JPS6145992B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式（） （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示す）で表
わされる新規なコデイン ７・８−オキシド及び
そのアシル誘導体に関する。 モルフイン骨格を有する化合物の代謝について
は、すでに多数の代謝物が知られている。本発明
者は代謝物としてまだ確認されていないＣ環の
７・８位２重結合の酸化成績体の存在を予測し
て、コデイノン ７・８−オキシド（）を合成
した。更に本発明者はこれについて研究を行つた
結果、コデイノン ７・８−オキシド（）から
導かれる上記（）式の化合物がコデインの代謝
物であることを確認すると共に、このものが優れ
た薬理作用を有することを見出し、本発明を完成
した。 従つて、本発明は、鎮痛、鎮咳及び鎮静等の作
用を有する新期なコデイン ７・８−オキシド及
びそのアシル誘導体を提供するものである。 本発明の（）式の化合物は、例えば、次の反
応式に従つて、コデイノン ７・８−オキシド
（）を還元してコデイン ７・８−オキシド
（ａ）を製造し、次いで（ａ）の化合物をア
シル化して６−アシルコデイン ７・８−オキシ
ド（ｂ）とすることにより製造される。 （式中、R′はアシル基を示す） 本方法の原料であるコデイノン ７・８−オキ
シド（）は、例えばコデイノン〔Journal of
American Chemical Society 72、3247
（1957）〕を過酸化水素等で酸化することにより製
造される。 コデイノン ７・８−オキシド（）からコデ
イン ７・８−オキシド（ａ）を製造するに
は、通常の還元方法を利用することができるが、
水素化金属類、例えば水素化ホウ素ナトリウム、
水素化アルミニウムリチウム等を用いて緩和な条
件下でするのが好ましい。 コデイン ７・８−オキシド（ａ）から６−
アシルコデイン ７・８−オキシド（ｂ）を製
造するには、適当なアシル化剤を用いて常法によ
つて（ａ）の化合物をアシル化する。（）式
中Ｒ、（ｂ）式中R′で表わされるアシル基とし
ては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、
イソバレリル基等の脂肪族飽和カルボン酸；アク
リロイル基、プロピオロイル基等の脂肪族不飽和
カルボン酸等から導かれるものが挙げられる。 斯くして得られる本発明の（）式の化合物の
薬理作用を示せば次のとおりである。 (1) 摘出実験 モルモツト回腸平滑筋の攣縮反応を50％抑制
する濃度は、コデインが５×10^-5モルであるの
に対してコデイン ７・８−オキシドは10^-5モ
ルであつた。このことから本化合物の鎮痛効果
はコデインの５倍であることが示された。 (2) 生体実験 ラツトを用いてランダール・セリツト
（Randall−Selitto）法により鎮痛作用を検討し
た結果、コデイン ７・８−オキシドはコデイ
ンの3.16倍の鎮痛作用を示した。 次に参考例及び実施例を挙げて説明する。 参考例 コデイノン297mgをメチルアルコール20mlに溶
解し、３％過酸化水素水４mlおよび0.1規定水酸
化ナトリウム溶液４mlを徐々に加えて、０℃にて
10分間撹拌する。反応液をすばやく二塩化メチレ
ンにて抽出し、水洗後、芒硝で乾燥し、溶媒を留
去する。残渣320mgをアルミニウムオキシド32ｇ
を用いて、カラムクロマトグラフイーにより精製
し、二塩化メチレンとメタノールの混合比99：１
の流出部より結晶を得る。これをエーテルから再
結晶すると、融点199−200℃の無色針状晶のコデ
イノン ７・８−オキシド88mg（収率28.1％）を
得る。

【表】 実施例 １ コデイン ７・８−オキシド： コデイノン ７・８−オキシド313mgをメチル
アルコール56ml溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
110mgを加えて溶解し、０℃にて15分間撹拌す
る。反応後を二塩化メチレンにて抽出し、水洗
後、芒硝で乾燥し、溶媒を留去すると、融点189
−190℃の無色針状晶135mg（収率42.7％）を得
る。 元素分析値：C₁₈H₂₁NO₄ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）：68.59 6.71 4.44 実験値（％）：68.59 6.71 4.42 IR値：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ cm^-1 3550（６位のα水酸基）¹ H−NMR値：δ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３} ppm 4.1（1H、ｍ、６位の水素） 4.7（1H、ｄ、５位の水素）¹³ C−NMR値：δ^ＴＭＳ _{ＣＤＣｌ３} ppm 71.1（６位の炭素） 質量分析値：ｍ／ｅ 315（M⁺） Ｘ線結晶回析： オキシラン環および炭素６位の水酸基の配位を
決定するために、Ｘ線結晶回析を行ない、オキシ
ラン環はβ配位、炭素６位の水酸基は、α配位で
あることを確認した。 実施例 ２ ６−アセチルコデイン ７・８−オキシド： コデイン ７・８−オキシド74.2mgを無水ベン
ゼン26mlに溶解し、無水酢酸10ml、無水ピリジン
１mlを加え、室温下48時間撹拌する。反応液を二
塩化メチレンで抽出し、芒硝で乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をアルミニウムオキシド７ｇを用い
てカラムクロマトグラフイーにより精製し、二塩
化メチレンによる流出部より結晶を得る。これ
を、エタノールと水の混合溶媒より再結晶する
と、融点169−171℃の無色針状晶31mg（収率36.9
％）を得る。 元素分析値：C₂₀H₂₃NO₅ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）：67.21 6.49 3.92 実験値（％）：66.90 6.36 3.84 IR値：ν^ＫＢｒ _ｎａｘ cm^-1 1740（アセチル基のカルボニル）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）、 （式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示す）で表
   わされるコデイン ７・８−オキシド及びそのア
   シル誘導体。 ２ オキシラン環の立体配位がβ配位で、炭素６
   位の−OR基の立体配位がα配位である特許請求
   の範囲第１項記載のコデイン ７・８−オキシド
   及びそのアシル誘導体。