JPS6145966B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の対象は歯苔形成とむし歯に対する予防
と克服用の口腔用組成物であつて、これは含水性
媒体中に錫（）塩を含有するものであり、長期
に渉るその耐久性を錫塩を安定化することによつ
て確保するものである。口腔用組成物との呼称の
うちには、特に練歯磨、ゼリー、含漱水、口内ス
プレー、洗滌タブレツト、予防用練歯磨、局所適
用溶液等の類が入る。 錫（）イオンは歯苔阻止作用を有する。この
ことは犬についての局所応用および人間について
は、SnF₂含有含漱水の使用によつて証明された
ものである。また、SnF₂をSn⁺⁺濃度が780ないし
3100ppm含む合漱剤は、バクテリア層内での蔗
糖から酸が形成されることを減ずることも証明さ
れている。SnF₂はむし歯に対抗する薬剤として
学界一般にも知られていおり、むし歯阻止用の調
合剤として有効な成分である。 低濃度のSnF₂の歯苔に対する物質代謝的効果
は主として錫（）イオンの抗バクテリア性作用
に帰するものであり、これは多分、バクテリアの
細胞膜の変化を生ぜしめるものである。また、錫
（）イオンの作用下に歯苔が減ずることは、炎
症性の歯肉病の退行を伴うものの如くである。 実用上の観点では、しかし錫（）塩、とりわ
け弗化錫（）は水により稀釈する調合に於て迅
速に分解してしまう、これは特に低濃度範囲で
と、含漱水、洗滌液、練歯磨及び口腔及至歯保護
剤に於て起るような口腔範囲内で許され得るPH値
（約4.5から9.0までのPH）に於て起るものであ
る。弗化錫（）または塩化錫（）とアルカリ
金属弗化物との新鮮に調製された溶液は１分から
10分までの間は、乳光と混濁とを示す。それから
放置すると、白色沈澱が形成され、これが３から
７日の期間にわたつて次第に増大する〔アノン、
連邦登録誌、39（1974）、17245；容認済歯科療
法、36回版、米国歯科協会シカゴ（イリノイス、
米国）1975〕、難溶性水酸化錫（）Sn（OH）₂
の如き不溶性沈澱の形成は、不安定な二価錫イオ
ンの加水分解と酸化とによつて惹起される。弗化
錫（）または塩化錫（）の溶液からの沈澱の
生成は歯への錫イオンの保護作用とそれの歯苔阻
止作用とを同程度に減少させる。〔I.L.シヤノ
ン、南カルフオルニア州、歯科協会、32
（1964）、67〕、例を用いて稀薄（0.157％）SnF₂
溶液中の滴定可能錫（）イオンの損失が報告さ
れた〔J.K.リム、歯科研究雑誌、49（1970）、
760〕：錫イオンの濃度は、１、２、５及び７日
後に、8.1、14.8、36.3及び48.4％だけ減じた。錫
（）イオンの同じような低下は、経時SnF₂練歯
磨でも観察される。 含水口腔及び歯保護剤の製作については、錫イ
オンの脱落を防止するために多くの試みがなされ
た。弗化錫（）の「安定化」への方法には、固
形弗化錫（）を硬質ゼラチンカプセルから水中
へ即席的に溶解し、それにより新鮮かつ有効な口
腔洗滌水の製造を確実ならしめるものがある〔P.
E.ノリス、米国薬理協会誌、20（1959）、86〕。
新鮮な洗滌液もまた、SnF₂タブレツトからまた
は高濃度で安定な20％SnF₂溶液より即席的に製
造されうる〔I.L.シヤノン及び協同者、南カルフ
オルニア州歯科協会誌、32（1965）、520〕。 長く持続する耐久性は、弗化錫（）を無水グ
リセリン中に合体させることで到達される〔Ｉ／
L.シヤノン、カリエス研究、３（1969）、339〕。 弗化ナトリウム、グリセリン、または酒石酸を
を添加した弗化錫（）の水溶液は、限定された
時間、室温及び高温にて透明で美的にも良い状態
で保持されうる。兎も角、滴定可能錫（）イオ
ン濃度は添加物によつて強力に低下されることを
着している。〔J.K.リム、上記及び歯科研究雑
誌、50（1971）、531〕。 総括して観察すると、弗化錫（）の水溶液の
安定化に対する多数の試みはただ小さな部分的成
功を得ただけであつた。即ち合漱水を即席に製作
することのみであつた。少くとも或程度の保存期
間損われることなく保たれねばならなぬ従来のよ
うな口腔乃至歯健護剤に於ては、これに反し問題
は今まで解決されずに残つている。 さて、驚くべくも発見されたことであるが、弗
化錫（）、他の錫（）塩即ち弗素不含錫塩と
他の金属の弗化物との混合物を一般に錫イオン濃
度が0.005から0.5重量％に含有する含水性媒体に
可溶性アミン塩を加えると、耐久性で沈澱のない
口腔及び歯保護剤の製造が可能になる。 弗化錫（）の使用に際しては濃度は0.04から
0.6重量％SnF₂の範囲にあるのが有利である筈で
ある。弗化錫（）の溶液は可溶性アミン塩の添
加によつてSn：アミンの重量比を１：10と10：
１の間で安定化する；成るべくは双方の成分を等
モルに入れるようにする。それによつて多数月の
間、室温で透明で錫沈澱がないようになつた混合
物で、歯苔や歯肉炎症に対する作用が害されるこ
とのないものが得られる。 それで本発明の対象は、含水性媒体内にて少く
とも１種の錫（）塩とその安定化のため少くと
も１種の界面活性を陽イオン性アミン塩を錫塩の
安定化に充分な量含む所の口腔用組成物である。
この薬剤はその他に弗素イオンを含むと有利であ
る。 錫塩としては特に弗化錫（）、塩化錫（）、
臭化錫（）、硫酸錫（）、または酒石酸錫
（）が使用されうる。よつて特に弗化錫（）
を成るべくは0.05から0.5重量％Sn濃度で使用す
るか、または錫イオンを上に言及した他の錫塩の
如くに弗素フリーの錫塩の形にて添加するが、こ
の場合弗化ナトリウム、弗化カリウム、弗化アン
モニウムまたは他金属の弗化物と一諸にして添加
すると有利である。 適切な表面活性陽イオン性アミン塩としては、
とりわけドイツ特許第1198493号及び米国特許第
3083143号及び第4088752号に記載されている。ア
ミンとしては特に次式の化合物が使用できる。： (d) ここでR′は夫々７から19まで、成るべくは11
から17までの炭素原子を持つアルキル−、アシル
−、またはアルケニル基であるか、または８から
20、なるべくは10から18個までの非置換または置
換アラルキル基で、R″は水素原子またはアルキ
ル−、シクロアルキル−、ヒドロキシアルキル
−、アルコキシ−、アルケニル−、アラルキル
−、またはアシル基を意味する。 特別に有効なのは、脂肪酸より誘導したアルキ
ル基と窒素原子に結合されている二個の全体で20
から50個のエチレンオキサイド基をもつ脂肪属第
三アミンであつて、特に次式の化合物である。 ここでＲは７から19個までの炭素原子を持つ脂
肪アルキル基で、ｘ、ｙ、ｚは１以上、なるべく
は１から10までの整数を意味する。これらの化合
物は、無機または有機酸との塩の形で使用され
る。その典型的な例は、Ｎ・Ｎ・N′−トリス−
（２−ヒドロキシエチル）−N′−オクタデシル−
１・３−ジアミノプロパンでジヒドロ弗化物（二
弗化水素酸塩）の形で、アミン弗化物297と名付
けられ、短縮してAmF297とされている〔H.R.ミ
ユーレマン、Quintessenz18（1967）第５−８
冊〕。 アミン塩の酸成分としては、該当するアミンに
溶解性を付与し、治療的にもその他にも口まわり
に危険ではない総ての酸が適している。そうした
酸としては特に弗化水素酸、塩酸、燐酸、グルコ
ン酸またはアジピン酸が適している。特に優れて
いるアミン塩は上述の１・３−ジアミンプロパン
のジヒドロ弗化物である。 錫（）塩の水溶液へのアミン塩の思いがけな
い安定化作用をアミン弗化物297の例について以
下に示す。 実験 蒸溜水中に弗化物としての濃度100、250及
1000ppm（Ｆに換算）に溶解する：Sn（）弗
化物、アミン弗化物297及びSnF₂とAmF297との
組合せ及び該当アミン塩酸塩との組合せ。 新鮮に製造された透明な溶液を加熱棚にて48℃
に放置。１、４及び22時間後および８及び20日後
にも同じく、濁りまたは／および析出物を検出す
る。遠心機にかけた溶液の上澄液から繰返し試料
を採取しこれを原子吸収分光光度法による錫含量
測定及び特殊弗素イオン電極によつての弗素イオ
ン濃度測定用とした。各実験系列は３回繰返し
た。結果は第表に記してある。 実験 アミン弗化物297を含み、加熱棚で48℃または
室温（約20℃）に保たれたSnF₂溶液の安定性を
四週間に渉る期間、沈澱生成を観察し試験した。
結果は第表に再現してある。 アミン弗化物297の弗化錫（）の水溶液の安
定化作用は第及び第表から印象的に判る。１
から４時間老化したSnF₂溶液は既に濁つて来
て、その後すぐに沈澱を生成する。沈澱しないア
ミン弗化物297ないしアミン塩酸塩と弗化錫
（）との組合せは弗素の濃度50から100ppmで
SnF₂溶液からの沈澱の生成を20日間までも防
ぎ、同じく放置温度48℃にてもそうであつた。ア
ミン塩を含有しないSnF₂溶液の遠心機にかけた
上澄液の錫含量は22時間の間、徐々に減じたが、
SnF₂−AmF297及びSnF₂−AmClの組合せでは、
これに反し一定にとどまつた。上澄液中の弗素イ
オンの濃度は時間の経過によつても、本質的に変
化していない（第表）。 SnF₂溶液へのAmF297の安定化作用は加熱棚
内では弗素濃度が250ppmの時に濃度1000ppmの
時よりも強く現れた。室温では４週間後でも濁り
も沈澱も認められなかつた（第表）。 錫塩が安定化される機作はまだ解明されていな
い。多分、これは脂肪族ジアミンによる錫イオン
キレートの生成に帰せられるものであろう。しか
し、錫−アミン系中に弗素イオンが存在すること
もまた安定化に必要であるようである。 アミン弗化物297と一般的にアミン塩の弗化錫
（）と一般に錫塩とへの安定化作用は従つて実
用上にも工業上にも意義あるものである、何故な
らばこれは弗化錫またはアミン塩の反歯苔性の損
失は何等伴うものではないからである。このこと
は20歳から26歳までの16人の衛生学生の助けによ
つて行われた合漱剤４溶液の臨床的研究によつて
示されたものである。四つのお互に相ついで行わ
れた各10日間の洗滌期間に制限した。 これら各期間の前に学生の歯を清浄及び研磨を
専問的に行わせた。そして、そうしたことによつ
て完全に健康な歯肉を確保するには綿密で精密な
口腔衛生を行うべきことが証明された。志願者達
を下記四つの洗滌液の一つに対して偶然的に分け
て使用させた。10日間続く洗滌期間のどれに於て
も、溶液を一回だけ製作し不透明な合成樹脂フラ
スコ中に充填しておいた。 溶液が含有するものは： １ 塩化キニン（500ppm）及び甘味剤−対象と
して擬薬溶液； ２ SnF₂（250ppmF^-）及び甘味剤； ３ Ｎ・Ｎ・N′−トリス（２−ヒドロキシエチ
ル）−N′−オクタデシル−１・３−ジアミノ−
プロパンジヒドロ弗化物（AmF297；
250ppmF^-）及び甘味剤； または、 ４ SnF₂（250ppaF^-）、AmF297（250ppmF^-）
及び甘味剤 この４の溶液では、錫イオンとAmF297のアミ
ン成分の濃度は溶液２と３のものの僅か半分であ
つた。 四つの洗滌期間の間、学生達は毎日二回各30秒
間口腔洗滌を行つた。彼等は歯刷子その他の口腔
衛生用手段を完全に見向きしないように指図をう
けていた。各洗滌期間後に歯を専問的に浄化し、
歯ブラシを３日間次の他の溶液で行う染滌期間が
始まる迄使用を許した。 各志願者達は従つて四つの溶液にてラテン方角
法の基準に従い洗滌をした。この研究は二重盲検
法として実施された。 歯苔形成の速度は歯苔インデツクスによつて測
定され、かつ規格化したカラー写真をとつた。歯
苔の物質代謝的活動はPH測定によつて秤価した。
各洗滌期間の終りに集められた歯苔は10重量％の
ブドウ糖液に投入し、PH値の変化を１、10、20分
後に測つた。歯肉炎症は出血溝イオンデツキスに
よつてと、溝液（滲出液）の測定によつて決め
た。結果は第表に再現した。 老化したSnF₂溶液またはアミン弗化物297単独
による洗滌は、歯苔の重大な減少を示さなかつ
た。それでSnF₂を含有しアミン弗化物297で安定
化された溶液による洗滌とは明かに対立してい
る。写真診断により歯苔インデツキスに反映され
ている結果を証明された。歯苔形成の低下への働
きは統計的に高度に有意義であつた。二つの成分
の歯苔阻止作用についての観測されたポテンシア
ルは、洗滌液中に使用された錫塩及びアミン塩が
低濃度である点を考慮すると全く思いがけなかつ
た。 歯苔が葡萄糖（グリコリーゼ）から酸を生成す
る能力は、ただアミン弗化物含有含嗽液に於ての
み著しく低下された。 溝−出血−インデツキスと歯肉滲出液測定によ
り測られた歯肉炎症の低下は、SnF₂及び
AmF297含有含嗽水に於て最強に現れ、SnF₂ま
たはAmF297単独に含有する含嗽液では目立ち方
が少く統計的にも有意義でない。 総括して、若い成人についての実験ではアミン
塩が弗化錫（）の水溶液を有効に安定化するこ
とと、その際SnF₂の反歯石作用とそのの歯肉炎
症への積極作用とは完全に維持されており、事情
によつては印象深く強化されてさえいることが示
された。 また前記一般式(a)で示したイミダゾリン誘導体
の弗水素酸塩も水性媒体中の錫（）塩の安定に
有用である。これを以下の実験にて示す。 実験 下記に示す如く、弗化錫（）の錫200ppm
に対し、等モル量の濃度となるように、先ず化合
物１、２および３をそれぞれ室温で水中に溶解
し、得られた溶液に、上述した濃度になる弗化錫
（）を混合した。得られた溶液をポリビニルク
ロライドの無色透明瓶中で光を避けながら２およ
び20時間、更に２、３、７、14、21および28日間
貯蔵した。そして肉眼にて濁りおよび沈澱の出現
について観察した。その結果を第表に示す。 実用的な実施、即ちすぐに使用出来総ての慣例
的添加物を含有している口腔及び歯保健剤の工業
的製造に於ては、その外に非イオン性水溶性エチ
レンオキサイド附加物を溶解媒介剤及び乳化剤と
して添加すると、錫塩の安定化に関しての最後の
改良として働く。この隙問題となるのは、ポリエ
ーテル、特にアルキルフエノールポリグリコール
エーテル及び脂肪酸、脂肪酸アミド、脂肪アミン
及脂肪アルコールのエトキシ化の他の産物であ
る。 これらの物質群の公知の例は、商品名クレモホ
ールRHとして販売されているバデイシエ・アニ
リン・ウント・ソーダフアブリク、ルートウイヒ
スハーフエン・アム・ライン（ドイツ連邦共和
国）の製品がある。この製品は例えば約40または
約60モルのエチレンオキサイドを１モルの水添ヒ
マシ油と共に複分解して作られる。それで、クレ
モホールRH製品の主成分は、水添ヒマシ油脂肪
酸とオキシエル化グリセリンとのエステルであ
る。それと共に水添ヒマシ油脂肪酸のポリグリコ
ールエステルと遊離のオキシエチル化グリセリン
と高級ポリエチレングリコールとを含んでいる。
オキシステアリン酸エステルの第二級水酸基は部
分的に更に別のオキシステアリン酸分子でエステ
ル化されて居るように出来る。オキシステアリン
酸分子の第二級水酸基のオキシエチレン化は非常
に少い範囲でのみ起る。 適当なエチレンオキサイド付加物の他の公知例
は、ICIアメリカ会社、アトラス化学薬品部、ウ
イルミングトン（DE、米国）の製品Brij（Ｒ）
及び製品Tween（Ｒ）とワイヤンドツト化学薬
品会社、ワイヤンドツト（MI、米国）の製品
Pluronic（Ｒ）がある。その中で良いのは特に
Tween20、40、60及び80とPluronic Ｆ−68であ
る。 乳化剤クレモホールRHの0.1重量％の含有量を
持ち、その調製後10間にわたり室温ないし40℃に
置かれていた合嗽液によつて平行試験系列を貫行
した。この時間隔後安定化作用を外観の肉眼判定
により行つた。 各洗滌溶液の基本組成は次記の如くである： アリアビツト青385、0.2重量％（色素） 1.0ｇ エタノール 50.0ｇ 芳香族 1.2ｇ 乳化剤クレモホールRH40又は60 1.0ｇ イオンを除いた水 1000 ｇ迄 夫々の溶液の活物質の含量は次表より明かであ
る。 【表】 10日後、試験の三つの溶液は、室温にせよ、
40℃に保たれたにせよ、軽いしかし明かに凝集沈
澱を示した。上部液は総て軽い濁りを示した。
SnF₂濃度が増すと共に溶液の変色が一層強くな
つた。それに反して試験の全ての溶液は透明で
あると称し得た。 これから弗化錫は乳化剤のみでは安定化され
ず、これに反しアミン塩と乳化剤との組合せでは
直ぐ使えるようになつた含嗽剤中の錫（）塩の
完全な安定化を生ぜしめる。室温でと40℃で放置
された洗滌液の間に作用の差異は認められなかつ
た。 第表に示されたと同じ手本に従つて、前述の
乳化剤クレモホールRHの同じ基本組成の直ぐ使
用しうる洗滌液への安定化影響を研究したがアミ
ン塩の酸成分は勿論変えられた。塩はジヒドロ弗
化物、ジヒドロ塩化物、燐酸塩、アジピン酸塩、
又はグルコン酸塩から成つていた。0.1重量％の
クレモホールRHを添加すると何れの場合にも有
利であること（透明な沈澱や濁りのない溶液）を
示した。全ての添加されたアミン塩がそれによつ
て直り、最も良いのはアミン弗化物297に相当す
るアジピン酸塩であつた。いつの場合でも、溶液
は硝子フラスコよりも合成樹脂フラスコ内の方が
安定であつた。40℃での放置は必ずしも常にネガ
チブに作用しない。室温に於ての放置に対して、
即ち外観が改良されることも悪化することも観察
された。 以下の例に於ては、数字表示は重量割合を示
し、％表示は同じく重量に関するものである。 例１から３と７による含嗽剤調合は、稀釈され
てはならぬ直ちに使用しうる洗滌液に関するもの
である。 例 １ 含嗽水 Ｎ・Ｎ・N′−トリス（２−ヒドロキシエチル）−
N′−オクタデシル−１・３−ジアミノプロパン
−ジヒドロ弗化物 0.14 （＝0.01％F^-） 弗化錫（） 0.04 （＝0.01％F^-） グリセリン 10.0 エチルアルコール 16.5 クレモホールRH 0.10 サツカリン、芳香材料 0.145 水 100 まで 例 ２ 含嗽水 Ｎ・Ｎ・N′−トリス（２−ヒドロキシエチル）−
N′−オクタデシル−１・３−ジアミノプロパン
−ジヒドロ弗化物 0.2 弗化錫（） 0.1 グリセリン 10.0 芳香材料 0.145 水 100.0 まで 例 ３ 含嗽水 セチルアミン−ヒドロ弗化物 0.025 Ｎ・Ｎ・N′−トリス（２−ヒドロキシエチル）−
N′−オクタデシル−１・３−ジアミノプロパン
−ジヒドロ弗化物 0.3 弗化錫（） 0.1 エチルアルコール 5.0 クレモホールRH40 0.1 芳香材料 0.1 水 100 まで 例 ４ 練歯磨 Ｎ・Ｎ・N′−トリス（２−ヒドロキシエチル）−
N′−オクタデシル−１・３−ジアミノプロパン
−ジヒドロ弗化物 1.2 セチルアミンヒドロ弗化物 0.025 塩化錫（） 0.4 珪藻土、無定形（例、シロイドＲ） 18.5 珪藻土、火成（例、エアロシルＲ） 2.5 グアルゴム 1.5 プルロニツクF68 0.3 グリセリン 20.0 芳香材料 1.0 水 100.0 まで 例 ５ 練歯磨 Ｎ・Ｎ・N′−トリス（２−ヒドロキシエチル）−
N′−オクタデシル−１・３−ジアミノプロパン
−ジヒドロクロライド 1.0 塩化錫（） 0.2 弗化ナトリウム 0.1 グアルゴム 1.5 珪藻土 16.0 芳香材料、甘味料 1.5 水 100.0まで 例 ６ 歯科用ゼリー ヒドロキシエチルセルローゼ（ナトロソル250）
3.0 Ｎ・Ｎ・N′−トリス（２−ヒドロキシエチル）−
N′−オクタデシル−１・３−ジアミノプロパン
−ジヒドロ弗化物 1.25 弗化錫（） 0.08 プルロニツクＦ−68 1.5 芳香材料、色素 0.5 水 100.0 まで 例 ７ 含嗽水 弗化錫（） 0.04 ベンゼトニン塩化物 0.1 クレモホールRH410 0.1 エチルアルコール 5.0 芳香材料 0.12 色 素 0.002 水 100.0 まで 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 口腔用組成物の水性媒体中の錫（）塩を、
   アミン塩のアミン部分が式 （式中Ｒは炭素原子数７〜19を有するアルキル基
   を表わし、ｘ、ｙおよびｚは１以上の整数を表わ
   す）または式 （式中R′はそれぞれ炭素原子数７〜19を有するア
   ルキル基、アルケニル基もしくはアシル基、また
   は炭素原子数８〜20を有する非置換もしくは置換
   アラルキル基を表わし、R″は水素原子またはア
   ルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキ
   ル基、アルコキシ基、アルケニル基、アラルキル
   基またはアシル基を表わす）を有する界面活性カ
   チオン性アミン塩で安定化する方法。 ２ アミン塩が、弗化水素酸、塩酸、リン酸、グ
   ルコン酸またはアジピン酸の塩である特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３ アミン塩がＮ・Ｎ・N′−トリス−（２−ヒド
   ロキシエチル）−N′−オクタデシル−１・３−ジ
   アミノプロパンの塩である特許請求の範囲第１項
   または第２項記載の方法。 ４ 安定化される錫（）塩が弗化錫（）、塩
   化錫（）、臭化錫（）、硫酸錫（）および／
   または酒石酸錫（）である特許請求の範囲第１
   項〜第３項の何れか一つに記載の方法。 ５ 水性媒体が、更に安定化のためと同時に可溶
   化剤および乳化剤として、エチレンオキサイドの
   非イオン性水溶性付加生成物、特にアルキルフエ
   ノールポリグリコールエーテルおよび脂肪酸、脂
   肪酸アミド、脂肪族アミンおよび脂肪族アルコー
   ルのオキシエチル化により生ずる他の生成物を更
   に含有する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 口腔用組成物が、練歯磨、ジエリー、含漱
   剤、口内噴霧剤、洗浄タブレツト、予防用ペース
   ト、および局所適用用溶液の形である特許請求の
   範囲第１項〜第５項の何れか一つに記載の方法。