JPS6147413A - 活性化合物デポー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、コラーゲンを基材と＋る吸収性活性化合物デ
ポ−剤に関する。

医薬用活性化合物用担体として多くの材料が既に提案さ
れており、それらは体内に導入することができそして体
内で活性化合物の放出中または放出後に吸収されるため
後で担体を除去する手間を省くことができる。概してこ
れらは合成有機重合体であるが、コラーゲンを基材とす
るインブラントも提案されている。

すなわち、体内に吸収されることが可能な成形組成物が
西独国公開特許出願第２，８４３，９６３号明細讐に記
載されているが、これは粉末状変性コラーゲンを活性化
合物および結合剤と典に圧縮して成形物としたものであ
る。活性化谷物を含むシート状のコラーゲンインサート
がヨーロツノξ公開特許出願第６９　、２６０号明細書
に記載されており、またこれは適宜、棒状に巻くことが
できる。このコラーゲンの調製には、凍結乾燥されるコ
ラーゲレｉ液が用いられる。　　　　□しかじな示ら、
これら調製物はいずれも、活性化合物の放出、耐容性、
および担体の吸収性の点でまだ最適なものではない。し
たがって、本発明の目的は、特にアミノグリコシド系抗
生物質を、この活性化合物が十分な高濃度で十分長い時
間にわたって放出されるように体内に導入でき、十分な
耐容性がありしかも容易に吸収される活性化合物デポー
剤を見出すことにあった。

今般、ウェブ様またはスポンジ様の構造を有する再構成
コラーゲン繊維から構成されそしてそのコラーゲン質の
担体が生体により許容され冗全に吸１１ＹＣ″きる　ノ
ハブミノグリ：ｌ／ドの性質を有する取り込１れた活性
化合物を持続的に放出できる活性化合物デポー剤が、そ
のコラーゲンマトリックス中にポリアニオン特性を有す
る生体吸収性重合体をさらに導入することにより得るこ
とができることを見出した。

すなわち、本発明は、ウェブ様またはスポンジ様の構造
を有する再構成コラーゲンにアミノグリコシド系抗生物
質およびポリアニオン特性を有する生体吸収性重合体を
担持させたことを特徴とする、コラーゲンを基材とする
吸収性活性化合物デポー剤に関する。

本発明はまた、アミノグリコシド系抗生物質と、ｔ？　
ＩＪアニオン特性を有する生体吸収性重合体とを、天然
の分子構造が実質的に維持されそしてその最高繊維長が
ＩＯＭである再構成コラーゲンの懸濁液に添加し、そし
てこの添加の前または後に、前記懸濁液のｐＨを７以下
の値に調整し、そしてその懸濁液を、場合により成形型
に注いだ後に、凍結乾燥することを特徴とする、吸収性
抗生物質デポ−剤の製造方法に関する。

本発明のデポ−剤の出発材料を得るのに使用できる方法
としては動物の皮膚または隙などの生物材料から得られ
たコラーゲンを天然の状態で生産する方法が文献に知ら
れている。皮膚または健から得られ、そしてその起源の
故に主としてコラーゲンＩ型よりなる牛コラーゲンを用
いるのが好捷しい。

適当な出発材料の製造方法は、例えば、西独特許第２，
７３０，６２３号明細書に記載されている。

活性化合物担体の形状安定性を高めそして生体吸収性を
遅めることが望まれる場合には、コラーゲンマトリック
スのポリペプチド鎖をさらに通常のなめし剤で架橋させ
るのが好ましい。

この目的に適したなめし剤としては例えば、ホルムアル
デヒド、グルタールアルデヒド、グリオキザールおよび
ヘキサメチレンジイソシアネートなどが挙げられる。そ
れらをコラーゲンと水性懸濁液として（場合により、例
えばホスフェートに基づく緩衝物質を添加する）、ある
いは水−アルコール性懸濁液として反応させる。

グリオキザールを架橋剤として用いるときは後者の方法
を用いるのが好ましい。グルタールアルデヒドおよびヘ
キサメチレンジイソシアネートを用いた架橋に適する工
程の条件は例えば西独特許第２　、７３０　、６２３号
明細書および西独特許第２．９４３，５２０号明細書に
それぞれ記載されている。

活性化合物を担持させるには、その担体材料をまず、好
ましくは１〜２チ水性懸濁液の形で、導入し、所望量の
活性化合物を添加し、次いで凍結−乾燥を行う。マ）　
ＩＪラックス中活性化合物含量は、コラーゲン懸濁液中
の活性化合物の濃度により広い範囲にわたって変えるこ
とができる。一般に、選択される含量は、コラーゲンの
乾燥重量に基づき１〜１０チの活性化合物である。

基本的に、使用できる活性化合物は、人体または動物体
内の過程に影響を与えることができるあらゆる物質であ
る。本発明の範囲においては、アミノグリコシド系抗生
物質を取り込ませるのが好ましく、そしてゲンタマイシ
ンが特に用いられる。一般に、アミノグリコシド系抗生
物質は水に易溶性の塩、例えば硫酸塩の形で取り扱われ
る。例えばゲンタマイシン硫酸塩を担持したコラーゲン
マトリックスは体内導入時に活性化合物を比較的迅速に
放出する。これにより極めて高濃度の抗生物質が生じる
が、そのデポ−剤は短時間の後に消耗する。しかしなが
ら、例えば感染した軟組織傷の治療には長時間にわたっ
て有効濃度を維持するのが望ましい。

アミノグリコシド系抗生物質の難溶性誘導体としては、
例えばヘスベリジンホスフェート、ラウリルサルフェー
ト、ノＱモエートまたはフラバノイドホスフェート（西
独国公開特許出願第３　、２０６　、７２５号明細書参
照）などが知られている。

コラーゲンマトリックスにこれら難溶性誘導体を担持す
ると放出の遅延が顕著となり、それ故にこの型のデポー
剤の使用は極めて有利と々ろう。

しかしながら今般、抗生物質の易溶性塩を担持したマト
リックスにさらに酸性ポリサッカライドを担持させると
極めて有効な遅延化を、好ましい放出プロフィールと共
に得ることができることを見出した。本明細書における
酸性ポリサッカライドとは体内に吸収されることができ
、数十万までの分子量を有しそして多数の酸性の、すな
わちイオン化できる、カルボキシル基およびサルフェー
ト基を含む多官能性で生理学的に許容されるホ＋）サツ
カライド酸、例えばペクチン酸、アルギン酸およびカラ
ゲナンなどを意味する。これらの酸は、ポリアニオンと
して働くことができ、また塩基性アミノグリコシドを沈
殿させることができるため、後者はデポー剤形中　　　
　の一形態に転化されそれより、溶液のｐＨおよびイオ
ン環境に依存して多少の程度の差はあれ遅延して放出さ
れる。このほか、ポリサッカライド酸は、それらがフィ
ルム形成特性を有するという理由のみで、活性化合物の
粒子をマイクロカプセル化するという意味である程度の
遅延化を生じ、それ故にこの物質群は、様々な作用成分
を至適に結合することから、アミノグリコシドの遅延剤
形の調製に特に有利であることがわかる。

これらの特徴を本来的に併有する適当なポリアニオン性
化合物は、例えば果実中に様々なエステル化度をもって
存在する植物波クチン質物質、藻類、地衣類および他の
下等植物からの酸性炭水化物、および遊離カルボキシル
基および（または）硫酸モノエステルを含有する動植物
界からの他のポリサッカライド、例えば硫酸コンドロイ
チン、デルマタン硫酸塩、ヘノラン硫酸塩、ヒアルウロ
ン酸等よりなる群からの酸性ポリサッカライドである。

しかしながら、酸化セルロース、酸化デンプンおよび合
成経路により酸性基の付与されたその他の高分子炭水化
物もまた適している。さらに、例えば核酸中に存在する
ような天然ポリホスフェートが基本的に適している。

すべてのこれらの物質は、本発明で用いる「酸性ポリサ
ッカライド」という用語の意味に含まれるものとして理
解されるべきである。これらの定義により包含される各
種物質の適切度もまた様々であることは明らかである。

しかしながら、当業者は、利用可能な材料から、生体相
容性、吸収性、ゲル形成およびフィルム形成作用および
医薬活性化合物に対する遅延効果の点でも適切なものを
容易に選択することができる。ペクチン酸、アルギン酸
およびカラゲナンが特に適していることがわかっている
。

本発明の、ｌ−？’ｌＪサツカライド酸はそれらのアル
カリ金属塩の形では、水溶性であり、またそれらの濃度
により多少の差はあれ粘稠な溶液を形成する。この種の
高分子物質の水溶液を塩基性基を有する活性化合物の水
溶液と混合する際に生じる沈殿はその溶液の−に依存す
る。一般にｐＨ９ではまだ沈殿は全くみられないが、沈
殿は通常約ｐＨ８で始まりそしてより低い…値で一段と
顕著となる。

アミノグリコシドとポリ酸とを、水性または水−アルコ
ール性懸濁液として最初に導入ずみのコラーゲン中に９
．０より高い−で、溶解した形で混合し、次いでｐＨを
下げることにより沈殿させることができる。しかしなが
ら、予め沈殿を行い、そしてアミノグリコシドと関連の
ポリ酸との難溶性接合体を固体の形でコラーゲン懸濁液
中に導入することも可能である。最後に、活性化合物を
添加する前に、コラーゲンをさらに架橋することも可能
であり、そしてこれはまず架橋剤を添加し次いで、後者
を可及的に反応　　　　゛させた後に活性化合物を添加
するという方法で行うのが好ましい。しかしながら、ま
ず十分な形状安定性を有するウェブ様またはスポンジ様
多孔質のコラーゲンを生成させ、次いで水性媒質中の活
性化合物を担持させるという方法によってもよい。

好ましい具体例においては、活性化合物（１種または複
数種）をコラーゲン繊維の水性懸濁液に添加し、それを
次に一加°〜−−４０°Ｃで凍結し、次いで凍結乾燥す
る。コラーゲンの繊維長分布および架橋度に依存して、
得られるデポ−剤はウェブ様まだはスポンジ様多孔質の
性質を有する。次いで場合により、それを複数個の部分
に分割し、滅菌ｉ〜そして包装することができる。

アミノグリコシドの沈殿は、コラーゲン懸濁液そのもの
の中で、そのｐＨを最初の８．５〜９゜５（その場合に
はアミノグリコシドおよび酸性ポリサッカライドはいず
れも可溶状態で存在する）から７より低い値、好ましく
は４〜６に下げることにより行うのが好ましい。

しかしながら、沈殿を別々に行うことも好ましい。従っ
てこの場合には、既に予め調製済みのアミノグリコシド
と酸性ポリサッカライドとの難溶性付加物をコラーゲン
懸濁液中に導入する。また、この２成分を担持したコラ
ーゲン組成物の凍結乾燥がし終るまではｐＨ変化を行わ
ずに、その後に生理学的に問題のないアニオンを形成す
る十分揮発性の酸、例えばギ酸、酢酸および他の０６以
下のカルボン酸などの蒸気にさらすことによりｐＨ変化
を行うこともできる。

最後に、沈殿は、乾燥コラーゲンを水と混和できる有機
溶剤、例えばアセトンまたは低級アルコール、例工ばメ
タノール、エタノールマタはゾロノミノールなどに浸漬
することにより行うこともでき、その際、所望のｐＨを
設定するのに必要な量の生理学的に許容できる酸を溶剤
に添加する。この種の酸は、生物相容性アニオンを形成
するもの、例えばＨＯ２，Ｈ２ＳＯ，、Ｈ３ＰＯ４、ギ
酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸などであると理解されるべき
である。

抗生物質の沈殿に用いられる酸性ポリサッカライドの量
は一方では抗生物質の量、抗生物質中の塩基性基の数お
よびポリサッカライド中の酸性基の数に依存する。抗生
物質とホ＋）サツカライドとを完全に反応させるには、
ポリサッカライドの量を、酸性基の数がいずれにせよ抗
生物質中の塩基性基の数よりも多くなるようにすること
か必要である。このことからいえる典型的重量比を単な
る例示として述べれば次のようになる。すなわち、例え
ば、ゲンタマイシン塩基：はクチン酸の場合には約１〜
１．５＝約１〜１５であり、そしてゲンタマイシン塩基
ニアルギン酸の場合には約１〜１．５：約１〜７．５で
ある。

場合によっては、それらの量をこれらよりも多くまたは
少くすることも可能である。ポリサッカライドの量が抗
生物質全量を結合するのに不十分の場合には、そのデポ
−剤を体内に導入した際の初期放出が比較的高く々る。

このことは抗生物質の初期濃度を高くしだ後、長時間に
わたって維持される有効薬物量まで下げるのに全く望ま
しいこともある。

他方において、過剰の、ｔ？　ＩＪ酸により更に遅延化
を達成することができる。何故なら、ポリサッカライド
はコラーゲンの繊維網状組織の中で膨潤し、その酸性基
が可逆的に抗生物質を結合し従って担体からの活性化合
物の放出を遅らせる一種のイオン交換体として作用する
のが明白−１’７− だからである。すなわち、広い範囲にわたって放出プロ
フィールを変えることができることは当業者に自明のこ
とである。あらゆる場合に直接の予備実験により特定の
抗生物質の十分な量を設定することができる。

活性化合物／ポリサッカライド接合物の完全な沈殿がポ
リサッカライドの量だけでなく、特に田にも依存するこ
とは既に述べた。その接合体の溶解性は生理学的ｐＨに
おいてもなお極めて高い可能性もあるので、コラーゲン
／活性化合物組合せに弱酸性範囲に高い緩衝能を有する
緩衝物質を添加するのが有利であることもある。

このようにすれば、ポリサッカライドに由来する遅延効
果は生理学的媒質中であってさえも十分有効である。

適当な緩衝系としては例えば、ゼーレンゼンりん酸塩緩
衝剤、酢酸す）　ＩＪウム／酢酸、乳酸ナトリウム／乳
酸、リンゴ酸ナトリウム／リンゴ酸、酸性アミノ酸（例
えばアルギニンおよびリジン）のナトリウム塩、弱酸性
波プチドのナトリウム塩などが挙げられる。

アミノグリコシド系抗生物質に加えて、抗生物質療法を
有意義に補足しあるいは援助することのできる他の活性
化合物をコラーゲンマトリックス中に取り込むこともで
きる。これら活性化合物が酸性ポリサッカライドと相互
作用できる塩基性基を持たなくても、単に混合ポリサッ
カライドのフィルム形成特性およびゲル形成作用による
だけで、これら活性化合物の自由拡散も妨害され、従っ
てコラーゲンマトリックスからの放出遅延がみられる。

本発明のデポ−剤は、すべての局所的抗生物質治療のた
めに体内に導入することができ、また十分な許容性があ
りそして吸収に全く難が々いのでそこにとどまることが
できる。それは、感染した軟組織創傷の局所的処置に用
いるのが好ましい。こめ目的には、抗生物質あ抗細菌作
や　　　　用は、天然コラーゲンの軟組織損傷の治ゆ過
程に対する有利な作用により補われる。本発明のデポ−
剤は様々な形状の成形品として得ることができる。一般
に、約１ｍ〜約８１１Ｉ＃Ｉの厚み、および長さ約２ｃ
ｒｎ〜約２０ｃｒｎの辺を有する平坦長方形の形状が好
ましい。

実施例１ 西独国特許第２　、７３０　、６２３号明細書に記載の
方法により得られた２Ｄｆのコラーゲンをまず室温で１
ｔの０．５Ｍ酢酸に懸濁する。約１２時間の平衡時間の
後、必要に応じｐＨを塩酸または水酸化ナトリウム溶液
の添加によりその値が２．５〜３．５となるまで補正す
る。その酢酸中の懸濁液を今度は適当なかきまぜ機例え
ばウルトラターラックス（Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ　）
かきまぜ機を用いてコラーゲン繊維長を１０＋＋＋ｍ以
下に調節することにより均質化すると同時に冷却する。

このようにして得られたコラーゲン組成物を圧搾した後
にそれを脱イオン水に懸濁しそして再び圧搾する。この
手順をもう二回繰り返す。

過剰の酢酸を除いたコラーゲンを、１．２２のゲンタマ
イシンサルフェートおよび１．２１のペクチン酸ナトリ
ウムを約９００　ｍｌ中に含みそして３５°Ｃで平衡さ
れたｐＨ９，５の水性溶液に、静かにかきまぜ力から導
入する。約（２）分間の平衡時間の後、波−スト様混合
物が５〜６の−に達するまで−を連続的に検査しながら
ＩＮ硫酸を少量ずつ添加する。場合によっては、混合物
の全量を蒸留水の添加により１ｔにする。このようにし
て得られた組成物を用意された成形型中に注ぎ、−加〜
−４０°Ｃで急速凍結し、次いで凍結乾燥する。得られ
た活性化合物デポ−剤は、平坦でありそｔてウェブ様の
性質を有し、また４重量％のゲンタマイシン塩基を含み
、そして、コラーゲンは−ストの層の予め設定された厚
みに従って、２　ｍｍ　−病１０　ｔｍｒの厚みを有す
る。その場合の単位面積あたりの重量はそれぞれ約４０
　ｒ　／　ｍ”または２００　ｆ　／　ｍ２である。活
性−化合物デポ−剤の吸水能は乾燥物基準で約２，００
０　％である。

実施例２　　　　　　　　“ 天然コラーゲン繊維の酢酸水溶液中の懸濁液をｉず実施
例１と同様に均質化し、洗浄しそ酢酸を除きそして圧搾
する。次にこの組成物を匍容量チインプロパツール中の
２チ懸濁液を与えるのに十分なイソプロピルアルコール
にとる。

次にかきまぜながら、混合物１ｔあたり全量０．５ｍｌ
の３０％グリオキザール水溶液を室温で添加する。その
組成物を静かに攪拌しながら、コラーゲンをこのなめし
剤と４８時間反応させる。次にその組成物を手短に圧搾
しそして再び美容量チィップロバノールにとる。その組
成物を圧搾した後、それを脱イオン水にとりそして再び
圧搾する。まだ湿っている組成物を次に実施例１に記載
したように、ゲンタマイシンサルフェートおよびペクチ
ン酸ナトリウムを１：１の割合で含む調製溶液に導入す
る。ＰＨを５〜６の値に変えた後、その組成物を一加〜
−４０°Ｃで急速凍ｉしそして凍結乾燥する。実施例１
に示した濃度をみた場合４重量％のゲンタマイシン塩基
を含むウェブ様浩硅化合物デポー剤が得られる。実施例
１で得られた製品と比べてそれよりも大きな形状安定性
およびそれよりも遅い生体吸収を有する点でこのデポ−
剤は区別される。

実施例３ 実施例１または２により得られたコラーゲン組成物をゲ
ンタマイシンを添加する前に脱イオン水に懸濁させる。

水酸化す）　ＩＪウム溶液または硫酸を用いてｐＨ６に
調節後、このようにして得られたコラーゲン懸濁液に、
ゲンタマイシンサルフェートおよびペクチン酸ナトリウ
ムから予め調製した沈殿の形で計算量のゲンタマイシン
を導入する。それら２成分の１＝１沈殿は約４０重量％
のゲンタマイシン塩基を含有する。活性化合物沈殿およ
びコラーゲンをよく混合した後、波−スト様組成物を−
２０〜−４０°Ｃで急速凍結しそして凍結乾燥する。

実施例４ まず、コラーゲン組成物を実施例１に従って製造し、そ
してこれを活性化合物を担持させる前にヘキサメチレン
ジイソシアネートによる架橋化を行う。このだめには、
コラーゲンを乾燥物基準で２％の水性懸濁液として調製
し、必要に応じてｐＨを４〜５の値に達するまで補正し
、そしてその懸濁液を０°Ｃに冷却する。次に生理学的
に許容される非イオン性乳化剤、例えばツイーン８０を
かきまぜながら混合するが、この最終濃度はコラーゲン
乾燥物基準で１チを超えることはない。０゛Ｃで攪拌し
ながら、なめし剤の全量がコラーゲンの乾燥物基準で２
チとなるまで十分なヘキサメチレンジイソシアネートを
滴加する。この混合物を０°Ｃで冴時間放置し、次いで
得られた組成物を圧搾する。次いで、ゲンタマイシンの
添加および以後の処理を実施例１〜３に記載の方法のい
ずれかに従って行う。高度の形状安定性により区別され
るスポンジ様多孔質の活性化合物デポー剤が得られる。

実施例５ 実施例１〜４のいずれかに従ってゲンタマイシンを沈殿
させるために、ペクチン酸のナトリウム塩を相当するア
ルギン酸のＮａ塩で置き換える。得られた活性化合物デ
ポー剤は、≧クチン酸を用いて調製されたものと実質的
に対応するが、活性化合物放出の動態の点でこれらとは
いくらか異なる。他の点では同一の溶出条件では、アル
ギン酸沈殿は、それらのペクチン酸同種物よりもゲンタ
マイシン放出をいくらか更に遅らせる。

実施例６ 実施例１〜５に詳述した方法のそれぞれにおいて、ゲン
タマイシンの量を半分にして用いる。

すなわち、１ｔの２チコラーゲン懸濁液は０．６７のゲ
ンタマイシンサルフェートまたは０．４　ｆのゲンタマ
イシン塩基をアルギン酸またはペクチン酸との沈殿の形
で含有する。次いで以後の処理を相当する４ｑ６デポー
剤について示された手順と同様にして行う。

得られたゲンタマイシンデポー剤は活性化合物を担持し
たコラーゲンマトリックスの乾燥重量に基づき２チのゲ
ンタマイシン塩基を含有する。

実施例７ 前述の例示としての具体例に示された方法のいずれかに
おいて、関連の酸性ポリサッカライドをゲンタマイシン
サルフェートに対し２　：　１の重量比で用いる。この
ようにして調製された活性化合物デポー剤は、アミノグ
リコシドの放出に対し一段と大きな遅延効果を及ぼす点
で前述の実施例に記載のものとは区別される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ウェブ様またはスポンジ様の構造を有する再構成コ
   ラーゲンにアミノグリコシド系抗生物質およびポリアニ
   オン特性を有する生体吸収性重合体を担持させたことを
   特徴とする、コラーゲンを基材とする吸収性活性化合物
   デポー剤。 ２、コラーゲンが、その天然の分子構造が実質的に維持
   された１０ｍｍの最高繊維長の繊維よりなる、特許請求
   の範囲第１項記載の活性化合物デポー剤。 ３、コラーゲンのポリペプチド鎖がさらに架橋される特
   許請求の範囲第１項または第２項記載の活性化合物デポ
   ー剤。 ４、コラーゲンがホルムアルデヒド、グルタールアルデ
   ヒド、グリオキザールまたはヘキサメチレンジイソシア
   ネートで架橋される特許請求の範囲第３項記載の活性化
   合物デポー剤。 ５、生体吸収性重合体として酸性ポリサッカライドを含
   む特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の活
   性化合物デポー剤。 ６、酸性ポリサッカライドとしてペクチン酸またはアル
   ギン酸を含む特許請求の範囲第５項記載の活性化合物デ
   ポー剤。 ７、抗生物質としてゲンタマイシンを含有する特許請求
   の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の活性化合物デ
   ポー剤。 ８、抗生物質を１〜１０重量％の量で含有する特許請求
   の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の活性化合物デ
   ポー剤。 ９、生体吸収性重合体がアミノグリコシド系抗生物質に
   比較して過剰に存在する特許請求の範囲第１項〜第８項
   のいずれかに記載の活性化合物デポー剤。 １０、アミノグリコシド系抗生物質とポリアニオン特性
   を有する生体吸収性重合体とを、天然の分子構造が実質
   的に維持されそしてその最高繊維長が１０ｍｍである再
   構成コラーゲンの懸濁液に添加し、そしてこの添加の前
   または後に、前記懸濁液のｐＨを７以下の値に調整し、
   そしてその懸濁液を、場合により成形型に注いだ後に、
   凍結乾燥することを特徴とする、吸収性活性化合物デポ
   ー剤の製造方法。 １１、酸性ポリサッカライドを生体吸収性重合体として
   用いる特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、アミノグリコシド系抗生物質と酸性ポリサッカラ
   イドとを、水溶性塩の形で、ｐＨ８〜１０に調整された
   コラーゲンの水性懸濁液に添加し次いでｐＨをｐＨ４〜
   ７の範囲に変える特許請求の範囲第１０項または第１１
   項記載の方法。 １３、アミノグリコシド系抗生物質を酸性ポリサッカラ
   イドと混合することにより生成させたアミノグリコシド
   系抗生物質の難溶性接合体をｐＨ４〜７でコラーゲンの
   水性懸濁液に導入する特許請求の範囲第１０項〜第１２
   項のいずれかに記載の方法。 １４、ゲンタマイシン硫酸塩をアミノグリコシド系抗生
   物質の塩として用いそしてアルギン酸ナトリウムまたは
   ペクチン酸ナトリウムを酸性ポリサッカライドの塩とし
   て用いる特許請求の範囲第１１項〜第１３項のいずれか
   に記載の方法。 １５、アミノグリコシド系抗生物質をコラーゲン懸濁液
   に添加する前に架橋剤を添加する特許請求の範囲第１０
   項〜第１４項のいずれかに記載の方法。 １６、架橋工程を、化学結合の性質をもつ抗生物質不動
   化が可及的に避けられるように行う特許請求の範囲第１
   ５項記載の方法。 １７、グリオキザールによる架橋を、８０〜１００容量
   ％、好ましくは９０容量％の割合の低級アルコール、好
   ましくはイソプロパノールの存在下に行う特許請求の範
   囲第１５項または第１６項記載の方法。 １８、非イオン性乳化剤の存在下で、コラーゲンの乾燥
   重量に対し０〜５％、好ましくは２％の量でヘキサメチ
   レンジイソシアネートを架橋剤として用いる特許請求の
   範囲第１５項または第１６項記載の方法。 １９、まず、ウェブ様またはスポンジ様の多孔質成形品
   を天然の分子構造が実質的に維持された再構成コラーゲ
   ン繊維から調製し、この成形品をアミノグリコシド系抗
   生物質およびポリアニオン特性を有する生体吸収性重合
   体の溶液で含浸し、次いでその浸漬溶液のｐＨを７以下
   の値に調整し、そして活性化合物を担持した成形品を凍
   結乾燥することを特徴とする、吸収性活性化合物デポー
   剤の製造方法。