプセ
   ル、飲用懸濁液、嚥下可能の粉末又は注入可能の溶液又
   は懸濁液の形をしている、特許請求の範囲第１項乃至第
   ３項の何れかに記載の組成物。 ５、有効成分を局所投与に適した担体と組合せて含んで
   いる、特許請求の範囲第１項乃至第３項の何れかに記載
   の組成物。 ６、ポマード、軟膏、クリーム、ゲル、チンキ、溶液、
   ローション、噴霧剤、懸濁液、微粉末又はシャンプーの
   形をしている、特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ７、無水有機溶媒の存在下でフェニルリチウムを１，８
   −シヒドロキシ−アントラキノンに反応させ、ついで得
   られた１，８，１０−トリヒドロキシ−１０−フェニル
   −９−アントロンに還元剤を作用させることを特徴とす
   る、１，１−ジヒドロキシ−１０−フェニル−９−アン
   トロンの製造方法。 ８、還元剤は第一錫塩、錫又は亜鉛である特許請求の範
   囲第７項記載の方法。