JPH0544472B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0544472B2 JPH0544472B2 JP60000019A JP1985A JPH0544472B2 JP H0544472 B2 JPH0544472 B2 JP H0544472B2 JP 60000019 A JP60000019 A JP 60000019A JP 1985 A JP1985 A JP 1985A JP H0544472 B2 JPH0544472 B2 JP H0544472B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- addition salt
- acid addition
- acid
- vinblastine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式（）
（式中、Ｒはメチル基またはホルミル基である）
で表わされる新規二量体アルカロイドおよびその
酸付加塩の調製に関する。
で表わされる新規二量体アルカロイドおよびその
酸付加塩の調製に関する。
本発明は、前記式（）で表わされる新規化合
物からの、式（） で表わされるビンクリスチン（vincristine）の調
製にも関する。
物からの、式（） で表わされるビンクリスチン（vincristine）の調
製にも関する。
前記式（）のビンクリスチンは、細胞増殖抑
制性活性をもつ、公知の化合物である。この化合
物は、ツルニチニチソウ（Vinca rosea）植物か
ら、抽出により、例えば米国特許第3205220号お
よびハンガリー国特許第160967号（ベルギー国特
許第773265号に相当）各明細書の記載に従つて、
得ることができる。ビンクリスチンは、半合成法
により、Ｎ−デスメチル−ビンブラスチン
（vinblastine）の形成（ハンガリー国特許第
164958号およびその相当するベルギー国特許第
793336号各明細書参照）により、または、ビンブ
ラスチンもしくはその酸付加塩の酸化（ハンガリ
ー国特許第165599号、その相当する米国特許第
3889493号、または、欧州特許第79785号各明細書
参照）によつて調製することもできる。
制性活性をもつ、公知の化合物である。この化合
物は、ツルニチニチソウ（Vinca rosea）植物か
ら、抽出により、例えば米国特許第3205220号お
よびハンガリー国特許第160967号（ベルギー国特
許第773265号に相当）各明細書の記載に従つて、
得ることができる。ビンクリスチンは、半合成法
により、Ｎ−デスメチル−ビンブラスチン
（vinblastine）の形成（ハンガリー国特許第
164958号およびその相当するベルギー国特許第
793336号各明細書参照）により、または、ビンブ
ラスチンもしくはその酸付加塩の酸化（ハンガリ
ー国特許第165599号、その相当する米国特許第
3889493号、または、欧州特許第79785号各明細書
参照）によつて調製することもできる。
ビンブラスチンまたはその酸付加塩の酸化反応
を研究していた際、出発材料が塩基として存在す
るかもしくは酸付加塩として存在するかにより、
または、酸化媒質としてプロトン性溶媒を使用す
るかもしくは非ピロトン性溶媒を使用するかによ
り、または、適用する溶媒混合物のプロトン性
（酸性）濃度により、各種の反応生成物が得られ
ることを、本発明者は見出した。出発材料とし
て、酸付加塩を適用する場合には、プロトン性
（酸性）または非プロトン性溶媒の使用は、ビン
クリスチンの生成を促進する。非プロトン性溶媒
中において、プロトンの不存在下で、ビンブラス
チンを遊離塩基の形で酸化する場合には、3′，
7′−位トランスアンニユラーにおける環化化合物
〔前記式（）の新規化合物においてＲがメチル
基であるもの：以下、シクロビンブラスチンと称
することがある〕が得られる。この化合物は、酸
付加塩に変えることができ、そしてこれを更に酸
化することができ、こうしてＲの位置にホルミル
基を含む新規化合物〔以下、シクロビンクリスチ
ンと称することがある〕が得られる。こうして得
られる化合物は、試験管内において、ヒーラ細胞
培養内で、細胞増殖抑制性活性をもつている。
を研究していた際、出発材料が塩基として存在す
るかもしくは酸付加塩として存在するかにより、
または、酸化媒質としてプロトン性溶媒を使用す
るかもしくは非ピロトン性溶媒を使用するかによ
り、または、適用する溶媒混合物のプロトン性
（酸性）濃度により、各種の反応生成物が得られ
ることを、本発明者は見出した。出発材料とし
て、酸付加塩を適用する場合には、プロトン性
（酸性）または非プロトン性溶媒の使用は、ビン
クリスチンの生成を促進する。非プロトン性溶媒
中において、プロトンの不存在下で、ビンブラス
チンを遊離塩基の形で酸化する場合には、3′，
7′−位トランスアンニユラーにおける環化化合物
〔前記式（）の新規化合物においてＲがメチル
基であるもの：以下、シクロビンブラスチンと称
することがある〕が得られる。この化合物は、酸
付加塩に変えることができ、そしてこれを更に酸
化することができ、こうしてＲの位置にホルミル
基を含む新規化合物〔以下、シクロビンクリスチ
ンと称することがある〕が得られる。こうして得
られる化合物は、試験管内において、ヒーラ細胞
培養内で、細胞増殖抑制性活性をもつている。
ビンブラスチンの酸化の生成物は、多くの要因
に依存しているので、ビンクリスチンはシクロビ
ンクリスチンと共に得られる場合がある。この場
合、これはまれにしか起こらないが、シクロビン
クリスチンをビンクリスチンに変えることによつ
てシクロビンクリスチン不純物を除くことができ
る。これは、好ましくは、水素化ホウ素アルカリ
金属を使用して、シクロビンクリスチンをビンク
リスチンに還元することによつて実施することが
できる。
に依存しているので、ビンクリスチンはシクロビ
ンクリスチンと共に得られる場合がある。この場
合、これはまれにしか起こらないが、シクロビン
クリスチンをビンクリスチンに変えることによつ
てシクロビンクリスチン不純物を除くことができ
る。これは、好ましくは、水素化ホウ素アルカリ
金属を使用して、シクロビンクリスチンをビンク
リスチンに還元することによつて実施することが
できる。
従つて、本発明によれば、式（）
（式中、Ｒはメチル基またはホルミル基である）
で表わされる二量体アルカロイドおよびその酸付
加塩を製造するにあたり、式（） で表わされるビンブラスチンを、無関係（また
は、反応に不活性な）溶媒（indifferent
solvent）中で、酸化クロム（）または重クロ
ム酸塩またはクロム酸アルコールエステルによつ
て酸化し、こうして得られる式（）〔ここで、
Ｒはメチル基であるものとする〕で表わされる化
合物を酸付加塩に変え、そして場合により、得ら
れる酸付加塩を前記酸化剤によつて更に酸化し、
そして場合により、こうして得られる式（）
〔ここで、Ｒはホルミル基であるものとする〕で
表わされる化合物を酸付加塩に変えることからな
る前記式（）で表わされる二量体アルカロイド
およびその酸付加塩の製法が提供される。
で表わされる二量体アルカロイドおよびその酸付
加塩を製造するにあたり、式（） で表わされるビンブラスチンを、無関係（また
は、反応に不活性な）溶媒（indifferent
solvent）中で、酸化クロム（）または重クロ
ム酸塩またはクロム酸アルコールエステルによつ
て酸化し、こうして得られる式（）〔ここで、
Ｒはメチル基であるものとする〕で表わされる化
合物を酸付加塩に変え、そして場合により、得ら
れる酸付加塩を前記酸化剤によつて更に酸化し、
そして場合により、こうして得られる式（）
〔ここで、Ｒはホルミル基であるものとする〕で
表わされる化合物を酸付加塩に変えることからな
る前記式（）で表わされる二量体アルカロイド
およびその酸付加塩の製法が提供される。
更に、本発明によれば、式（）
で表わされるビンクリスチンを製造するにあた
り、 （a1）式（） （式中、Ｒはメチル基である） で表わされる化合物またはその酸付加塩を、無関
係溶媒中で、酸化クロム（）または重クロム酸
塩またはクロム酸アルコールエステルによつて酸
化し、こうして得られる式（）〔ここで、Ｒは
ホルミル基であるものとする〕で表わされる化合
物を水素化ホウ素によつて還元し、そして、こう
して得られる式（）で表わされるビンクリスチ
ンを単離するか、または、 （a2）式（） （式中、Ｒはホルミル基である） で表わされる化合物を水素化ホウ素によつて還元
し、そして、こうして得られる式（）で表わさ
れるビンクリスチンを単離する ことからなる、前記式（）で表わされるビンク
リスチンの製法が提供される。
り、 （a1）式（） （式中、Ｒはメチル基である） で表わされる化合物またはその酸付加塩を、無関
係溶媒中で、酸化クロム（）または重クロム酸
塩またはクロム酸アルコールエステルによつて酸
化し、こうして得られる式（）〔ここで、Ｒは
ホルミル基であるものとする〕で表わされる化合
物を水素化ホウ素によつて還元し、そして、こう
して得られる式（）で表わされるビンクリスチ
ンを単離するか、または、 （a2）式（） （式中、Ｒはホルミル基である） で表わされる化合物を水素化ホウ素によつて還元
し、そして、こうして得られる式（）で表わさ
れるビンクリスチンを単離する ことからなる、前記式（）で表わされるビンク
リスチンの製法が提供される。
本発明によれば、式（）の新規二量体アルカ
ロイドは、式（）のビンブラスチンから調製さ
れる。出発材料は、塩基の形で適用する。
ロイドは、式（）のビンブラスチンから調製さ
れる。出発材料は、塩基の形で適用する。
本発明で使用する無関係容媒は、出発材料を良
好に溶解する溶媒である。塩素化炭化水素、主に
はジクロロメタンもしくはクロロホルム、更には
エーテル溶媒もしくはそれと塩素化炭化水素との
混合物を使用するのが好ましい。溶解を促進する
ために、場合により、炭素原子２〜10個の脂肪族
カルボン酸、主に酢酸もしくはプロピオン酸、ま
たは弱芳香族酸例えば安息香酸を適用することが
できる。
好に溶解する溶媒である。塩素化炭化水素、主に
はジクロロメタンもしくはクロロホルム、更には
エーテル溶媒もしくはそれと塩素化炭化水素との
混合物を使用するのが好ましい。溶解を促進する
ために、場合により、炭素原子２〜10個の脂肪族
カルボン酸、主に酢酸もしくはプロピオン酸、ま
たは弱芳香族酸例えば安息香酸を適用することが
できる。
ビンブラスチンは、前記の溶媒または溶媒混合
物中で酸化する。酸化剤として、酸化クロム
（）、重クロム酸塩、または炭素原子４〜６個の
アルカノール好ましくはｔ−ブタノールもしくは
ｔ−アミルアルコールをもつクロム化合物エステ
ルを使用する。
物中で酸化する。酸化剤として、酸化クロム
（）、重クロム酸塩、または炭素原子４〜６個の
アルカノール好ましくはｔ−ブタノールもしくは
ｔ−アミルアルコールをもつクロム化合物エステ
ルを使用する。
酸化クロム（）を酸化剤として使用する場合
には、これを無水酢酸の存在下で使用し、酸化を
−10℃以下、好ましくは−30℃〜−65℃において
実施する。
には、これを無水酢酸の存在下で使用し、酸化を
−10℃以下、好ましくは−30℃〜−65℃において
実施する。
重クロム酸塩を酸化剤として使用する場合に
は、これを酸の存在下で適用し、酸化を−10℃以
下、好ましくは−30℃〜−60℃において実施す
る。
は、これを酸の存在下で適用し、酸化を−10℃以
下、好ましくは−30℃〜−60℃において実施す
る。
酸化クロム（）のエステル、好ましくはクロ
ム酸ジ（ｔ−ブチル）または（ｔ−アミル）を酸
化剤として使用する場合には、反応を−10℃〜＋
10℃で実施する。
ム酸ジ（ｔ−ブチル）または（ｔ−アミル）を酸
化剤として使用する場合には、反応を−10℃〜＋
10℃で実施する。
酸化反応が完了した後で、反応混合物のPHを８
〜10に調整し、この際、反応混合物の温度が上昇
しないように注意する。
〜10に調整し、この際、反応混合物の温度が上昇
しないように注意する。
反応生成物はシクロビンブラスチンであり、こ
れを抽出および蒸発によつて単離し、そして必要
ならばカラムクロマトグラフイーで精製し、続い
て酸付加塩好まくは硫酸塩（エタノール中硫酸を
加えることによる）に変える。
れを抽出および蒸発によつて単離し、そして必要
ならばカラムクロマトグラフイーで精製し、続い
て酸付加塩好まくは硫酸塩（エタノール中硫酸を
加えることによる）に変える。
シクロビンブラスチンは、前記の酸化方法によ
つて、シクロビンクリスチンに変えることができ
る。この反応は約20分間で完了する。この反応の
完了後に、PHを８〜10に調整し、その際、反応混
合物の温度が上昇しないように注意し、その後、
反応混合物を放置して約10℃に暖める。こうして
得られる生成物を抽出および蒸発によつて単離
し、そして必要ならば、カラムクロマトグラフイ
ーで精製し、そして所望により、酸付加塩に変え
る。
つて、シクロビンクリスチンに変えることができ
る。この反応は約20分間で完了する。この反応の
完了後に、PHを８〜10に調整し、その際、反応混
合物の温度が上昇しないように注意し、その後、
反応混合物を放置して約10℃に暖める。こうして
得られる生成物を抽出および蒸発によつて単離
し、そして必要ならば、カラムクロマトグラフイ
ーで精製し、そして所望により、酸付加塩に変え
る。
本発明によれば、ビンクリスチンは、式（）
のシクロビンクリスチンの還元によつて調製す
る。前記の還元は、適当な有機溶媒好ましくは低
級脂肪族カルボン酸中で、水素化ホウ素アルカリ
金属、シアノ水素化ホウ素または水素化ホウ素ト
リアセトキシナトリウムによつて実施する。反応
は雰囲気温度において実施し、こうして得られる
生成物は、抽出および蒸発によつて過剰の還元剤
を除去した後で、単離する。
のシクロビンクリスチンの還元によつて調製す
る。前記の還元は、適当な有機溶媒好ましくは低
級脂肪族カルボン酸中で、水素化ホウ素アルカリ
金属、シアノ水素化ホウ素または水素化ホウ素ト
リアセトキシナトリウムによつて実施する。反応
は雰囲気温度において実施し、こうして得られる
生成物は、抽出および蒸発によつて過剰の還元剤
を除去した後で、単離する。
例 １
3′，7′−シクロビンブラスチン
硫酸塩から新らしく遊離の形にしたビンブラス
チン塩基0.50ｇ（0.6ミリモル）を、無水２塩化
メタン（100ml）と氷酢酸（12ml）との混合物中
に溶解する。こうして得られる溶液を−55℃に冷
却し、この温度において、この溶液中に、同じく
−55℃に冷却した無水酢酸（47ml）中の酸化クロ
ム（）0.25ｇ（2.5ミリモル）の溶液を、激し
くかきまぜながら、約５分間の間に、滴加する。
反応混合物を−40℃でかきまぜ、反応の監視を
TLC（吸着剤：シリカゲル60F254、溶出剤：
CH2Cl2／MeOH＝20：２、生成物のRf＞出発材
料のRf）によつて行なう。反応が完了（約２〜
６時間）した後で、この溶液に、濃水酸化アンモ
ニウム水溶液100mlと氷100ｇとの混合物を加え、
こうして得られる反応混合物を、外部冷却下で10
分間、そして雰囲気温度下で更に10分間かきま
ぜ、無水酢酸を分解させる。各相を分離してか
ら、水性層を２塩化メタン（２×20ml）で抽出
し、組合せた有機相をアンモニア水溶液２×30ml
で、そして水２×20mlで洗い、そして乾燥した後
で、真空下で蒸発させる。こうして粗生成物0.45
ｇが得られ、これをカラムクロマトグラフイー
（吸着剤：シリカゲル0.04〜0.063mm、カラム直径
15mm、カラム長200mm、２塩化メタン中、0.5％メ
タノール含有２塩化メタンで展開、１％メタノー
ル含有２塩化メタンで溶出）によつて精製する。
チン塩基0.50ｇ（0.6ミリモル）を、無水２塩化
メタン（100ml）と氷酢酸（12ml）との混合物中
に溶解する。こうして得られる溶液を−55℃に冷
却し、この温度において、この溶液中に、同じく
−55℃に冷却した無水酢酸（47ml）中の酸化クロ
ム（）0.25ｇ（2.5ミリモル）の溶液を、激し
くかきまぜながら、約５分間の間に、滴加する。
反応混合物を−40℃でかきまぜ、反応の監視を
TLC（吸着剤：シリカゲル60F254、溶出剤：
CH2Cl2／MeOH＝20：２、生成物のRf＞出発材
料のRf）によつて行なう。反応が完了（約２〜
６時間）した後で、この溶液に、濃水酸化アンモ
ニウム水溶液100mlと氷100ｇとの混合物を加え、
こうして得られる反応混合物を、外部冷却下で10
分間、そして雰囲気温度下で更に10分間かきま
ぜ、無水酢酸を分解させる。各相を分離してか
ら、水性層を２塩化メタン（２×20ml）で抽出
し、組合せた有機相をアンモニア水溶液２×30ml
で、そして水２×20mlで洗い、そして乾燥した後
で、真空下で蒸発させる。こうして粗生成物0.45
ｇが得られ、これをカラムクロマトグラフイー
（吸着剤：シリカゲル0.04〜0.063mm、カラム直径
15mm、カラム長200mm、２塩化メタン中、0.5％メ
タノール含有２塩化メタンで展開、１％メタノー
ル含有２塩化メタンで溶出）によつて精製する。
収量：3′，7′−シクロビンブラスチン0.12ｇ（24
％） IR（KBr）：740、1030、1210−1250、1370、
1430、1460、1500、1620、1740、2900、3400cm
-1、 MS（ｍ／ｅ）：822（Ｍ＋14）、808（Ｍ、100）、
777、749、661、650、649、648、647、541、
540、524、379、353、352、309、308、283、
282、281、272、268、154、144、140、135、
122、121、107、93、44、1 H−NMR（CDCl3、100MHz）： δ0.42、0.95（2xt、６、CH3）、2.05（ｓ、３、
OCOCH3）、2.72（ｓ、３、Ｎ−CH3）、3.68、
3.78（3xt、９、CO2CH3、OCH3）、5.2（ｄ、１、
C15H）、5.5（ｓ、１、C17H）、5.88（dd、１、
C14H）、6.15（ｓ、１、C12H）、6.88（ｓ、１、
C9H）、7.1−7.5（ｍ、４、C9、−C12、Ｈ）、13 C−NMR（CDCl3）： δ7.27、7.66、21.04、30.93、32.24、32.77、
36.74、37.34、38.49、39.65、42.95、43.75、
51.22、52.19、52.46、53.13、55.97、56.13、
61.04、63.54、67.40、71.05、71.59、76.58、
79.60、83.57、94.58、120.76、120.93、121.37、
123.16、123.88、125.82、127.53、130.70、
147.81、152.29、153.61、158.81、170.74、
172.01、174.24、183.64。
％） IR（KBr）：740、1030、1210−1250、1370、
1430、1460、1500、1620、1740、2900、3400cm
-1、 MS（ｍ／ｅ）：822（Ｍ＋14）、808（Ｍ、100）、
777、749、661、650、649、648、647、541、
540、524、379、353、352、309、308、283、
282、281、272、268、154、144、140、135、
122、121、107、93、44、1 H−NMR（CDCl3、100MHz）： δ0.42、0.95（2xt、６、CH3）、2.05（ｓ、３、
OCOCH3）、2.72（ｓ、３、Ｎ−CH3）、3.68、
3.78（3xt、９、CO2CH3、OCH3）、5.2（ｄ、１、
C15H）、5.5（ｓ、１、C17H）、5.88（dd、１、
C14H）、6.15（ｓ、１、C12H）、6.88（ｓ、１、
C9H）、7.1−7.5（ｍ、４、C9、−C12、Ｈ）、13 C−NMR（CDCl3）： δ7.27、7.66、21.04、30.93、32.24、32.77、
36.74、37.34、38.49、39.65、42.95、43.75、
51.22、52.19、52.46、53.13、55.97、56.13、
61.04、63.54、67.40、71.05、71.59、76.58、
79.60、83.57、94.58、120.76、120.93、121.37、
123.16、123.88、125.82、127.53、130.70、
147.81、152.29、153.61、158.81、170.74、
172.01、174.24、183.64。
例 ２
3′，7′−シクロビンクリスチン
無水メタノール（１ml）中のシクロビンブラス
チン80mgの溶液を、１％硫酸メタノール溶液によ
つて酸性にしてPH＝４とし、無水エーテルを加え
ることによつて硫酸塩を沈澱させ、真空中で乾か
すと、アルコールを含まないシクロビンブラスチ
ン硫酸塩（無定形、融点255〜260℃）80mgが得ら
れる。
チン80mgの溶液を、１％硫酸メタノール溶液によ
つて酸性にしてPH＝４とし、無水エーテルを加え
ることによつて硫酸塩を沈澱させ、真空中で乾か
すと、アルコールを含まないシクロビンブラスチ
ン硫酸塩（無定形、融点255〜260℃）80mgが得ら
れる。
こうして得られる硫酸塩80mg（0.09モル）を、
無水２塩化メタン（20ml）と氷酢酸（２ml）との
混合物中に溶解する。こうして得られる溶液を−
55℃に冷却し、この温度において、この溶液中
に、無水酢酸3.2ml中に溶解した酸化クロム（）
40mgを加える。反応混合物を、この温度で、20分
間かきまぜる。反応混合物のPHを、−50℃におい
て、濃アンモニア水溶液と氷16ｇとの混合物によ
つて９に調整し、その後反応混合物を放置して＋
10℃に暖める。各相を分離した後で、水性層を２
塩化メタン（３×15ml）で抽出し、組合せた有機
相を、濃水酸化アンモニウム水溶液と水との１：
１混合物２×10mlでそして水（20ml）で洗う。乾
燥後、得られる溶液を真空中で蒸発させる。こう
して、粗生成物67mgが得られる。得られる生成物
を、予備層クロマトグラフイー（エーテル／ベン
ゼン／エタノール／ジエチルアミン100：５：
５：５の混合物）で精製する。低Rf値をもつ帯
域から、シクロビンクリスチンを分離する。
無水２塩化メタン（20ml）と氷酢酸（２ml）との
混合物中に溶解する。こうして得られる溶液を−
55℃に冷却し、この温度において、この溶液中
に、無水酢酸3.2ml中に溶解した酸化クロム（）
40mgを加える。反応混合物を、この温度で、20分
間かきまぜる。反応混合物のPHを、−50℃におい
て、濃アンモニア水溶液と氷16ｇとの混合物によ
つて９に調整し、その後反応混合物を放置して＋
10℃に暖める。各相を分離した後で、水性層を２
塩化メタン（３×15ml）で抽出し、組合せた有機
相を、濃水酸化アンモニウム水溶液と水との１：
１混合物２×10mlでそして水（20ml）で洗う。乾
燥後、得られる溶液を真空中で蒸発させる。こう
して、粗生成物67mgが得られる。得られる生成物
を、予備層クロマトグラフイー（エーテル／ベン
ゼン／エタノール／ジエチルアミン100：５：
５：５の混合物）で精製する。低Rf値をもつ帯
域から、シクロビンクリスチンを分離する。
収量：20mg（29％）
融点：214〜219℃（無定形）
C46H54N4O10（822）、
〔α〕D＝−133°（ｃ＝１、CHCl3）、
〔α〕546＝−166°（ｃ＝１、CHCl3）、
IR（KBr）：760、1030、1200−1250、1320、
1370、1430、1460、1500、1600、1610、1660、
1740、2800、3400−3450cm-1、1 H−NMR（CDCl3、100MHz）： δ0.5、0.9（2xt、６、CH3）、2.0（ｓ、１、
OCOCH3）、3.67、3.73、3.85（3xs、９、
CO2CH3、OCH3）、4.70（ｍ、１、C2H）、5.15
（ｓ、１、C17H）、5.35（ｄ、１、C15H）、5.90
（dd、１、C14H）、6.55（ｓ、１、C9−または
C12H）、7.4−7.1（ｍ、４、C9、−C1、Ｈおよび
C9−またはC12H）、7.50（ｍ、１、C12、Ｈ）、
8.0および8.75（ｂ、ｓ、１、Ｎ−ＣＨＯ）、13 C−NMR（CDCl3）： δ7.25、7.55、20.94、30.06、32.20、32.79、
36.69、37.33、39.69、40.90、42.38、49.97、
50.34、52.68、52.84、52.96、53.10、56.16、
56.39、60.96、63.68、65.63、71.03、71.49、
71.53、72.38、75.87、76.74、77.14、78.42、
79.78、95.56、120.77、121.15、122.50、
122.55、123.69、124.22、126.08、127.67、
130.15、130.34、140.59、147.83、153.40、
158.66、160.47、160.51、160.60、170.06、
170.45、170.53、173.43、182.73、 MS（ｍ／ｅ）：836（Ｍ＋14）、823、822(M)、805、
792、791（100）、789、764、763、673、664、
663、662、605、603、583、555、554、551、
393、352、315.5、315、154、144、140、136、
135、124、122、121、44。
1370、1430、1460、1500、1600、1610、1660、
1740、2800、3400−3450cm-1、1 H−NMR（CDCl3、100MHz）： δ0.5、0.9（2xt、６、CH3）、2.0（ｓ、１、
OCOCH3）、3.67、3.73、3.85（3xs、９、
CO2CH3、OCH3）、4.70（ｍ、１、C2H）、5.15
（ｓ、１、C17H）、5.35（ｄ、１、C15H）、5.90
（dd、１、C14H）、6.55（ｓ、１、C9−または
C12H）、7.4−7.1（ｍ、４、C9、−C1、Ｈおよび
C9−またはC12H）、7.50（ｍ、１、C12、Ｈ）、
8.0および8.75（ｂ、ｓ、１、Ｎ−ＣＨＯ）、13 C−NMR（CDCl3）： δ7.25、7.55、20.94、30.06、32.20、32.79、
36.69、37.33、39.69、40.90、42.38、49.97、
50.34、52.68、52.84、52.96、53.10、56.16、
56.39、60.96、63.68、65.63、71.03、71.49、
71.53、72.38、75.87、76.74、77.14、78.42、
79.78、95.56、120.77、121.15、122.50、
122.55、123.69、124.22、126.08、127.67、
130.15、130.34、140.59、147.83、153.40、
158.66、160.47、160.51、160.60、170.06、
170.45、170.53、173.43、182.73、 MS（ｍ／ｅ）：836（Ｍ＋14）、823、822(M)、805、
792、791（100）、789、764、763、673、664、
663、662、605、603、583、555、554、551、
393、352、315.5、315、154、144、140、136、
135、124、122、121、44。
一方、ビンクリスチンからは、3′，7′−シクロ
ベンクリスチンも得られる。生成物は、上記生成
物と同じ特性を示す。
ベンクリスチンも得られる。生成物は、上記生成
物と同じ特性を示す。
前記の調製は以下のようにして行なう。
硫酸塩から遊離の形にしたビンクリスチン塩基
450mg、（0.54ミリモル）を、無水２塩化メタン
（100ml）と氷酢酸（25ml）とメタノール（１ml）
との混合物中に溶解する。こうして得られる溶液
を−50℃に冷却し、この温度において、同じく−
50℃に冷却した無水酢酸（30ml）中の酸化クロム
（）0.25ｇ（2.5ミリモル）の溶液を、約５分間
の間に、滴加する。酸化反応の監視をTLC（吸着
剤：Merck Kieselgel 60F254、溶出剤：
CH2Cl2／MeOH＝20：２、生成物のRf＞出発材
料のRf）によつて行なう。酸化剤の添加が終了
してから、反応混合物を放置して−20℃に暖め、
出発材料のTLCスポツトが消失するまで（約５
〜７時間）、前記の温度に維持する。反応の終了
後、濃水酸化アンモニウム水溶液70mlと氷70ｇと
の混合物を前記溶液に注いで、−50℃に冷却する。
こうして得られる反応混合物を前記温度下で10分
間そして雰囲気温度下で更に約10分間かきまぜ、
無水酢酸を分解させる。各相を分離してから、水
性層を２塩化メタン（３×20ml）で抽出し、組合
せた有機相（１：１）を濃水酸化アンモニウム水
溶液と水との１：１混合物（２×25ml）で、そし
て水（２×20ml）で洗い、そして乾燥（MgSO4）
した後で、真空下で蒸発させる。こうして得られ
る粗生成物をカラムクロマトグラフイー（吸着
剤：シリカゲル0.063〜0.2mm、カラム直径20mm、
カラム長150mm、２塩化メタン中、５％メタノー
ル含有２塩化メタンで展開、１％メタノール含有
２塩化メタンで続いて３％メタノール含有２塩化
メタンで溶出）によつて精製する。
450mg、（0.54ミリモル）を、無水２塩化メタン
（100ml）と氷酢酸（25ml）とメタノール（１ml）
との混合物中に溶解する。こうして得られる溶液
を−50℃に冷却し、この温度において、同じく−
50℃に冷却した無水酢酸（30ml）中の酸化クロム
（）0.25ｇ（2.5ミリモル）の溶液を、約５分間
の間に、滴加する。酸化反応の監視をTLC（吸着
剤：Merck Kieselgel 60F254、溶出剤：
CH2Cl2／MeOH＝20：２、生成物のRf＞出発材
料のRf）によつて行なう。酸化剤の添加が終了
してから、反応混合物を放置して−20℃に暖め、
出発材料のTLCスポツトが消失するまで（約５
〜７時間）、前記の温度に維持する。反応の終了
後、濃水酸化アンモニウム水溶液70mlと氷70ｇと
の混合物を前記溶液に注いで、−50℃に冷却する。
こうして得られる反応混合物を前記温度下で10分
間そして雰囲気温度下で更に約10分間かきまぜ、
無水酢酸を分解させる。各相を分離してから、水
性層を２塩化メタン（３×20ml）で抽出し、組合
せた有機相（１：１）を濃水酸化アンモニウム水
溶液と水との１：１混合物（２×25ml）で、そし
て水（２×20ml）で洗い、そして乾燥（MgSO4）
した後で、真空下で蒸発させる。こうして得られ
る粗生成物をカラムクロマトグラフイー（吸着
剤：シリカゲル0.063〜0.2mm、カラム直径20mm、
カラム長150mm、２塩化メタン中、５％メタノー
ル含有２塩化メタンで展開、１％メタノール含有
２塩化メタンで続いて３％メタノール含有２塩化
メタンで溶出）によつて精製する。
収量：3′，7′−シクロビンクリスチン0.24ｇ（53
％） 例 ３ ビンクリスチン 無水氷酢酸５ml中のシクロビンクリスチン53mg
（0.06ミリモル）の溶液に、過剰の水素化ホウ素
ナトリウム（約40mg）を、雰囲気温度下で、滴加
する。反応をTLC（Merck Kieselgel 60F254、出
発材料のRf＞生成物のRf）で制御する。反応終
了後（25℃で約２〜３時間）、溶液を氷水上に注
ぎ、濃水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性に
してPH９とし、続いて２塩化メタン２×20mlで抽
出する。一緒にした有機相を水２×15mlで洗い、
乾かし（MgSO4）、そして真空下で蒸発させる。
得られる粗生成物を予備クロマトグラフイー
（Kieselgel RF254+366）で精製する。
％） 例 ３ ビンクリスチン 無水氷酢酸５ml中のシクロビンクリスチン53mg
（0.06ミリモル）の溶液に、過剰の水素化ホウ素
ナトリウム（約40mg）を、雰囲気温度下で、滴加
する。反応をTLC（Merck Kieselgel 60F254、出
発材料のRf＞生成物のRf）で制御する。反応終
了後（25℃で約２〜３時間）、溶液を氷水上に注
ぎ、濃水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性に
してPH９とし、続いて２塩化メタン２×20mlで抽
出する。一緒にした有機相を水２×15mlで洗い、
乾かし（MgSO4）、そして真空下で蒸発させる。
得られる粗生成物を予備クロマトグラフイー
（Kieselgel RF254+366）で精製する。
収量：ビンクリスチン40mg（75％）
融点：220〜223℃（無定形）。得られる生成物
のすべての特性は、天然物質の特性と同じであ
る。
のすべての特性は、天然物質の特性と同じであ
る。
IR（KBr）：720、1020、1120、1200−1240、
1330、1360、1450、1500、1610、1670、1730、
2900、3400cm-1、1 H−NMR（CDCl3、100MHz）： δ0.89（ｍ、６、CH3）、2.07（ｓ、３、
OCOCH3）、3.67、3.72、3.88（3xs、９、
CO2CH3、OCH3）、4.52、4.74（2xs、１、
C2H）、5.25（ｓ、１、C17H）、5.40（ｄ、１、
C15H）、5.92（dd、１、C14H）、6.80、6.93
（2xs、２、C9−およびC12H）、7.1−7.25（ｍ、
３、C9、−C11、Ｈ）、7.54（ｍ、１、C12、Ｈ）、
8.06（ｓ、１、NH）、8.17および8.76（2xs、１、
Ｎ−ＣＨＯ）、9.4（ｂ、ｍ、１、OH）。
1330、1360、1450、1500、1610、1670、1730、
2900、3400cm-1、1 H−NMR（CDCl3、100MHz）： δ0.89（ｍ、６、CH3）、2.07（ｓ、３、
OCOCH3）、3.67、3.72、3.88（3xs、９、
CO2CH3、OCH3）、4.52、4.74（2xs、１、
C2H）、5.25（ｓ、１、C17H）、5.40（ｄ、１、
C15H）、5.92（dd、１、C14H）、6.80、6.93
（2xs、２、C9−およびC12H）、7.1−7.25（ｍ、
３、C9、−C11、Ｈ）、7.54（ｍ、１、C12、Ｈ）、
8.06（ｓ、１、NH）、8.17および8.76（2xs、１、
Ｎ−ＣＨＯ）、9.4（ｂ、ｍ、１、OH）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、Ｒはメチル基またはホルミル基である）
で表わされる二量体アルカロイドおよびその酸付
加塩を製造するにあたり、式（） で表わされるビンブラスチンを、無関係溶媒中
で、酸化クロム（）または重クロム酸塩または
クロム酸アルコールエステルによつて酸化し、こ
うして得られる式（）〔ここで、Ｒはメチル基
であるものとする〕で表わされる化合物を酸付加
塩に変え、そして場合により、得られる酸付加塩
を前記酸化剤によつて更に酸化し、そして場合に
より、こうして得られる式（）〔ここで、Ｒは
ホルミル基であるものとする〕で表わされる化合
物を酸付加塩に変えることからなる前記式（）
で表わされる二量体アルカロイドおよびその酸付
加塩の製法。 ２ 無関係溶媒としてハロゲン化炭化水素を使用
する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 炭素原子２〜10個の脂肪族カルボン酸を使用
して溶解を促進する特許請求の範囲第１項または
第２項記載の方法。 ４ 無水酢酸溶液中で酸化クロム（）を使用す
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 酸の存在下で重クロム酸塩を使用する特許請
求の範囲第１項記載の方法。 ６ クロム酸アルコールエステルとしてクロム酸
ジ（ｔ−ブチル）またはジ（ｔ−アミル）を使用
する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ ビンブラスチンを遊離塩基の形で使用する特
許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ 式（） （式中、Ｒはメチル基またはホルミル基である）
で表わされる新規化合物およびその酸付加塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8449A HU190219B (en) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives |
| HU2251/49/84 | 1984-01-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60174791A JPS60174791A (ja) | 1985-09-09 |
| JPH0544472B2 true JPH0544472B2 (ja) | 1993-07-06 |
Family
ID=10947652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60000019A Granted JPS60174791A (ja) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | 新規二量体アルカロイドおよびその製法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659816A (ja) |
| JP (1) | JPS60174791A (ja) |
| BE (1) | BE901446A (ja) |
| CA (1) | CA1242192A (ja) |
| FR (1) | FR2557877B1 (ja) |
| GB (1) | GB2152506B (ja) |
| HU (1) | HU190219B (ja) |
| IL (1) | IL73884A (ja) |
| SE (1) | SE462685B (ja) |
| ZA (1) | ZA849909B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09314479A (ja) * | 1996-05-28 | 1997-12-09 | Fuji Tekunika:Kk | 位置決めピン用引き抜き装置 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582651B1 (fr) * | 1985-06-03 | 1987-08-28 | Pf Medicament | Procede de preparation de vincristine |
| JP5046356B2 (ja) * | 2006-01-12 | 2012-10-10 | 株式会社Ｌｉｘｉｌ | 開口部装置 |
| CN119569755B (zh) * | 2025-02-07 | 2025-04-22 | 山东省中医药研究院 | 一种吲哚生物碱化合物及其提取方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH434281A (de) * | 1964-03-04 | 1967-04-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Indolderivaten |
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
| US4303584A (en) * | 1980-04-02 | 1981-12-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
| US4375432A (en) * | 1981-05-12 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
-
1984
- 1984-01-06 HU HU8449A patent/HU190219B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 ZA ZA849909A patent/ZA849909B/xx unknown
- 1984-12-20 IL IL73884A patent/IL73884A/xx unknown
- 1984-12-28 CA CA000471111A patent/CA1242192A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-01-04 BE BE0/214292A patent/BE901446A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 JP JP60000019A patent/JPS60174791A/ja active Granted
- 1985-01-04 FR FR858500076A patent/FR2557877B1/fr not_active Expired
- 1985-01-04 SE SE8500040A patent/SE462685B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 US US06/688,932 patent/US4659816A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-07 GB GB08500321A patent/GB2152506B/en not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09314479A (ja) * | 1996-05-28 | 1997-12-09 | Fuji Tekunika:Kk | 位置決めピン用引き抜き装置 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE462685B (sv) | 1990-08-13 |
| GB2152506A (en) | 1985-08-07 |
| CA1242192A (en) | 1988-09-20 |
| SE8500040D0 (sv) | 1985-01-04 |
| SE8500040L (sv) | 1985-07-07 |
| GB8500321D0 (en) | 1985-02-13 |
| GB2152506B (en) | 1987-12-23 |
| HUT36131A (en) | 1985-08-28 |
| FR2557877B1 (fr) | 1989-06-16 |
| BE901446A (fr) | 1985-07-04 |
| ZA849909B (en) | 1985-10-30 |
| IL73884A (en) | 1988-09-30 |
| FR2557877A1 (fr) | 1985-07-12 |
| HU190219B (en) | 1986-08-28 |
| US4659816A (en) | 1987-04-21 |
| JPS60174791A (ja) | 1985-09-09 |
| IL73884A0 (en) | 1985-03-31 |
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