JPS6146460B2 - - Google Patents
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- JPS6146460B2 JPS6146460B2 JP53028035A JP2803578A JPS6146460B2 JP S6146460 B2 JPS6146460 B2 JP S6146460B2 JP 53028035 A JP53028035 A JP 53028035A JP 2803578 A JP2803578 A JP 2803578A JP S6146460 B2 JPS6146460 B2 JP S6146460B2
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Classifications
-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、光学活性炭素を有する種々な天然物
または医薬品などの生理活性物質を合成する際に
有用な反応中間体の一つである光学活性なα−メ
チルコハク酸誘導体を得るために安価なイタコン
酸誘導体を原料とし、不斉水素化触媒（2S・
4S）又は（2R・4R）−Ｎ−アシル−４−ジフエ
ニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイノメチ
ル−ピロリジン（以下Ｎ−アシル−PPMと略
す）とロジウムの錯化合物の共存下で水素添加反
応を行ない、容易に高収率で且つ高い不斉化率で
光学活性なα−メチル−コハク酸誘導体を不斉合
成する方法に関する。 天然の有機化合物は不斉炭素を有する場合、ほ
とんど光学活性体の型で存在しており、その生理
活性も対掌体と顕著な差を示すのが通常である。
これらの理由からしても天然の不斉炭素原子を持
つ化合物と同じ物質を触媒的に不斉合成する研究
も近年盛んに行なわれている。 本発明者は先にジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアテイ、第98巻、第8265頁
（1976年）において不斉水素化触媒としてメチル
ピロリジンビスホスフイン−ロジウム錯化合物を
公表したが、この錯化合物のピロリジン核の
または医薬品などの生理活性物質を合成する際に
有用な反応中間体の一つである光学活性なα−メ
チルコハク酸誘導体を得るために安価なイタコン
酸誘導体を原料とし、不斉水素化触媒（2S・
4S）又は（2R・4R）−Ｎ−アシル−４−ジフエ
ニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイノメチ
ル−ピロリジン（以下Ｎ−アシル−PPMと略
す）とロジウムの錯化合物の共存下で水素添加反
応を行ない、容易に高収率で且つ高い不斉化率で
光学活性なα−メチル−コハク酸誘導体を不斉合
成する方法に関する。 天然の有機化合物は不斉炭素を有する場合、ほ
とんど光学活性体の型で存在しており、その生理
活性も対掌体と顕著な差を示すのが通常である。
これらの理由からしても天然の不斉炭素原子を持
つ化合物と同じ物質を触媒的に不斉合成する研究
も近年盛んに行なわれている。 本発明者は先にジヤーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイアテイ、第98巻、第8265頁
（1976年）において不斉水素化触媒としてメチル
ピロリジンビスホスフイン−ロジウム錯化合物を
公表したが、この錯化合物のピロリジン核の
【式】のＨをアシル基で置換した（2S・
4S）又は（2R・4R）−Ｎ−アシル−PPM−ロジ
ウム錯化合物を触媒として用い、イタコン酸誘導
体を水素添加することにより容易に光学活性なα
−メチル−コハク酸誘導体を不斉合成することに
成功した。 本発明の一体系を記述するならば、 〔Ｒは水素又はC1〜C6の低級アルキル基又はアリ
ール基、R1はtert−ブトキシカルボニル基、ベン
ゾイル基、ピコリル基、ニコチル基、イソニコチ
ル基、トリフロロアセチル基、２−テノイル基、
１−ナフトイル基、フロイル基、ペンタフロロベ
ンゾイル基の様な電子吸引性の大きいアシル基〕 の反応式の如く、中性種ロジウムとして〔Rh
（１・５−ヘキサジエン）Cl〕2〔〕0.025ミリモ
ルまたはカチオン種ロジウムとして〔Rh（１・
５−シクロオクタジエン）Ｌ*〕+ClO4 -〔〕
（Ｌ*は不斉配位子Ｎ−アシル−PPMを表わす）
0.013ミリモルを有機溶媒（メタノール、メタノ
ール−ベンゼン混液、エタノールなど）20mlに溶
解し、次いでＮ−アシル−PPM〔〕0.06ミリモ
ルまたは0.03ミリモルを加えて、Ｎ−アシル−
PPM−ロジウム錯化合物を形成させた後、イタ
コン酸誘導体〔〕５ミリモルを加えて溶解し、
常圧もしくは加圧下で０℃乃至100℃の温度、好
ましくは20〜30℃で５乃至50時間を要して水素添
加を行なう。反応終了後溶媒を留去し、残渣を適
宜処理して反応生成物から不斉配位子〔〕及び
ロジウムを分離し、反応生成物α−メチル−コハ
ク酸誘導体〔〕を得る。この時得られるα−メ
チル−コハク酸誘導体〔〕の不斉化率は70〜90
％である。 本発明は光学活性な天然物または医薬品を合成
するための光学活性な中間体を得るのに極めて有
用な方法である。すなわち、（2S・4S）−Ｎ−ア
シル−PPM又は（2R・4R）−Ｎ−アシル−PPM
を使い分けることにより、α−置換コハク酸の
（Ｓ）−（−）−配位の光学活性体が極めて多く出来
たり（Ｒ）−（＋）−配位の光学活性が極めて多く
出来たりするのである。 次に実施例を挙げて本発明方法を更に具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限定され
るものではない。 実施例 １ メタノール10ml中に中性種ロジウムとして
〔Rh（１・５−ヘキサジエン）Cl〕211mg（0.025ミ
リモル）及び（2S・4S）−Ｎ−ベンゾイル−４−
ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイ
ノメチル−ピロリジン（以下Ｎ−ベンゾイル−
PPMと略す）33.5mg（0.06ミリモル）を加えて溶
解し、Ｎ−ベンゾイル−PPM−ロジウム錯化合
物を形成させてからイタコン酸650mg（５ミリモ
ル）を加えて溶解した後、この混合液を加圧撹拌
装置に入れ50気圧の加圧下で20℃で水素添加反応
を行なう。20時間後に反応を中止しメタノールを
減圧留去する。残渣に0.5N苛性ソーダ水溶液を
５ml加えて反応生成物を溶解させ、不溶性のＮ−
ベンゾイル−PPM及びロジウムの部分を吸引
去した後、アルカリ性の水層部に塩酸を加えてPH
1.0としエーテル20mlで抽出を行ないエーテルを
減圧留去すると（Ｓ）−（−）−α−メチル−コハ
ク酸〔〕が結晶として得られる。収量647mg
（収率98％）、〔α〕２０ Ｄ−14.1゜（Ｃ＝１、エタノ
ー
ル）で光学純度は83.5％である。 同様の操作により不斉配位子として次の様な
（2S・4S）−Ｎ−アシル−PPMを用いた場合の生
成物〔〕の収率、施光度、光学純度を記載す
る。（2S・4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
PPMを用いると〔〕は99％の収率で得られ、
〔α〕２０ Ｄ−12.0゜（Ｃ＝１、エタノール）で光学純
度は71.1％であつた。 （2S・4S）−Ｎ−ピコリル−PPMを用いると
〔〕は98％の収率で得られ、〔α〕２０ Ｄ−11.8゜
（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は70.5％であ
つた。 （2S・4S）−Ｎ−ニコチル−PPMを用いると
〔〕は99％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−11.9゜（Ｃ＝
１、エタノール）で光学純度は70.5％であつた。 （2S・4S）−Ｎ−イソニコチル−PPMを用いる
と〔〕は98％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−12.1゜（Ｃ＝
１、エタノール）で光学純度は72.0％であつた。 （2S・4S）−Ｎ−トリフロロアセチル−PPMを
用いると〔〕は99％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−15.4゜
（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は91.2％であ
つた。 （2S・4S）−Ｎ−（２−テノイル）−PPMを用い
ると〔〕は97％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−14.5゜（Ｃ
＝１、エタノール）で光学純度は85.9％であつ
た。 （2S・4S）−Ｎ−（１−ナフトイル）−PPMを用
いると〔〕は96％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−13.8゜
（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は81.7％であ
つた。 （2S・4S）−Ｎ−フロイル−PPMを用いると
〔〕は97％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−14.4゜（Ｃ＝
１、エタノール）で光学純度は85.3％であつた。 （2S・4S）−Ｎ−ベンタフロロベンゾイル−
PPMを用いると〔〕は98％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−
15.1゜（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は89.4
％であつた。 更に不斉配位子の光学対掌体である（2R・
4R）−Ｎ−ベンゾイル−PPMを用いて同様の操作
を行なつたところ（Ｒ）−（＋）−α−メチル−コ
ハク酸〔〕は99％の収率で得られ、〔α〕２０ Ｄ＋
14.8゜（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は87.6
％であつた。 又、（2R・4R）−Ｎ−トリフロロアセチル−
PPMを用いると（Ｒ）−（＋）−α−メチル−コハ
ク酸〔〕は98％の収率で得られ、〔α〕２０ Ｄ＋15.0
゜（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は88.8％で
あつた。 実施例 ２ 実施例１の中性種ロジウム〔Rh（１・５−ヘ
キサジエン）Cl〕211mg（0.025ミリモル）の代わ
りにカチオン種ロジウム錯体を用いるのにRh
（１・５−シクロオクタジエン）（アセチルアセト
ネート）15.6mg（0.05ミリモル）をメタノール10
mlに溶解し、70％HClO47.2mgとＮ−ベンゾイル
−PPM28mg（0.05ミリモル）を加えて溶解し
〔Rh（1.5−シクロオクタジエン）（Ｎ−ベンゾイ
ル−PPM）〕+ClO4 -を形成させた後、イタコン酸
650mg（５ミリモル）を加えて溶解し、実施例１
と同様に反応操作を行ない、同様に後処理して光
学活性な（Ｓ）−（−）−α−メチル−コハク酸
〔〕642mg（収率97％）を得た。〔α〕２０ Ｄ−14.5
゜
（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は85.9％であ
つた。 実施例 ３ 実施例２の反応混合液の中にトリエチルアミン
5.0mg（0.05ミリモル）を添加した以外は実施例
２と全く同様に行なつて、光学活性な（Ｓ）−
（−）−α−メチル−コハク酸〔〕650mg（収率
98.2％）を得た。〔α〕２０ Ｄ−15.4゜（Ｃ＝１、エタ
ノール）で光学純度は91.2％であつた。 実施例 ４ 実施例１の中でイタコン酸650mg（５ミリモ
ル）の代わりにベンジリデン−コハク酸
ウム錯化合物を触媒として用い、イタコン酸誘導
体を水素添加することにより容易に光学活性なα
−メチル−コハク酸誘導体を不斉合成することに
成功した。 本発明の一体系を記述するならば、 〔Ｒは水素又はC1〜C6の低級アルキル基又はアリ
ール基、R1はtert−ブトキシカルボニル基、ベン
ゾイル基、ピコリル基、ニコチル基、イソニコチ
ル基、トリフロロアセチル基、２−テノイル基、
１−ナフトイル基、フロイル基、ペンタフロロベ
ンゾイル基の様な電子吸引性の大きいアシル基〕 の反応式の如く、中性種ロジウムとして〔Rh
（１・５−ヘキサジエン）Cl〕2〔〕0.025ミリモ
ルまたはカチオン種ロジウムとして〔Rh（１・
５−シクロオクタジエン）Ｌ*〕+ClO4 -〔〕
（Ｌ*は不斉配位子Ｎ−アシル−PPMを表わす）
0.013ミリモルを有機溶媒（メタノール、メタノ
ール−ベンゼン混液、エタノールなど）20mlに溶
解し、次いでＮ−アシル−PPM〔〕0.06ミリモ
ルまたは0.03ミリモルを加えて、Ｎ−アシル−
PPM−ロジウム錯化合物を形成させた後、イタ
コン酸誘導体〔〕５ミリモルを加えて溶解し、
常圧もしくは加圧下で０℃乃至100℃の温度、好
ましくは20〜30℃で５乃至50時間を要して水素添
加を行なう。反応終了後溶媒を留去し、残渣を適
宜処理して反応生成物から不斉配位子〔〕及び
ロジウムを分離し、反応生成物α−メチル−コハ
ク酸誘導体〔〕を得る。この時得られるα−メ
チル−コハク酸誘導体〔〕の不斉化率は70〜90
％である。 本発明は光学活性な天然物または医薬品を合成
するための光学活性な中間体を得るのに極めて有
用な方法である。すなわち、（2S・4S）−Ｎ−ア
シル−PPM又は（2R・4R）−Ｎ−アシル−PPM
を使い分けることにより、α−置換コハク酸の
（Ｓ）−（−）−配位の光学活性体が極めて多く出来
たり（Ｒ）−（＋）−配位の光学活性が極めて多く
出来たりするのである。 次に実施例を挙げて本発明方法を更に具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限定され
るものではない。 実施例 １ メタノール10ml中に中性種ロジウムとして
〔Rh（１・５−ヘキサジエン）Cl〕211mg（0.025ミ
リモル）及び（2S・4S）−Ｎ−ベンゾイル−４−
ジフエニルホスフイノ−２−ジフエニルホスフイ
ノメチル−ピロリジン（以下Ｎ−ベンゾイル−
PPMと略す）33.5mg（0.06ミリモル）を加えて溶
解し、Ｎ−ベンゾイル−PPM−ロジウム錯化合
物を形成させてからイタコン酸650mg（５ミリモ
ル）を加えて溶解した後、この混合液を加圧撹拌
装置に入れ50気圧の加圧下で20℃で水素添加反応
を行なう。20時間後に反応を中止しメタノールを
減圧留去する。残渣に0.5N苛性ソーダ水溶液を
５ml加えて反応生成物を溶解させ、不溶性のＮ−
ベンゾイル−PPM及びロジウムの部分を吸引
去した後、アルカリ性の水層部に塩酸を加えてPH
1.0としエーテル20mlで抽出を行ないエーテルを
減圧留去すると（Ｓ）−（−）−α−メチル−コハ
ク酸〔〕が結晶として得られる。収量647mg
（収率98％）、〔α〕２０ Ｄ−14.1゜（Ｃ＝１、エタノ
ー
ル）で光学純度は83.5％である。 同様の操作により不斉配位子として次の様な
（2S・4S）−Ｎ−アシル−PPMを用いた場合の生
成物〔〕の収率、施光度、光学純度を記載す
る。（2S・4S）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−
PPMを用いると〔〕は99％の収率で得られ、
〔α〕２０ Ｄ−12.0゜（Ｃ＝１、エタノール）で光学純
度は71.1％であつた。 （2S・4S）−Ｎ−ピコリル−PPMを用いると
〔〕は98％の収率で得られ、〔α〕２０ Ｄ−11.8゜
（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は70.5％であ
つた。 （2S・4S）−Ｎ−ニコチル−PPMを用いると
〔〕は99％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−11.9゜（Ｃ＝
１、エタノール）で光学純度は70.5％であつた。 （2S・4S）−Ｎ−イソニコチル−PPMを用いる
と〔〕は98％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−12.1゜（Ｃ＝
１、エタノール）で光学純度は72.0％であつた。 （2S・4S）−Ｎ−トリフロロアセチル−PPMを
用いると〔〕は99％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−15.4゜
（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は91.2％であ
つた。 （2S・4S）−Ｎ−（２−テノイル）−PPMを用い
ると〔〕は97％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−14.5゜（Ｃ
＝１、エタノール）で光学純度は85.9％であつ
た。 （2S・4S）−Ｎ−（１−ナフトイル）−PPMを用
いると〔〕は96％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−13.8゜
（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は81.7％であ
つた。 （2S・4S）−Ｎ−フロイル−PPMを用いると
〔〕は97％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−14.4゜（Ｃ＝
１、エタノール）で光学純度は85.3％であつた。 （2S・4S）−Ｎ−ベンタフロロベンゾイル−
PPMを用いると〔〕は98％で得られ、〔α〕２０ Ｄ−
15.1゜（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は89.4
％であつた。 更に不斉配位子の光学対掌体である（2R・
4R）−Ｎ−ベンゾイル−PPMを用いて同様の操作
を行なつたところ（Ｒ）−（＋）−α−メチル−コ
ハク酸〔〕は99％の収率で得られ、〔α〕２０ Ｄ＋
14.8゜（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は87.6
％であつた。 又、（2R・4R）−Ｎ−トリフロロアセチル−
PPMを用いると（Ｒ）−（＋）−α−メチル−コハ
ク酸〔〕は98％の収率で得られ、〔α〕２０ Ｄ＋15.0
゜（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は88.8％で
あつた。 実施例 ２ 実施例１の中性種ロジウム〔Rh（１・５−ヘ
キサジエン）Cl〕211mg（0.025ミリモル）の代わ
りにカチオン種ロジウム錯体を用いるのにRh
（１・５−シクロオクタジエン）（アセチルアセト
ネート）15.6mg（0.05ミリモル）をメタノール10
mlに溶解し、70％HClO47.2mgとＮ−ベンゾイル
−PPM28mg（0.05ミリモル）を加えて溶解し
〔Rh（1.5−シクロオクタジエン）（Ｎ−ベンゾイ
ル−PPM）〕+ClO4 -を形成させた後、イタコン酸
650mg（５ミリモル）を加えて溶解し、実施例１
と同様に反応操作を行ない、同様に後処理して光
学活性な（Ｓ）−（−）−α−メチル−コハク酸
〔〕642mg（収率97％）を得た。〔α〕２０ Ｄ−14.5
゜
（Ｃ＝１、エタノール）で光学純度は85.9％であ
つた。 実施例 ３ 実施例２の反応混合液の中にトリエチルアミン
5.0mg（0.05ミリモル）を添加した以外は実施例
２と全く同様に行なつて、光学活性な（Ｓ）−
（−）−α−メチル−コハク酸〔〕650mg（収率
98.2％）を得た。〔α〕２０ Ｄ−15.4゜（Ｃ＝１、エタ
ノール）で光学純度は91.2％であつた。 実施例 ４ 実施例１の中でイタコン酸650mg（５ミリモ
ル）の代わりにベンジリデン−コハク酸
【式】1.03ｇ（５ミリ
モル）を加えた以外は実施例１と全く同様操作の
反応を行ない同様の後処理を行なう事によつて光
学活性な（Ｓ）−（−）−α−ベンジル−コハク酸
1.01ｇ（収率98％）を得た。〔α〕２５ Ｄ−24.3゜（Ｃ
＝２、酢酸エチル）で光学純度は90％であつた。 実施例 ５ 実施例１の中でイタコン酸の代わりにエチリデ
ン−コハク酸
反応を行ない同様の後処理を行なう事によつて光
学活性な（Ｓ）−（−）−α−ベンジル−コハク酸
1.01ｇ（収率98％）を得た。〔α〕２５ Ｄ−24.3゜（Ｃ
＝２、酢酸エチル）で光学純度は90％であつた。 実施例 ５ 実施例１の中でイタコン酸の代わりにエチリデ
ン−コハク酸
【式】720mg
を加えた他は実施例１と全く同様の操作と反応を
行ない同様の後処理を行なう事によつて、光学活
性な（Ｓ）−（−）−α−エチル−コハク酸705mg
（収率98％）を得た。〔α〕２５ Ｄ−15.6゜（Ｃ＝２、
アセトン）で光学純度は75％であつた。
行ない同様の後処理を行なう事によつて、光学活
性な（Ｓ）−（−）−α−エチル−コハク酸705mg
（収率98％）を得た。〔α〕２５ Ｄ−15.6゜（Ｃ＝２、
アセトン）で光学純度は75％であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式〔〕 又は式〔〕′ 〔式中R1はアシル基である〕 で表わされる（2S・4S）又は（2R・4R）−Ｎ−
アシル−４−ジフエニルホスフイノ−２−ジフエ
ニルホスフイノメチルピロリジンとロジウム錯化
合物の存在下、式〔〕 〔Ｒは水素又はC1〜C6のアルキル基又はアリール
基〕 で表わされる化合物を水素添加することを特徴と
する式〔〕 〔Ｒは式〔〕と同じ〕 で表わされる光学活性なα−メチル−コハク酸誘
導体の不斉合成法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2803578A JPS54122219A (en) | 1978-03-10 | 1978-03-10 | Asymmetric synthesis of optical active alphaamethyl succinic acid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2803578A JPS54122219A (en) | 1978-03-10 | 1978-03-10 | Asymmetric synthesis of optical active alphaamethyl succinic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54122219A JPS54122219A (en) | 1979-09-21 |
| JPS6146460B2 true JPS6146460B2 (ja) | 1986-10-14 |
Family
ID=12237471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2803578A Granted JPS54122219A (en) | 1978-03-10 | 1978-03-10 | Asymmetric synthesis of optical active alphaamethyl succinic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54122219A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0171662U (ja) * | 1987-11-04 | 1989-05-12 | ||
| JPH01165455U (ja) * | 1988-05-10 | 1989-11-20 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54128511A (en) * | 1978-03-27 | 1979-10-05 | Sagami Chem Res Center | Preparation of optically active methyl succinic acid |
-
1978
- 1978-03-10 JP JP2803578A patent/JPS54122219A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0171662U (ja) * | 1987-11-04 | 1989-05-12 | ||
| JPH01165455U (ja) * | 1988-05-10 | 1989-11-20 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54122219A (en) | 1979-09-21 |
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